содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7   ..

 Глава 6

ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

С современных позиций, материалы, касающиеся сложных проблем терапии различных болезней печени и желчных путей, лишь в значительной мере условно могут быть объединены в одну общую главу. Тактика лечения острого инфекционного заболева­ния — вирусного гепатита — и далеко зашедшего, малообрати­мого цирроза печени с пищеводно-желудочными кровотечениями, асцитом и печеночной энцефалопатией оказывается далеко не одинаковой. Специального рассмотрения заслуживают вопросы, связанные с коррекцией иммунологических нарушений, имеющих главенствующее значение при таких заболеваниях, как хрониче­ский активный гепатит и билиарный цирроз печени. В ином, чем прежде, ключе приходится рассматривать многие аспекты лечения патологии желчных путей, особенно желчнокаменной болезни, в терапии которой в 70-е годы появились принципиально новые лекарственные средства, применение которых базировалось на теоретических предпосылках, получивших в дальнейшем клинико-экспериментальное подтверждение.

ГЕПАТИТЫ И ГЕПАТОЗЫ

Доминирующее по частоте встречаемости место занимают в этой группе острые гепатиты вирусной природы. Рациональная их терапия затрудняется отсутствием специфических эффектив­ных противовирусных средств. При всем том даже паллиативные лечебные подходы должны заслуживать внимания.

ОСТРЫЕ ГЕПАТИТЫ

Группа острых гепатитов является сборной и объединяет:

вирусные гепатиты, гепатиты при некоторых инфекционных за­болеваниях (лептоспироз, крупозная пневмония), а также ток­сические, включая токсико-аллергические и лекарственные пора­жения печени.

В международной классификации заболеваний печени острый вирусный гепатит (ОВГ) определяется как острый некроз и вос­паление печени, вызванные вирусом гепатита А или В, а также «ни А ни В». Возбудители последней формы гепатита пока не идентифицированы.

Вирус А вызывает эпидемический гепатит, а вирус В — сыво­роточную форму. Эти возбудители строго идентифицированы. Известны три вирусспецифических антигена возбудителя вирус­ного гепатита В: один из них—поверхностный (HBsAg—ранее назывался австралийским антигеном), два других—внутренние (HBcAg — сердцевидный и HBpAg).

Для гепатита А характерно преимущественное поражение периферических отделов печеночной дольки с заметным преобла­данием пролиферативных изменений над альтеративными. Для гепатита В — типично поражение преимущественно центральных отделов дольки печени, а клеточная инфильтрация портальных полей отступает на второй план. Наиболее частым клиническим вариантом течения вирусного гепатита В является острая желтуш­ная циклическая форма с цитолитическим синдромом.

Основная лечебная тактика не имеет заметных отличий в за­висимости от возбудителя вирусного гепатита, поскольку, как уже указывалось, отсутствуют специфические противовирусные пре­параты. Из неспецифических в литературе приводятся отдельные описания успешного применения лизоцима, интерферона, цитара-бина и др. Последний является синтетическим пурин-нуклео-тидом, наделенным активностью против большого числа ДНК-вирусов. По недавно опубликованным данным, при внутримышеч­ном введении препарата у некоторых больных ОВГ происходят задержка размножения (репликация) вируса и уменьшение воспалительных и некробиотических изменений в паренхиме печени. Все же эти данные требуют дополнительного подтверждения.

При любой из форм ОВГ необходимо строгое соблюдение по­стельного режима до момента существенного снижения уровня гипербилирубинемии. Согласно А. Ф. Блюгеру и И. Н. Новиц­кому (1984), рекомендуются следующие диетические и медика­ментозные предписания, с которыми можно в основном согласиться.

Пищевой рацион в разгар заболевания состоит из 1,5—2 г белка, 0,8—1,8 г жира, 4—5 углеводов на 1 кг массы тела в сутки (2500—3500 ккал). Из диеты исключаются твердые жиры, кроме сливочного масла, острые приправы, соусы, консервы, копчености, сырые богатые клетчаткой овощи, алкогольные напитки. Допол­нительно вводится 50—100 г глюкозы с чаем или фруктовыми соками дробно, несколько раз в день. Рекомендуется внутри­мышечно или подкожно вводить 100—150 мкг в сутки витами­на В\-г, но приходится учитывать результаты недавних контроли­руемых исследований, показавших, что тем самым не достигает­ся терапевтического эффекта ни при острых, ни при хронических гепатитах. В разгар тяжелых форм суточный прием жидкостей увеличивается до 2—2,5 л (минеральные воды, соки, чай), вво­дится 25—50 г глюкозы в виде 5—10% раствора per os или парен­терально, в сочетании с плазмой (100—150 мл капельно — 2 раза в неделю). Одновременно назначаются витамины (Bi—50 мг, Ва—20 мг, никотиновая кислота— 100 мг. Be—50 мг, фолие-вая кислота — 60 мг и витамин С — 300 мг в сутки). В случаях гипопротромбинемии, появления геморрагического диатеза парен­терально вводится викасол (20 мг).

Проблема лечения тяжелых форм ОВГ, сопровождающихся печеночной недостаточностью, до настоящего времени не потеряла актуальности и во многих аспектах остается не решенной, а ис­ходы — непредсказуемыми. Одним из компонентов интенсивной терапии таких больных, особенно при гипопротеинемии, призна­ется внутривенное введение 10—20% раствора альбумина (из расчета 20—50 г белка в сутки) в сочетании с препаратами калия. Центральное место в борьбе с печеночной недостаточностью за­нимают современные методы детоксикации [Покровский В. И. и соавт., 1986]. В последнее время интенсивно разрабатывается этиотропная терапия данного осложнения, в частности имеется положительный опыт применения человеческого лейкоцитарного интерферона, который при парентеральном курсовом введении 6—18 тыс. ЕД в сутки в течение 15—45 дней в снижающейся до­зировке улучшал клиническое течение и предотвращал переход прекомы в кому.

Оптимальная схема лечения таких больных по В. И. Покровскому и соавт. (1986) должна включать: 1) при отсутствии симптомов подострои дистро­фии печени и острой эндогенной печеночной энцефалопатии — форсированный диурез, плазмаферез, введение альбумина, калия, гипербарическую оксигенацию (1—3 сеанса в сутки, компрессия — 2,0—1,7 атм, экспозиция — 45 -60 мин), курс лечения •- 10 дней; 2) при развитии дистрофии печени и острой энцефало-патии — экстракорпоральную детоксикацию (гемосорбция. плазмаферез), уси­ленную гипербарическую оксигенанию, альбумин, препараты калия, глюкокор-тикоиды ^ внутривснно, кансльно, по типу пульс-терапии, преднизолон—200— 300 мг в сутки — 2—3 дня, гепарин—10—20 тыс. ЕД/сут, ингибиторы про-i luj и i HH.c^iix фермсь rou, UbicuMic сифонные клизмы с введением в просвет кишеч­ника аминогликозидов (канамицин—до 4 г/сут и др.) К этому комплексу до­бавляются симптоматические средства по показаниям. Оговорим только, что включение в терапевтический комплекс гепарина кажется сомнительным, а при геморрагических проявлениях — неуместным.

Глюкокортикоидныс гормоны показаны лишь при лечении тяжелых и затяжных форм заболевания. Стероиды следует назначать только при отсутствии эффекта от уже описанной комп­лексной терапии, при продолжающемся нарастании признаков интоксикации, а также у больных с холестатическим и отечно-асцитическим вариантами течения при угрозе развития подострой и острой дистрофии печени (печеночная кома) [Подымова С. Д., 1984]. Принято считать, что следует придерживаться принципа «экономных» дозировок, т. е. выбирать наименьшие дозы, обеспе­чивающие лечебный эффект. Обычная начальная суточная доза — 40—60 мг — преднизолона принимается в основном в пер­вой половине дня. Продолжительность курса — 3—4 нед, со сни­жением дозы каждую неделю на 10%, вплоть до 10 мг/сут с по­следующей отменой. Ориентирами служат содержание билиру-бина в сыворотке крови и динамика клинической картины в целом. При слишком ранней или слишком быстрой отмене стероидов возможны рецидивы заболевания. В связи с имеющимися дан­ными об учащении персистирования HBs-антигенемии на фоне терапии гормонами и нередко побочным их действием, особенно у людей старше 50 лет, показания к назначению этих препаратов должны быть строго ограниченными.

А. А. Крылов и соавт. (1988) при выраженной печеночной недостаточности горячо рекомендуют назначение внутрь и в клиз­мах лактулозы в дозе 60—120 и до 160 г/сут, чем подавляется микрофлора толстой кишки, образующая аммиак, что ведет к ре­дукции гипераммониемии [Логинов А. С., Блок Ю. Е., 1987].

Общие принципы лечения остаются в силе и для холеста-тической формы вирусного гепатита. Однако при возникновении кожного зуда, особенно часто по ночам, назна­чают билигнин (5—10 г 3 раза в день) или лучше холестирамин (4—5 г 3 раза в день). При длительной желтухе показаны жиро­растворимые витамины: А — по 10 тыс. ЕД в сутки внутримы­шечно, Da — 20 тыс. ЕД в сутки per os (5 капель 0,5% спиртового раствора), К — викасол по 30—50 мг внутримышечно. В ряде случаев отчетливо купирует кожный зуд прием метилтестостерона (по 5 мг 2—3 раза в день под язык в течение 7—10 дней). Препа­рат близок по химической структуре к желчным кислотам и, возможно, путем конкурентного механизма вытесняет их из нервных окончаний на коже. Все же приходится учитывать, что метилте-стостерон изредка сам вызывает холестаз. Иногда прекращению холестаза способствуют глюкокортикоидные гормоны, в средних яозах. Назначение желчегонных средств, хотя и рекомендуется некоторыми авторами, но редко приносит ощутимую пользу и противоречит принципу щажения больного органа.

Лечение отечно-асцитического синдрома будет подробно из­ложено в разделе, посвященном циррозам печени.

Благоприятные первые результаты были получены при лече­нии больных ОВГ (лучше всего при форме «ни А ни В») новым гепатопротектором—катергеном {цианиданолом}, который наз­начался по 500 мг 3 раза в день в течение месяца. Он увеличива­ет биосинтез АТФ в ткани печени, нейтрализует свободные ради­калы, стабилизирует лизосомальные мембраны. На фоне лече­ния катергеном сокращался желтушный период; более резко, чем в контроле, снижались показатели трансаминаз и билирубина в крови [Conn Н., 1985].

Вирусный гепатит А только в виде редкого исключения при­обретает хроническое течение. Это нельзя отнести к гепатиту В и особенно «ни А ни В», которые в части случаев переходят в хро­ническую форму и служат одной из центральных причин форми­рования цирроза печени.

Прогноз вирусного гепатита В в большинстве случаев бла­гоприятный, основным исходом является полное выздоровление. Другими исходами являются манифестация синдрома Жильбера, развитие хронического гепатита (10%) и цирроза печени (0,5— 1%), а кроме того—так называемого «постгепатитного синд­рома».

Лечение острого гепатита при лептоспирозе (болезни Вейля—Васильева) состоит в соблюдении постельного режима, полноценного питания, витаминотерапии. В борьбе с ин­фекцией показаны антибиотики тетрациклинового ряда (до 4 г/ сут) или пенициллин вместе со стрептомицином. Их вводят в течение всего лихорадочного периода и еще 3 дня после снижения температуры. Применяются также поливалентная лошадиная лечебная сыворотка или противолептоспирозный у-глобулин [По­дымова С. Д., 1984] .Гепатиты при инфекционном м о -нонуклеозе и других инфекциях лечатся подобно ОВГ.

При острых токсических гепатитах первой задачей служит предотвращение дальнейшего поступления болезнетвор­ного вещества в организм. Вторая задача — энергичное удале­ние уже проникшего токсического агента. После реализации этих двух основных лечебных принципов диетические и медикаментоз­ные предписания в основном совпадают с таковыми при остром вирусном гепатите.

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ГЕПАТОЗЫ

Хронический гепатит - - это прогрессирующее или относитель­но стабильное поражение печени, клинически выражающееся бо-JciibiM, астенивш ei утиным, диспепсическим или холестатическим синдромами [Подымова С. Д., 1984]. Согласно стандартизован­ной номенклатуре и международным критериям, хронический ге­патит — это воспалительный процесс в печени, длящийся не менее 6 мес, который может трансформироваться в цирроз печени (ЦП). Хронический гепатит и цирроз печени являются достаточно рас­пространенными заболеваниями. По данным литературы, частота первого колеблется в пределах 50—60, а второго — 15—40 на 100000 населения [Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984].

В настоящее время принято различать две основные формы хронического гепатита: персистирующий (ХПГ) и активный (ХАГ). Первая характеризуется клинически доброкачественным течением с отсутствием тенденции к прогрессированию и переходу в цирроз печени. Морфологически воспалительная инфильтра­ция локализуется преимущественно по ходу портальных трактов печеночной артерии, портальной вены, желчного протока и почти не захватывает гепатоцитов. Отсюда функции печени существен­но не страдают. Вариантом персистирующего гепатита является так называемый реактивный. Сюда относятся изменения печени при заболеваниях пищеварительных органов (неспецифическом язвенном колите, болезни Крона, холецистите и др.).

Активный гепатит отличается склонностью к прогрессирова­нию трансформации в цирроз печени. Воспалительная инфиль­трация не ограничивается портальными трактами, но распростра­няется внутри долек с вовлечением в процесс гепатоцитов. Харак­терно возникновение ступенчатых и мостовидных некрозов (рис. 3) с последующим разрастанием соединительной ткани и перестройкой архитектоники печени, чем знаменуется формиро­вание ее цирроза. В части случаев активный хронический гепа­тит протекает с выраженными иммунными сдвигами и разнооб­разными внепеченочными проявлениями, напоминающими си­стемную красную волчанку (люпоидный гепатит). Другим вариан­том ХАГ является холестатический гепатит, клинически прояв­ляющийся выраженной желтухой, обычно сочетающейся с кож­ным зудом. Морфологически главной находкой является негной­ный абактериальный деструктивный холангит [Фишзон-Рысс Ю. И., Пострелов Н. А., 1985].

Этиологически хронический гепатит чаще обусловливается гепатотропными вирусами, а также злоупотреблением алкоголем. Немаловажную роль в его возникновении играет генетическая предрасположенность.

При рассмотрении современных взглядов на патогенез хро-

Рис. 3. Морфологические изменения в паренхиме печени при хро­ническом агрессивном гепатите.

1 —триада портального тракта (печеночная артерия, портальная вена, желчный проток): 2 — центральная вена; 3 — гястоплазмоцитарный ин­фильтрат (иммунное воспаление) в портальных трактах и внутри долек («вламывание» инфильтрата); 4 -— некрозы ступенчатые (на границе портальных трактов и периферии долек) и мостовидные (соединяют портальную и центральную вены).

нического гепатита детально анализируется и обсуждается схе­ма: вирус, алкоголь, лекарства ->- повреждение печеночной ткани, иммунный ответ (клеточный и гуморальный) —»- включение меха­низма аутоиммуноагрессии —-хроническое воспаление печеночной ткани с аутоиммунным компонентом (иммунное воспаление) ->-ХАГ —»- цирроз печени. Следует помнить, что при ХПГ признаки иммунного воспаления, столь характерные для ХАГ, отсутствуют. Отсюда и иная тактика лечения этой формы гепатита.

Множество лабораторных клинических параметров (более 1000), изменяющихся при хроническом гепатите, в настоящее время могут быть сгруппированы для характеристики основных печеночных синдромов и, наряду с этим, выделены те основные функции, которые в наибольшей мере страдают при хронических заболеваниях печени. Динамика указанных функций служит одним из основных клинико-лабораторных критериев эффектив­ности лечения.

Функциональные критерии при хронических гепатитах

Основные функции печени

Экстреторно-выделительная (характеризуется показателями              бромсульфалеи-

новои — BSP, индоциановой проб и радионуклидного исследования с              бенгаль­ской розой)

Жировая

Белково-синтетическая

Углеводная

Персистирующии гепатит и гепатозы. Персистирующий (доб­рокачественный) гепатит (ХПГ) чаще всего протекает латентно или со стертыми клиническими симптомами. Из них назовем: тя­жесть или тупые боли в правом подреберье, диспепсические, а иногда астеноневротические проявления. Функциональные пробы печени мало изменяются или остаются нормальными. Вне обо­стрения ХПГ медикаментозного лечения не требует. Больному необходимо рекомендовать избегать «печеночных» вредностей (гепатотропных лекарств, употребления алкоголя).

При обострении ограничиваются гепатопротективньми сред­ствами. Среди них назовем калия оротат по 0,5 г 3 раза в день за 1 ч до еды; липамид по 0,025—0,05 г 3 раза в день после еды;

глутаминовую кислоту по 0,5—1 г за /z ч до еды 3 раза в день;

карсил или легален (действующее начало — силимарин) по 0,035—0,07 г, а также силибор по 0,04—0,08 г (1—2 драже 3 раза в день); эссенциале форте по 2 капсулы 3 раза в день после еды или внутривенно по 5—10 мл 1 раз в сутки, 20 инъекций на курс.

Все перечисленные препараты почти лишены побочного дей­ствия и могут использоваться без опасений. Это нельзя целиком отнести к витогепату (в ампулах по 2 мл) и сирепару (во флако­нах по 10 мл, на инъекцию—2—3 мл), вводимым внутримышечно 1 раз в день. Упомянутые экстракты из печени животных не ли­шены аллергизирующих свойств и способны вызывать даже ана­филактический шок. Кроме того, они иногда провоцируют обо­стрение печеночного процесса, поэтому мы не принадлежим к сто­ронникам их широкого применения.

