Глава 2

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ

 

В задачи настоящей главы не входит подробное описание традиционных средств фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний. Относящиеся сюда сведения можно найти в ряде до­ступных учебных и справочных изданий, в том числе в многократ­но переиздаваемом капитальном труде М. Д. Машковского «Ле­карственные средства». Мы усматриваем свою задачу в другом:

сообщить сведения, освещающие современное положение о рацио­нальной фармакотерапии гастроэнтерологических заболеваний;

дать критическую оценку существующих средств их лечения и вы­делить основные направления прогресса в изыскании новых, более эффективных лекарственных средств.

Именно последним, в расчете на перспективу их клинического использования, будет уделено преимущественное внимание. Оно будет заключаться не только в более подробном описании свойств отдельных препаратов, но и в их оптимальной дозировке и возмож­ных побочных эффектах. Соответственно химические формулы и другие уточняющие сведения будут приводиться только в отно­шении новых или перспективных средств лечения.

Не все отстаиваемые нами положения относятся к общепри­нятым. Это, в частности, касается клинической оценки эффектив­ности средств лечения заболеваний печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей и, в некоторой степени, патологии кишеч­ника. Однако мы усматриваем своей основной целью не повторение оутняных положений, я изложение личных взглядов на те или иные проблемы, не стремясь при этом к обязательному совпадению их с, казалось бы, твердо устоявшимися воззрениями.

 

ПРИНЦИПЫ КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОИ КЛАССИФИКАЦИИ

 

 

 

При составлении предлагаемой классификации мы стремились выделить общие для многих нозологических форм гастроэнтеро-логической патологии функциональные и структурные изменения. В качестве системообразующих признаков были использованы три фактора: клинический, патофизиологический и фармакологи­ческий. Мы полагаем, что сочетание указанных факторов отвечает принципам рациональности и минимизации фармакотерапии и дает возможность быстрой предварительной ориентировки в мо­заичной картине разбросанных по разным группам лекарственных средств, используемых в гастроэнтерологической практике.

Учитывая, что в последующем при частном рассмотрении отдельных нозологических форм нами будут представлены более подробные характеристики соответствующих лекарственных средств, в данной классификации мы ограничились определением их групповой принадлежности в соответствии с принятым в фар­макологии делением [Машковский М. Д., 1988] (табл. 1).

Приведенная клинико-фармакологическая группировка отоб­ражает наиболее общие направления в медикаментозном лечении гастроэнтерологических страданий. Далеко не все из этих направ­лений наделены весомой клинической значимостью и в полном объеме могут быть реализованы у постели больного. С позиций масштабов использования и клинической полезности следует выде­лить антисекреторные, спазмолитические, анальгетические сред­ства, антибактериальные, стероидные и нестероидные противо­воспалительные агенты, а также психотропные препараты. Что касается иммуносупрессоров, противоопухолевых средств, стиму­ляторов некоторых видов метаболизма и нервной трофики, то в си­лу различных причин они пока находят ограниченное клиническое приложение. Отсюда понятно дифференцированное по объему вни­мание, которое будет уделено в дальнейшем отдельным группам фармакологических агентов. Оговорим лишь то, что при этом будет

 

Средства для лечения гастродуоденальных заболеваний.

Клинически значимые проявления заболеваний	Пути фармакологического ноздейс7 вия	Фармакологические группы
1. Средства, устраняющие	дисрегуляторные проявления	патологического процесса
Секреторные расстрой­	Средства коррекции ги-	Антациды
ства	персекреторных расстройств	Антисекреторные средст­
		ва
	Средства, защищающие слизистые оболочки от аг­рессивных факторов	Ингибиторы ферментов Гастропротекторы
		Цитопротекторы
		Вяжущие
		Обволакивающие
	Средства коррекции ги-	Хлористоводородная
	посекреторных расстройств	кислота
		Пищеварительные фер­
		менты
Двигательные расстрой­	Средства, регулирующие	Спазмолитики
ства (дискинезии)	моторику желудочно-кишеч-	Блокаторы дофамино-
	ного тракта	вых рецепторов
		Противорвотные сред­
		ства
	Стимуляторы моторики	Агонисты дофамина,
		холинергические препа­
		раты
		Желчегонные средства
		(холецистокинетики)
		Слабительные средства
		рефлекторного действия
		Рвотные средства
II. Средства, предназначе	нные для воздействия на м	орфологические и другие
	изменения
Трофические	Средства, усиливающие	Стимуляторы клеточ­
	репаративную регенерацию	ного метаболизма
		Средства, увеличиваю­
		щие энергетические ре­
		сурсы
		Препараты, усиливаю­
		щие белковый анаболизм
		Средства, стимулирую­
		щие трофическую функ­
		цию симпатической нерв­
		ной системы
		Средства, усиливаю­
		щие микроциркуляцию в
Нарушения обмена ве­	Средства, влияющие на	зоне повреждения ткани Гормональные препа­
ществ	процессы обмена веществ	раты, преимущественно
		кортикостероиды
		Витамины
		Ферментные и анти­
		ферментные препараты
		Аминокислоты

 

Продолжение табл. 1

Клинически значимые проявления заболеваний	i 1уТИ фарМаКОЛО! llKChO! U воздействия	группы
		Препараты для парен­
		терального питания
		Корректоры кислотно-
		щелочного и ионного рав­
		новесия
Боли как следствие вос­
паления: инфекционной при­	Противомикробные сред­	Антибиотики
роды	ства	Сульфаниламидные
		препараты
		Другие антимикробные
		средства
неинфекционной при­	Средства, устраняющие	Аналгезирующие сред­
	боли и явления воспаления	ства
роды		Нестероидные противо­
		воспалительные средст­
		ва, включая салазопрепа-
		раты
Изменения микробного и химического состава	Средства, нормализую­щие кишечную микрофлору	Антибактериальные агенты, биопрепараты
внутрикишечной среды	Энтеросорбенты	Кальция карбонат, бе­лая глина, активирован­
		ный уголь и другие
Нарушения иммунного статуса	Воздействия на иммун­ный статус	Иммуностимуляторы Иммуносупрессоры Иммуномодуляторы
Злокачественные ново­	Повреждение опухолевой	Химиотерапевтические
образования	ткани, подавление митоза опухолевых клеток	средства Противоопухолевые
		антибиотики
		Гормональные препа­
		раты
Нервно-вегетативные и психосоматические рас­	Коррекция нарушений высшей нервной и вегета­	Седативные средства Нейролептики
стройства	тивной деятельности	Транквилизаторы Антидепрессанты

 

приниматься во внимание не только сегодняшняя широта исполь­зования, но и перспективность применения представителей тех или иных групп медикаментозных средств в обозримом будущем.

В данной связи отметим существенный и сравнительно быстрый прогресс в изыскании новых средств лечения гастроэнтерологиче­ских страданий за последние 1,5—2 десятилетия. Он в особенности касается препаратов, используемых для лечения язвенной болезни, а отчасти также кишечных заболеваний. Этот прогресс позволил, в частности, отойти от полипрагмазии в системе противоязвенной терапии и в то же время достигнуть существенного повышения непосредственных результатов лечения язвенной болезни.

Более скромны, но все же существенны достижения в лечении кишечной патологии, они характеризуются появлением антидиа-рейных средств ненаркотического ряда.

Фармакологическая группа	Подгруппа	Отдельные представители
Антациды	Несистемные	Гель гидроокиси и фосфата алюминия, трисиликат, окись и гидроокись магния. Кальция карбонат, фосфат и висмута карбонат
	Системные	Натрия гидрокарбонат, нат­рия цитрат

 

Пути фармакологического воздействия при язвенной болезни

	Восстановление нормального с	оотношения агрессивных
Воздействие на цент­ральную регуляцию	и защитных факторов слизи дуоденальной	стой оболочки гастро-области	Устранение гастродуо-	Стимулирование репаративной
			денальной дисмоторики	регенерации
пище вари тел ьнои системы	снижение агрессивных свойств	защита гастродуоде-
	желудочного содержимого	нальной слизистой
Седативные сред­	Антациды: кислотоней-	Гастропротекторы:	Спазмолитики: ней-	Средства, содействующие
ства	трализующие, кислотопо-	пленкообразующие	ротропные, миотроп-	регенерации: антациды, ан­
			ные, с сочетанным
Транквилизаторы	глощающие	препараты	механизмом действия	тисекреторные средства, ци-
Неиролептики	Антисекреторные сред­	Цитопротекторы:		топротекторы
Антидепрессанты	ства: неселективные пери­	простагландины		Стимуляторы синтеза нук­
Центральные холи-	ферические холинолитики,	Средства, повы­	Регуляторы двига­	леиновых кислот и белка,
нолитики	селективные блокаторы Mi-	шающие слизеобра-	тельной активности:	в том числе анаболические
	холинорецепторов	зование	блокаторы Ог-дофа-	стероиды
	Блокаторы Н2-гистамино-	Средства, улуч­	миновых рецепторов	Средства, улучшающие
	вых рецепторов	шающие микроцир­		микроциркуляцию
	Блокаторы гастриновы\	куляцию
	рецепторов
	Ингибиторы пепсина

 

Фармакологическая	Подгруппа	Отдельные
группа		представители
	Другие антацидные сред­	Гидролизаты белка, желу­
	ства	дочный муцин
Антисекреторные грел-	Периферические холиноли-
ства	тики:
	а) неселективные	Атропин, метацин, хлорозил,
		платифиллин
	б) селективные (блокаторы	Пирензепин (гастроцепин)
	Mi-холинорецепторов)
	Блокаторы На-гистамино-	Циметидин, ранитидин, фа-
	вых рецепторов	МОТ11ДИН И Др.
	Блокаторы транспорта во­	Омепразол
	дородных ионов
	Блокаторы гастриновых ре­	Проглумид
	цепторов
Спазмолитики	Неиротропные	Атропин, спазмолитин, ме­
		тацин и др.
Психотропные сред­	Трициклические антиде-	Тримипрамин, диазепам (си-
ства с антисекретор-	прессанты, бензодиазепины	базон)
нои активностью

 

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

 

В строгом смысле слова к антацидным средствам относятся лекарственные вещества, снижающие концентрацию ионов водо­рода в желудочном содержимом за счет нейтрализации или буфер­ного действия, не вмешиваясь непосредственно в механизмы сек­реции. Однако некоторые авторы дают расширенное толкование определения, относя к антацидным средствам препараты, оказы­вающие также и антисекреторное действие. Мы считаем, что анти­секреторные средства принципиально отличаются по механизму действия от буферных средств и представляют самостоятельную и к тому же постоянно пополняющуюся новыми препаратами группу соединений.

Снижение кислотности может быть достигнуто двумя путями:

химическим и физико-химическим. В первом случае речь идет о химической нейтрализации кислоты (кислотонейтрализующее действие); во втором — о связывании кислоты путем ее адсорбции (кислотопоглощающее действие).

В число несистемных антацидов входят такие кислотонейтра-лизующие препараты, как магния окись и кальция карбонат. Пер­вый по силе и продолжительности действия превосходит питьевую соду, но способен вызывать расслабление стула. Недостатком кальция карбоната служит свойство вызывать последовательную активизацию желудочной секреции, а также запоры. Системный антацид — натрия гидрокарбонат — наделен энергичным нейтра­лизующим соляную кислоту действием и клинически важным свойством быстро устранять изжогу. Его способность возбуждать «кислотный толчок» за счет образования в желудке углекислоты

признается не всеми авторами. Указанные недочеты отдельных кислотонейтрализующих антацидов в значительной мере сглажи­ваются при их сочетанием назначении, что находит широкое при­менение в клинической практике (смесь Буржс и др.).

Кислотопоглошаюшее действие оказывают препараты алюми­ния и магния в виде гидроокисей. Сюда относится широко извест­ный алмагель, который представляет собой гель гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением сорбита. Действие пре­парата в основном связано с его адсорбирующими свойствами. Алюминия гидроокись окачынает также кгс.лстопойтгкьч^чующгс действие (нейтрализация происходит с образованием алюминия хлорида и воды). Вообще следует признать, что большинство со­временных антацидных средств сочетают кислотонейтрализующее и кислотопоглощающее действие. К таким препаратам относятся, в частности, выпускаемые за рубежом тригастрил, альмагат, солюгастрил и др. Тригастрил (сочетание повышенных доз алю­миния гидроокиси, магния и кальция карбоната в виде геля, граиу-лята или таблеток) отличается быстрым наступлением э4)фекта и значительной продолжительностью действия за счет синергизма входящих в его состав компонентов. Он обладает высокой адсорб­ционной способностью в отношении желчных кислот и лизолеци-тина [Gratzel J. et al., 1984].

Надо заметить, что зарубежными фармакологическими фир­мами выпускается почти необозримое количество различных па­тентованных антацидных составов, среди которых упомянем солю­гастрил, содержащий алюминия гидроокись и кальция карбонат, а также имеющие сложный состав маалокс и магальдрат. Заслу­живает внимания установленная I. Szelengi (1984) в отношении солюгастрила, но, видимо, присущая и другим антацидам, способ­ность повышать в стенках желудка и в его содержимом количество простагландина ПГЁ2, что может играть роль в реализации проти-воязвенного эффекта этой группы средств.

Значение антацидов для снижения агрессивных свойств желу­дочного содержимого очевидно. Однако некоторые авторы явно его переоценивают. Так, по данным 1. Szelengi (1984), антациды магальдрат и солюгастрил не уступают многим современным ан­тисекреторным средствам по таким показателям, как снижение суточной концентрации ионов водорода и антиульцерогенное дей­ствие, особенно в плане профилактики острых пептических язв. Вряд ли, однако, такое сравнение можно считать вполне право­мерным ввиду принципиальных различий в механизмах действия тех и других групп веществ. Главное же заключается в трудности клинического использования больших доз антацидов, адекватно обеспечивающих выраженное и длительное снижение кислотности желудочного сока. При продолжительном назначении значитель­ных доз с высокой частотой возникают побочные эффекты в виде запоров, нарушения всасывания фосфатов, явления алюминиевой

чнцефалопатии и др. Поэтому в системе современной иротивояз-венной терапии антациды занимают важное, но все же не цент­ральное место.

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА

Их основное клиническое предназначение заключается в подав­лении относительно или абсолютно избыточного кислото- и ферментообразования. Вместе с тем устраняется ряд клинических проявлений, вызываемых кислотно-пептическим воз­действием.

Такими свойствами наделен ряд веществ, относящихся к раз­личным фармакологическим группам. Из них в первую очередь остановимся на холинолитиках.

Холинолитические (антихолинергические) препараты. Эти пре­параты можно разделить на неселективные и селективные. Первые из них известны давно, К ним относятся атропин, метацин, хлоро-зил, платифнллин. Последний из них наделен лишь слабыми анти-секреторными свойствами. Метацин же их проявляет почти исклю­чительно при парентеральном введении, чем существенно ограни­чивается возможность его эффективного клинического использо­вания [Голиков С. И., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978]. Хлорозил, хотя и наделен выраженным и пролонгированным антисекреторным эффектом, но еще не вошел в повседневную практику. Таким обра­зом, основным представителем рассматриваемых средств остается атропин.

К достоинствам атропина относятся быстрое и полное всасы­вание из пищеварительного тракта, выраженный спазмоли­тический и антисекреторный эффект. Однако последний отличается относительной кратковременностью—около 1,5 ч, вслед за чем наблюдается активизация секреции, которая подчас начинает превосходить исходный уровень. Важно, что с помощью атропина не удается достигнуть стойкого подавления желудочного сокоотде­ления, чему к тому же препятствуют его излишне широкий спектр действия и токсичность, служащие источником побочных реакций. Сказанное объясняет, почему в настоящее время атропин и другие производные красавки используются в гастроэнтерологии преиму­щественно как спазмолитические, а не антисекреторные средства. Это делает излишней подробную характеристику последней сторо­ны активности атропина, сведения о чем можно найти в нашей предшествовавшей публикации, посвященной холинолитическим и адреноблокирующим средствам [Голиков С. Н., Фишзон-Рысс Ю. И., 1978].

Селективные блокаторы Mi-холинорецепторов. Открытие гете­рогенности М-холинорецепторов, в частности установление двух

их подтипов — Mi- и Мз-холинорецепторов — заставило пере­смотреть традиционные представления о холинолитиках как об однородной фармакологической группе. Важно подчеркнуть, что локализация m]- и Ма-холинорецепторов в пищеварительной си­стеме не совпадает. Это открыло возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на Mi-холинорецепторы — пирензепина (гастроцепина). Mi-холинорецепторы представлены в интраму-ральных ганглиях в подслизистой оболочке, тогда как Mz-pe-цепторы, блокируемые атропином,— в мембранах париетальных клеток

Пирензепин является производным трициклического пиридо-бенздиазепина, близкого по своему химическому строению к анти-депрессантам, однако в отличие от последних он не проникает в ЦНС. Хотя пирензепин несколько уступает атропину по силе антисекреторного эффекта, он намного превосходит последний по его продолжительности. Установлено, что период полувыведения пирензепина составляет около 10 ч, причем уже спустя 4 сут применения его терапевтических доз устанавливается почти по­стоянная концентрация этого препарата в крови. По данным ряда авторов, пирензепин снижает примерно на /4—/з уровень макси­мальной и базальной кислотной продукции и дебит пепсиногеиа. Вместе с тем пирензепин не оказывает заметного влияния на мо­торную деятельность желудка и тонус нижнепищеводного сфинкте­ра, который снижается атропином.

Механизм антисекреторной активности пирензепина еще не до конца уясним. Есть основание полагать, что, помимо блокады Mi-холинорецепторов вегетативных ганглиев, он оказывает бло­кирующее влияние на тормозные М-холинорецепторы соматоста-тиновых клеток дна желудка. В то же время пирензепин не оказы­вает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью. Будучи трициклическим соединением, пирензепин тем не менее не проникает через гематоэнцефалический барьер, а потому лишен центральной активности. Все изложенное аргументирует обособ­ление пирензепина как селективного холинолитика. Из других сто­рон действия пирензепина отметим возможность его цитозащит-

ного эффекта, не опосредованного катехоламинами и эндогенными простагландинами. Недавно показано, что антиульцерогенное дей­ствие пирензепина в большей степени обусловлено его антисекре­торными, чем цитозащитными свойствами. Пирензепин (гастро-цепин) при обострении язвенной болезни назначают внутрь по 100—150 мг (4—6 табл.) в сутки за 30 мин до еды или внутри­мышечно по 10 мг сухого вещества 2 раза в день. Курс лечения — 4 - б нед.

Блокаторы Нг-гистаминовых рецепторов. С момента появления пепвых пролстгжителси этой группы •и-к яц"!венных .редстн в 1972 г. прошло достаточно времени для оценки их фармакологи­ческих свойств. Согласно последним обзорам, Нг-гистаминовые блокаторы фактически вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств [Campoli-Richards D. et al., 1986].

Блокада Нз-гистаминовых рецепторов приводит к снижению гистаминовой стимуляции желудочных желез (рис. 1, Б, 2). О более тонких механизмах реализации секреторного эффекта гистамина высказывались троякого рода предположения. Первое сводится к тому, что гистамин является общим медиатором, освобождаемым ацетилхолином и гастрином. Второе заключается в наличии тесного взаимодействия трех видов рецепторов — гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых, блокада любого из которых вызывает снижение чувствительности двух других. Третье же предположение исходит из представления об определяющей роли гистамина в поддержании тонического фона в обкладочных клет­ках, что сенсибилизирует их к действию других раздражителей.

Блокаторы Нз-гистаминовых рецепторов подавляют базаль-ную, стимулированную гастрином, пентагастрином, гистамином, кофеином, пищей и механическим раздражением желудочную се­крецию, причем различия в эффекте сопоставимых доз отдельных препаратов невелики. Так, выявлено, что циметидин снижал кислотность максимального гистаминового секрета на 84%. Фамо-тидин в дозе 5 мг уменьшал у больных дуоденальной язвой выде­ление кислоты при пентагастриновой стимуляции секреции на 60%, а при повышении дозы до 10 и 20 мг — соответственно на 70 и 90%. После недельного применения 1600 мг/сут циметидина или 300 мг/сут ранитидина у больных дуоденальной язвой секреция пепсина снизилась на 63—65%, а соляной кислоты — на 56% от исходного уровня.

При обострении язвенной болезни циметидин назначается по 0,2 г внутрь после каждого приема пищи и 0,4 г на ночь или по 0,4 г после завтрака и перед сном. Ранитидин подобным больным рекомендуется применять по 150 мг внутрь 2 раза в день или 300 мг на ночь. Фамотидин (МК-208) обладает пролонгированным действием и назначается по 20 мг внутрь 2 раза в день или по 40 мг на ночь. Курс лечения обычно составляет 4—8 нед.

Первые антагонисты Нз-рецепторов были получены исходя из принципа подражания молекуле гистамина. Это видно из сравне­ния химического строения гистамина и блокаторов Нз-гистамино­вых рецепторов:

 

В дальнейшем синтез 1-Ь-блокаторов был расширен путем со­здания более сложных химических структур, в которых, однако, были сохранены «якорные» для Нд-гистаминового рецептора груп­пировки (имидазоловые, тиазоловые, гуанидинтиазоловые). Этим могло быть достигнуто усиление эффекта за счет придания моле­куле конформаций, близких молекулярному окружению активного центра рецептора. К ним принадлежат полученные в последнее время за рубежом локстидин и соединения серий WY и МК, превосходящие по своей активности даже самые эффективные

парата МК-208 — производное гуанндинтиазола , равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина [McCallum R. et al., 1985]. Что касается продолжительности действия, то и здесь был достигнут определенный прогресс. Поданным G. Laferia (1986), мифентидин и залтидин значительно превосходят в этом отношении другие блокаторы Нггистаминовых рецепторов. Однако «погоня» за эф­фективностью и продолжительностью действия — не единственная причина интенсивных поисков новых соединений в данной фарма­кологической группе. Не меньшее, а порой и преобладающее, зна­чение имеет стремление получить препарат, лишенный побочного действия, свойственного ряду блокаторов, особенно при их дли­тельном применении. В наибольшей степени побочные эффекты выражены у циметидина. К их числу относятся импотенция, гинекомастия, нарушения психики вплоть до деменции, лимфо-и тромбоцитопения, диарея, различные сыпи, головная боль, снижение функциональной активности печени, повышение актив­ности трансаминаз. Эти нежелательные явления, правда, сравни­тельно редки и обычно не достигают значительной выраженности. Они почти не присуши ранитидину и фамотидину.

При клиническом применении Н2-гистаминовых блокаторов приходится учитывать их влияние на метаболизм других лекар­ственных веществ, окисление которых микросомальными фермен­тами клеток печени может нарушаться.

Спорным остается оценка влияния блокаторов Нз-гистамино-вых рецепторов на резистентность гастродуоденальной слизистой оболочки. Если некоторые указывают на цитопротективный эффект этих средств, другие — отрицают такое их действие. Кроме того, имеются предположения о способности рассматриваемых агентов улучшать микроциркуляцию в тканях желудка, что может пред­отвращать образование шоковых язв.