Еще меньше оснований использовать при ХПГ глюкокорти-коидные производные, поскольку здесь не представлен обычно иммунный компонент воспаления. Зато заслуживает внимания лечебный эффект уже упоминавшегося цианиданола (катергена),

который не без успеха применялся при хронических алкогольных гепатитах. В суточной дозе 1,5 г он абсолютно нетоксичен. Популярное среди врачей инъекционное назначение витами­нов больным ХПГ, по существу, является безадресным.

всегда отсутствуют. Во-вторых, избыточное, без учета содержа­ния в организме, введение этих средств способно «обременять» печень, которая участвует в метаболизме многих из них. Более оправдан прием поливитаминншх препаратов внутрь, когда их сочетание остается близким к естественному и открывается воз­можность дифференцированной резорбции. Применение средств, которым приписывается гепатонротективная активность, лишь редко приводит к доказательным положительным следствиям. Скептически оценивая их лечебные достоинства, отметим, что стремление их использовать должно предусматривать достаточ­ную длительность назначения — обычно 2—3 мес и более.

В этом разделе необходимо кратко остановиться на основных наследственных пигментных г е п а т о з а х, клиниче­ски весьма напоминающих доброкачественный гепатит. К этой группе относятся заболевания печени дистрофического характе­ра, развивающиеся преимущественно на почве генетически детер­минированных ферментопатий, основным функциональным про­явлением которых служат нарушения внутрипечегючного обмена билирубина. Эти синдромы характеризуются интермиттирующей желтухой с незначительным нарушением функции печени и участи больных — морфологической картиной легкого генатоза [Блю-гер А. Ф., Крупникова Э. 3., 1984]. Наиболее распространен из этой группы синдром Жильбера. Различают консти-туциональную и приобретенную форму, причем последняя имеет место у 2—2,5% больных, перенесших ОВГ. Синдром чаще все­го проявляется волнообразно возникающей желтухой, обуслов­ленной увеличением в крови свободной неконъюгированной фрак­ции билирубина. При обострении данного синдрома и появлении желтухи целесообразно применять индукторы ферментов эндо-плазматической сети гепатоцитов -— фенобарбитал по 0,06—0,18 г в сутки и флумецинол {зиксорин} по 0,1—0,2 г 3 раза в сутки после еды в течение 3—4 нед. Рекомендуется ограничение физических нагрузок, жирной, острой, жареной пищи, запрещение алкоголя. Зиксорин оказывает отчетливо положительное влияние на кли-нико-лабораторные показатели больных с синдромом Жильбера.

Среди разнообразных гепатозов иной природы наиболее час­той формой является стеатоз печени (жировая пе­чень), причем основной причиной этого обменного поражения органа является обычно алкогольная болезнь (хронический ал­коголизм), ее висцеральные проявления. Из всех внутренних органов наиболее чувствительна к действию алкоголя печень, поскольку в ней метаболизируется 75% принятого этанола. Час-

тота поражения печени у больных хроническим алкоголизмом достигает 80% и четко коррелирует с уровнем потребления спирт­ных напитков [Шептулин А. А., 1986]. Жировая инфильтрация печени встречается в 40—75% случаев алкогольного пораже­ния органа. В результате отложения жира в печеночной ткани со временем происходят ультраструктурные изменения гепато-цитов, что может завершаться формированием более тяжелых за­болеваний — гепатита и цирроза печени. Печеночная форма алкогольной болезни клинически представлена несколькими ва­риантами: алкогольным стеатозом, перивенулярным и перицел-люлярным фиброзом, острым и хроническим алкогольным гепа­титом, циррозом печени, который может трансформироваться в гепатому. Все эти формы являются последовательными ста­диями длительно прогрессирующей алкогольной гепатопатии. Алкоголь (этанол) оказывает различные воздействия на печеноч­ную клетку: вначале в ее цитоплазме возникают компенсаторно-приспособительные реакции, затем — некробиотические процессы с образованием алкогольного гиалина — телец Маллори , яв­ляющегося активным антигеном; нарушается иммунологическое равновесие— растут число Т-киллеров, продукция антител к гиа-лину; одновременно активизируются процессы коллагенеза и тормозится клеточная регенерация. Алкогольные поражения могут иметь смешанное происхождение (токсическое и вирусное), особенно в географических зонах с широким распространением вируса, причем алкоголь повышает чувствительность к вирусному заражению и способствует его персистенции. Установлено, что алкоголь при хроническом злоупотреблении активизирует транс­порт жира из депо в печень, тормозит удаление из нее жира и его утилизацию, а также непосредственно стимулирует образо­вание триглицеридов в гепатоцитах [Spiro Н., 1983].

Клинически стеатоз печени достаточно коварен и может мно­гие годы ничем субъективно не проявляться. При пальпации об­наруживается большая, с гладкой поверхностью, плотноватая безболезненная печень. Функциональные параметры могут быть нормальными, и диагноз подтверждается только при биопсии органа.

Алкогольный гепатит (АГ) по своим клинико-морфо-логическим проявлениям может быть острым и хроническим. Клинически острый алкогольный гепатит (ОАГ) может протекать латентно, но подчас он проявляется внезапно возникающим после алкогольного «эксцесса» болевым, отечно-асцитическим синдромом, лихорадкой, значительным лейкоцитозом (до 20 X ХЮ^л), увеличенной СОЭ, у /4 больных развивается желтуха. Печень увеличивается, становится болезненной при пальпации.

У некоторых больных наблюдается очень тяжелое (фульминант-ное) течение ОАГ с быстрым нарастанием печеночной недоста­точности и летальным исходом. Важно подчеркнуть, что послед­ний достигает 25%, причем современные средства активной те-p:inii!!, пклю-^п ^тболпчсгкпс стсроплч, гли-жокорткконл!,, П-пеницилламин, не оказывают влияния на весьма неблагоприят­ное течение ОАГ.

На фоне повторных вспышек ОАГ постепенно формируется хронический алкогольный гепатит. Обычно имеются внепеченоч-ныепроявления алкогольной интоксикации: «синдром похмелья», тремор, невриты (иолинейропатия), контрактура Дюпюитрена и др. Наблюдаются «малые печеночные признаки» и спленоме-галия [Мухин А. С. и др., 1985]. Морфологическим субстратом этой формы гепатита является портальный или перипортальный процесс, а клинико-биохимические проявления могут быть сход­ными с таковыми при ХНГ или ХАГ [Блюгер А. Ф., Крупнико-ва Э. 3., 1984]. По данным О. X. Гяургиевой (1985), биохимиче­ским маркером любой из форм алкогольной гепатопатии, даже латентных ее форм, является стойкое повышение содержания у-глутамилтранспептидазы в крови. При продолжающемся зло­употреблении алкоголем весьма вероятна трансформация хрони­ческого алкогольного гепатита в цирроз печени. Недавно было показано, что развитие последнего может происходить и иным путем — через перивенулярный и перипортальный фиброз [Ман­суров X. X., 1987; Аруин Л. И., 1988].

По общему мнению гепатологов, мало изменившемуся за последние 10 лет, лечение алкогольных гепатопатии должно предусматривать полное воздержание от алкоголя, введение раст­воров аминокислот, диету с умеренной калорийностью, богатую белками и бедную жиром. На фоне насыщения белком резко уменьшается жировая инфильтрация печени. Оправдано курсо­вое применение анаболических стероидов. Из них внутрь назна­чают метандростенолон по 5—10 мг 1—2 раза в день за /2 ч до еды. Внутримышечно вводят 5% масляный раствор ретаболи-ла по 1 мл с интервалом в 1—2 нед или феноболин в 1 % или 2,5% масляном растворе по 1 мл 1 раз в 7—10 дней. Курс лечения упо­мянутыми препаратами— 1,5—2 мес.

Следует подчеркнуть, что строгая абстиненция почти на любом этапе алкогольной гепатопатии приводит к отчетливому кли­ническому улучшению и даже постепенной редукции основных морфологических признаков активности процесса [Мухин А. С. и др., 1983].

По общему мнению, терапию кортикостероидами у всех таких больных следует считать нежелательной и небезопасной в связи с возможным усугублением других висцеральных поражений и частым развитием различных осложнений. Лишь в случаях со­четания алкогольного гепатита с прогрессирующей печеночной энцефалопатией их применение можно считать оправданным. Глюкокортикоиды не увеличивали продолжительность жизни больных хроническим алкогольным гепатитом, равно и D-пени-цилламин (купренил), несколько уменьшая интенсивность фиб­роза в органе, не изменял сроков выживаемости.

Активный гепатит. В настоящее время гепатологи большин­ства стран определяют хронический активный гепатит (ХАГ) как синоним морфологически установленного хронического агрес­сивного гепатита без трансформации в цирроз. Для более точ­ного определения тактики лечения желательно знать гистологи­ческую стадию процесса и, главное, степень его активности. При легкой и умеренной активности показана уже рассмотренная гепатопротективная терапия, а от глюкокортикоидов и других иммунодепрессантов целесообразно воздерживаться. Их следует применять лишь у больных ХАГ с высокой степенью активности, с учетом противопоказаний, в том числе общего характера. Одна­ко даже при выраженной активности процесса показания к имму-носупрессивной терапии остаются не во всем установившимися. Безусловно, оправданным является использование этих средств лишь при так называемом люпоидном гепатите. В то же время некоторые авторы не рекомендуют назначать преднизолон и ци-тостатические агенты при доказанной вирусной и алкогольной природе ХАГ, а также при неустраненных инфекционных очагах [Muting D. et al., 1984].

Все же определение показаний к использованию упомянутых средств должно исходить не только из этиологии, но и из особен­ностей клинического течения ХАГ. Сюда, в частности, относится степень активности воспалительного процесса. По 3. Г. Апросиной и соавт. (1985), признаками высокой активности ХАГ могут служить 10-кратное увеличение значений аланинтрансаминазы или 5-кратное ее увеличение, наряду с 2-кратным повышением уровня сывороточных у-глобулинов и/или наличием при гистоло­гическом изучении биоптатов печени мостовидных или мульти-лобулярных некрозов гепатоцитов (см. рис. 3). В качестве веских показаний к иммуносупрессивной терапии они, помимо активности процесса, рассматривают выраженность внепеченочных проявле­ний. До настоящего времени нельзя считать решенным вопрос о возможности применения иммуносупрессивных средств боль­ным ХАГ, относящимся к группе НВ^А^-положительных. В конце 70-х и начале 80-х годов большинство исследователей относили серопозитивность к четким противопоказаниям к применению глюкокортикоидной терапии и считали ее оправданной только при очень выраженной активности процесса и достоверном ис­ключении первичной опухоли печени. Прогрессирующий цирроз и портальная гипертония также расценивались как относитель­ные противопоказания для этой формы лечения. По мнению не­которых авторов, только 10% больных с HB.Ag-положительным

ХАГ и высокой степенью активности патологического процесса нуждались в иммуносупрессивной терапии. Однако G. Qiusti и соавт. (1984), суммировавшие опыт 12 крупных итальянских центров (около 900 больных ХАГ), показали, что иммуносупрес-сивная терапия оказалась одинаково эффективной как у HBgAg-положительных, так и у HB.Ag-отрицательных больных ХАГ. По-видимому, этот принципиально важный вопрос требует даль­нейших исследований.

Касаясь базисной терапии больных ХАГ, следует отметить, что она проводится на фоне диеты в рамках стола № о. При этом ограничиваются экстрактивные вещества и богатые холестерином продукты (жирные сорта мяса и рыбы), острые закуски и при­правы, жареное, соленые и копченые продукты. Количество клет­чатки должно быть несколько увеличенным. В фазе ремиссии суточный рацион содержит 90—100 г белков, 90—100 г жиров, 350—400 г углеводов, что составляет в среднем 3000—3500 ккал. Однако D. Muting и соавт. (1984) максимально «либерализуют» диету, считая, что она должна быть только физиологичной, но с категорическим запрещением алкоголя. В фазу обострения процесса рекомендуется более строгая диета, механически и хи­мически щадящая. Запрещаются свиное, баранье, гусиное сало, шпиг, продукты, богатые экстрактивными веществами, а при про­явлениях печеночной недостаточности резко ограничивается коли­чество белка в рационе, вплоть до полного исключения его живот­ного компонента.

Всем больным ХАГ должны резко ограничиваться физические нагрузки, так как установлено, что они (быстрая ходьба, подъем тяжестей, бег и др.) могут сопровождаться существенным по­вышением уровня трансаминаз в крови, которое указывает на активизацию в печени процессов цитолиза [Muting D. et al., 1984].

Базисная терапия диетой и гепатопротективньши препара­тами с исключением гепатотоксических лекарств может продол­жаться до полугода, и, лишь убедившись в ее неэффективности, допустимо прибегать к иммуносупрессивным средствам. Послед­ние включают глюкокортикоиды (преднизолон) и цитостатики (предпочтительнее имуран или азатиоприн, так как другие пред­ставители этой группы лекарственных средств оказались менее эффективными и наделенными большей гепатотоксичностью). На иммуногенез влияют также хинолиновые производные: де-лагил — по 0,25 г или плаквенил — по 0,2 г (1—2 таблетки на ночь). Их нельзя причислить к собственно цитостатическим агентам, и обычно назначают эти препараты в сочетании с дру­гими средствами. Первые 4—6 нед иммуносупрессивную терапию следует проводить в стационаре, а затем — амбулаторно [Не-лиус Д., 1984]. Во время ее осуществления рекомендуется сле­дующий гематологический контроль:

— лейкоциты: вначале 2 раза в неделю, позднее — 1     раз в месяц;

— тромбоциты: вначале 1 раз в неделю, позднее 1 раз в месяц;

— гемоглобин нлп гс^зтокрнт: ! р^,-; и .\иош. ikе кильки не­обычна точка зрения W. Cooksle и соавт. (1984), которые счита­ют, что гормонотерапия показана только тем больным ХАГ, v которых имеются морфологические признаки цирроза печени или мостовидные некрозы (!).

Существуют две основные схемы лечения ХАГ с применением больших и средних доз стероидов (табл. 5, 6). При лечении по 2-й схеме (см. табл. 6) отчетливое клиническое улучшение наступает примерно через 1—1,5 мес, положительная динамика биохимиче­ских показателей — через 3—4 мес, морфологических измене­ний—через 6—12 мес. Большинство гепатологов склоняются в настоящее время в пользу назначения относительно малых или средних доз двух препаратов, чаще всего, преднизолона по 5— 10 мг и азатиоприна по 50—100 мг, длительно, по типу «перма­нентной» терапии, поддерживающими дозами в течение многих месяцев и даже нескольких лет.

Оговорим только, что представленные в табл. 5 и 6 схемы иммуносупрессивной терапии не следует воспринимать как догму. Они служат для врача лишь ориентиром. Очевидно, что продол­жительность назначения тех или иных доз преднизолона должна согласовываться с клинической динамикой заболевания и инди­видуальной реакцией больных на препарат. Приходится видеть, что подчас даже небольшие дозы преднизолона индуцируют явные проявления ятрогенного кушингоида, тогда как в других

Таблица 5

Схема лечения больных с тяжелыми формами ХАГ иммунодепрессантами:

преднизолоном изолированно или в сочетании с азатиоприном [Тареев Е. М., Апросина 3. Г., 1980: Апросина 3. Г. и др., 1985]

         Таблица б

Схема лечения малыми дозами иммунодепрессантов           больных ХАГ [Подьпюва С. Л., 1976, 1978. 19841

* При люпоидном гепатите начальная доза преднизолона увеличивается до 30 мг. ** Изолированное назначение азатиоприна оказалось неэффективным.

случаях гораздо большие дозы не вызывают заметных изменений внешнего облика пациентов. Между тем в литературе имеются указания, что некоторая степень указанного побочного действия и появление отчетливого лейкоцитоза служат свидетельством эффективности дозировки, чему отвечают положительные резуль­таты лечения.

По данным 3. Г. Апросиной и соавт. (1985), иммуносупрес-сивная терапия (она назначалась и серопозитивным больным ХАГ) вызывала ремиссию в 46,8% случаев, улучшение — у 42,5%, а оказалась неэффективной только у 10,7% больных.

X. X. Мансуров и соавт. (1983), по данным морфометрии биоптатов печени в динамике (через 6 мес и 2—3 года после начала лечения), убедительно показали уменьшение дистрофических из­менений и некрозов гепатоцитов, а также числа агрессивных лимфоцитов у больных с серонегативными ХАГ, длительно полу­чавших преднизолон. В то же время у больных с серопозитивной формой гормональная терапия вызывала иммуносупрессию, но вместе с тем усиливала некробиотические процессы, а также воспалительную реакцию в печени, что могло указывать на акти­визацию репликации вируса.

В качестве критериев полностью успешного лечения ХАГ иммуносупрессивными средствами рассматриваются следующие параметры: при морфологическом исследовании—легкий оста­точный фиброз или нормализация структуры органа, отсутствие признаков цирротических изменений; при лабораторном иссле­довании — нормальные значения ACT на фоне повседневных фи­зических нагрузок. Наряду с этим должна быть достигнута про-

41ессиональная реабилитация и в течение 5 лет отсутствовать рецидивы заболевания [Muting D. et al., 1984].

Не отвергая полностью значения учета серополитивности и серонегативности при выборе характера лечения, отметим шат­кость пол."^"ь!\ кр!тер!;оп. T:iK, сред.; i-epoiici\iTiiBiii,ix случ.к!. ХАГ немалую часть могут составлять обусловленные вирусом «ни А ни В», а потому принципиально не отличающиеся от серо-позитивных, т. е. вызванных вирусом В. В подтверждение сошлем­ся на данные G. Gilisti и соавт. (1984), касавшиеся 800 больных той и другой группы. При этом не отмечалось различий в эффекте лечения сочетанием азатиоприна с преднизолоном или одним преднизолоном в зависимости от серологической принадлеж­ности больных ХАГ. Вместе с тем результаты терапии оказались заметно выше, чем у пациентов, не получавших этих средств.

J. Opedal и соавт. (1985) считают, что после основного курса иммуносуирессивной терапии ее целесообразно осуществлять на протяжении в среднем 2 лет поддерживающими дозами пред-низолона no 7.5—10 мг/сут и азатиоприна — 50 мг/сут. При ре­цидиве рекомендуется возврат к уже отработанной схеме лече­ния, причем после достижения ремиссии на протяжении ряда лет целесообразно применять поддерживающую дозировку ука­занных средств.

Наш опыт даст основание присоединиться к приведенному мнению J. Opedal и соавт. (1985) о целесообразности длительной поддерживающей иммуносупрессивной терапии при серонегатив-ном, а при высокой активности — и серопозитивном ХАГ. Это в особенности относится к так называемому люпоидному гепати­ту, при котором использование глюкокортикоидов как в отдель­ности, так и в сочетании с азатиоприном повышает выживаемость даже в тяжелых случаях заболевания. При всем том, несомнен­но, что иммуносупрессивная терапия должна назначаться огра­ниченно, ее следует начинать в специализированных отделениях по строгим показаниям, и только тем больным ХАГ, у которых имеет место высокая активность патологического процесса, же­лательно подтвержденная результатами гепатобиопсии. Именно у этой категории больных лечение оказалось наиболее успешным.

Предпринимались попытки лечения ХАГ еще некоторыми препаратами с иммунокорригирующей активностью. Так, Ф. В. Кур-дыбайло и соавт. (1982) не без успеха применяли у больных ХАГ и ЦП левамизол (декарис). Лучшие результаты были отмечены при дробном назначении левамизола в течение 4—5 нед. При этом улучшалась кооперативная функция Т- и В-лимфоцитов, о чем свидетельствовало повышение уровня иммуноглобулинов всех классов. Эти авторы считают, что левамизол показан при выра­женном угнетении клеточного звена иммунитета (снижение общих Т-лимфоцитов ниже 30%), а D-пеницилламин — при активизации гуморального звена иммунитета.

Однако дальнейший опыт не убедил в достаточной эффектив­ности левамизола и, заметим, D-пеницилламина (купренила) как при ХАГ, так и при многих формах ЦП. Применение этих средств довольно часто сопровождается побочными реакциями, что нс окунается их скромными лечебными достоинствами. От­сюда становится понятным, что указанные препараты не полу­чили широкого признания и, на наш взгляд, не заслуживают рекомендации.

Здесь же лишний раз подчеркнем, что ответственная иммуно-корригирующая терапия не должна предприниматься при ХАГ с малой выраженностью симптомов, а тем более — при перси-стирующем хроническом гепатите.

ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

Сейчас цирроз печени (ЦП) не расценивается как завершен­ный конечный исход ХГ, а представляет собой динамически про­текающий хронический патологический процесс. Характерными его отличительными чертами являются глубокая перестройка паренхимы и ангиоархитектоники печени, а клинически — не­обратимый и прогрессирующий характер патологических измене­ний. При этом отмечаются дистрофия гепатоцитов, вплоть до их некроза, разрастания в печени соединительной ткани с фор­мированием ложных долек и узлов-регенератов, развитие внутрипеченочного портального блока, а также той или иной выраженности нарушения функции печени, вплоть до ее большой недостаточности.

В основу Международной классификации ЦП (Акапулько, Мексика, 1974) положены морфологический и этиологический принципы, которые носят не альтернативный, а дополняющий друг друга характер (ВОЗ, 1978). Классификация предложена Всемирной ассоциацией по изучению печени и разграничивает следующие формы ЦП:

А. По морфологии:

1) макронодулярные (крупноузловые) при диаметре узлов регенерации бо­лее 3 мм (при микроскопии часто видны септы);

2) микронодулярные (мелкоузловые) при диаметре узлов регенерации менее 3 мм;

3) смешанные.

Б. По этиологии:

1) вирусный гепатит;

2) алкоголь (ЦП развивается при ежедневном, в среднем в течение 10 лет, употреблении 160—190 г алкоголя в пересчете на чистый спирт);

3) нарушения обмена (медь, железо):

4) болезни желчных путей (внутри- и внепеченочных);

5) токсины и лекарственные средства:

6) синдром Бадда—Киари(эндофлебит или сдавление печеночных вен, опу­холи верхней полой вены);

7) аутоиммунные нарушения:

8) алиментарные причины;

9) криптогенные (неясного происхождения) — до 30—40% и более .

Эта классификация должна дополняться клинической харак­теристикой, включающей выраженность портальной гипертензии, печеночной желтухи, функциональных нарушений гепатоцитов.

Клинической гранью, отличающей ХГ от ЦП, служит склады­вающееся у врача на основе суммы признаков представление о том, что патологические изменения приобрели необратимый и прогрессирующий характер. Важными критериями здесь служат выраженное уплотнение печени и истончение ее края, измене­ние размеров, симптомы портальной гипертензии, обменных и эндокринных нарушений и, наконец, результаты лапароскопии и гепатобиопсии с характерными для цирроза печени находками.

Обособленной формой является первичный билиарный цир­роз печени, встречающийся почти исключительно у женщин. Он характеризуется внутрипеченочным холестазом со стойкой жел­тухой и упорным кожным зудом. Морфологической его основой служит негнойный абактериальный (деструктивный) холангит, в происхождении которого главенствующее место отводится аутоиммунному повреждению эпителия мелких желчных ходов. Вторичным феноменом является накопление в печени меди, что связывают с нарушением ее выделения с желчью.

В лечении цирроза печени важное место отводится режиму и диетическим предписаниям. Первый должен быть щадящим, с ограничением физической активности, а при обострении за­болевания — постельным. Больным рекомендуется достаточно калорийное питание, полноценное в отношении витаминов и бел­ков в пределах стола № 5. Последние ограничиваются или исклю­чаются полностью при развитии печеночной энцефалопатии. По­варенная соль также ограничивается, а при развитии асцита — назначается строго бессолевая диета. Недавно подведены итоги рандомизированных исследований двух групп больных с асцити-ческими формами цирроза печени, получавших низконатриевую диету (21 ммоль/сут) и свободный солевой рацион [Gauthier A. et al., 1986]. У больных первой группы асцит исчезал раньше, и выживаемость была несколько выше. Эти данные лишний раз подтверждают целесообразность ограничения соли в подобных случаях. Всем больным рекомендуется избегать бесконтроль­ного приема любых медикаментов, выведение многих из которых с желчью значительно нарушается при ЦП. Следует предупреж­дать и бороться с интеркуррентными инфекциями, резко ухуд­шающими течение ЦП.

Применяемые при ЦП лекарственные средства могут быть подразделены на 3 группы. Первую из них составляют агенты, призванные воздействовать на иммунное воспаление. Из них важнейшими являются глюкокортикоидные препараты и азатио-прин. Вторая группа представлена средствами, которые в топ или иной степени способны улучшать метаболизм и укреплять мем­браны гепатоцитов. К ним принадлежат диуретики, связывающие аммиак, кровоостанав­ливающие, воздействующие на портальную гипертензию и не­которые другие средства.

Этиотропныс воздействия, т. с. исключение причинного фак­тора, возможны лишь при некоторых формах ЦП (алкогольном, гельминтозном, «сердечном»). Здесь они наиболее эффективны, а патогенетические и симптоматические средства лишь их до­полняют. Так, течение алкогольного ЦП во многом зависит от воздержания или продолжения употребления этанола. В первом случае может наблюдаться частичный регресс структурных из­менений печени, а пятилетняя выживаемость достигает 60%. В условиях же сохранения алкогольной интоксикации прогноз резко ухудшается, и за тот же срок погибает подавляющее боль­шинство больных.

Назначение препаратов первой группы оправдано преимуще­ственно на относительно ранних стадиях заболевания, особенно при высокой степени активности, но многими гепатологами при­менение цитостатиков признается нецелесообразным.

При субкомпенсированном ЦП традиционно применяются гепатопротекторы, среди которых наиболее популярны среди вра­чей эссенциале форте, а в последнее время — легален и карсил. По некоторым данным, применение 6 капсул в сутки эссенциале форте внутрь в течение 6 нед заметно улучшало функциональ­ные параметры у больных с ЦП. Сюда же относится использова­ние таких средств, как липамид, катерген, зиксорин. Хотя целе­сообразность их назначения нельзя отвергать, клиническая эф­фективность гепатопротекторов представляется не слишком до­казательной.

В случаях же, когда субкомпенсированный цирроз печени протекает с выраженными иммуновоспалительными проявления­ми, становится оправданным назначение глюкокортикоидов, из которых чаще всего прибегают к преднизолону. О дозах его не достигнуто полного согласия. Есть сторонники применения как малых — 10—20 мг [Крутских Е. В., 1976], так и средних— 30—40 мг [Блюгер А. Ф., Новицкий И. Н., 1984] доз, сторонни­ками которых мы являемся. К противопоказаниям некоторые авторы относят геморрагический синдром и выраженный асцит [Forster W. et а!., 1979]. Впрочем, при симптомах высокой актив­ности процесса наличие асцита едва ли служит безусловным препятствием к назначению преднизолона. Зато декомпенсация цирроза, характеризующаяся, в частности, глубокими изменениями в общем состоянии организма, делает использование глюко-кортикоидных агентов не показанным.

С целью противодействия возникающим при длительном их приеме побочным явлениям целесообразно одновременное назна­чение препаратов колич и кальция. В своей практике мы "спо,"".-зовали аспаркам (панангин) и кальция глюконат, которые со­ответственно принимались больными в первые и последние 2 нед каждого месяца по 2 таблетки 3 раза в день после еды.

Из других средств активной терапии упомянем о колхицине, левамизоле, D-пеницилламине и некоторых цитостатиках.

Заслуживают внимания относительно недавно опубликован­ные данные N. Pimstone, S. French (1984) об успешном длитель­ном лечении больных алкогольным ЦП колхицином, повышав­шим активность аденилатциклазной системы в мембране гепато-цита и усиливающим процессы разрушения коллагена. Препарат назначался в дозе 1 мг/сут (5 дней недели) в течение, в среднем, 14,5 мес. Авторы наблюдали заметное улучшение общего состоя­ния больных, уменьшение клинических проявлений портальной гипертензии. Все же пока недостаточно данных для более уверен­ной оценки эффективности колхицина. Не получило достаточного признания лечение ЦП левамизолом, которое при сомнительной действенности может сопровождаться серьезными осложнениями. Сказанное относится к алкогольному и вирусному ЦП. Что ка­сается первичного билиарного цирроза (ПБЦ), то при этой форме пытались использовать левамизол, D-пеницилламин и иммуно-депрессивные средства.

Применение глюкокортикоидов при ПБЦ оказалось эффек­тивным лишь при сочетании заболевания с большими коллаге-нозами или с ХАГ. В других случаях эффект был мало убедите­лен [Warnes Т., 1985]. В открытых наблюдениях было прослежено полное отсутствие положительного воздействия курса левами-зола в дозе 150 мг/сут на клинико-морфологические параметры у больных ПБЦ.

Теоретические предпосылки, устанавливающие, что D-пени­цилламин снижает содержание меди в печени, а также подавляет активность воспалительных реакций в паренхиме и уменьшает выраженность фиброза, позволяли не без оснований предполагать возможное включение его в патогенетическое лечение больных ПБЦ. И действительно, первоначально создавалось впечатление о его высокой лечебной эффективности у подобных больных [Sherlock S., 1982]. Однако более поздние наблюдения [James О., 1985] отрицали целесообразность использования данного ле­карственного средства. Кооперативные контролируемые и про-спективные исследования последнего времени [Bedenheimer Н. et al., 1985] не смогли показать удлинения сроков жизни на фоне длительного приема 1 г D-пеницилламина. В то же время у всех больных имели место те или иные проявления побочного действия (изменения картины крови, протеинурия, диспепсические рас­стройства) .

В последние годы появились сообщения об определенном эффекте при ПБЦ некоторых препаратов с цитостатической активностью. В литературе приводяюя данные, согласно кото­рым под влиянием обычных доз азатиоприна улучшается как состояние больных ПБЦ, так и отдаленный прогноз заболева­ния. Почти идентичные результаты получили J. Hoofnagle и соавт. (1986) при долговременном (от 2 до 6 лет) лечении ПБЦ хлорамбуцилом (лейкераном) в дозе 0,5—4 мг/сут. При динами­ческом морфологическом (по данным биопсии) исследовании они нашли уменьшение клеточной инфильтрации печеночной ткани при сохранявшемся ее диффузном фиброзировании. М. Kaplan (1987) сообщает о положительных первых впечат­лениях о применении колхицина при ПБЦ. Он же считает, что до сегодняшнего дня нет лекарственных средств, предотвращаю­щих прогрессирование ПБЦ, 5-летняя выживаемость при кото­ром колеблется от 35 до 75%. В целом, все упомянутые рекомен­дации заслуживают внимания, но едва ли вносят революционные изменения в характер терапии ПБЦ.

Резюмируя изложенное, отметим, что при суб- и декомпенси-рованном циррозе большей частью приходится ограничиваться назначением гепатопротективных и симптоматических средств. Подчеркнем только, что эффективность первых из них при ЦП вызывает еще больший скепсис, чем при менее далеко зашедших изменениях печени.

Подчас встречающийся неактивный компенсированный цир­роз печени диктует необходимость соблюдения диеты и режима, но медикаментозных вмешательств не требует.

Оценивая тактику противовоспалительного лечения больных ЦП, следует призвать к осторожности его использования и пре­достеречь от чрезмерной, не всегда обоснованной, активности, а равно и от беспредельного увлечения полипрагмазией у по­добных больных, что только ускоряет темп прогрессирования патологического процесса, создавая угрозу серьезных ослож­нений.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

При прогрессировании тяжелых, глубоких паренхиматозных изменений в печени (преимущественно некробиотического ха­рактера) развивается печеночная кома. Различают две основные ее разновидности: печеночно-клеточную (собственно «печеноч­ная», эндогенная, возникающая на фоне массивных некрозов печеночной ткани) и портокавальную (шунтовая, портосистем-ная, экзогенная), обусловленную наличием портокавальных анастомозов. Наиболее частой причиной первой служит ОВГ [Балаян М. С., Каретный Ю. В., 1987], второй—ЦП. Наруше­ния ЦНС, чаще всего обратимого характера, наступающие на фоне активно протекающего ЦП, носят название гепатогенной или печеночной энцефалопатии (ПЭ). Она развивается обычно пол влиянием каких-либо разрешающих, провоцирующих фак­торов, таких, как желудочное кровотечение, упорные запоры, избыточный прием диуретических препаратов. Последние могут привести к гипокалиемическому алкалозу и увеличению про­дукции аммиака в почках. Согласно существующим теориям, главенствующая роль в развитии ПЭ принадлежит нейротоксическим веществам кишечного происхождения, в частности ам­миаку и ароматическим аминокислотам — предшественникам «ложных» нейромедиаторов, которые не подвергаются печеноч­ному метаболизму из-за наличия портокавальных анастомозов. Лечебные мероприятия при ПЭ в большей мере основываются на «аммиачной» концепции ее происхождения.

В зависимости от степени тяжести ПЭ регулируется доза вво­димого с пищей белка, который полностью исключается при раз­витии комы. Суточная калорийность не должна превышать 2000 ккал. Нередко больного временно переводят на искусствен­ное питание через желудочный зонд, вводится глюкоза (до 200— 300 г в день). На основании гипотезы «ложных» нейротрансмит-теров при ПЭ применяют внутривенное введение через постоян­ный катетер смеси аминокислот с разветвленной цепью (изолейцин, лейцин, валин} с 20% раствором декстрозы. При лечении аминокислотами отмечается значительное улучшение психомо­торных функций, внимания и интеллекта. Однако не все разделя­ют такую оптимистическую оценку и на основе длительного опыта применения инфузий аминокислотных растворов приходят к за­ключению об их неэффективности при ПЭ.

Помимо упомянутых, при ПЭ используются препараты двух групп: уменьшающие гипераммониемию кишечного или ренального происхождения и нейтрализующие циркулирующий в крови аммиак или стимулирующие его метаболизм в организме. По­ступление аммиака из кишечника ограничивают с помощью по­давляющих в нем процессы гниения, плохо всасывающихся ан­тибиотиков аминогликозидной группы (неомицина, канамицина от 2 до 6 г в сутки внутрь).

С той же целью назначают метронидазол (трихопол) по 0,25—0,5 г 3—4 раза в сутки.

Одновременно используется дисахарид — лактулоза, продук­ты гидролиза которой снижают местно рН в толстом кишечнике, что вызывает связывание и уменьшение всасывания фекального аммиака со снижением его диффузии через кишечную стенку в кровь. Лактулоза вводится через назогастральный зонд (30— 40 г каждые 4 ч) или ректально до 200—300 г в день вместе с глюкозой. Неомицин в сочетании с лактулозой подавляет бактериальный лизис мочевины в кишечнике, что резко ограничивает интенсивность образования аммиака.

Недавно, наряду с лактулозой. у больных с ПЭ стал с успе­хом применяться лактилол, являющийся дисахаридом «второго поколения" с "спсе слалк"" ")!<у!;о" О" не всасывается р, топкой кишке, но активно метаболизируется бактериальной флорой тол­стой кишки — назначается внутрь в виде порошка. Иногда ока­зывается эффективным назначение 50—100 г лактозы, которая существенно дешевле лактулозы и лактилола. По мнению авто­ров, лечение таких больных лактулозой или лактнлолом безопас­но, но не имеет реальных преимуществ по сравнению с тера­пией неомицином в сочетании с магнезиальным молочком. По­следнее использовалось в качестве слабительного средства.