Сочетанием указанных положительных лечебных свойств и главным образом выраженным антисекреторным действием объ­ясняется высокая клиническая эффективность Нз-гистаминовых блокаторов при язвенной болезни. По сводным данным, за 4—6-не-дельный срок их применения рубцевание язв достигается прибли­

зительно у 80%, а за 8 нед — у 90% больных, причем при дуоде­нальной локализации язвы несколько чаще, чем при желудочной.

Подавление выработки соляной кислоты возможно также путем изменения проницаемости клеточной мембраны, блокиро­вания синтеза транспортного белка или белка клеточной mcvi-браны, прямого влияния на обмен или транспортные процессы внутри обкладочных клеток и др.

Блокаторы транспорта водородных ионов. В 60-х годах было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях париеталь­ных клеток слизистой оболочки желудка, служ!!! псточгнко! -iii; гии для транспорта ионов водорода. Открытие особой, транспорт­ной Na⁴", К^-активируемой АТФазы и ее значение в активном транспорте ионов через мембраны натолкнуло исследователей на изучение роли этой системы в транспорте ионов при образовании соляной кислоты в слизистой оболочке желудка. При этом были получены данные о подавлении ионами тиоцианата активности АТФазы, но сам факт угнетения желудочной секреции тиоциана-том путем вмешательства в процесс секреции на биохимическом уровне долгое время оставался в тени успехов, достигнутых в об­ласти изучения и применения блокаторов Н^-рецепторов гистами-на. О нем вспомнили, когда было показано, что некоторые заме­щенные бензимидазолы оказывают на секреторные железы дей­ствие, подобное тиоцианату . Сначала был получен тимопрозол, который проявлял универсальную антисекреторную активность на различных экспериментальных моделях язвенной болезни, а за­тем — омепразол, оказавшийся значительно более активным и ме­нее токсичным, чем тимопрозол.

Можно считать твердо установленным, что омепразол воздей­ствует на конечное звено продукции и выделения кислоты на биохимическом этапе этого процесса. Он блокирует фермент Н^, К^—АТФазу, обеспечивающий транспорт Н^ из клеток и К^ внутрь клеток (протонный насос). Доказательствами являются:

— замещенные бензимидазолы тормозят секрецию НС1 у собак и крыс с примерно одинаковым эффектом независимо от характера

стимуляции (базальная секреция, гистамин, пентагастрпи, \оли-нергические средства):

— в опытах in vitro на изолированных железах и париеталь­ных клетках слизистой оболочки желудка кролика омспразол уг­нетал как базальную, так и стимулированную гпстамшюм илн ди-бутирил цАМФ секрецию. В этих же опытах циметидин угнетал только стимулированную гистамином секрецию [Wallmark В. et al., 1985],

— авторадиографическим методом на ультраструктурном уров-

болитов, главным образом на секреторной поверхности клетки в области его взаимодействия с Н"¹". К^ —АТФазой;

— имепразол вызывал зависимое от дозы угнетение активности Н^, К^—АТФазы в изолированных мембранных везикулах;

— в опытах на препарате микросомальных мембран слизистой оболочки дна желудка омепразол дозозависимо подавлял актив­ность данного фермента с константой ингибиции 2,5 мкМ:

— омеиразол ингибировал очищенную Н^, К^ —АТФазу, причем этот эффект возрастал с уменьшением рН инкубируемого раствора:

— меченый оменразол включался в препарат АТФазы в зави­симости от времени и рН с уровнем включения 4—5 нмоль/мг бел­ка [Keeling D. et al., 1985] :

— омепразол угнетал внутриклеточное стимулирующее дейст­вие 8-бром цАМФ 10 М на включение меченого аминопирина в железы желудка [Zdon М. et al., 1986].

По мнению D. Keeling и соавт. (1986), активность омепразола наиболее выражена в условиях, стимулирующих работу протонно­го насоса в функционирующих везикулах. Данные о возможности устранения действия омепразола препаратами, содержащими сульфгидрильные группы (меркаптоэтанол и другие экзогенные меркаптаны), дают основание полагать, что в основе молекуляр­ного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н⁴", К"^ — АТФазой [Lind-berg P. et al., 1986]. К настоящему времени получено достаточ­ное количество доказательств, что омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции про­лонгированного действия. В некоторых сообщениях приводятся данные о возможности при помощи омепразола добиться 100% подавления желудочной секреции [Regardh С. et al., 1985]. По данным С. Cederberg и соавт. (1985), продолжительность действия однократной дозы омепразола в опытах на животных составляет 2—3 дня. У человека эффект однократной дозы со­храняется в течение суток. У здоровых испытуемых омепразол может в дозе 80 мг внутривенно на протяжении 10 дней обуслов­ливать ахлоргидрию, не изменяя при этом выработку внутрен­него фактора.

Больным с дуоденальными язвами омепразол назначается в те­чение 4 нед однократно по 20—40—60 мг, за 15 мин до завтрака. Имеются сведения, что в больших дозах омепразол стимулирует у животных образование карциноидных опухолей. В то же время появились работы о цитозащитпом эффекте некоторых аналогов омепразола (гексапрозол), но клинической апробации они пока не подвергались.

Повышенное внимание, уделенное нами омепразолу, может показаться излишним, поскольку он не вошел еще в широкую кли­ническую практику. LLcib, однако, все основания полагать, что это не за горами. Кроме того, в настоящее время производится актив­ный поиск других препаратов данной группы, в связи с чем могут открыться дополнительные, пока трудно оцениваемые, перспек­тивы их успешного клинического использования [Scott S. et al., 1985, 1987].

 

 

КОНКУРЕНТНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ И ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Одним из направлений изыскания эффективных противоязвен-ных средств является синтез конкурентных антагонистов гормо­нов, действие которых при определенных условиях может способ­ствовать язвообразованию. К числу таких гормонов, прежде всего, относится гастрин — мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Гликомакропептид — про­дукт расщепления каппа-казеина пепсином — ингибирует действие гастрина. При введении в кровь он резко тормозит вызванную гастрином желудочную секрецию, однако из-за нестойкости пре- парата его действие непродолжительно. Ввиду этого он не приме­няется в клинике.

Исходя из принципа подражания терминальной части молеку­лы гастрина был предпринят синтез его конкурентных антагони­стов. В результате был предложен проглумид, представляющий собой натриевую соль ОЬ-бензамидо-4-М-М-дипропилглутарами-новой кислоты, близкую по строению к С-пептидному терминалу гастрина.

Несмотря на теоретическую обоснованность использования проглумида как антагониста рецепторов гастрина и антисекре­торного агента, результаты его клинического применения оказа-

лись неоднородными. В то время как в ряде исследований наблю­дался положительный эффект у большинства больных язвенной болезнью, другие не обнаружили особых различии в действии проглумида и небольших доз антацидов. Неоднородны и данные о влиянии проглумида на желудочную секрецию. Примечательно, что, вопреки первоначальной оптимистической оценке его противоязвенной активности, интерес к этому препарату быстро угас и сейчас почти не встречается посвященных ему работ. Он весьма полезных свойств: резко увеличивает объем секреции и выделение бикарбонатов поджелудочной железой, тормозит сек­рецию соляной кислоты и инкрецию гастрина, снижает перисталь­тическую активность желудка и двенадцатиперстной кишки. Од­нако результаты применения натурального секретина ввиду его нестабильности оказались малоубедительными. Повидимому, зна­чительно более перспективны препараты пролонгированного дей­ствия—депосекретин, однако и они пока не нашли широкого применения. Отдельные сообщения об исключительно высокой эффективности секретина при язвенных кровотечениях заставляют думать о том, что поиски оптимальной лекарственной формы сек­ретина будут продолжены.

Выраженное антисекреторное действие оказывает соматостатин. К тому же он стимулирует регенеративную способность слизистой. Механизм его действия окончательно не установлен. Возможно, что его антисекреторный эффект не опосредован простагландинами и не является результатом прямого действия на париетальные клетки, а также кровоток в слизистой желудка. Предпринятые в последнее время попытки получения аналогов соматостатина, пригодных для практического использования, позволяют рассчитывать на положительный результат. Так, аналог соматостатина под шифром SMS 201—905 значительно превосхо­дит соматостатин по длительности антисекреторного действия. Еще более выраженное действие он оказывает на секрецию поджелу­дочной железы.

Из негастроинтестинальных гормонов, тормозящих желудоч­ную секрецию, отметим кальцитонин, который к тому же угнетает эвакуаторную деятельность желудка. По данным японских авто­ров, аналог природного кальцитонина — элкатонин — оказывал защитное действие при подкожном введении крысам на всех ис­пользованных моделях, в то время как циметидин был не эффек­тивен при повреждениях, вызванных уксусной кислотой.

Необходимо также учитывать влияние гормонов коры надпо­чечников на пищеварительную систему. Глюкокортикоиды стиму­лируют секреторную деятельность желудка, уменьшают секрецию слизи и гликопротеидов и замедляют регенерацию слизистой, чем могут провоцировать язвообразование. Минералокортикоиды в этом отношении являются физиологическими антагонистами глюкокортикоидов. На этом основании были предприняты попытки лечения язвенной болезни дезоксикортикостерона ацетатом (ДОКСА). Однако они не увенчались успехом в связи с низкой противоязвенной активностью препарата и обилием вызываемых им побочных эффектов.

 

 

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНУЮ МОТОРИКУ

 

 

Воздействие на гастродуоденальную моторику может осущест­вляться в двух направлениях: гипокинетическом и гииер(про)ки­нетическом.

На этом основании препараты, рассматриваемые в данном раз­деле, можно было бы разделить на 2 группы. Но однозначная направленность действия присуща только спаз.молитикам. Что касаеюя aural онистов дофамина, ю их эффект скорее можно назвать регулирующим, так как, наряду с гиперкинетическим влиянием на нижний сфинктер пищевода, они могут оказывать расслабляю­щее действие на иилорический сфинктер.

Спазмолитические средства. Применение спазмолнтиков в гастроэнтерологии является одним из самых универсальных фармакотераневтических приемов, направленных на устранение не только гастродуоденальной гиперкинезии, но и спастических явле­нии по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря и желчных протоков.

По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы:

нейротропные, миотропные и смешанного действия.

К нейротропным относятся неселективные холинолитики пре­имущественно периферического действия. Из отечественных пре­паратов наиболее эффективен хлорозил, сочетающий спазмолити­ческую активность с выраженным антисекреторным действием. Од­нако он еще не вышел на фармакологический рынок. От метацина он отличается большей продолжительностью действия. Различные зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большое коли­чество холинолитиков подобного рода (их перечень можно найти в нашей монографии «Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней», 1978). Из них наиболее близок хлорозилу препарат антренил (оксифенония бромид).

Метацин не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Однако ему свойствен общий недостаток синтетических холинолитиков — низкая био­усвояемость при пероральном приеме. В силу этого в дозе 5 мг внутрь метацин действует намного слабее парентерального введе­ния его в дозе 1 мг. Между тем в последнем случае он оказывает антиспастический эффект, даже превосходящий таковой 1 мг атро­пина. В силу сказанного метацин более всего полезен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного или внутривенного введения 1—2 мл 0,1% раствора. Заметим и то, что высшая доза метацина для приема внутрь — 5 мг — явно зани­жена.

Хлорозил, помимо большей продолжительности действия, вы­годно отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, а также более выраженным антисекреторным эффектом. При парентераль­ном введении в дозе 1 мг хлорозил по способности подавлять желу­дочное кислотовыделение превосходит не только метацин, но и ат­ропин [ГОЛИКОП С. Н., 978].

Атропин остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный анти­секреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь. В то же время атропин наделен излишне широким спектром актив­ности, что служит источником различных побочных явлений, осо­бенно у женщин и лиц старших возрастных групп.