Гипераммониемия ренального происхождения вторична и обусловлена гипокалиемией, что может корригироваться препа­ратами калия (до 10 г его хлорида в сутки). Вводимые амино­кислоты способствуют нейтрализации циркулирующего аммиака и стимуляции его метаболизма. В этих интересах одно время при­бегали к внутривенному введению глутаминовой кислоты, но эффект был невелик. Предпочтения заслуживает орницетил, который в дозе 4 г/сут вводят в вену совместно с 150—200 мл 5% раствора глюкозы. Эти лечебные мероприятия оказываются эффективными при раннем начале терапии и энцефалопатии средней степени тяжести. Применение стероидных гормонов при ПЭ на фоне ЦП (шунтовая форма ПЭ) в настоящее время почти не встречает сторонников.

С начала 80-х годов для лечения ПЭ стали прибегать к ак­тивной детоксикации организма с помощью гемосорбции; исполь­зуются сферические углеродные сорбенты после предваритель­ной гепаринизации. Проводились с известным успехом повтор­ные сеансы гемосорбции у больных, страдающих ПЭ легкой и средней степени тяжести.

В последнее время для поддержания функциональной способ­ности печени у больных с ПЭ стали шире использоваться обмен­ные замещения плазмы (используется свежезамороженная плаз­ма) 1 раз в 3—4 дня , а также гемодиализ и гемофильтрация с целью удаления аминокислот, считающихся предшественни­ками токсических липофильных метаболитов. При этом для предотвращения снижения содержания эссенциальных амино­кислот последние могут добавляться в диализирующий раствор. В немногих специализированных стационарах прибегают к перфузии крови через печень человека, свиньи или обезьяны, а также к трансплантации печени. Присоединение острой почечной недостаточности к ПЭ создает необходимость использования по жизненным показаниям перитонеального или гемодиализа.

У таких больных необходим строгий контроль за динамикой показателей кровообращения и содержанием электролитов в крови, и при необходимости должна проводиться их соосвремеп-ная коррекция.

СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Клинически повышение давления в портальной системе, свой­ственное больным с ЦП, проявляется: отечно-асцитическим синдромом, спленомегалиеи, варикозным расширением вен пище­вода и рецидивирующими пищеводно-желудочными кровотече­ниями, связанными с разрывом стенки дистально расположен­ных вен пищевода или аррозией сосуда гастродуоденальной язвы. Частота такого рода кровотечений варьирует от 13 до 70% [Galambos J., 1985], причем если ежегодная их встречаемость впервые составляет 10%, то при рецидивирующих кровотечениях она достигает 46% (!). Ультразвуковое исследование (соногра-фия) является ценной скрининг-методикой для обнаружения ПГ, для прямой оценки калибра венозных сосудов портальной систе­мы, выявления и локализации варикозных узлов. При этом диа­метр портальной вены обычно превышает 13 мм (в норме 11±2 мм), отчетливо визуализируются внепеченочная часть портальной вены и селезеночная, калибр которых может быть достоверно установлен.

Ранняя летальность при консервативной терапии около 700 больных с ЦП с острым кровотечением из варикозно-расши-ренных вен пищевода в 40-х годах составила 58% (!). Приме­нявшиеся позднее (1953—1980 гг.) капельные инфузии вазо-прессина снизили раннюю летальность до 42%. Однако введение этого препарата вызывало у многих больных развитие ишемии миокарда и конечностей, трудно купирующиеся аритмии [Galam­bos J„ 1982].

При коагуляции лазером такое кровотечение останавливается в 90% случаев, более скромные результаты дает введение в тка­ни, окружающие вены (перивазально), или непосредственно в расширенные вены (узлы) склерозирующих растворов (склеро-зант по 0,5—2 мл на инъекцию, в среднем 7—8 инъекций на курс и др.) При этом ранняя летальность составляет 25—30%.

Эндоскопическая склеротерапия варикозных узлов преследует две задачи: остановка кровотечения (терапевтическая) и пре­дотвращение рецидивов кровотечений (профилактическая). По мнению S. Schalm и N. Burren (1983), перивазальное введе­ние склерозирующих растворов является методом выбора в лече­нии и профилактике рецидивов кровотечений. Более отдаленной целью эндоскопической склеротерапии является обеспечение полного и стойкого запустевания варикозных узлов. Сейчас убеди­тельно доказано, что эндоскопическая склеротерапия является надежным и эффективным способом остановки остро развиваю­щихся кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных ЦП и чтп при облгтерр, цин варикозных узлов рецидивы кровотечения обычно возобновляются. Однако выживаемость больных зависит от контингента, которому проводилась эта про­цедура, и определяется в первую очередь степенью тяжести пе­ченочной недостаточности [Sarin S. et al., 1986]. В нашей стране в течение уже ряда лет эндоскопическая склеротерапия достаточ­но широко и успешно используется у больных ЦП проф. X. X. Ман­суровым и его сотрудниками в Душанбинском НИИ гастроэн­терологии.

Среди более чем 1000 больных ЦП с такого рода осложнения­ми эндоскопическая склеротерапия оказалась у большинства эффективной, а число погибших составило 27% [Galambos J., 1985]. Кооперативные контролируемые подобного рода исследо­вания в разных странах свидетельствуют о несомненном значе­нии этого метода для профилактики повторных кровотечений, резко ограничивающих длительность жизни больных ЦП. В ка­честве осложнений эндоскопической склеротерапии отмечают эро­зии, язвы и стриктуры пищевода, дисфагию, прободение стенки органа, иногда лихорадку. Некоторые авторы рекомендуют при желудочно-кишечном кровотечении у больных ЦП, из-за опас­ности развития бактериемии и перитонита, вводить антибиотики широкого спектра действия (гентамицин, ванкомицин, брула-мицин и др.) через назогастральный зонд. Определенную про­филактическую роль в отношении гастродуоденальных кровоте­чений у больных ЦП может сыграть циметидин, назначаемый как антисекреторный агент в течение 12—14 мес.

В качестве одного из действенных средств консервативной профилактики подобных кровотечений с начала 80-х годов стал использоваться неселективный р-блокатор пропранолол (отече­ственный аналог—анаприлин). Первые яркие положительные результаты были получены в серии работ в начале 80-х годов, которые установили, что в тех случаях, когда на фоне приема препарата частота сердечных сокращений в покое уменьшается на 25%, наблюдается закономерная редукция печеночного крово-тока со снижением портального венозного давления. С успехом препарат впервые применили у больных с алкогольным ЦП без признаков асцита, желтухи и ПЭ. Пропранолол назначается в дозах 40—80 мг в сутки длительно, причем для большинства больных ЦП с тяжелыми функциональными нарушениями дозы до 80 мг являются вполне безопасными. Применение пропрано-лола per os в течение 2 лет снижает риск повторных желудочно-кишечных кровотечений, а также смертность больных с неослож­ненным ЦП. Последнее утверждение разделяется далеко не всеми гепатологами, работающими в этой области. Многие, однако, предполагают, что на фоне вызванной пропранололом блокады сосудорасширяющих (-^-рецепторов происходит отчетливое сни­жение кровотока в пищеводно-желудочных венах, что, в свою очередь, уменьшает рис-.- "о-шикиопс^ия !;осторпы\ кроногсченни [Westaby D. et al., 1984). Для больного ЦП представляет наи­большую опасность рецидив в первые 6 -8 нед после перенесен­ного впервые кровотечения. По мнению Н. Сопи (1985), про-пранолол эффективен в оптимальной суточной дозе 40 мг у боль­ных с субкомпенсированным ЦП алкогольной этиологии. Однако внезапная отмена препарата может спровоцировать рецидив кровотечения. Преломляя в свете собственного опыта не во всем однородные литературные сведения, можно заключить, что назна­чение р-адреноблокаторов наиболее оправдано при уже состояв­шемся кровотечении для профилактики его повторения. При этом дозы должны быть умеренными, порядка 40—80 мг/сут ана-прилина.

У части больных циррозом печени источником кровотечения служат гастродуоденальные изъязвления. Наряду с оперативным вмешательством и эндоскопическими местными воздействиями, для остановки этих и исходящих из варикозных вен геморрагий используются традиционные фармакологические агенты (инъ­екции кальция хлорида, викасола, адроксона, аминокапроновои кислоты, памбы), а также инфузии крови и замещающих ее растворов. Более подробно вопросы медикаментозного лечения кровоточащих гастродуоденальных язв уже излагались в гл. 4.

Для предотвращения часто присоединяющейся к кровотече­ниям инфекции рекомендуется введение через назогастральный зонд малоабсорбирующихся антибиотиков с интервалом в 6 ч: ка-намицина. мономицина. гентамицина, ванкомицина. В случае же, когда инфекция развилась, препаратами выбора считаются це-фалоспориновые антибиотики.

ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Центральным выражением этого часто встречающегося при ЦП синдрома, безусловно, является асцит, лечение которого имеет особое значение у больных ЦП и вызывает большие труд­ности в адекватном подборе фармакологических агентов. Асцит при ЦП полипатогенетичен и в его развитии участвуют: порталь­ная гипертензия как таковая, гипоальбуминемия, избыточное лим-фообразование, превышающее лимфоотток, водно-электролитные нарушения, а также вторичный гиперальдостеронизм. Возникает вопрос: нужно ли лечить асцит, особенно если он не слишком велик и мало обременителен для больного? Прежде всего, появле­ние асцита резко ухудшает прогноз заболевания и существенно ограничивает срок жизни больных. На фоне асцита подчас развивается так называемый гепаторенальныи синдром, в основе которого лежат глубокие гемодинамические нарушения в почке. Высокое внутрибрюшное давление, обусловленное асцитом, еще в большей мере увеличивает портальное венозное давление и одновременно уменьшает тонус нижнеэзофа! сального сфинктера, что может способствовать гастроэзофагеальному рефлюксу и появлению желудочно-кишечного кровотечения, особенно на фоне варикозных узлов, эрозивных изменений слизистой пищевода и желудка. И наконец, асцит, сопровождающийся повышением внутригрудного давления и уменьшением венозного притока к сердцу, закономерно снижает сердечный выброс, вызывает на­рушение общей гемодинамики у больных ЦП. Все изложенное дает достаточно оснований для утверждения об обязательном активном (но не чрезмерно настойчивом!) и своевременном лечении этого проявления портальной гипертензии у боль­ных ЦП.

Недавно L. Descos и соавт. (1983) провели рандомизирован­ное мультицентральное (в 34 лечебных учреждениях) изучение различных схем лечения асцита при ЦП. Они подтвердили, что резкое ограничение соли в пище (до 500 мг/сут) позволяет в части случаев не прибегать к диуретикам. С другой стороны, если они назначаются, то строгое соблюдение обременительного для больного бессолевого режима становится необязательным. Мо­чегонную терапию желательно проводить под динамическим контролем соотношения в крови натрия и калия и обязательно массы тела больного.

При поступлении в стационар больным с асцитом назначают постельный режим, диету без добавления соли к пище, воспол­няют, если есть, дефицит калия и в разумных пределах ограни­чивают прием жидкости. Диурез должен поддерживаться на уровне не менее 0,5—1 л/сут. Если через 3—4 дня он остается менее 0,5 л/сут, назначают антагонист действия альдостерона — спиронолактон (верошпирон). Препарат блокирует внутрикле­точные рецепторные поля для этого минералокортикоида в ка-нальцевом эпителии почки. Спиронолактон (верошпирон) и другие калийсберегающие диуретики действуют в нефроне на уровне конечного отрезка дистальных извитых канальцев и кор­тикального сегмента собирательных трубок. При этом натрииурез весьма невелик (2%), поскольку они задерживают реабсорбцию не только калия, но и натрия, а также секрецию Нойонов в про­свет канальцев. Важно, что в противовес другим диуретикам верошпирон не повышает уровня мочевой кислоты. Из-за опас­ности неадекватной гиперкалиемии на фоне его приема препарат противопоказан при выраженной патологии почек, особенно при их недостаточности. Изолированное применение спиронолактона оказывается эффективным у 50—95% больных с асцитом [Stas-sen W., McCullough A., 1985]. Рекомендуют начинать с дозы

Таблица 7 Диуретический режим для лечения асцита при ЦП

* В дальнейшем доза увеличивается на 40 мг каждые 2—3 дня в случае необходимости.

200 мг/сут. Если диурез не увеличивается, то доза лекарства удваивается через 3 дня до максимальной — 400 мг/сут. При отсутствии эффекта добавляется один из «петлевых» (петля Ген-ле в нефроне) диуретиков — фуросемид (40 мг) или урегит (50 мг). В дальнейшем доза фуросемида при необходимости может быть увеличена до 80 мг и выше (табл. 7).

Такая тактика комбинированного лечения диуретиками кажет­ся оптимальной. Нет сомнения в том, что доза диуретиков долж­на быть уменьшена, если имеет место резкое снижение массы тела, возникает гиперкалиемия выше 5,5 ммоль/л или гипонат-риемия — ниже 125 ммоль/л, увеличивается содержание азоти­стых шлаков в крови или развиваются симптомы печеночной эн-цефалопатии. Все же предусматриваемое приведенной схемой назначение высоких доз верошпирона может встречать затруд­нения. В данной связи заслуживает внимания методика лечения асцита по А. С. Логинову и Ю. Е. Блоку (1987). При этом пер­воначальная доза верошпирона составляет 75—150 мг и лишь при ее недостаточной эффективности повышается через 1 нед до 200 мг/сут. При чрезмерном же диурезе ее, напротив, снижают до 50—25 мг/сут. Дозу делят на 3—4 приема до еды. Фуросемид добавляется лишь при отсутствии реакции на верошпирон. Пред­почтения заслуживает прерывистый прием фуросемида — 2—3 ра­за в неделю или двух-четырехдневными курсами с последую­щим «светлым» промежутком в 2 сут. Большинство исследо­вателей считают, что верошпирон предпочтительнее фуросемида, хотя диуретический ответ на оба диуретика в некоторой степени зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой си­стемы. Если курс рассмотренного лечения не вызывает эффекта, то асцит рассматривается как «рефракторный», что заставляет прибегнуть к перитонео-венозному шунту либо эвакуации асцита с помощью парацентеза (иногда — повторного). При этом жела­тельна реинфузия концентрированной или неизмененной асцити-ческой жидкости. При применении парацентеза часто возникают рецидивы асцита, становится реальной угроза перитонита.

СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗА

Холестатический синдром (ХС) —это нарушение или прекра­щение оттока желчи с накоплением се компонентов в печени и крови. Различают внутри- и внепеченочный холестаз. Первая форма может возникну гь как на уровне гспатоцнта, и связи с нарушением ее секреторной активности, так и на уровне мелких желчных ходов, приводящих к нарушениям формирования желчи, образованию «желчных пробок», механически препятствующих току желчи. Внутрипеченочный (гепатоцитарный, каналикуляр-ный) холестаз может развиться при различных острых и хро­нических заболеваниях печени, в последней группе особенно часто при ПБЦ.

Основными факторами патогенеза внутрипеченочного холе-стаза на уровне гепатоцита являются снижение проницаемости клеточных мембран, подавление активности мембраносвязанных ферментов, принимающих участие в процессах транспорта через мембрану, снижение энергетических ресурсов клетки, наруше­ние метаболизма желчных кислот и холестерина и др. Важно от­метить, что механизмы гепатоцитарного холестаза, вызванные различными этиологическими факторами, имеют много общего. Что касается каналикулярного холестаза, то его связывают глав­ным образом с деструктивным негнойным (абактериальным) холангитом различной, в том числе и аутоиммунной, природы. Важнейшим биохимическим признаком холестаза является по­вышение в сыворотке крови содержания некоторых компонентов желчи — холестерина, фосфолипидов, желчных кислот, щелочной фосфатазы, у-глутамилтранспептидазы, меди, конъюгированной фракции билирубина.

Ведущий субъективный симптом холестаза — кожный зуд — связан с задержкой в крови и тканях желчных кислот, которые, в свою очередь, освобождают в коже вторичный медиатор — гистамин или эндогенную протеазу [Warnes Т., 1985]. Позже появляются желтуха, стеаторея, симптомы, связанные с наруше­нием всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, К, Е), рас­стройства зрения в темноте, боли в костях, геморрагический диатез, импотенция.

Из большого числа лекарственных средств, применяющихся при холестазе, наибольшее значение имеют препараты, влияющие на абсорбцию или связывание некоторых компонентов желчи (желчные кислоты, холестерин) в кишечнике с последующим их активным удалением с калом (холестирамин). Наряду с этим используются агенты — индукторы ферментов, способствующие повышению функций печени,— фенобарбитал, зиксорин.

Холестирамин — ионообменная смола, имеет преимуществен­ное сродство к желчным кислотам в кишечнике, связывает их в форме нерастворимых комплексов, выделяющихся с калом.

Происходит нарушение энтеропеченочной циркуляции желчных кислот, что сопровождается снижением их содержания в крови. Так как во время утреннего завтрака происходит опорожнение ²/:) объема желчного пузыря и, соответственно, поступление зна­чительной части желчных кислот в двенадцатиперстную кишку, то первый прием Аолсстирамнпа назначается перед завтраком и непосредственно после него, а затем во время ужина. Доза варьирует от 1 чайной до 2 столовых ложек, исходя из эффекта по устранению зуда. Это, учитывая высокую стоимость препара­та, более оправдано, чем стандартное назначение 8 г утром и 4—8 г вечером. При мучительном кожном зуде дополнительно перед сном назначается фенобарбитал — 100—120 мг [Warnes Т., 1985]. У больных ПБЦ с холестазом ограниченно используется зиксорин в дозе 300—400 мг в сутки (I капсула в 100 мг утром и 2—3 капсулы вечером за 30 мин до еды). Курс лечения длится от 3 до 7 нед. На фоне приема препарата может снижаться со­держание билирубина в крови, уменьшаться выраженность жел­тухи и кожного зуда. О клиническом применении билигнина и метилтестостерона см. раздел «Лечение острого гепатита».