Оказывая выраженное антисекреторное действие, упомянутые холинолитики, казалось бы, должны быть наделены высокой противоязвенной активностью. В действительности же они оказывают преимущественно симптоматический спазмолитический эффект. Это объясняется относительной кратковременностью их антисекре­торного влияния, не превышающего 2—2,5 ч, вслед за чем наступа­ет активизация желудочного сокоотделения. Тем самым сводится на нет достигаемое его транзиторное подавление.

Холинолитическими и миотропными свойствами наделен платифиллин. Он почти не оказывает антисекреторного действия, но наделен довольно выраженной спазмолитической активностью и отличается хорошей переносимостью. Именно этими двумя сто­ронами объясняется довольно широкое его практическое исполь­зование.

Что касается миотропных (папавериноподобных) спазмолитиков, то и в этой группе за последнее время не произошло значитель­ных изменений. Кроме папаверина и ношпы, которые являются производными изохинолина, выраженное миотропное спазмолити­ческое действие оказывает одно из производных бензофенона, вошедшее в состав баралгина,— галидор (производное циклогептана). Его можно отнести к препаратам с широким спектром спаз­молитической активности.

К спазмолитикам смешанного действия относятся спазмолитин, апрофен, тифен, дипрофен и некоторые другие препараты с весьма умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием. Большая эффективность достижима при сочетанном использова­нии наиболее активных холинолитиков и папаверина или ношпы, в связи с чем были предложены комбинации папаверина с платифиллином: плавефин, палюфин. Однако их эффективность не соот­ветствует ожидаемой ввиду недостаточной дозировки миотроп­

ных препаратов и спазмолитика (баралгинкстон и баралгинамид) отли­чает также препараты баралгин и спазмалгон, ни в их состав вхо­дит анальгин, который хотя и усиливает болеутоляющий эффект этих средств, но вместе с тем обладает некоторым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, а кроме того, способен угнетать леикопоэз. Это ставит под сомнение целесообразность длительного назначения упомянутых средств при гастрод\одеиальной патологии. Примерно то же относится к содержащему аналь­гин беллалгину.

Миотропную активность папаверинонодобных средств в нас­тоящее время связывают с их способностью взаимодействовать с потенциалозависимыми Са"каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки [Nobuyoshi S., 1985]. Иным механизмом спазмолитической активности наделены ксантиновые производные. Это послужило основанием для создания средств, сочетающих оба пути миотропного действия: алпгерона и силимурина, однако они еще не вошли в широкую практику.

Регуляторы гастродуоденальной моторики. Сюда относятся три препарата: метоклопрамид, домперидон и сульпирид (стр. 48). Все они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако наряду с общностью каждый из упомянутых препаратов наделен определенным своеобразием действия, свя­занным с различиями химического строения.

Антагонисты дофамина выгодно отличаются от бетанехола, однонаправленно действующих на гастродуоденальную моторику, усиливающих tohvc и перистальтику и вызывающих во многих слу­чаях нежелательную желудочную гиперсекрецию.

Метоклопрамид (церукал, реглан) влияет в основном на триггерные зоны ствола мозга, давая здесь антидофаминовый эффект. С этим связана одна из главных сторон фармакологической актив­ности метоклопрамида: способность устранять и предотвращать рвоту. Помимо того, метоклопрамид повышает тонус нижнепище­водного сфинктера, расслабляет привратниковый жом и стимули­рует пропульсивную перистальтику желудка и тонкой кишки. Его дейсгвис на толстую кишку и желчевыводящие пути неоднород­но оценивается в литературе и, по мнению большинства авторов, не выражено. Назначают метоклопрамид по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь. Вместе с тем метоклопрамид в 5—30% случаев вызывает побочные реакции в виде одурманивания, сонливости, сухости во рту, гиперкинетодистонических явлений, которые хоро­шо снимаются парентеральным введением кофеина.

Домперидон в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому не вызывает побочных реакций экстрапирамидного происхождения. В связи с этим он мо­жет применяться больными, не переносящими метоклопрамида. Домнеридон повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, уси­ливает пищеводную и гастродуоденальную моторику, форсирует опорожнение желудка. Он оказывает также противорвотное дей­ствие, механизм которого остается неясным [Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д., 1986]. Назначают домперидон по 10—20 мг 3 раза в день до еды.

Сульпирид (эглонил, догматил) наделен выраженной цент­ральной активностью, в связи с чем используется как психотропный препарат. Оказывает некоторое нейролептическое действие, сочетающееся с антидепрессивным и стимулирующим. Он также дает противорвотный и метоклопрамидоподобный эффект. Сульпи­рид обычно хорошо переносится, но могут наблюдаться побочные явления: возбуждение, тремор, нарушение сна, галакторея.

Одно время сульпирид довольно широко использовался при язвенной болезни, но не оправдал возлагавшихся на него надежд. Сейчас он находит преимущественное применение при психовисце­

ральных желудочнокишечных синдромах. Назначают сульпирид по 50—200 мг 3 раза в день до еды.

Некоторые авторы полагают, что замещенные бензимидазолы (метоклопрамид, клебоприд) могут вмешиваться в гипоталамический контроль двигательной активности верхних отделов желудочнокишечного тракта посредством усиления холинергических ме­ханизмов, однако в этом случае препараты вводились непосред­ственно в мозг (перифокальная зона гипоталамуса). Эти данные представляют определенный интерес. Впрочем, и в отноше­нии механизмов периферических эффектов соединений этой группы нет единодушного мнения. Некоторые авторы, например, склонны объяснять их действие либо блокадой пресинаптических Мхолинорецепторов, участвующих в тормозном контроле по принципу об­ратной связи, либо активирующим влиянием на пресинаптические серотониновые рецепторы как парциальные агонисты [hernandes A., Massingham R., 1985]. К соединениям, обладающим гиперкинетической активностью, относится цизаприд (производное цис4аминоЗметоксипиперидина), действие которого, по мнению большинства авторов, не связано с дофаминергическими рецеп­торами. Нельзя упускать из виду и возможность гуморального механизма, так как эффект нейротропных средств может быть опо­средован участием бомбезина, которому приписывается роль физиологического регулятора опорожнения желудка.

При рассмотрении механизмов действия замещенных бензимидазолов необходимо учитывать данные о наличии в желудочнокишечном тракте двух подтипов дофаминовых рецепторов: Di и Da, причем первый сопряжен с аденилатциклазной системой, а второй — нет. Мнения авторов в отношении избирательности действия на Di и Daрецепторы расходятся. К тому же нужно иметь в виду возможность участия в дофаминовом контроле oiaад ренорецепторов. Блокатор этих рецепторов лидамидин (гидрохло­рид диметилфенил3метиламидинмочевины) эффективен при на­рушениях гастродуоденальной моторики.

Нами рассмотрены антагонисты дофаминовых рецепторов, од­нако в литературе имеются данные о возможности использования противоположно действующих веществ (агонистов дофамина). В начале 80х годов было установлено, что 2бромэргокриптин и лерготрил оказывают антиульцерогенное действие, однако при­рода его оставалась не ясной. В 1985 г. был получен патент на одно из производных норапорфина: (—)10,11метилендиоксиМнпропилнорапорфина, противоязвенная активность которого на модели индуцированных у крыс цистамином язв двенадцатиперст­ной кишки во много раз превосходит эффект циметидина. При всем интересе этого сообщения заметим, что указанный препарат еще не подвергся достаточной клинической проверке.

 

 

СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНУЮ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ(ЦИТОПРОТЕКТОРЫ

 

Действие этих средств основано на защите гастродуоденальной слизистой и язвенных дефектов от агрессивного влияния же­лудочного содержимого. Классические вяжущие и обволакиваю­щие средства в какойто мере отвечают этим условиям, однако их эффективность при язвенной болезни желудка и двенадцатиперст­ной кишки является столь нечетко выраженной, что им не прида­ется значения базисных противоязвенных средств. В то же время они находят применение при хроническом гастрите и ряде кишеч­ных заболеваний. Протекторы гастродуоденальной слизистой оболочки можно разделить на 2 группы. К первой принадлежат препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки (пленкообразующие): ко второй относятся средства, влияющие на физиологические механизмы защиты слизистой оболочки (простагландины).

Пленкообразующие препараты. Сукральфат представляет собой алюминиевую соль сахарозооктагидрогенсульфата. Это соединение под воздействием низкого рН превращается в особую субстанцию, обладающую клейкими свойствами. Сродство сукральфата к дефектам слизистой объясняется электростатиче­ским взаимодействием, тем самым создается барьер для обратной диффузии Нойонов через мембраны. Сукральфат практически не всасывается, чем объясняется отсутствие побочных эффектов [Gorget С., 1985]. Важным свойством сукральфата является его способность угнетать пептическую активность путем адсорбции фермента и снижения концентрации I^ при низких значениях рН [Samloff I. et al., 1985]. Сукральфат не влияет на слизеобразование, не изменяет функции клеточной мембраны, не действует на клеточные органеллы и регенерацию эпителиальных клеток и не улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Назнача­ют Сукральфат по 1 г 4 раза в день за /а часа до еды при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивном гастри­те и рефлюксэзофагите.

К рассматриваемой группе местных цитопротекторов принад­лежат препараты висмута. Трикалий дицитрат висмута вошел в клиническую практику под названием коллоидный висмут, или препарат денол. Подобно сукральфату он связывается с гликопротеидами, образуя плотное покрытие на основании язвы или дефекта слизистой. Однако спектр его действия гораздо шире, так как признается, что он угнетает образование пепсина, локально индуцирует синтез эндогенного простагландина ПГЕ.» и, кроме того, очищает поверхность слизистой от пилорического кампилобактера, не чувствительного к циметидину и антацидам [Elder J., 1986].

Существенно подчеркнуть, что упомянутому микроорганизму некоторые авторы склонны придавать этиологическое значение в происхождении хронического гастрита и язвенной болезни, хотя этот вопрос еще не получил окончательного решения. В то же вре­мя имеются данные, что противоязвенный эффект коллоидного висмута реализуется за счет увеличения количества растворимых и связанных мукопротеидов.

Коллоидный висмут применяется для лечения язвенной болез­ни как в виде таблеток по 120 мг 4 раза в день, так и в жидкой форме. При этом 1—2 таблетки растворяются в /з стакана воды, а 1—2 чайные ложки его жидкой формы—в 15—20 мл воды. Прием осуществляется за /г ч до еды и дополнительно через 2 ч после ужина.

В 1985 г. в Милане состоялся Международный симпозиум под девизом «денол — новая концепция в цитопротекции», на котором он был признан как наиболее эффективный препарат данной фар­макологической группы. Некоторые участники симпозиума пред­ставили терапию коллоидным висмутом в качестве альтернативы применения антисекреторных средств в лечении дуоденальных язв. Однако далеко не все с этим согласны, поскольку коллоидный висмут не лишен побочных эффектов, в том числе способности вы­зывать энцефалопатию. В связи со сказанным многие авторы отда­ют предпочтение использованию при язвенной болезни блокаторов Нагистаминовых рецепторов, пирензепина, сукральфата, а в самое последнее время — омепразола и синтетических простагландинов. Надо заметить, что Сукральфат, коллоидный висмут способны усиливать синтез эндогенных простагландинов, что повышает их цитопротективную активность. Сходное действие оказывает карбеноксолон, который, кроме того, стимулируя продукцию защитной слизи, занимает как бы промежуточное положение между упоми­навшимися группами цитопротективных средств.

Карбеноксолон (биогастрон) — это пентациклический тритерпен. Его получают из гликозида солодки — глицирризиновой кислоты. Подобно минералокортикоидам он вызывает задерж­ку натрия и воды с усилением экскреции калия. Точно механизм антиульцерозной активности карбеноксолона не установлен. Есть данные, что он усиливает секрецию слизи, которая адсорбирует пепсин и связывает соляную кислоту. Предполагается, что карбеноксолон стимулирует активность коллагена в области язвы и процессы ее эпителизации. Он также повышает захват глюкозамина гликопротеидами.

Применение карбеноксолона ограничивается обилием побоч­ных эффектов, из которых наибольшее значение имеют отеки и воз­растание артериального давления. Эти нежелательные эффекты вместе с довольно выраженной противоязвенной активностью побуждали к поискам его лучше переносимых аналогов. Среди них — центраксат и тепернон. Недавно предложенный сульгликотин (полисульфатированпый гликопептнл), согласно R. Ni;ida (1986), наделен стабилизирующим действием на желудочные лизосомальные мембраны, чем объясняют его антиульцерозный эффект. Однако степень его выраженности подлежит уточнению в процессе клинического испытания.

Карбеноксолон назначают в дозе 50—100 мг 3 раза в день после еды в течение 4—8 нед.

Цитопротективными свойствами наделены и некоторые анти­секреторные средства, в частности гексапрозол. В то же время гексапрозол увеличивал слизеобразование в желудке и обогащение его сока протеином, мукопротеидами, сиаловыми кислотами и фукозой. В этом отношении он превосходил карбеноксолон.

В цитозащитном эффекте, повидимому, принимают участие и гуморальные факторы. Так, согласно экспериментальным дан­ным, нейротензин дает цитозащитный эффект при вызываемых стрессом изъязвлениях стенок желудка. Это действие полностью прекращается предварительным введением в желудочки мозга од­ного из антагонистов дофамина — галоперидола, в то время как агонист дофамина — метилфенидат — вызывал такую же цитозащитную реакцию, как нейротензин. Отсюда следует, что цитозащитное действие нейротензина обусловлено его воздействием на дофаминергические системы мозга.

Простагландины. Несмотря на то, что многие простагландины, наряду с цитопротективным действием, обладают антисекретор­ной активностью, мы сочли справедливым рассмотреть их в данном разделе главы. Вырабатываемые в слизистой всего желудочнокишечного тракта простагландины играют важную роль в регуля­ции процессов, обеспечивающих сохранность барьера слизистой оболочки желудка. Известно, что эндогенные простагландины оказывают выраженное стимулирующее действие на слизеобразо­вание, повышают секрецию бикарбонатов, улучшают микроцир­куляцию, увеличивают регенеративную способность покровного эпителия. Эти свойства удалось полностью воспроизвести в усло­виях экспериментального исследования и клинического примене­ния полученных на протяжении последнего десятилетия синтети­ческих простагландинов, относящихся к двум классам: пге) и ПГЕ,.

Анализ обширной литературы позволяет выделить две тенден­ции в изучении простагландинов. Одна исходит из концепции цитопротективного действия, согласно которой защитное действие простагландинов имеет самостоятельное значение и проявляется независимо от присущей многим простагландинам антисекретор­ной активности [Robert А., 1984; Russel R., 1986]; другая — отво­дит цитопротективному действию второстепенную роль, выдвигая на первое место угнетающее влияние иростагландинов на кислотообразование. S. Sontag (1986), который на основании клинических наблюдений считает, что синтетические простагландины обеспечивают зажив­ление язвы лишь в дозах, снижающих кислотность. Несмотря на альтернативность двух тенденции, мы видим возможность комиро мисса. Вопервых, далеко не все антисекреторные средства явля­ются цитопротекторами; вовторых, оппоненты цитопротектииной концепции сами не отрицают роли простагландинов в поддержании целостности слизистой оболочки желудка. Некоторые авторы очень активно говорят об истинной цитопротекции, причем можно говорить только в тех слу­чаях, когда в результате фармакологического воздействия умень­шаются не только глубокие геморрагические некрозы, но и поверх­ностные клеточные повреждения. В противном случае правильнее говорить о гастропротекции. Недавно проведенное R. СаШага и соавт. (1987) сравнительное исследование эффектов одного из дериватов lllha (препарат 1СЕ207000) показало явное пре­валирование цитозащитного эффекта над антисекреторным (препарат вводился здоровым испытуемым в дозе 1—2 мг в по­лость желудка и внутрндуоденально). Несмотря на то, что фарма­кологический эффект простагландинов может быть достигнут при различных путях введения, терапевтическое значение имеет по преимуществу их местное действие на клетки слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Это убедительно показано в некоторых исследованиях, в которых определяли концентрацию арбанростила и его активного эпимера при подкожном введении и приеме внутрь. Оказалось, что в последнем случае противоязвеиное действие реализовалось при отсутствии должной концентрации препарата в плазме. Это свидетельствует о преобладающем значе­нии его местной лечебной активности. Подтверждением этому служат имеющиеся в литературе данные, согласно которым 16,16диметилпростагландин Е, защищает при местном приложе­нии слизистую оболочку желудка от повреждения индометацином. Указанный эффект реализуется путем предотвращения альтера­ции, а не за счет активизации репаративных процессов. В этом аспекте интересны результаты, согласно которым простагландин Еа вызывает гиперплазию слизистой оболочки желудка за счет удлинения жизни ее клеток, а не путем их образования de novo. Возможно, что цитозащитное действие простагландинов связано с их влиянием на мембранный фосфолипидный метаболизм, ион­ный транспорт, макромолекулярный синтез в эпителиальных клет­ках и улучшение кровоснабжения. Однако эти представления не во всем достаточно аргументированы.

В то же время при оценке механизмов цитозащитного действия простагландинов на слизистую оболочку желудка едва ли следует абсолютизировать роль местных их эффектов. Свойство проста­гландинов оказывать цитозащитное влияние во многих органах свидетельствует в пользу пх вмешательства в обмен цАМФ и дру­гих универсальных модуляторов клеточного метаболизма. Не иск­лючается также, что действие простагландинов опосредовано участием опиатных рецепторов.

В клинической практике нашли применение синтетические ана­логи эндогенных простагландинов типа Е и I. Из них назовем мизопростол, который наряду с цитозащитным действием подавляет желудочную секрецию и в дозе 800 мкг/день дает выраженный противоязвенный эффект. Сходными свойствами наделен арбапростил, доза которого 100 мкг/день. В самое последнее время предложен риопростил, который в дозе 600 мкг на ночь оказался равным по антиульцерозной активности ранитидину.

 

 

СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ РЕПАРАТИВНУЮ РЕГЕНЕРАЦИЮ

 

 

Сюда относится целый ряд средств, являющихся представите­лями совершенно различных фармакологических групп. У многих из них способность стимулировать репаративную регенерацию яв­ляется скорее теоретически мыслимой, чем строго доказанной у постели больных. Это, в частности, вытекает из отсутствия их убедительного положительного действия при язвенной болезни, хроническом гастрите, циррозе печени и других патологических процессах, в патогенезе которых есть основание придавать значе­ние нарушению репаративной регенерации. Тем не менее на этой группе средств целесообразно остановиться, поскольку они, вопре­ки не во всем доказанной эффективности, находят довольно широ­кое клиническое применение. Следующие далее выводы служат отображением попытки систематизации лекарственных веществ, в той или иной степени влияющих на регенеративные процессы.

Пути фармакологического воздействия	Фармакотерапевтическая группа и лекар­
	ственные средства
Стимуляция синтеза нуклеиновых	Предшественники нуклеиновых кис­
кислот и белка	лот: пуриновые и пиримидиновые про­
	изводные — метилурацил, пентоксил, ка­
	лия оротат
	Активаторы ферментов, участвующих
	в синтезе белка (пиридоксин, циано
	кобаламин, 5аденозилметионин)
Усиление белкового анаболизма	Анаболические стероиды: метил анд
	ростендиол, неробол, ретаболил и др.
Усиление трофических влиянии сим­	Предшественники катехоламинов: ти­
патической нервной системы	розин, LДОФА
	Ингибиторы обратного захвата норад
	реналина (трициклические антидепрес
	санты)
Нормализация гормонального дис­	ДОКСА, аскорбиновая кис.юта
баланса в коре надпочечников

 

Увеличение энергетических ресурсов Спюйствие репаративной регенера­ции непосредственно в слизистой обо­лочке желудка и двенадцатиперстной кишки

Предшественники АТФ (рибоксин,  этимизол) Антисекретопные средства: перифе­рические .холинолитики, блокаторы hjгпстаминовых рецепторов (гастроцепин, ци.метидин): гастро и иитопротекторы (карбеноксилон, сукральфат, иростагланднны) Средства, улучшающие микроцнрку.1ЯЦИЮ (г роста 1,ian дины. со.жосерил, нентоксифиллин, препараты женьше­ня)

 

Многие из названных средств, например анаболические стерои­ды, наделены способностью стимулировать регенерацию, но их действие проявляется при самых разнообразных заболеваниях, сопровождающихся ее нарушением, и в том числе далеких от гастрочнтерологической патологии. Именно «неприцельность» эффекта снижает их клиническую действенность, причем подчас до не имею­щего практического значения уровня.

Стимулирующие синтез нуклеиновых кислот и белка препараты одно время довольно широко использовались в терапии язвенной болезни. Это касается в основном пиримидиновых производных:

метилурацила и пентоксила. Однако их способность ускорять за­живление язвенного дефекта не была убедительно доказана, вслед­ствие чего они не получили общего и в том числе международного признания. С появлением же блокаторов Нагистаминовых рецеп­торов и других безусловно эффективных антиульцерозных средств роль пиримидиновых производных в терапии язвенной болезни по существу сошла на нет. Они сохраняют некоторое значение в терапии хронического панкреатита, но и здесь их действенность остается скорее предполагаемой, чем научно подтвержденной. Еще в большей степени это относится к пиридоксину, цианокобаламину и метионину.

Сказанное нельзя целиком перенести на анаболические стерои­ды. При парентеральном применении их представители, наделен­ные пролонгированным действием, без сомнения, могут с эффектом использоваться при патологических процессах, сопровождающих­ся потерей массы тела и белковым дефицитом. Примером тому могут служить больные после резекции желудка и экссудативной гастроэнтеропатией с потерей белка.

Ограниченное применение находят при гастроэнтерологических заболеваниях и трициклические антидепрессанты. Их с относитель­ным успехом пытались использовать при язвенной болезни. Глав­ная же сфера их приложения — функциональные заболевания желудка, сочетающиеся с депрессивной направленностью невроти­ческих проявлений.

В гное время тлчокспкортикостерона ацетат (ДОКСЛ) находил довольно широкое применение в терапии язвенной болезни. Однако неубедительность полученных результатов вместе с довольно ча­стыми побочными эффектами оставила лишь единичных сторонни­ков его испильзивания. Примерно то же можно сказать по поводу применения при язвенной болезни этимизола, и пока преждевре­менно было бы оценивать его эффективность.

Гораздо более доказательной и клинически подтвержденной является способность усиливать репаративную регенерацию v по­сле,ик.и n:i нр>.дс1 явленных групп средств. Это в первую очередь относится к периферическим холинолитикам, главным образом се­лективным, блокаторам Нагистаминовых рецепторов, сукральфату, карбеноксолону, простагландинам. Активность солкосерила, пентоксифиллина и препаратов женьшеня, во всяком случае по отношению к гастродуоденальной патологии, кажется более чем сомнительной.

Известный интерес представляют недавно появившиеся сооб­щения о возможности улучшения регенеративных процессов в гастродуоденальных тканях за счет повышения уровня их крово­снабжения. Установлено, что верапамил ослабляет вызванное стрессом язвообразование не только за счет блокады Са^опосредованных ульцерогенных импульсов, но и путем улучшения кровотока в слизистой оболочке желудка. Правда, при этом не исключа­ется его карбеноксолоноподобное и антисекреторное действие. Бо­лее корректны выводы исследователей, установивших улучшающее кровоток в слизистой оболочке желудка при внутривенной и мест­ной аппликации действие спизофурона. Возможно, этот эффект имеет определенное значение для противоязвенного действия и равноценен таковому для простагландина Ё2 в дозе 100 мкг/сут.