Резюмируя материалы по современной тактике лечения цир­роза печени, отметим, что даже комплексное использование все­го арсенала лекарственных средств способно лишь замедлить, но не предотвратить неуклонное прогрессирование болезни, ко­торая, как и прежде, носит фатальный характер. В то же время медикаментозная терапия, смягчая ряд обременительных и тя­гостных проявлений заболевания, способна существенно облег­чить существование больных, а в части случаев продлить их жизнь.

НЕКОТОРЫЕ РЕДКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ

В данном разделе остановимся на лечении гепатолентику-лярной дегенерации, первичного гемохроматоза, альвеококкоза (эхинококкоза).

Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) явля­ется наследственной природы метаболическим заболеванием, характеризующимся отложением и накоплением меди в некото­рых тканях, что приводит к развитию прогрессирующего пора­жения печени, изменениям в подкорковых центрах головного мозга, проявляющимся личностными и двигательными наруше­ниями [Лекарь П. Г., Макарова В. А., 1984]. Первичный гене­тический дефект еще не выяснен, но он проявляется неспособ­ностью выделять медь с желчью. Болезнь встречается примерно у 20 на 1 млн жителей, причем у ^/з больных диагноз своевре­менно не ставится. Накопление меди в ткани мозга и печени вы­зывает органные, токсического характера, повреждения. В печени могут развиться структурные нарушения по типу ХАГ или ЦП. У 95% больных снижается содержание церулоплазмина в крови (ниже 20 мг на 100 мл крови). Концентрация меди в биоптатах печени оказывается повышении в 5—10 раз ^оо;ки 50 мг/г су­хой печени). У больных этим заболеванием увеличивается содер­жание «свободной» меди и крови (в норме У0% меди сыворотки связано с цсрулоплазмином). В результате она скапливается в различных органах, в первую очередь — в печени, что приводит к их дистрофическим и фиброзным изменениям.

Для лечения широко используется D-пеницилламин (купренил), образующий с медью через сульфгпдрильпые группы хелаты, которые выводятся с мочой. Рекомендуются различные схемы лечения, по одной нз них купренил назначают по 0,5 г 3 раза в день во время еды. Доза, превышающая 2 г в сутки, не должна при­меняться более 6 мес из-за опасности побочных явлений. Более приемлемой и щадящей кажется следующая схема лечения куп-ренилом [Лекарь П. Г., Макарова В. А., 1984]. Вначале купре­нил назначают в дозе 0,15 г (1 капсула), через неделю добавляют еще одну, и в дальнейшем дозу увеличивают каждые 2—3 нед на 0,15 г до достижения терапевтического эффекта. В течение первого года лечения индивидуальная суточная доза колеблется от 0,6 до 1,8 г. В дальнейшем доза снижается до поддерживаю­щей и обычно составляет 0,45—0,75 г/сут. Первый год лечения препарат применяется непрерывно, а затем возможны промежут­ки от 5 нед до 3 мес.

Токсичность D-пеницилламина проявляется кожными измене­ниями и эндогенной недостаточностью витамина Вв. Побочные явления зависят от непосредственного повреждения тканей при передозировке и иммунологически обусловленных поражений по типу системной красной волчанки, иммунокомплексного не­фрита, пузырчатки, синдрома Гудпасчера и др. Длительность лечения и суточные дозы D-пеницилламина определяются дина­микой запасов меди в печени. У 5—10% больных ГЛД развива­ется интолерантность к препарату на фоне длительного его при­менения. Имеются указания об успешном применении у таких больных унитиола (250 мг 2—3 раза в день). Однако, по наблюде­ниям П. Г. Лекаря, В. А. Макаровой (1984), этот препарат не­эффективен.

Семейство гемохроматозов делится на первичные (идиопатические) и вторичные формы. Последние развиваются на почве алкогольного цирроза печени и избыточного поступления железа с пищей. Первичный гемохроматоз (ПГХ), согласно Н. Spiro (1976), обусловлен врожденным нарушением обмена железа, ко­торое накапливается во многих органах, но главным образом в печени, поджелудочной железе и сердце. Болеют преимуществен­но мужчины. Цирроз печени развивается по портальному типу и обычно сочетается с сахарным диабетом.

Лечение ПГХ преследует две основные цели: 1) воздействие на некоторые органные нарушения — ЦП, сахарный диабет, сердечную недостаточность; 2) удаление избыточного количества железа из организма.

Мобилизация железа из лепо осуществляется путем регуляр­ных кровопусканий. Кровопускания таким больным проводят по 500 мл 1 раз в неделю, при этом удаляется 200—250 мг желе­за. Для удаления 25 г требуется около 2 лет (за это же время избыточное его всасывание составляет 6 г, а реальная убыль железа — 19—20 г). Терапия проводится под динамическим кон­тролем гемоглобина крови и уровня сывороточного железа. При снижении содержания гемоглобина до 100 г/л кровопускания временно прекращают, так как при дальнейшем его снижении всасывание железа в кишечнике возрастает вдвое.

По мнению М. Bessett и соавт. (1984), содержание сывороточ­ного железа и трансферрина не играет большой роли для оценки эффективности кровопусканий. На фоне лечения обычно исчезает пигментация, размеры печени уменьшаются почти до нормальных. Сглаживаются проявления сахарного диабета, кардиомиопатии и даже гипогонадизма. Вместе с тем сохраняется угроза развития гепатоцеллюлярного рака на фоне ЦП. Поэтому важно диагно­стировать первичный гемохроматоз в прецирротической стадии и своевременно начать и упорно продолжать лечение крово­пусканиями. В целях определения запасов железа этим больным нередко проводятся повторные биопсии печени. Если лечение первичного гемохроматоза начато до развития необратимых органных изменений, то на основании клинических наблюдений длительность жизни подобных больных существенно не ограничи­вается. В течение жизни при необходимости возможно проведение, по показаниям, повторных курсов кровопусканий. Предпринима­ются также попытки лечения препаратами, образующими в орга­низме комплексные соединения с железом, которые затем удаля­ются с мочой. К ни-м относятся дефероксамин (двсферал, десферри-оксамин). Препарат вводят внутримышечно по 1—1,2 г ежедневно в течение нескольких лет. В этом случае убыль железа ежегодно составляет (как и при еженедельном кровопускании) около 10 г. Лечение оказывается эффективным лишь тогда, когда оно начи­нается до развития портального цирроза или выраженной кар­диомиопатии. Течение первичного гемохроматоза длительное, особенно при своевременно начатом лечении (до 15 лет и более). Развитие ЦП закономерно сокращает жизнь больных.

Для лечения эхинококкоза человека используют как хирургические, так и консервативные методы лечения. Аль­веолярный эхинококкоз — злокачественное заболевание, и его хирургическое лечение может рассматриваться лишь как паллиативное. В 70-е годы при этом заболевании стали пытать­ся использовать бензимидазолы, применявшиеся ранее при других гельминтозах. Наибольшее внимание за рубежом привлек албендазол, который легко абсорбируется, определяется четко в крови, действует постепенно. Имеются сведения, что 30-дневное применение этого препарата в дозе 10 мг/кг обеспечивает про­никновение его активного метаболита внутрь гидатидных кист с губительными для паразита последствиями. В качестве кон­троля рекомендуются эхотомография и сканирование печени. Положительные результаты можно рассматривать как предвари­тельные. Возможны вторичные реакции в виде повышения тем­пературы, аллергии, аплазии костного мозга, печеночного цито­лиза, разрывов самих кист.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

В центре указанной патологии находится, несомненно, желчнокаменная болезнь. Хотя теоретически со времен Наунина пре­дусматривается ее преемственная связь с дискинезией желчных путей и холециститом, на практике это подтверждается далеко не всегда. Больше того, реальность первичной дискинезии желч­ных путей некоторыми авторами вообще ставится под сомнение [Ситенко В. М., Нечай А. И., 1972; Маржатка 3., 1967]. При всем том существование данной формы не может быть категориче­ски отвергнуто, и некоторые подходы к ее фармакотерапии нуж­даются в обсуждении.

ДИСКИНЕЗИИ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ

Дискинезия желчных путей (ДЖП) — это несогласованное, несвоевременное, недостаточное или чрезмерное сокращение желчного пузыря и сфинктеров Одди, Люткенса — Мартынова, Мирици. ДЖП принято считать самостоятельной нозологиче­ской формой в тех случаях, когда она возникает без органиче­ских, структурных изменений желчного пузыря, внепеченочных желчных ходов и прилежащих органов (первичная форма). Пред­полагается, что, с одной стороны, она может способствовать возникновению воспалительного процесса и камнеобразованию, а с другой — часто осложняет течение желчнокаменной болез­ни, бескаменного холецистита, может развиваться на фоне раз­личных аномалий желчных путей.

ДЖП — относительно стойкое нарушение двигательной функ­ции желчного пузыря .и желчных путей, ведущее к замедлению или ускорению продвижения желчи, что клинически манифести­руется болевыми ощущениями в правом подреберье. Среди при­чин первичных форм ДЖП необходимо отметить психоэмоцио­нальные факторы (органный невроз), нейрогуморальные и нейрорефлекторные воздействия (ваготония, предменструальный синдром, изменения щитовидной железы, климакс). Впрочем, все это почти всегда оказывается сложным для убедительной кли­нической верификации. Обычно используемые в этих целях ре­зультаты нятпфракционпого дуоденального зондирования и рентгенологического исследования не надежны из-за лабильности могорной функции желчного пузыря и билиарного тракта, под­тверждением чему служат весьма частое расхождение указан­ных данных и недостаточная их воспроизводимость.

Вторичные ДЖП осложняют течение органических заболева­нии желчного пузыря и желчных ходов (включая их аномалии), а также патологические изменения в двенадцатиперстной кишке (дуодениты, дуоденостаз), поджелудочной железе [Скуя Н. А., 1981]. В результате возникает нарушение физиологически су­ществующего взаимодействия между желчным пузырем и сфинк­тером Одди. На фоне дуоденита может изменяться продукция холецистокинина — гормона, регулирующего моторную актив­ность желчного пузыря, пузырного или общего желчного про­тока, возникать папиллит. Играют также роль воспалительные процессы, нарушающие проходимость желчных путей и врож­денные аномалии, которые не всегда легко распознаются и оши­бочно расцениваются как первичные ДЖП [Пелещук А. П. и др., 1985]. ДЖП обычно болеют молодые женщины в возрасте до 30 лет. По-видимому, эта форма патологии может встречать­ся и у юношей призывного возраста, астеников, на фоне нейро-циркуляторной дистонии и, напротив, у тучных женщин, с мало­подвижным образом жизни и систематическим перееданием. Различают гиперкинетическую (гипертоническую), гипокинетиче-скую (гипотоническую) и смешанную формы ДЖП. Вероятно, одну из форм составляет спазм сфинктера Одди.

Общие принципы лечения ДЖП состоят в нормализации ней-рогуморальных регуляторных механизмов желчевыделения, устра­нении (в пределах возможного) дистонии вегетативной нервной системы и патологических рефлекторных влияний на желчный пузырь и желчевыводящие пути и сфинктеры. При вторичных дискинезиях необходимо упорно и последовательно лечить основ­ное внепеченочное заболевание, с целью подавления источника постоянной патологической висцеро-висцеральной импульсации.

Для воздействия на невротический компонент страдания на­значают малые транквилизаторы, преимущественно бензодиазе-пиновой группы. Уместно упорядочение образа жизни и питания. Характер последнего несколько варьирует в зависимости от осо­бенностей дискинезии. При гипо- и атонии желчного пузыря ре­комендуется употреблять в повышенном количестве растительное и сливочное масло, сметану, сливки, яйца (лучше всмятку), фрук­ты, овощи, черный ржаной хлеб или «Здоровье», продукты, бога­тые клетчаткой, что активно способствует регулярному опорожне­нию кишечника и рефлекторно стимулирует моторную активность желчного пузыря. Той же цели отвечает применение холекине-тических веществ, среди которых упомянем сорбит, ксилит по 20—30 г на 150 мл теплой воды 3 раза в день по 50 мл непосред­ственно после еды. Применяют также с высокой литерализацией воды (ессентуки № 17, баталинская, поляна квасова), а кроме того, карлиьирС1\ую соль и барбар^. Воды пьют в сстсственпом и газированном виде, холодными, по 1 стакану 3 раза в день, через 15—30 мин после еды.

Из лекарственных средств при гипотонии желчного пузыря рекомендуют препараты, наделенные симпатолитическими свойст­вами [Глоуцал Л., 1967]. Сюда относится эрготамин по 1 мг 3 ра­за в день за /г ч до еды, но не более 1 нед подряд. Может исполь­зоваться и кофетамин, а также беллоид или белласпон, беллата-минал, в состав которых входит эрготоксин при минимальном количестве суммы алкалоидов красавки. При гиперкинетической форме больным рекомендуется придерживаться диеты типа стола № 5. Из лекарственных агентов наиболее оправдано применение холинолитиков и миотропных спазмолитиков. Среди первых чаще прибегают к белладонне, платифиллину, метацину, хлорозилу, а из вторых — к но-шпе, папаверину в средних дозах. Уместно использование вод с низкой минерализацией (ессентуки № 4, арзни, саирме, славяновская, смирновская, джермук) без газа в подогретом виде и малыми дозами (75—100 мл), 5—6 раз в день. Назначение желчегонных средств при рассматриваемой форме ДЖП лишено оснований.

Оценка успешности упомянутых лечебных воздействий встре­чает при ДЖП определенные трудности. Они вытекают из не­надежности объективных критериев течения болезни, а также вероятности в части случаев «плацебо-эффекта».

ХОЛЕЦИСТИТ И ХОЛАНГИТ

Медикаментозное лечение острого и хронического холецистита во многом различается. Общим же является необходимость ис­пользования в большинстве случаев антибактериальных средств совпадающего спектра действия. Это вытекает из того, что острый холецистит, по существу, является следствием резкой активиза­ции предсуществовавшей билиарной инфекции, протекавшей в форме хронического воспаления или остававшейся до того ла­тентной.

Острый холецистит — это острое воспаление желчного пузы­ря, протекающее с абдоминальным болевым синдромом и раз­ной степени выраженности клиническими проявлениями общей интоксикации организма.

Среди основных причин острого холецистита (ОХ) выделяют обструкцию камнем пузырного протока, что ведет к нарушению эвакуации желчи и вспышке билиарной инфекции. Острые и хронические холециститы относятся к группе аутоинфекционных за­болеваний, т. е. возбудителем является эндогенный бактериаль­ный агент (Е. coli, Streptococcus faecalis, клебсиелла, протей, анаэробная флора, реже—другие формы).

Острый катаральный холецистит обычно хорошо уступает антибактериальной терапии, но иногда трансформируется в хро­ническую форму. Более тяжело протекает флегмонозная форма OX — для нее характерны ремиттирующая лихорадка с озно­бами, выраженные симптомы общей интоксикации (оглушен-, ность, жажда, истощающие больного рвоты, обезвоживание, дизэлектролитемия), постоянные интенсивные боли в животе с симптомами раздражения брюшины, выраженные изменения кар­тины крови. Наиболее тяжелой формой является гангренозный ОХ, при котором все клинические проявления достигают макси­мальной выраженности, а в качестве этиологического фактора представлена анаэробная флора, что определяет особенности тактики лечения. К наиболее грозным осложнениям ОХ относят­ся эмпиема пузыря, прободение его стенки с развитием желч­ного перитонита.

Лечение ОХ должно проводиться в условиях хирургическо­го отделения, куда обычно и госпитализируются больные в ур-гентном порядке. Болевой приступ купируется введением спаз­молитического «коктейля» с добавлением анальгетика. Приме­ром тому служит баралгин, который вводится внутримышечно или медленно внутривенно в количестве 1 ампулы — 5 мл. Эффек­тивным является и следующее лекарственное сочетание:

Rp.: Sol. Dimedroli 1% Sol. Methacini 0,1% Sol. Analgini 50% aa 2,0 Sol. Nospani 2% 4,0

Внутримышечно или медленно внутривенно

Метацин может быть заменен атропином в дозе 1 мл 0,1% раствора. Однако, особенно у пожилых людей, он сравнительно часто вызывает общеизвестные побочные эффекты. Безопаснее, но и менее действенно введение платифиллина по 1—2 мл 0,2% раствора.

К числу центральных задач лечения острого холецистита от­носится подавление обусловившей его инфекции. Выбор анти­бактериального средства почти всегда не удается аргументиро­вать обнаружением конкретного инфекционного агента. Поэтому принимаются во внимание известные данные, согласно которым основными возбудителями билиарной инфекции служат кишечная палочка, стафилококк, а подчас и представители анаэробной флоры. Другое, что подлежит учету,— тяжесть инфекционного процесса, влияющая на выбор методики введения, дозировку и длительность назначения антибактериальных препаратов.

При ОХ антибактериальное и хирургическое лечение высту­пают как взаимодополняющие. Первое приобретает ведущую роль в следующих патологических ситуациях:

— легкая форма ОХ у больных с весомыми общими противо­показаниями к операции:

— ОХ с инфильтративньш перинроцессом при излишнем риске немедленного хирургического вмешательства:

— сохраняющиеся проявления инфекции после хирургиче­ского вмешательства по ее поводу;

— все те случаи, при которых предрасполагающие к билиар­ной инфекции факторы не доступны хирургическому устранению.

Спектр активности применяемых при билиарной инфекции препаратов должен включать воздействие на грамотрицательную флору и, прежде всего, кишечную палочку. Такими свойствами наделены сульфаниламиды, включая бисептол, тетрациклиновые. цефалоспориновые и особенно аминогликозидные (канамш^ин, гентамицин, тобрамицин, амикацин) антибиотики, часть из по­лусинтетических пенициллинов (ампициллин, карбенициллин). левомицетин. Последний в равной мере подавляет как аэробную, так и анаэробную флору. Достоинством же тетрациклиновых производных является способность создавать в желчи концентра­цию, в 20—30 раз превышающую таковую в крови. Сказанным, а также возможностью назначения внутрь, обосновывается вы­бор последних двух антибиотиков для лечения легких катараль­ных форм ОХ. При них обычно можно ограничиться назначе­нием внутрь метациклина (по 0,3 г через 8 ч) или доксициклина (по 0,1 г 1—2 раза в сутки) в сочетании с сульфаниламидными препаратами (предпочтительнее с бисептолом или сульфатоном}. Вполне допустимо и использование левомицетина (по 0,5 г 4— 6 раз в день).

При отличающихся большей тяжестью флегмонозном и ган­гренозном ОХ антибактериальная терапия должна носить интен­сивный характер и начинаться сразу независимо от намечаемого оперативного вмешательства. Клиническими критериями здесь служат выраженный болевой синдром, проявления местного перитонита, лихорадка неправильного типа, превышающая 38 °С, высокий лейкоцитоз со сдвигом влево и токсической зернистостью нейтрофилов. Оговорим только, что у лиц преклонного возраста даже деструктивные формы ОХ могут не сопровождаться выра­женной местной симптоматикой.

Лечение целесообразно начинать с отличающихся малой токсичностью и допускающих поэтому большой диапазон исполь­зуемых доз, полусинтетических пенициллинов с широким спект­ром действия: ампициллина и карбенициллина. В более легких случаях их вводят внутримышечно 4 раза в сутки по 1—1,5 г в сочетании с канамицином (по 0,5 г 2 раза в день) или гентами-цином (по 80 мг 3 раза в сутки) внутримышечно.

При тяжелом течении ОХ предпочтительнее внутривенное капельное «ведение ампициллина и карбенициллина но 10—15 и даже 20 f в сутки. Дозириик.ч гентамнцина остается прежней, но желательно заменить его тобр.чмнцкном (брул.чмнцином) в дозе 240—320 мг/сут или лучше—амикацином (по 15 мг/кг массы тел;! внутримышечно или ппутривснно). Вместо иолусинте-тических пелициллинов могут быть использованы цефалоспори-новые производные в максимальной дозировке (большей частью — 6 г/сут). При гангренозном холецистите антибактериальное ле­чение включает, помимо всего, трихопол (метронидазол) по 0,5—0,75 г 3 раза в сутки или левпмицетина сукцинат по 0,5— 1 г внутримышечно 2—3 раза в сутки, чем достигается воздей­ствие на анаэробную флору. J. Dooley и соавт. (1984) вообще рекомендуют начинать лечение ОХ с совместного назначения 2— 4 г цефалоспоринового антибиотика с гснтамицином (240 мг/сут) и метронидазолом (1,2 г/сут) внутрь или предпочтительнее в форме метрогила по 500 мг (1 ампула) 2—3 раза в сутки внутри-венно. Упомянем также, что в тяжелых случаях можно прибегнуть к назначению рифампицина (бенемицина) по 0,3 г 2—3 раза в день.

Длительность курса антибактериальной терапии определяет­ся динамикой течения заболевания. При выявившейся недостаточ­ной эффективности первоначально избранного лекарственного комплекса не следует упорствовать с его применением, а лучше провести замену отдельных его составляющих на другие анти­биотические агенты.

Использование антибактериальных препаратов не отменяет лекарственных воздействий, направленных на дезинтоксикацию организма, выравнивание гомеостаза, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы. Все эти меры составляют важное звено комплексного лечения, но в рамках настоящей книги было бы излишним вдаваться в детали относящихся сюда сведений.

Вопрос о хирургическом лечении ОХ, о показаниях и сроках операции остается не решенным и но сей день. Существуют сто­ронники ранней холецистэктомии, и их результаты оказались не хуже таковых при «отсроченной» операции, после стихания острых явлений и более точного подтверждения диагноза.

Однако немало гепатологов отстаивают первоначально кон­сервативное ведение неосложненных форм ОХ, и эта точка зре­ния подтверждается клиническим опытом и возможностью ку­пирования воспалительного процесса в желчном пузыре с по­мощью мощного арсенала современных антибактериальных аген­тов на фоне дезннтоксикационных средств. Операция же выполня­ется после стихания острых явлений.

Хронический холецистит—длительное воспаление желчного пузыря, протекающее с периодами обострения и ремиссии.

Спорным остается вопрос о сравнительной частоте калькулезной и бескаменной форм заболевания. Еще 20 лет назад 3. Мар-жатка (1967) писал, что «воспаление желчного пузыря лишь в виде исключения развивается при отсутствии камней. Много говорят о некалькулезном хроническом холецистите, но создается впечатление, что скорее речь идет об ошибочной интерпрета­ции рентгенологических находок или о диагнозе, поставленном только для того, чтобы больной не оставался без диагноза . В то же время некоторые отечественные авторы и в наше время относят хронический бескаменный холецистит (ХБХ) к доста­точно распространенным заболеваниям, составляющим 25—30% всех затяжных амбулаторных и клинических случаев холецисто-патии. Наш опыт противоречит таким представлениям и позволяет присоединиться к мнению 3. Маржатка (1967). Среди причин ХБХ указывают на некоторые аномалии развития: удлиненный и извитой пузырный проток, а также папиллит (оддит) при дуо­дените или дуоденальной язве. Высказывается мнение, согласно которому воспалительный процесс начинается с шейки пузыря (шеечный холецистит), а затем распространяется на весь орган. Противоречия в оценке частоты ХБХ связаны с неопределен­ностью его диагностических клинических критериев. Результаты рентгенологического исследования желчного пузыря часто не представляют в этом отношении убедительной информации. Со­гласно данным последних лет, лишены значения в этом плане и результаты дуоденального зондирования. Более существенные сведения предоставляет эхография, однако и они далеко не абсо­лютны. Считается показательным для рассматриваемого заболе­вания утолщение стенок пузыря более 3 мм с их уплотнением и неровностью, в то же время ряд авторов указывают, что подобные эхографические находки все же ненадежны.

Общие принципы терапии как бескаменного, так и калькулез-ного хронического холецистита во многом совпадают. Режим больных зависит от выраженности явлений обострения. Диета должна соответствовать столу № 5. При акалькулезном холеци­стите, протекающем с гипомоторной дискинезией желчного пу­зыря, целесообразно увеличение жиров пищи до 120 г в сутки, причем половина отводится их растительным представителям. При калькулезном же холецистите их содержание в пище, напротив, целесообразно несколько ограничить. Задаче разжижения желчи отвечает употребление не менее 1,5 л жидкости в сутки.

Мы скептически оцениваем эффективность подобных предло­жений, равно как и способность желчегонных средств существен­но повлиять на воспалительный процесс. В период его выражен­ного обострения назначение их скорее противопоказано, а когда наступает его стихание, то оценить степень их благотворного воз­действия на течение холецистита не столь просто. Во всяком случае шаблонная рекомендация таких воздействий не должна находиться в центре терапевтических усилий.

Фармакотерапия во многом зависит от отсутствия или наличия камней в пузыре и протоках. При холедохолитиазе применение всех желчегонных средств вообще противопоказано, а при холе-цисюлигназе не следует назначать их холекинетических пред­ставителей, как способных провоцировать миграцию камней и усугублять проявления обострения заболевания. К сожалению, на практике эти принципы сплошь и рядом нарушаются, что совсем не безразлично для судьбы больных.

При достаточно выраженном болевом синдроме, обнаружи­вающем зависимость от гиперкинетических нарушений, уместно назначение периферических холинолитиков и миотропных спазмо-литиков, а также сочетания тех и других.

При противопоказаниях к применению холинолитиков, а по мнению некоторых авторов, и миотропных спазмолитиков (аде­нома предстательной железы, глаукома), с целью снижения ги-пертонуса сфинктера Одди, можно прибегнуть к эуфиллину:

24% раствор 1—2 мл внутримышечно или 2,4% раствор 5—10 мл внутривенно [Циммерман Я. С., 1987]. При менее выраженном болевом синдроме можно ограничиваться назначением теофил-лина или эуфиллина внутрь по 0,15—0,3 г 3 раза в день. Не надо, однако, забывать, что эти средства способны раздражать слизи­стую оболочку желудка и провоцировать диспепсические явления.

При возникновении обострения ХБХ следует проводить непро­должительные, повторные (по 5—7 дней) курсы антибиотиков ши­рокого спектра действия (см. раздел «Острый холецистит») или нитрофурановых производных — фурагина, фурадонина (0,05— 0,1 r 3—4 раза в день). Препараты последней группы для про­филактики нередко возникающих диспепсических нарушений (чаще других — тошнота) лучше назначать после или во время еды. То же относится к грамурину (по 0,5 г 2 таблетки 3 раза в день) и невиграмону (по 0,5—1 г 1—2 капсулы 3—4 раза в день). Курс этих препаратов составляет примерно 1,5—2 нед.

Излюбленными средствами лечения хронического холецисти­та являются желчегонные вещества и составы. Вопреки даже чрезмерно широкому использованию этих средств, научные дока­зательства их лечебных достоинств оказываются более чем скром­ными. Подчас они приносят больше вреда, чем пользы. Среди по­вседневно используемых препаратов назовем аллохол, холензим, лиобил, фламин, холагол, холагон, холосас.

О методике их применения в литературе имеются разноречи­вые сведения. Так, согласно М. Д. Машковскому (1983), алло­хол, холензим принимают после еды, лиобил — в конце ее, а окса-фенамид, фламин, холагол — До еды. Теоретическое обоснование этих практических рекомендаций не кажется очевидным. По Я. С. Циммерману (1987), холеретики делятся на 3 группы:

первая — средства, содержащие желчь и желчные кислоты (лио­бил, аллохол, холензим}, вторая — синтетические препараты, на­деленные не только холеретическим, но и некоторым холекинети-ческим, бактериостатическим и противовоспалительным дейст­вием {оксафрномчд. циквп^пн. никпдин}: третья— пястчтр.тьчыр составы {фламин, жидкий экстракт кукурузных рыле1^ холосас). Помимо того, выделяются 3 комплексных препарата: олиметин, холагол, розанол, которым, помимо холеретического, приписыва­ется противовоспалительная и спазмолитическая активность.

Не отрицая обоснованности приведенного подразделения хо-леретических агентов, отметим отсутствие строгих доказательств их лечебной эффективности. Стремление усилить выделение пе­ченью желчи даже теоретически не кажется во всем аргументи­рованным. В самом деле, действие этих средств не касается вос­паленного желчного пузыря, из которого было бы желательно удалить инфекцию и продукты воспаления. Холангит же большей частью связан с нарушением проходимости магистральных желч­ных путей, а в таких условиях применение холеретиков противо­показано. Проводя некоторую параллель с циститом и пиелитом, заметим, что в их терапии мочегонные средства не занимают за­метного места. Заслуживают внимания литературные указания о зависимости положительного действия ряда холеретиков от спо­собности облегчать часто сопутствующие билиарнои патологии запоры.

В отношении очищения при ХБХ желчного пузыря от инфек­ции и связанных с ней патологических продуктов больше основа­ний позитивно оценивать средства с холекинетической активно­стью. Отчасти с этим можно связать благотворное действие ми­неральных вод на известных питьевых курортах. То же касается применения при ХБХ карловарской соли, барбары, растворов магния сульфата. Эти средства можно назначать систематически несколько раз в день. Так, карловарская соль принимается за 30—45 мин до еды из расчета 1 чайная ложка на 1 стакан теплой воды. Кроме того, их применяют в форме беззондовых тюбажей, для чего используются высокоминерализованные минеральные воды или 10—20 г (1—1,5 столовые ложки) магния сульфата, или карловарской соли, разведенных в 1—2 стаканах воды.

В то же время лишний раз подчеркнем, что даже при подозре­нии на холелитиаз использование холекинетических средств про­тивопоказано. Их не следует назначать и при явных признаках обострения процесса.

Длительное время сохранялось представление о лямблиозной этиологии ряда бескаменных холециститов. Сейчас установлено, что главным местообитанием лямблий служит тонкая кишка, а существование этих простейших в желчных путях остается недо­казанным. Отсюда диагноз лямблиозного холецистита нельзя признать правомерным.

Холангит. Среди различных по происхождению лучше других известен холангит бактериальной этиологии, обычно развиваю­щийся как осложнение калькулезно обусловленного подпеченоч-ного холестаза или, реже, вследствие опухолевой обструкции хо-ледоха, а также рефлюкса кишечного содержимого во внутрипе-ченочные желчные пути. Распространенные ранее представления о большой частоте самостоятельного холангита основывались на преувеличенном диагностическом значении обилия лейкоцитов в порции С дуоденального содержимого. Общеизвестно, что эти лейкоциты имеют внепеченочное (чаще всего дуоденальное) про­исхождение.

В настоящее время главными в диагностике бактериального холангита (БХ) являются клинические симптомы в сочетании с данными, устанавливающими его возможные патогенетические факторы, из которых, прежде всего, назовем холедохолитиаз с подпеченочным холестазом. Особую группу составляют абакте-риальные холангиты, ассоциирующиеся с внутрипеченочным хо­лестазом, которые нередко трансформируются в билиарный цир­роз печени. Исход БХ в основном определяется тяжестью билиар-ной инфекции [Фишзон-Рысс Ю. И., Пострелов Н. А., 1985). Наиболее легкой формой является суб патентны и холан­гит, предпосылкой развития которого служат кратковременные, повторные нарушения оттока желчи на почве прохождения кам­ня по холедоху. Главное клиническое значение такого холангита сводится к поддержанию постоянной микробной «заселенности» желчных путей, что при добавлении нарушений оттока желчи легко способствует активизации инфекции.

Катаральной форме холангита обычно предшествует пе­ченочная колика. Возникают желтуха, ознобы, с последующим повышением температуры до 38 °С и выше. Ухудшается общее со­стояние больных, увеличиваются размеры печени, она становится болезненной при пальпации. В крови отмечаются типичные при­знаки воспаления — умеренный нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево и увеличением СОЭ. С ликвидацией обструкции протока воспалительный процесс обычно стихает.

Значительно большей тяжестью отличается гнойный холан­гит. При этой форме интоксикация достигает степени бактериаль­но-токсического шока, лихорадка приобретает гектический ха­рактер. Отмечается выраженная артериальная гипотония. На фоне гнойного холангита могут возникать множественные абсцес­сы печени. Как следствие стойкой артериальной гипотонии и бак­териально-токсического шока у многих больных развивается ост­рая почечная недостаточность, в то же время типичных проявле­ний печеночной недостаточности не наблюдается. Причиной смер­ти при БХ обычно является гнойная интоксикация. У некоторых больных (не часто!) острый гнойный БХ переходит в хроническую форму.

Основными задачами лечения и предупреждения БХ являют­ся: хирургическое устранение предпосылок возникновения БХ, подавление билиарной и генерализовавшейся инфекции антибак­териальными средствами, дезинтоксикация организма, поддер­жание гомеостаза, в том числе водно-электролитного баланса. противодействие нарушениям кровообращения и дыхания.

Антибактериальная терапия проводится с учетом тяжести и характера воспалительного процесса и в основном совпадает с та­ковой при остром холецистите. При обострениях суб латент­ного холангита обычно можно ограничиться назначением внутрь тетрациклиновых антибиотиков (метациклина. вибрами-цина) в сочетании с сульфаниламидами, бисептолом {сульфато-ном) или левомицетином, воздействующим и на анаэробную фло­ру. Последняя, как уже упоминалось, активно подавляется три-хополом (метрогилом внутривенно), рифампицином.

При остром катаральном холангите требуется более активное лечение антибиотиками. Еще до операции парентераль­но вводится ампициллин (4 г в сутки и более) в сочетании с кана-мицином или, лучше, гентамицином (160—240 мг в сутки). При гнойных формах дозы тех же антибиотиков существенно увели­чиваются. Наиболее успешной признается комбинация цефало-спориновых антибиотиков (4—6 г/сут) или ампициллина (10— 20 г/сут) с аминогликозидными (гентамицин или тобрамицин по 240 мг в сутки, амикацин — 15 мг/кг массы тела в сутки) внутри­венно, капельно. При получении результатов определения чувст­вительности флоры к антибиотикам выбор и дозы препаратов мо­гут уточняться.

При развитии острой почечной недостаточности дозы нефро-токсичных аминогликозидных антибиотиков приходится сущест­венно уменьшать в строгом соответствии с параметрами клубоч-ковой фильтрации. С целью дезинтоксикации, помимо общеизве­стных средств, в последнее время стали использоваться, не без успеха, гемосорбция и гипербарическая оксигенация. Коррекция нарушений гомеостаза и водно-электролитных сдвигов проводит­ся по общепринятым правилам.

Летальность при гнойном холангите, связанная с ним как таковым, составила 37,2%, а общая послеоперационная— 42%, т. е. исход заболевания в основном определялся тяжестью билиарной инфекции [Фишзон-Рысс Ю. И., Пострелов Н. Р., 1985].

Первичный склерозирующий холангит — это относительно редкий, весьма своеобразный хронический холестатический син­дром неизвестной этиологии, характеризующийся диффузным фиброзирующим воспалением желчевыводящих путей, приводя­щим к их облитерации, билиарному циррозу и печеночной недо­статочности [Wiesner R. et al., 1985]. Впервые синдром был опи­сан в 1924 г.; к 70-м годам в литературе было приведено менее 100 случаев этого синдрома. Диагноз первичного склерозирую-щего холангита (ПСХ) стал легче верифицироваться по мере вне­дрения в клинику эндоскопической ретроградной и транспеченоч­ной игловой холангиографии. Этот холсстатнчсскнй синдром рас­познается на основании клинических, биохимических, рентгенологических и лабораторных методах исследования. Особое место все клинические симптомы холестаза и 2- и более-кратное увеличение содержания в крови щелочной фосфатазы, сохраняю­щееся в течение 3—6 мес.