Репаративные свойства пентоксифиллина (трентала), если и существуют, то, повидимому, связаны с его сосудорасширяю­щим действием и благоприятным влиянием на реологические свой­ства крови. Однако его назначение при язвенной болезни двенад­цатиперстной кишки кажется нежелательным ввиду стимулирую­щего влияния на секрецию желудка.

 

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

 

 

Участие ЦНС в регуляции секреторной и моторной функций пищеварительной системы теоретически допускает возможность фармакологического вмешательства на уровне различных струк­тур головного мозга. Это убедительно показано в опытах с непо­средственным введением в артериальную систему головного мозга ацетилхолина, катехоламинов, а также электростимуляцией раз­личных структур мозга, включая кору и лимбическую систему. К этому следует добавить установленное в последнее время учас­тие ОгДофаминовых рецепторов в центральной регуляции гастро­дуоденальной моторики, которое, в свою очередь, опосредовано пресинаптическими а2адренорецепторами. На постсинаптическом уровне последние, видимо, играют самостоятельную роль в эт1!\ эффектах, особенно в нижележащих отделах кишечника. О цент­ральном представительстве гуморальной регуляции говорят дан­ные о стимуляции пропульсивной активности желудочнокишечного тракта при введении в желудочки мозга пентагастрина.

i ipenvivni.cCTBeii нос 3ii иЧсп пс в центр ?|ЛЫ!оь jii y.i^u.E;!! принад­лежит гипоталамусу. В этом отношении нам импонируют высказы­вания некоторых исследователей, которые еще в 50х годах пришли к заключению, что ЦНС лишь постольку играет роль в патогенезе заболеваний пищеварительной системы, поскольку гипоталамус связан с гипофизом и регуляцией выделения кортикостероидных гормонов. Этим объясняется роль стрессирующих факторов в па­тогенезе язвенной болезни. В опытах на моделях, имитирующих стрессорные воздействия, были получены данные в пользу важной роли центральных холинергических механизмов в генезе язвообразования. Центральные холинолитики предупреждали повреждение слизистой оболочки желудка, в то время как атропин был малоэф­фективен. Использование психотропных и других средств с цент­ральной активностью как антиульцерозных агентов в клинической практике себя оправдало лишь отчасти. Во всяком случае ни один из них пока нельзя причислить к категории базисных противоязвенных средств. Приводим на этот счет некоторые литературные сведения.

Проведенные М. Gupta и соавт. (1985) сравнительные экспе­риментальные исследования целого ряда нейро и психотропных лекарственных препаратов (производные диазепина, барбитуровой кислоты, аминазин, трифлуперазин, тиоридазин, галоперидол) испытывались на антиульцерозную активность на модели стрес­совых язв у крыс. Препараты вводились внутрибрюшинно. Авторы пришли к выводу, что бензодиазепины обладали большей способ­ностью предотвращать язвообразование, что можно связать с пре­имуществами их антисекреторного действия. Однако и производ­ные бензодиазепина не предотвращали вызванного карбахолином и гистамином экспериментального ульцерогенеза. Вполне понятно, что и в клинической практике они не оправдали себя в качестве действенных противоязвенных средств, но могут иметь вспомога­тельное значение в случаях с выраженными невротическими проявлениями. Примерно то же относится к сульпириду, который оказывает довольно заметное влияние на гастродуоденальную моторику вследствие своей антидофаминовой активности.

Резюмируя, отметим, что степень участия высших центральных нервных образований в реализации факторов ульцерогенеза оста­ется, несмотря на необозримое число исследований, во многом гипотетичной. Отсюда не столь неожиданно, что все попытки воз­вести неири и психогропные ciieHibi и ранг базисных средств иритивоязвенной терапии до сих пор нс увенчались успехом. Это гово­рит не в пользу концепции, ставящей ульцерогенез в прямую за­висимость от нарушении центрально" нервной регуляции гастродуоденальной системы. Лежащие в основе патогенеза язвенной болезни сдвиги в соотношении защитных и агрессивных факторов могут служить отображением расстройств местной гуморальной регуляции, представленной, в частности, многочисленными пищевыми факторами, при этом не исключается, что безуспешность применения центрально дей­ствующих медикаментозных агентов обусловлена их «неприцельностью», т. е. слишком широким диапазоном фармакологической активности.

Так или иначе, но доминирующее место в современной фармакотерапии гастродуоденальных заболеваний, прежде всего язвен­ной болезни, занимают средства с преимущественно локальным приложением фармакологического действия. Сюда относятся антациды и антисекреторные агенты, а также средства, ограждающие гастродуоденальную слизистую оболочку от повреждения как аг­рессивным желудочным соком, так и пищевыми вредностями. Среди уже получивших широкое распространение препаратов в первую очередь назовем блокаторы Н^гистаминовых и М.мускариновых рецепторов. Меньшее место пока занимают средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку, как то коллоидный висмут (денол) и сукральфат. Последний может иметь широкий спектр терапевтического применения, в том числе при некоторых формах хронического гастрита и хиатусной грыже. Наконец, к числу весьма перспективных средств с цитоиротективной активностью относятся синтетические простагландины.

 

 

 

 

 

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

 

В центре клинической картины основных заболеваний кишеч­ника находятся нарушения стула. Хотя определяющая их на­правленность — диарея, с одной стороны, и запор — с другой. является диаметрально противоположной, они не столь уж редко сочетаются, сменяя друг друга. Это наблюдается, например, при наиболее распространенном кишечном страдании — синдроме раздраженной кишки, а также колонкарциноме.

Хотя как диарея, так и запор служат лишь симптомом функ­циональных или структурных изменений кишечника, часто именно устранение этих болезненных расстройств приобретает домини­рующее значение. Выполнению такой задачи отвечает примене­ние антидиарейных и слабительных средств. Те и другие пред­ставляют до известной степени обособленную группу лекарственных веществ, в соответствии с чем заслуживают отдельного рас­смотрения. Однако как при поносах, так и запорах, помимо средств, относящихся к упомянутым группам, применяются и другие ле­карственные агенты. Из них назовем спазмолитические и иные, воздействующие на кишечную моторику средства (например, опиаты), а также ферментативные препараты. Говоря о послед­них, отметим, что они представлены не кишечными, а панкреати­ческими и желудочными энзимами. Отсюда при патологических процессах, в клинике которых принимает участие ферментатив

ной мере отвечают цели ее восполнения, что не всегда учитыва­ется на практике. Поэтому они лишь условно могут быть причис­лены к собственно антидиарейным средствам. Сказанное отно­сится также к применению в качестве последних антагонистов кальция, поскольку главной сферой приложения их активности служат сердечнососудистые заболевания.

АНТИДИАРЕЙНЫЕ СРЕДСТВА

Сюда относятся агенты, влияющие на кишечную моторику, химизм и микробный состав кишечного содержимого. Часть из них оказывает противопоносное действие прямым влиянием на основные механизмы диареи, другие — косвенным. Последнее касается, например, антимикробных средств.

Для воздействия на кишечную моторику, наряду с уже упо­минавшимися в предыдущем разделе холинолитиками, миотропными, со смешанным действием средствами, применяются лекар­ства, относящиеся к другим фармакологическим группам. Из представителей этих групп назовем такие тормозящие опорож­нение кишечника, как кодеин, дифенилоксилат (ломатил), имодиум (лоперамид). При этом наибольшее значение приобрел в последние годы лоперамид, который наделен прямым антидиа­рейным действием. Он представляет собой 4рхлорфенил4гидрокси1^,Мдиметилдифенил1пиперидинобутирамидгидрохлорид. По способности тормозить моторику и опорожнение кишеч­ника лоперамид превосходит дифеноксилат и опиаты [Niemegeers С., 1986]. Есть данные, что он блокирует кальциевые ка­налы. Это имеет значение в реализации его антидиарейного эф­фекта [Reinolds L. et al., 1984] .Определенное значение придается его антисекреторному, независимому от простагландинов, дей­ствию, показанному на тощей кишке человека. Антидиарейное действие лоперамида наглядно выступает при его клиническом использовании. Выпускается он под названием имодиум в кап­сулах по 2 мг. Дозировка при хронической диарее составляет от 1 капсулы 2 раза в день до 2 капсул 3 раза в день. При острой же назначают по 1 капсуле после каждого стула.

В последнее время появились сообщения о новом классе ан­тидиарейных средств — антагонистах каадренорецепторов. К ним относятся небезызвестный клоппдпп (клофслнн) и недавно полу­ченный лидамидин (1/2,6диметилфенил3 метиламидиномочевины гидрохлорид). Последнему отдается предпочтение, так как в отличие от клонидина он не проникает в ЦНС и не вызывает побочных э41фектов. В механизме действия лидамидина большое значение ирид^еюя сто спосоГлюстп стимулировать кишечную адсорбцию электролитов и воды [Fiiedman G., 1985]. Некоторые авторы полагают, что этот препарат может стать альтернативой опиатов, на которые не все больные реагируют адекватно, и круг их клинического использования ограничен. Адренорецепторы, повидимому, являются не единственной мишенью лидамидина. Существует предположение, что лидамидин обладает стимулирую­щим влиянием на опиатные рецепторы, что укладывается в ра­нее выдвигавшуюся гипотезу о транссинаптическом взаимодей­ствии между опиатной и катехоламиновой системами. Остается не ясным, какое значение в антидиарейной активности лидами­дина имеет его тормозящее влияние на секреторные эффекты субстанций Р, опосредованное участием холинергических меха­низмов. Что касается влияния адреномиметиков на синтез простагландинов, Na""", К^—АТФазу и аденилатциклазу, то такая возможность отрицается.

В качестве антидиарейного средства испытывался 2(кгидротетрафторэтил) — бензимидазол (ингибитор микросомальных ферментов). В опытах на мышах препарат подавлял действие холерного токсина, уменьшал выход воды иэлектролитов в про­свет кишечника. Кроме того, было установлено снижение под влиянием препарата активности аденилатциклазы, что не укла­дывается в вышеописанные механизмы антидиарейного действия. Если учесть, что в регуляции кишечной моторики, кроме медиато­ров и упомянутых физиологически активных веществ, участвуют гистамин, серотонин, АТФ, ангиотензин и многие кишечные гор­моны, станет ясно, что возможности фармакологической коррек­ции нарушений энтеральной функции остаются далеко не исчер­панными, и можно ожидать появления новых подходов в фармакотерапии диарейных расстройств.

Иным, но достаточно выраженным противопоносным дей­ствием наделен кальция карбонат. Его эффект основывается прежде всего на адсорбции раздражающих кишечную слизистую субстанций и отчасти на способности химически связывать орга­нические кислоты и вызывать загущение стула. Иначе говоря, кальция карбонат вызывает положительные сдвиги в химизме внутрикишечной среды. Большим его достоинством являются без­вредность и доступность, что делает его средством выбора при хронической диарее на почве бродильной диспепсии.. Для проявления антидиарейных свойств требуется достаточная дозировка кальция карбоната: от 1,5 до 2,5 г на прием и от 3 до 10 г в сутки в зависимости от интенсивности по­носа. Во многом сходным по механизму с кальция карбонатом эффектом наделены белая глина и холестирамин. Первая при­меняется в дозе 50100 г в сутки в виде болтушки с водой. Доза второго составляет 12—16 г/сут, разделенная на 3 приема.

Умеренной противолиарейной активностью обладают пре­параты висмута: субнитрат и особенно субгаллат [всрматол) в дозе 0,5—1 г 3—4 раза в день. Их противопоносный эффект обусловлен не только способностью образовывать защитную белкововисмутовую пленку на поверхности слизистой оболочки ки­шечника, но и свойством соединяться с сероводородом, являю­щимся стимулятором кишечной моторики. Дерматол, кроме того, наделен «подсушивающим» действием, что способствует загушению стула.