Особую диагностическую важность придают одновременному резкому сужению просвета вне- н внутрипсчсночных желчных ходов, регистрируемому на холангиограммах, что кардинально отличает этот синдром от других, близких по клинике, синдромов с изолированным внутрипеченочным холестазом (ПБЦ и др.). ПСХ иногда присоединяется к неспецифическому язвенному ко­литу, утяжеляя его течение. Он встречается в 1—5 случаях на 100 000 населения, поражаются чаще всего молодые мужчины. В происхождении заболевания, возможно, принимают участие иммунологические нарушения. Среди клинических проявлений ведущее значение имеют прогрессирующая слабость, кожный зуд, желтуха. У больных, имевших в прошлом операции на желчных путях, к ПСХ часто присоединяется бактериальный холангит. Среди находок при объективном исследовании обычно встреча­ются гепатомегалия, спленомегалия, желтуха. Биохимическим маркером ПСХ, как и других холестатических синдромов, явля­ется резкое стойкое увеличение щелочной фосфатазы. Заболе­вание нередко осложняется карциномой, исходящей из желчных ходов (холангиомой).

Медикаментозная терапия ПСХ включает иммуносупрессив-ные средства, кортикостероиды, азатиоприн (примерно в той же дозировке, что при циррозе печени), а также холестирамин, анти­биотики. Однако все опубликованные по лечению материалы обычно содержат результаты открытых наблюдений, без соответ­ствующих строгих контролей, и поэтому не являются вполне убе­дительными. Длительная кортикостероидная терапия оказалась малоэффективной. Сопутствующий ПСХ остеопороз ограничи­вает ее применение и требует обязательного добавления препара­тов кальция и витамина D. Столь же мало доказательны резуль­таты лечения другими лекарственными средствами, использован­ными в основном в отдельных наблюдениях. Эффект профилакти­ческого введения антибиотиков для предупреждения БХ сомните­лен, однако их назначение больным с клиническими симптомами возникшей восходящей билиарной инфекции необходимо. Кроме того, введение антибиотиков, безусловно, оправдано и должно предшествовать проведению эндоскопической ретроградной хо­лангиографии, что предупреждает присоединение вторичной ин­фекции, нередко осложняющей эту, диагностически важную при ПСХ, процедуру. Больным ПСХ показано назначение жирораст­воримых витаминов А, D, Е, К. Все это малоуспешно, а поэтому R. Wiesner и соавт. (1985) считают операцией будущего у таких больных трансплантацию печени.

ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Прежде всего, необходимо отметить, что в последние деся­тилетия удалось во многом раскрыть механизм холелитиаза. Установлено, что камни чаще всего бывают холестериновыми, а пигментные служат только закономерным осложнением гемо-литических желтух [Дедерер Ю. М. и др., 1983]. Заболеваемость желчнокаменной болезнью (ЖКБ) неуклонно растет. В мире ежегодно производится 2,5 млн оперативных вмешательств по поводу этого страдания, в том числе в СССР—80—100 тыс [Кузин М. И. и соавт., 1984].

Общеизвестно, что холестерин является водонерастворимым веществом и в норме, благодаря фосфолипидам (лецитину) и желчным кислотам, он сохраняется в растворенном состоянии в желчи в виде макромолекулярных агрегатов, называемых сме­шанными мицеллами. Если концентрация этих двух последних компонентов в желчи падает ниже критического уровня или воз­растает содержание холестерина, то создаются благоприятные условия для выпадения его в осадок и кристаллизации. С этих позиций ЖКБ стала рассматриваться как еще одна болезнь пе­чени, для которой характерно наличие дефекта в механизме син­теза или переноса липидов желчи. Чаще всего причиной перена­сыщения желчи холестерином является уменьшение пула желч­ных кислот, которое у этих больных компенсируется увеличением интенсивности их энтеропеченочной циркуляции, однако в те пе­риоды, когда она прерывается из-за депонирования большого объема желчи в желчном пузыре (в ночные часы, натощак, на фоне голода, при атонии пузыря), количество желчных кислот настолько уменьшается, что становится недостаточным для обра­зования мицелл, и желчь становится литогенной. В дальнейшем было установлено, что пересыщение печеночной желчи холесте­рином является обязательным, но отнюдь не достаточным факто­ром для возникновения холестериновых камней. Было обнаруже­но, что в процессах перенасыщения немаловажную роль играет, помимо нарушения синтеза желчных кислот в печени, активиза­ция резорбтивных процессов в крупных желчных протоках в от­ношении воды и суммарных желчных кислот.

Возникло представление, согласно которому различия между «камнеобразователями» и «некамнеобразователями» состоят в их способности образовывать кристаллы холестерина, что свя­зано с так называемыми ядрообразующими факторами (nuclea­ting factors), природа которых полностью не ясна, но многие из них анатомически связаны с желчным пузырем [Bondner J. 1984; Bateson М., 1984].

Относительно недавние исследования желчи у человека (а не на искусственных моделях) показали, что в ней существует гомо­генная популяция крупных ЧсК-пщ диамс! рим 50—10U нм, полу­чивших название «липидные пузырьки», связывавшие много больше холестерина, чем мицеллы [Gilat Т., Somjen G., 1985]. Некоторые предполагают, что изменения количества липидных пузырьков в пузырной желчи могут нарушать ее «стратифика­цию» (слоистость) и тем самым способствовать более активному созданию «центров» камнеобразования.

Предполагают также, что в механизме холестеринового лито­генеза принимает участие целый ряд «пузырных» факторов: бак­териальная флора способствует деконъюгации желчных кислот, которые вместе с водой легко резорбируются стенкой пузыря;

гиперсекреция мукоидных субстанций (муцин, гликопротеиды), которые могут служить ядром для будущего конкремента. Важ­ное значение придается сдвигу рН пузырной желчи в кислую сто­рону, свойственному воспалительному процессу (рН ниже 6,0). При холестериновом камнеобразовании в желчном пузыре, по-видимому, могут присутствовать ядрообразующие субстанции (слущенный эпителий, бактерии и др.) или отсутствовать веще­ства, физиологически тормозящие процесс кристаллизации холе­стерина. При пигментном литогенезе основное значение приобре­тает высокая концентрация неконъюгированной свободной фрак­ции билирубина, хотя точный генез пигментных камней пока не ясен.

По мнению J. Bondner (1984), моторная деятельность желч­ного пузыря, а также способность его стенки изменять состав ли-пидов желчи дает основание должным образом оценивать роль желчного пузыря в литогенезе.

ЖКБ подлежит консервативной терапии в двух типичных си­туациях. Первая из них складывается при латентном или мало-симптомном течении заболевания, когда хирургическое вмеша­тельство не находит достаточного обоснования со стороны как больного, так и врача; вторая ситуация — излишний риск опера­ции из-за неудовлетворительного общего состояния больного или наличия тяжелой сопутствующей патологии.

Можно сформулировать три основные задачи терапии ЖКБ в подобных случаях: 1) предотвращение миграции камней и свя­занных с этим осложнений; 2) подавление билиарной инфекции при ее активизации; 3) растворение камней — литолиз.

Пожалуй, ни при одном другом заболевании органов пищева­рения соблюдение диеты, даже в периоды ремиссии, не является столь важным, как при ЖКБ. Один из возможных вариантов дие­ты у таких больных представлен ниже.

Диета при обострении желчнокаменнои болезни (диета № 5 Ж)

Общие принципы: умеренное механическое и химическое щажение пищева-

рнтелыю] ч гракш, предо! вращение холекинетическоги действия Рекомендуются: мясо, к\рица, кролик, индейка, рыба —отварные. Белщн, фр\кты и ягоды, исключая резко кислые и незрелые. Хлеб белый и серый черствоватыи. Печенье сухое. Макароны и вермишель. супы вегетарианские с овощами и крупами. Масло сливочное — нс более 30 40 г в день и столько же растительного. Сметана только с пи­щей —2—3 чайные ложки. Сельдь вымоченная. И с к л ю ч а ю т с я: яичные желтки, жареное, жирное, свежая сдоба, нюко. лад, бобовые, сладкие кремы, сливки и сметана в чистом виде, ост­рые, пряные, резко кислые и соленые блюда и продукты.

В пищевой рацион больных ЖКБ следует активно добавлять овощи и фрукты, нерафинированные продукты, пшеничные отруби, содержащие пищевые волокна — резистентную к воздействию секретов желудочно-кишечного тракта часть стенки раститель­ной клетки (включает целлюлозу, гемицеллюлозу, некрахмаль­ные полисахариды, лигнин и пектин). Значительное учащение случаев холелитиаза в странах Западной Европы в определен­ной мере связывают с дефицитом пищевых волокон в рационе. В то же время снижение заболеваемости калькулезным холеци­ститом в Таджикистане в летние месяцы может быть связано с обильным употреблением богатых пищевыми волокнами овощей и фруктов [Мансуров X. X., 1985]. Добавление пищевых волокон в рацион больных с патологией желчного пузыря закономерно снижает ее литогенность. Иными словами, диета со значительным увеличением грубоволокнистых углеводов (плантикса), рекомен­дуемая в последние годы при лечении сахарного диабета, может быть использована и больными ЖКБ. Установлено, что пищевые волокна связывают желчные кислоты в кишечнике, что способст­вует увеличению их синтеза в печени. Перед употреблением пше­ничные отруби обдают кипятком, сливают надосадочную жид­кость и добавляют в пищу в восходящих дозах от 1 чайной ложки до 1—2 столовых ложек 3 раза в день в течение 6 нед [Беюл Е. А., Горунова Н. Н., 1987]. При латентном течении ЖКБ достаточно выполнять упомянутые диетические рекомендации.

Возникновение клинических проявлений диктует фармаколо­гические на них воздействия. Характер последних зависит от ге-неза нарушений. Если они в основном связаны с вторичной дис-кинезией желчных путей, то обычно уместно назначение спазмо-литиков. Тем самым достигается не только воздействие на клини­ческую симптоматику, но, что важнее, предотвращаются условия, способствующие миграции конкрементов. Выбор и способ приме­нения спазмолитических агентов определяется выраженностью нарушений. Большей частью достаточно бывает назначения экст­ракта белладонны (0,01—0,015 г) в сочетании с но-шпой или па­паверином (0,08—0,12 г) 3 раза в день за /а ч до еды и перед сном. Реже приходится использовать атропин — по 8—12 капель 0,1% раствора в том же ритме. Только при печеночной колике прибегают к парентеральному введению лекарственных агентов, в виде «коктейля», приведенного на стр. 240. В качестве меры до-врачебной помощи служит применение 0,5 мг нитроглицерина под язык. что может облегчить боли ..ч счет гнгжспня тонусп сфинктера Одди. При умеренной выраженности билиарной ди-скине.чии срок употребления спазмолитиков зависит от ее клини­ческой динамики, но все же едва ли должен быть менее 1,5—2 нед.

Тактика борьбы с инфекцией уже подробно излагалась в разде­лах, посвященных лечению бактериальных холециститов и холан-гитов. В этом плане лечение больных ЖКБ не имеет специфиче­ских особенностей.

Обычно практикуемое при ЖКБ назначение желчегонных агентов лишено четких научных обоснований и нередко приносит больше вреда, чем пользы. Это касается не только средств с холе-кинетической, но и с холеретической активностью. Так, назначе­ние последних противопоказано при холедохолитиазе и любом сужении холедоха, с чем, к сожалению, врачи не всегда считают­ся. Исключением здесь служат препараты, содержащие расти­тельные масла, в состав которых входят монотерпены («Рова-хол», «Роватин», «Энтатин», «Олиметин»}. Их положительный эффект связан не только и не столько с желчегонными, как со спазмолитическими и противовоспалительными свойствами. Есть также данные, что монотерпены усиливают действие средств, вы­зывающих растворение камней. Имеющийся на отечественном фармакологическом рынке «Олиметин» назначают за 20-—30 мин до еды по 2 капсулы 3—5 раз в сутки. После успешного литолиза (см. ниже) его с профилактической целью рекомендуется прини­мать по 1 капсуле в день длительный срок. При относительно ча­стых приступах желчной колики и излишнем риске оперативного вмешательства целесообразно превентивное назначение но-шпы или папаверина (по 0,08 г), а также галидора (по 0,1 —0,2 г) 3 ра­за в день за /а ч до еды и на ночь на протяжении 6—8 нед, что можно сочетать с олиметином.

Большим достижением последних 15 лет является включение в лечение больных достаточно активных средств, способствую­щих растворению холестериновых камней—литолизу (хеновая терапия).

Первый такой препарат — синтетическая хенодезоксихолевая кислота (ХДХК) — был предложен в начале 70-х годов, и пионе­ром ее применения в нашей стране был Душанбинский НИИ га­строэнтерологии. Было установлено, что ХДХК снижает секре­цию печенью холестерина, что сопровождается постепенным воз­вращением показателя химизма желчи из зоны перенасыщения холестерином в мицеллярную. Кроме того, предполагается, что ХДХК растворяет холестерин в мицеллах, что повышает ее тера­певтическую активность. Основным смыслом литотерапии является выравнивание нарушенных соотношений между фосфолипи-дами, желчными кислотами, с одной стороны, и холестерином — с другой. Тем самым устраняется одно из основных условий для кристаллизации холестерина — перенасыщение им печеночной желчи. Кроме того, ХДХК V больных ЖКБ cnocuuciu\CT норлшли-зации рН желчи, что также тормозит процессы кристаллизации холестерина. Несколько позже в качестве литолитического сред­ства была предложена урсодезоксихолевая кислота (УДХК), на­рушающая, помимо всего, абсорбцию холестерина из кишечника и тем самым уменьшающая его пул в организме. Кроме того, при назначении УДХК отчетливо уменьшается количество холестери­на, используемого для выделения в желчь. Указывается, что пре­парат влияет на литолиз «немицеллярным» путем, и он, несомнен­но, оказывается более эффективным, чем ХДХК, а, кроме того, лучше переносится. В отличие от ХДХК, УДХК воздействует на формирование жидких кристаллов лецитин -(- холестерин, кото­рые образуются в насыщенной холестерином желчи в виде «сэнд­вича» и располагаются на поверхности сформировавшегося или формирующегося камня. При этом считается, что холестерин ис­пользуется для формирования жидких кристаллов.

Внедрение в клинику и достаточно широкая апробация этих желчных кислот за рубежом позволили прийти к чрезмерно оп­тимистическим и преждевременным выводам о решении пробле­мы литолиза. Однако накопление опыта и результаты более стро­гих контролируемых исследований позволили правильнее оценить возможности такой терапии, выработать к ней круг показаний и противопоказаний. К последним относятся: кальциевые и били-рубиновые камни, большие размеры конкрементов (диаметр бо­лее 2 см); заполнение на холецистограмме свыше 50% площади желчного пузыря; подозрение на наличие кисты органа; острый холецистит и холангит; внутри- и внепеченочный холестаз; острая и хроническая патология паренхимы печени; беременность любых сроков; нарушения функции почек. Как видно, круг противопо­казаний достаточно широк.

Результаты лечения у разных авторов оказываются несовпа­дающими, что обусловлено неоднородностью подобранных групп, отсутствием предварительного снижения избыточной массы тела, недостаточно широким использованием диеты, насыщенной клет­чаткой, а также тем, что больные не всегда аккуратно принимают предписанные им лекарства. Суточная доза ХДХК, по последним данным, колеблется от 2 до 25, но в среднем — 15 мг/кг массы тела, а УДХК — от 7 до 15 мг/кг массы тела. Лечение длится от 6 мес до 2 лет. Периодически проводятся рентгенологические или ультразвуковые контрольные исследования (1 раз в 6 мес). Учи­тывая более высокую концентрацию холестерина в пузырной желчи в ночное время, рекомендуется ²/.^ суточной дозы препара­та назначать перед сном. Для предотвращения рецидива образо­вания камней некоторые авторы рекомендуют применять эти лс карства в поддерживающих дозах (8—10 мг/кг массы тела на ночь), причем сроки лечения не ограничиваются. ХДХК и ее ме-таболиты обладают некоторой гепатотоксичностью, сопровожда­ющейся умеренным подъемом содержания трансаминаз, и вызы­вают диарею, изредка — кожный зуд. УДХК подобных проявле­ний побочного действия полностью лишена.

Крайне важно, что лечение литолитическими агентами может быть эффективным только при наличии плавающих рентгенопро-зрачных (рентгенонегативных, не содержащих в составе кальция) камней диаметром менее 20 мм, при нерезко выраженной симпто­матике и отсутствии признаков острого холецистита.

Согласно М. И. Кузину и соавт. (1984), хенотерапия показа­на при мелких холестериновых камнях, заполняющих не более половины просвета желчного пузыря, при сохраненной его функ­ции и отсутствии приступов острого холецистита в течение 3 мес до начала лечения.

По-видимому, следует начинать хенотерапию только тогда, когда можно рассчитывать a priori на высокую лечебную эффек­тивность ее проведения, которая, естественно, выше на более ран­них этапах формирования болезни. В этих случаях процент раст­ворения достигает 80—100, но у половины таких больных до­вольно быстро развиваются рецидивы камнеобразования, вновь требующие лечения.

Многие считают, что нужно быть твердо уверенным до начала лечения в полном отсутствии или низком содержании кальция в составе конкрементов, а для этой цели использовать любые ди­агностические возможности, включая даже применение пока ма­лодоступной компьютерной томографии. В противном случае, даже при наличии других показаний к хенотерапии, ее эффект оказывается недостаточно высоким.