Опосредованное противопоносное действие оказывают различ­ные антимикробные препараты: от трихопола до антибиотиков с широким спектром активности. Общим их свойством служит способность подавлять как патогенную, так и сапрофитную, но избыточно представленную, кишечную флору. Тем самым снима­ется болезнетворное воздействие как ее самой, так и связанных с ее жизнедеятельностью патологических продуктов на кишечную слизистую оболочку. В результате устраняется источник приво­дящих к диарее секреторных и моторных кишечных расстройств.

В качестве антидиарейных средств широко применяются так­же различные ферментные препараты (фестал, дигестал, панзинорм форте, мезим форте, панкурмен и др.). Однако выраженного их эффекта можно ожидать лишь при диарее, вызванной дефи­цитом панкреатических энзимов, а отчасти — поступлением в ки­шечник желчи (фестал). При поносах же, обусловленных дру­гими причинами, ферментные средства, как правило, оказываются малополезными. И в этом нет ничего неожиданного. Действи­тельно, при отсутствии недостаточной экзокринной панкреати­ческой секреции дополнительное введение представляющих ее энзимов лишено особого клинического смысла. Поджелудочная железа, как уже упоминалось, наделена впечатляющим функ­циональным резервом, который при ее интактности может быть мобилизован организмом. В условиях же избыточного введения ее экзокринных энзимов извне совсем не исключается вступление в силу механизма обратной связи с закономерным подавлением естественной продукции панкреатических ферментов, что является нежелательным.

 

 

СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

 

Они относятся к числу широко используемых лекарственных средств, которые применяются как при остром, так и при хрони­ческом запоре. При первом преимущественно прибегают к сильно­действующим слабительным — драстика. Сюда относятся солевые слабительные и касторовое масло в больших дозах. Их приме­няют также с целью быстрого выведения ядовитых веществ из кишечника при отравлениях, тяжелых пищевых интоксикациях.

При хроническом запоре используют мягко действующие слабительные, вызывающие близкий к нормальной консистенции стул — аперитиба. К ним принадлежат малые и умеренные дозы магния окиси, магния карбоната — основного или трисиликата, минеральные воды с послабляющим действием, масляные сла­бительные, растительные средства, содержащие антрагликозиды.

Что касается средств со средней силой послабляющего дей­ствия — laxantia mitora, то они вызывают кашицеобразный или жидкий стул несколько раз в день. Это достигается с помощью более высоких доз слабительных групп аперитиба. К таким дозам прибегают при упорных запорах на почве атонии кишечника.

Следует предостеречь от назначения слабительных при за­порах, сопровождающих острые воспалительные заболевания органов брюшной полости, кровотечениях из пищеварительного тракта, маточных кровотечениях, циститах. В большинстве лите­ратурных источников к противопоказаниям к приему слабитель­ных относят также механическое препятствие к продвижению кишечного содержимого. Однако с этим нельзя полностью согла­ситься. При раке прямой и сигмовидной кишки осторожное при­менение легких слабительных с целью размягчить кишечное со­держимое способствует его лучшему продвижению через стенозированный участок.

По механизму действия слабительные могут быть подразде­лены на 5 групп, характеристика которых представлена в табл. 3.

Наибольшим распространением пользуются растительные средства, раздражающие интерорецепторы кишечника. Они пре­имущественно применяются для лечения хронического запора. Действующим началом указанных средств являются антрагли­козиды. Они представляют собой эфироподобные соединения, которые после отщепления сахара высвобождают эмодин и дру­гие производные антрацена. Они и хризофановая кислота, воз­действуя на интерорецепторы кишечника, стимулируют его пери­стальтику, преимущественно толстой кишки. Это ускоряет ее опорожнение, слабительный эффект наступает через 8—10 ч. Наиболее принято назначение таблеток или драже из очищенных от примесей антрагликозидов сенны (сенаде, глаксена, сенадексин и др.). Их принимают по 1—2 таблетки на ночь, но по мере развития привыкания дозу приходится повышать. Неочищенные

Классификация слабительных средств

Раздражающие интерг	^рецепторы кишечника	Средства, способствующие увеличению объема и	Средства, способствующие	Средства с сочетанны
растительные	синтетические	разжижению содержимого кишок	размягчению и продви­жению каловых масс	ми механизмами действия
Корень ревеня, кора	Фенолфталеин, иза­	Солевые слабитель­	Жидкие масла, не рас­	Кафиол. Содержит
крушины, плод жостера.	фенин. бисакодил	ные: натрия и магния	щепляющиеся и не вса­	листья и плоды сенны,
лист сенны, сабур	Непосредственно стиму­	сульфаты	сывающиеся в кишечни­	мякоть плодов сливы,
Содержащиеся в расте­	лируют интерорецепто	Содержащие их соли	ке (вазелиновое масло)	плодов инжира, масло
ниях антрагликозиды рас­	ры и мионевральные си­	минеральные воды: кар­	или расщепляющиеся	вазелиновое
щепляются с образовани­	напсы стенки кишок. В	ловарская, моршинская,	частично (оливковое,	Изаман (комбина­
ем эмодина и хризофано	механизме действия ос­	баталинская и др.	миндальное, кунжутное)	ция изафенина и ман
вои кислоты, которые раз­	новную роль играют уг­	Изменяют осмотическое	При приеме внутрь спо­	нита)
дражают интерорецепто	нетение Na , К^АТФ	давление в полости ки­	собствуют размягчению	Мапнит способствует
ры преимущественно тол­	азы. стимуляция адени	шечника. В результате	каловых масс и их про­	выделению холецисто
стой кишки. Касторовое	латциклазы и повыше­	происходит задержка	движению. Действуют	кинина, который уча­
масло расщепляется с об­	ние биосинтеза простаг	жидкости, содержимое	преимущественно на мо­	ствует в регуляции ки­
разованием рициноловой	ландина Е.>. Действуют	кишечника разжижает­	торику тонкой кишки	шечной моторики
кислоты, которая оказы­	преимущественно на мо­	ся, перистальтика уси­		Регулакс (ГДР)
вает резкое слабительное	торику толстой кишки	ливается, чему способст­		почти идентичен по
действие. Влияет преиму­		вует усиленное выделе­		составу кафиолу
щественно на моторику		ние холецистокинипа.
тонкой кишки		Действуют на все отде­
		лы кишечника
		Сушеная морская ка­
		пуста — ламинарид, на­
		бухая, увеличивает объ­
		ем содержимого кишеч­
		ника, рефлекторно сти­
		мулируя его моторику

 

препараты в виде порошков, экстрактов, отваров и настоев сла­бительных тр:)в (крушины, сенцы, peiieim) оказыв.иот более вы­раженное раздражающее действие на кишечник. Длительное при­менение всех упомянутых средств сопровождается уменьшением их слабительного действия, что побуждает необходимость уве­личивать их дозировку. Следствием нередко является изменение слизистой оболочки толстой кишки, что проявляется ее темным окрашиванием и развитием медикаментозного колита.

Примерно то же относится к синтетическим слабительным, воздействующим на рецепторы кишечника.

Из солевых слабительных наибольшего внимания как сред­ство лечения хронического запора заслуживает магния окись. Е. Hafter (1978) причисляет ее к универсальным послабляющим средствам, равно успешно действующим как при преимущест­венно спастическом, так и атоническом запорах. Подобной же точки зрения придерживается Т. Gravenstein в капитальном руко­водстве «Klinische Pharmakologie und Pharmakotherapie» (!976). Для смягчения действия и предотвращения некоторого раздра­жающего влияния на кишечник магния окись надо сочетать с каль­ция карбонатом. На основании большого числа наблюдений мы пришли к заключению, что наиболее целесообразно назначать по 0,8 г указанных средств несколько раз в день, индивидуально подбирая число приемов.

Применяя на протяжении более 20 лет указанный состав, мы смогли убедиться в отсутствии от его продолжительного приема отрицательных последствий, а также, что важно, весьма медлен­ном развитии привыкания.

Из других слабительных средств в выгодную сторону выделя­ются жидкие масла и набухающие слабительные, к которым с не­которыми оговорками можно причислить пшеничные отруби. За­метим только, что из масел следует предпочитать растительные, в особенности оливковое, одновременно являющееся питатель­ным продуктом. От длительного же назначения вазелинового масла следует предостеречь, поскольку с ним из кишечника уда­ляются жирорастворимые витамины, что может вести к их де­фициту.

На отечественном фармакологическом рынке предлагаются такие набухающие слабительные, как сушеная морская капуста и ее гранулированный препарат—ламинарид. Их назначают по 1—2 чайные ложки в день. Разбухая в кишечнике, они увели­чивают объем его содержимого, что, возбуждая интерорецепторы, вызывает активизацию интестинальной моторики. За рубе­жом выпускается еще ряд подобных препаратов, из которых на­зовем псилиб, плантагоцеллюлоза и поликарбохом. Сходным механизмом действия наделены пшеничные отруби — от 1—2 чай­ных до 1—2 столовых ложек 2—3 раза в день. В тех же интересах может быть использован ряд природных источников растительных волокон. Приводим соответствующие сведения из работы

Г. С. Зефировой (19йС) • содержание paei тельных Bu.iui\uii (плантикса) в г/100 г растительных продуктов.

//uuMtHonanut iipcniyara              Содержание волокон

Смородина белая               4—5

Яблоки сушеные                5,0—6,1

Курага               3,5

Чернослив         1,6

Урюк  i,:)

Малина              5,1

Земляника          4,0

Рябина садовая  3,2

Инжир                2,5

Морковь            1,2 Грибы

свежие              1,4—2,5

сушеные           19,824,5 Крупы

овсяная             2,8

гречневая         1.1

перловая           1.0

толокно            1,9

Хлеб ржаной    0,8—1,1 Хлеб пшеничный из бел­ковой и отрубной муки 2,2 Горох

лущеный           1,1

зеленый            1,0

Фасоль стручковая           1,0

За последнее время получены новые данные о механизме дей­ствия ряда слабительных: касторового масла, магния сульфата и др. Оказалось, что указанные средства снижают сократитель­ную активность кишечника в «голодную» фазу и только после приема пищи вызывают в мышцах кишечника мигрирующий комплекс потенциалов действия, который сопровождается пропульсивной моторикой и секрецией [Schang J. et al., 1986]. Мно­гие слабительные, в частности рициноловая кислота, бисакодил, нарушают абсорбцию воды и могут усиливать ее поступление в кишечник за счет повреждающего действия на эпителий кишеч­ника. Кроме того, магния сульфат и рициноловая кислота явля­ются сурфактантами. Следует также принимать во внимание дан­ные о возможном участии в механизме действия слабительных вторичных мессенжеров синаптической передачи и гуморальных факторов. Рициноловая кислота, дезоксихолат и ряд других сла­бительных средств повышают уровень цАМФ и угнетают транс­портную Na"^, К⁴" —АТФазу в кишечнике, что способствует его сокращению. Кроме того, в действие слабительных средств могут быть вовлечены холецистокинин и вазоактивный пептид [Bass P., 1983]. Определенный интерес представляют данные, согласно которым действие фенолфталеина опоспедовано участием простаглаидинов. сгимулирмощес действие рициноловой кислоты на высвобождение простагландина в опытах на собаках наблюдали также A. Shirley и соавт. (1983).

Несмотря на наличие внушительного набор;! слабительных средств, в литературе встречаются сообщения о новых препара­тах. В частности, есть данные о периллакетонемонотерпеноиде — эфирном масле, изолированном из листьев Perilla frutescenis [Koezuka Y. ct al., 1985). Он усиливает пропульсивную активмасло в дозе 60 мг/кг, при этом не вызывает диареи. При систем­ном введении препарат был неэффективен. В опытах in vitro (на препарате продольной мышцы кишечника) его действие в кон­центрации \0^ь г/мл было эквивалентно действию норадреналина в концентрации ICT* г/мл.