В недавно проведенных исследованиях in vitro было установ­лено, что растворимость холестериновых желчных камней оказы­вается далеко не одинаковой и зависит от их плотности. Плот­ность холестериновых камней одного поколения, напоминающих гранулы жемчуга, несколько выше, чем других разновидностей конкрементов. ХДХК и УДХК обладают способностью «сдвигать» рН в щелочную сторону, что увеличивает мицеллярность желчи и, напротив, уменьшает ее литогенность. Растворяющая способ­ность УДХК в этих условиях оказалась выше таковой у ХДХК. J. Bondner (1984), не без элементов разочарования, считает, что менее 30% больных ЖКБ действительно показана хенотерапия. По мнению Т. Tangedahl (1985), это число составляет лишь 10—15%. Одновременно им отмечается, что при достаточно строгом подборе больных хеновая терапия вызывала полный литолиз у 80% больных. Большинство авторов считают, что примерно у 50% больных наблюдается четкий лечебный эффект при 2-летнем кур­се непрерывного приема препаратов. Некоторые полагают, что, учитывая разный механизм действия, перспективно использовать меньшие дозы двух желчных кислот (хенодиола и урсодиола -по 5 мг/кг каждой из них) одновременно.

В проблемном обзоре Н. Fromm (1986) отмечает, что частота рецидивов камнеобразования после прекращения хеновой тера­пии составляет около 10% в год. С противорецидивной целью наиболее эффективно длительное содружественное применение хено- и урсодезоксихолевых кислот. Все же даже такая поддер­живающая терапия не всегда предотвращает возврат камнеобра­зования.

Согласно Н. Fromm (1986), безуспешность хеновой терапии обычно связана с необнаруженными кальцификатами в камнях. Задаче повышения эффективности такого рода лечения в буду­щем отвечает: 1) повышение точности определения состава кам­ней до лечения; 2) создание средств, растворяющих кальциевые, пигментные и слизесодержащие камни: 3) раннее начало тера­пии — до наступления кальцификации конкрементов; 4) сочета­ние химического лизиса камней с их механическим дроблением «ударными» сфокусированными волнами (по аналогии с дистан­ционной литотерапией при мочекаменной болезни): 5) стимуля­ция сокращений желчного пузыря аналогами холецистокинина на фоне хеновой терапии; 6) синтез более мощных литолитиче-ских агентов с различным механизмом действия. Реализация этих пожеланий в основном — дело будущего. Сейчас же для усиления литолитического эффекта хеновых препаратов рекомен­дуется их сочетание с ровахолом по 3—5 капель 3—4 раза в сутки. С той же целью, видимо, может использоваться близкий по соста­ву олиметин, который назначается по 2 капсулы 3—5 раз в сутки за 20—30 мин до еды.

При установленном с помощью инструментальных методов диагнозе холедохолитиаза рекомендуется эндоскопическая папил-лотомия с удалением камня или местном введении монооктанои-на в общий желчный проток. Та же процедура может использо­ваться во время операции по поводу ЖКБ с последующим введе­нием Т-образного дренажа.

Недавно вновь подтверждено, что по механизму действия УДХК несколько отличается от ХДХК. Если первая вызывает растворение конкрементов путем формирования жидких кристал­лов (немицеллярное растворение холестерина), то вторая— благодаря непосредственному участию в синтезе желчнокислот-но-фосфолипидных мицелл.

При сочетанном использовании ХДХК и УДХК происходит суммация их действия и достигается более четкий лечебный эф­фект. X. X. Мансуров и Ф. X. Мансурова (1988) предлагают с этой целью следующую дозировку холелитнческих средств: при массе тела до 80 кг — по 2 капсулы каждой из желчных кислот, при мас­се более 80 кг по 3 такие капсулы. Суммарную дизу препаратов принимают ежедневно, однократно, перед сном в течение многих месяцев. Заслуживают внимания некоторые особенности клини­ческого действия УДХК. Оказалось, что она четко уменьшает проявления «билиарной диспепсии», снижает частоту и выражен­ность приступов печеночной колики и устраняет диспепсические явления, подчас достаточно ярко представленные у таких боль­ных [Pazzi P. et al., 1985]. Все же даже в случаях полного .и успешного литолиза больные нуждаются в ежегодном контроле, причем рецидивы чаще возникают в первые 2—3 года.

Не располагая в настоящее время отечественными аналогами рассматриваемых литолитических препаратов, следует упомянуть об известной целесообразности более широкого клинического применения лиобила, содержащего лиофилизированную бычью желчь, в которую в качестве составной части входит хенодезокси-холевая кислота. Препарат следует давать 2—4 мес по 2—3 дра­же 3 раза в день. Тем самым, правда, не достигается лизиса кам­ней, но, быть может, хотя бы ограничивается их образование.

Суммируя данные по литолитической терапии, следует согла­ситься с теми, кто не считает данный способ заменой хирургиче­ского лечения, однако ее применение в показанных случаях пред­ставляет несомненный практический интерес как в целях раство­рения небольших, плавающих, рентгеноконтрастных камней, так и предотвращения дальнейшего их роста в желчном пузыре.

Несмотря на немалый опыт по химическому медикаментозно­му растворению холестериновых конкрементов за последние 15 лет во многих странах мира, общая оценка эффективности этого вида терапии остается все же неоднородной, так же, как и место литолитических препаратов среди других лечебных мероприятий у больных с ЖКБ. Однако имеется почти единодушное мнение о перспективах использования таких средств в целях профилак­тики образования камней, а также лечения начальных, малоизу­ченных этапов формирования болезни. Хеновая терапия является методом выбора у тех больных, у которых, в силу разных причин, слишком высок риск операции или они категорически настаивают на консервативном лечении. Ограниченность возможностей лито­лиза обусловлена в определенной степени узкими рамками пока­заний к его проведению, охватывающими лишь 10—30% всех больных с холестериновыми камнями, а также довольно высокой частотой рецидивов камнеобразования.

ЖКБ представляет собой сложный многостадийный процесс, и эволюция происходящих в организме изменений схематично может быть подразделена на доклинический и клинический периоды [Мансуров X. X., 1985]. К первому из них относятся лица, которые имеют генетически обусловленный или приобретенный в течение жизни дефект в метаболизме холестерина, желчных кислот или фосфолипидов. Выявление этого дефекта представля­ется пока затруднительным, точно так же, как и его устранение у такого рода больных, являющихся своеобразной «группой ри­ска» для камнеобразования.

Клинический период делится на 3 стадии: стадия нарушения физико-химических свойств желчи; образование желчных камней и хирургическая стадия. В первой из них желчь приобретает ли-тогенные свойства, в ней имеется избыток холестерина, кристал­лы которого постоянно обнаруживаются при обычном дуоденаль­ном зондировании, нарушена мицеллярность желчи. Клинических проявлений нет. Для лечения таких лиц рекомендуется назначе­ние на неопределенный период времени диеты, включающей раз­нообразную зелень [Скуя Н. А., 1981]. При этом к обычному при­вычному рациону добавляются 3—4 раза в день по 100—150 г сы­рых овощей и фруктов в натуральном виде или в салатах. На­сколько эффективно подобное превентивное диетическое лечение, сказать трудно. Теоретически было бы оправдано длительное на­значение стимуляторов печеночной выработки желчных кислот, например зиксорина. Еще более показанным кажется проведение повторных курсов хенотерапии. Однако на практике пока к этому не прибегают. Зато реально добавление к пище пшеничных отру­бей по 15—30 г в сутки, содержащих большое количество пище­вых волокон, которые, как уже отмечалось, снижают литоген-ность желчи.

Присоединение «пузырных факторов» трансформирует эту стадию в следующую — образование камней. Для констатации последней имеются четкие диагностические критерии и очерчен­ные клинические проявления, хотя она может протекать и скрыто (латентная форма). По показаниям, обсуждавшимся ранее, боль­ным в этой стадии назначаются литолитические средства в виде длительных курсов (до 2 лет).

Наличие типичных клинических проявлений, частых мучитель­ных приступов печеночной колики, появление преходящей жел­тухи, транзиторных изменений цвета мочи и кала, кожного зуда, лихорадки позволяет диагностировать хирургическую стадию заболевания, для которой характерны признаки эпизодической или длительной обтурации крупных желчных протоков. Эти боль­ные подлежат оперативному лечению.

Обсуждая прогноз ЖКБ, врач, помимо клинического опыта, не имеет ни одного вполне надежного теста, позволяющего пред­положить исход болезни и оценить тактику лечения в каждом конкретном случае. Это приводит к необоснованно долгому про­ведению больным консервативной терапии, а иногда, напротив, к чрезмерной поспешности в операции даже при бессимптомно протекающей ЖКБ. Видный отечественный хирург П. С. Икон­ников писал: «...было бы правильнее относить литиаз, когда он выходит из скрытой формы, к заболеваниям хирургическим...»

По мнению многих хирургов, некогда популярные «профилак­тические холецистэктомии» при й-нечыу^ кпчкремогтпу п!,:,л ••n.iiKi. нецелесообразными, за исключением больных с сахарным диабе­том, у которых это оправдано из-за потенциальной опасности серьезных осложнений холелитпаза.

С современных позиций, показания к операции у больных с ЖКБ можно разделить на функциональные и морфологические. К первой группе относятся: 1) частые, 4—5 и более раз в год при­ступы печеночной колики, заставляющие больного психологиче­ски «созреть» для операции; 2) редкие приступы, но сопровож­дающиеся желтухой; 3) нечастые приступы, но в межприступный период больной не чувствует себя здоровым человеком, сохраня­ется постоянное недомогание в сочетании с «билиарной диспеп­сией».

Во вторую группу включены: 1) большой одиночный камень (3 см и более) при отсутствии ярких клинических проявлений ЖКБ: 2) множество очень мелких конкрементов, которые, мигри-руя, легко могут вызывать обструкцию желчного протока с серь­езными последствиями; 3) холедохолитиаз; 4) присоединение панкреатита.

По мнению М. И. Кузина и соавт. (1984), операция целесо­образна даже при маловыраженной клинической картине забо­левания в случае крупных (более 3 см в диаметре) конкрементов, создающих опасность пролежней, а также при наличии множе­ственных мелких (5 мм и менее) камней, вследствие возможности выхода их в желчные протоки, с развитием холедохолитиаза, обтурационной желтухи, бактериального холангита.

Несомненно, что до настоящего времени у хирургов и терапев­тов отсутствуют единые взгляды на тактику лечения больных ЖКБ и калькулезного холецистита, что нередко приводит к тому, что больные долгие годы без особых оснований находятся на амбулаторном лечении, многократно пребывают на курортах и в санаториях (Трускавец, Ессентуки и др.). При этом больные стареют, появляются сопутствующие заболевания, развиваются осложнения ЖКБ, что закономерно приводит к ухудшению ре­зультатов запоздалого оперативного лечения больных и к значи­тельным социально-экономическим потерям. Предотвращению такой неблагоприятной эволюции ЖКБ может содействовать ис­пользование в показанных случаях хеновых препаратов. В этом следует усмотреть одно из достижений современной гастроэнте­рологии.

ПОСТХОЛЕЦИСТЭКТОМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

ЖКБ и сочетанные с ней поражения желчевыводящей систе­мы занимают 5-е место г"рети всех причин госпита. жзапии в США. а ежегодная стоимость лечения таких больных составляет около 1 блн долларов. Почти 20 млн американцев имеют явные призна­ки холелитиаза или «немые» камни. Ежегодно около 0,5 млн боль­ных подвергается холецистэктомип, которая стала одной из наи­более частых операций среди взрослого населения [Jones R., 1983].

Наряду с наблюдаемым у большинства больных хорошим эф­фектом от предпринятых хирургических вмешательств по поводу ЖКБ и хронического калькулезного холецистита, у некоторых оперированных продолжают отмечаться различные патологиче­ские состояния, заставляющие больных повторно обращаться к врачу. Несмотря на сложность их происхождения и не всегда пря­мую зависимость от проведенной операции, они объединяются в понятие «постхолецистэктомический синдром» (ПХЭС). Соглас­но одобренной Всемирной ассоциацией но изучению печени но­менклатуре патологических состояний этой области, основным признаком ПХЭС является боль в правом верхнем квадранте жи­вота, нередко стойко сохраняющиеся диспепсические симптомы, при отсутствии холедохолитиаза, стриктуры желчного протока, психосоматических причин или негепатобилиарных заболеваний. Практически здоровыми после операции становится лишь около половины больных [Ситенко В. М., Нечай А. И., 1972]. Плохие отдаленные результаты, потребовавшие повторных оперативных вмешательств, отмечены в 8—17% случаев. Не вызывает сомне­ний, что термин ПХЭС является сугубо условным, сборным и объ­единяет множество патологических состояний, возникающих у больных ЖКБ после операции, но далеко не всегда связанных с ней.

Выделяют 3 основные причины отсутствия положительного эффекта после холецистэктомии: 1) операция произведена оши­бочно, не по показаниям, при наличии другого, активно протекаю­щего заболевания, не диагностированного хирургом (язвенная болезнь, патология большого дуоденального сосочка, хрониче­ский панкреатит, дуоденостаз, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы и др.); 2) операция выполнена по показаниям (ЖКБ, хронический калькулезный холецистит, острый деструктивный хо­лецистит), но во время операции остались незамеченными и не­устраненными стеноз большого дуоденального сосочка, сужение (стриктура) дистального отдела общего желчного протока и, осо­бенно часто,— холедохолитиаз, а также множественные камни в печеночных протоках; 3) технические ошибки во время операции:

повреждение печеночного или общего желчного протока, непра­вильное введение дренажей, оставление длинной культи пузырного протока и др. Все они в большой степени зависят от квали­фикации хирурга, его профессиональных мануальных навыков и опыта. У каждого больного с ПХЭС необходимо провести де­тальный и разносторонний анализ конкретных причин, его обу­словливающих Из инструментальных уртодп" исс.т^п";!""^ [in;^ более информативной принято считать эндоскопическую ретро­градную панкреатохолангиографию (ЭРПХГ), позволяющую разграничить целый ряд патологических состоянии, возникаю­щих в гепато-панкреатико-дуоденальной зоне, с почти идентич­ной клинической картиной. При обследовании больных, перенес­ших холецистэктомию, важное значение имеет выявление холе-стаза и установление его причины. В их числе назовем конкремен-ты в желчных протоках, стенозирующий холедохит, деформации крупных протоков, вызванные множественными послеоперацион­ными спайками.

Следует помнить, что холецистэктомия не избавляет больных от сложных обменных нарушений, приводящих к образованию конкрементов. Все же устранение резервуара, в котором задер­живается желчь, снижает вероятность повторного камнеобразо-вания, вопреки сохранению ее литогенных свойств.

Одним из факторов, способствующих нормализации химизма литогенной желчи, остаются режим питания и диета. Придается определенное значение ритму и постоянству интервалов между приемами пищи, способствующих равномерному периодическому оттоку желчи. Диета, как и при лечении больных ЖКБ, должна активно обогащаться клетчаткой (пшеничные отруби, овощи — особенно бобовые, фрукты и соки). Современная технология на предприятиях пищевой промышленности, связанная с тщатель­ным рафинированием большинства продуктов, лишает их пище­вых волокон и может способствовать росту заболеваемости ЖКБ, обусловленному повышением литогенных свойств желчи. По-ви­димому, именно диетические меры в настоящее время следует расценивать как главные в профилактике повторного камнеобра-зования. Что касается применения в этих интересах хеновых пре­паратов или желчегонных средств, то пока в данном отношении не накоплено убедительного опыта. Проведению подобной тера­пии препятствует, в частности, ее совершенно неопределенная длительность. Сказанное, конечно, не исключает использование лекарственных средств по поводу остающихся после холецист-эктомии тех или иных конкретных болезненных расстройств. Из их числа упомянем о возникновении, а чаще усилении предсуще-ствовавшей кишечной дисфункции, что можно связать с выпаде­нием деятельности желчного пузыря и изменением свойств желчи, необходимых для нормального пищеварения. Дисфункция кишеч­ника у таких больных может усугубляться имеющимся атрофи-ческим гастритом и ахлоргидрией, которые нередко сочетаются с ЖКБ [Фишзон-Рысс Ю. И., 1974]. Эти нарушения лечатся по принципам, описанным в гл. 5, относящимся к синдрому раздра­женной кишки.

Другой частой причиной болезненных явлений служит хиатус-ная грыжа, которой свойственно сочетаться с ЖКБ. Следует упомянуть еще об одном, нередко ассоциированном с ЖКБ, заболевании — хроническом панкреатите. Лечению его будет уделено внимание в следующей главе.

Заключая настоящий раздел, лишний раз подчеркнем, что в центре патологии желчного пузыря и желчных путей находится желчнокаменная болезнь. Многообразие вариантов ее клиниче­ского течения ставит перед врачом сложные терапевтические за­дачи. Среди них укажем на вмешательство в химизм желчи, с пока еще не всегда успешными попытками устранения ее литоген­ных свойств и растворения конкрементов. Другое главное направ­ление лекарственного лечения представлено воздействием на ос­ложняющую холелитиаз и реже — самостоятельную билиарную инфекцию. Реализация этого требует большей частью достаточно энергичной и адаптированной к характеру бактериальных возбу­дителей антибиотической терапии.

Одной из особенностей тактики врача является частая необ­ходимость сочетания фармакотерапии с хирургическими метода­ми лечения ЖКБ. При этом оба указанных подхода не следует противопоставлять, поскольку они являются взаимодополняю­щими.

Правда, в настоящее время хирургическим вмешательствам принадлежит ведущее место. Однако с дальнейшим развитием различных методов литолиза можно ожидать, что такое положе­ние изменится и центр тяжести может сместиться в пользу лекар­ственного лечения холелитиаза.

содержание   ..  1  2  3  4  5  6  7   ..