Помимо слабительных средств, для лечения запоров приме­няются слабительные свечи. Большинство из них действует по­средством химического, а некоторые путем механического раздра­жения интерорснепторов прямой кишки. К числу первых относят глицериновые, содовые, бисакодиловые свечи. Ко вторым принад­лежат свечи сложного состава «Кальцилакс» и «Ферилакс».

«Кальцилакс» имеет следующую пропись:

Rp.: Calcii lactitis 0,6

Natrii hvilrocarhonas 0,5 Acidi citrici 0,05 Butiriim cacao 3,0 Ut. f. suppositoria. S. По 1 свече при запоре

Можно пользоваться также свечами «Ферилакс»:

Rp.: Ferri lactitis 0,8

Natrii hydrocarbonas 0,5 Ac. citrici 0.05 Butinim cacao 3.0 Ut. f. suppositoria S. По 1 свече при запоре

Механизм действия приведенных свечей заключается в.том, что, растворяясь в прямой кишке, их ингредиенты вступают в реак­ции с высвобождением примерно 120 мл углекислого газа. Послед­ний, вызывая растяжение кишки и раздражение ее интерорецепторов, производит эффект, подобный оказываемому аналогич­ного объема клизмой.

Иногда для возбуждения кишечной перистальтики прибе­гают к прозерину и ацеклидину. Первый применяют по 0,01— 0,015 г в порошках или таблетках 2—3 раза в день или вводят под кожу по 1 мл 0,05% раствора. Второй назначают под кожу по 1— 2 мл 0,2% раствора. При недостаточном эффекте инъекцию повто­ряют через 20—30 мин.

С той же целью используют еще некоторые средства. Из них упомянем о галантамине, который вводят под кожу по 0,25—1 мл 1% раствора 1—2 раза в сутки. Прибегают также к внутривен­ному введению 10—20 мл 10% раствора натрия хлорида. Из бо­лее современных средств стимуляции кишечной моторики назо­вем метоклопрамид. Однако его эффект распространяется лишь на тонкую кишку, а влияние на толстую рядом авторов ставится под сомнение. Его можно назначать не только внутрь, но по 1 мл 1% раствора повторно внутримышечно и внутривенно.

При сочетании запора с выраженным метеоризмом слабитель­ные средства целесообразно применять coriviecTSio с встоогопными. Из них назовем укропную воду и настой цветов аптечной ромашки. Первую назначают по 1 столовой ложке 3—6 раз в день;

второй готовят, заваривая 1—3 столовые ложки в стакане кипя­щей воды, а затем его охлаждают и профильтровывают. Настой пьют по 1—5 столовых ложек 2—3 раза в день.

 

 

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА

 

 

Большая часть хронических заболеваний кишечника имеет или первичновоспалительную природу, или воспаление возникает при них вторично. Преимущественное значение в происхожде­нии первой группы заболеваний имеют аутоиммунные механизмы, пусковые факторы которых во многом остаются нераскрытыми. Сказанное относится к неспецифическому язвенному колиту и болезни Крона. При их лечении в качестве базисных средств ис­пользуются салазопрегшраты (салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин), а также глюкокортикоидные агенты, преимущественно преднизолон.

Действие салазопрепаратов и входящей в их состав 5аминосалициловой кислоты связывают с их способностью ингибировать повышенное образование сульфапептидных лейкотриенов, играю­щих роль медиаторов воспаления при неспецифическом язвен­ном колите и болезни Крона [Peskar H. et al., 1986].

Другому компоненту упомянутых средств — сульфаниламиду — не придается лечебного значения, и он даже расценивается как возможный источник побочных реакций [Dorner W., 1986]. В данной связи заметим, что рекомендуемое некоторыми авто­рами использование при неспецифическом язвенном колите анти­бактериальных средств (сульфаниламидов, производных 8оксихинолина) за некоторыми исключениями лишено обоснований.

Салазопрепараты пытаются также включать в терапию синд­рома раздраженной кишки, но их эффект в таких случаях можно отнести за счет действия сульфаниламидного ингредиента. Боль­ше оснований здесь применять фталазол, сульгин или близкий к ним фтазин. Из производных оксихинолина при синдроме раздра­женной кишки выбор большей частью падает на энтеросептол и интестопан. Им приписывается чубиотический эффект, т. е. спо­собность подавлять патогенную и условнопатогенную флору, не влияя существенно на симбионтную. Хотя это утверждение не полностью отвечает действительности, следует признать, что их применение нс оказывает столь отрицательного воздействия на кишечную флору, как антибиотиков с широким спектром актив­ности. Последние (левомицетин, тетрациклины, гентамицин и др.) преимущественно применяются при острых кишечных ин­фекциях, особенно тифопаратифозной и, отчасти, дизентерий­ной l^villlbl.

Вспомогательное противовоспалительное действие оказывают вяжущие и обволакивающие средства, из которых чаще других используется висмут. Подобный же эффект приписывается це­лому ряду трав (цветам аптечной ромашки, малине, кровохлебке, зверобою, соплодиям ольхи, коре дуба и др.). Однако опыт их при­менения не убеждает в их значительной полезности, которую во всяком случае не надо преувеличивать. Большую часть этих и других применяемых по сей день трав можно обнаружить в отно­сящейся к XI в. поэме Одо из Мена на Луаре «О свойствах трав». Однако вклад, который внесен этими средствами в лечение забо­леваний кишечника за почти 1000 лет, трудно признать весомым.

Поэтому мы не можем присоединиться к авторам, усиленно пропагандирующим старое, подчас в ущерб новому. В данной связи привлекает внимание недавно описанный тиксокартола пиволат (прегнен4ентиол! 117диокси21пиволатстероид). Он лишен гормональной активности, но не уступает по противовоспа­лительной активности гидрокортизону. Этот препарат может ока­заться перспективным средством лечения неспепифического язвенного колита и болезни Крона.

В заключение отметим, что косвенный противовоспалитель­ный эффект оказывают адсорбенты, о которых уже упоминалось, и прежде всего кальция карбонат. Эффект здесь реализуется за счет поглощения вызывающих воспаление продуктов, из которых назовем продукты брожения, отчасти гниения и, вероятно, также микробные токсины. В силу различного механизма действия про­тивовоспалительных средств их большей частью предпочтительно использовать сочетанно. Необходимо только помнить, что адсор­бенты способны поглощать также и лекарственные вещества, а поэтому прием тех и других не должен совпадать по времени.

 

 

СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

 

Многообразие функций печени и возможность их, до извест­ной степени, парциального нарушения при ее заболеваниях суще­ственно осложняет задачу медикаментозной коррекции отклоне­ний в ее деятельности

При этом приходится иметь в виду, что в происхождении большин­ства хронических страданий печени существенное значение при­обретают имм\нологические сдвиги, проявляющиеся, помимо всего, в аутоиммуноагрессии против ее структурных составляю­щих. Отсюда средства для лечения печеночных заболеваний не ограничиваются призванными воздействовать на специфические функции печени и/или адресованными ее специфическим клеточным рецептором. Здесь находят достаточно широкое применение лекарственные агенты с разносторонним спектром фармакологи­ческой активности, каким наделены, например, глюкокортикоидные и иммуносупрессивные препараты. Немалое место в приме­няемом фармакологическом наборе занимают и диуретики, в том числе обладающие калийсберегающими свойствами (верошпирон, триампур и др.). Наконец, должное внимание в терапии печеноч­ных заболеваний уделяется восполнению белкового и витамин­ного дефицита. В обобщенной форме лекарственные средства, применяемые при различных формах патологии печени, представ­лены ниже:

Липотропные препараты	Холина хлорид, метионин, липоевая
	кислота, липамид, липотропин, липо
	стабил, дипромояий, эссснциалс
Средства, предназначенные для уст­	Белковые препараты, белковые гидро
ранения белковой недостаточности	лизаты, аминокислоты (гистидин и др.)
	и их смеси
Гормональные препараты	Гормоны гипофиза (АКТП. Глюко
	кортикоиды (преднизолон, кортизон).
	Анаболические стероиды (неробол, ре
	таболил, феноболин)
Витамины, их аналоги, витамин­	Витамины группы В, ретинол, аскор­
содержащие препараты и экстракты	биновая кислота, никотиновая кислота,
печени	токоферол, витамин К, аевит, витогепат,
	сирепар
Средства, улучшающие обменные	Растительные флапоноиды: силима
процессы в печени и оказывающие ге	рин (легален), силибор, лив52, эссен
патопротективное действие	циале и др., катерген (цианиданол),
	зиксорин и другие индукторы печеноч­
	ных ферментов
Содержащие желчь и желчегонные	См. стр. 74—75
средства
Средства, действующие на иммунную	Иммуномодуляторы (левамизол), им
систему	мунодепрсссанты (азатиоприн, 6мер
	каптопурин и др.)
Средства, связывающие желчные	Холестирамин, билигнин
кислоты
Противовирусные средства	а41нтерферон, квинакрин, ацикловир
Липотропные препараты, широ!	<о используются при самых раз
нообразных заболеваниях печени	. Однако при хроническом, как
персистирующем, так и особенно с	жтивном гепатите, а также цир
розе печени их лечебные достоиь	ictbb проявляются неотчетливо

 

и не подтверждены контролируемыми исследованиями. Больше всего оснований применять их при стеатозе печени, но и здесь их клинический эффект не разителен.

Средства, призванные восполнить белковую недостаточность, основное приложение находят при циррозах печени, протекающих с гипопротеинемией, кахексией и отечноасцитическим синдро­мом. При несомненной показанности в таких случаях белковых препаратов и белковых гидролизатов приходится считаться с их способностью вызывать аллергические реакции, что чаще про­является при иобторпол! дли [e.ibiiu.\i назначении этих средств. Здесь же отметим, что целесообразность и оправданность их со­четания с анаболическими стероидами способствует более актив­ной утилизации белка тканями, в том числе печенью.

Выше упоминалось, что из гормональных препаратов наибо­лее широкое применение при печеночной патологии находят глюкокортикоиды. Однако об эффективности и целесообразности их назначения при отдельных ее формах в литературе не достигнуто единства мнений. Во всяком случае они не показаны как при наи­более легких, так и при наиболее тяжелых формах диффузных изменений печени. Первое относится к хроническому персистирующему гепатиту, а второе — к циррозу печени, с выраженным отечноасцитическим синдромом, геморрагическими осложне­ниями. Больше всего оснований использовать преднизолон (и реже другие глюкокортикоиды) при хроническом активном гепатите и особенно при его варианте, обозначаемом как «люпоидный» гепатит.

Традиционным компонентом рутинной фармакотерапии са­мых разнообразных заболеваний печени служат витамины.. Теоре­тические обоснования их столь широкого лечебного использова­ния не всегда убедительны. Они выглядят убедительными лишь в отношении парентерального введения жирорастворимых вита­минов при билиарном циррозе печени, когда их всасывание в ки­шечнике существенно нарушается. Другой случай — портальная гипертензия с асцитом, когда резорбция витаминов страдает изза портального застоя. Главным же, видимо, является неспособность больной печени вырабатывать белки, необходимые для реализа­ции действия (например, протромбин, альбумины и др.) и тран­спорта витаминов, что не может быть полностью восполнено их избыточным введением извне. Пример тому — отсутствие замет­ного эффекта при назначении препаратов витамина К у больных циррозом печени и гипопротромбинемией, что используется в ка­честве дифференциальнодиагностического теста. Все же нару­шение кишечной резорбции витаминов при портальном застое нельзя полностью снимать со счета. Отсюда оправданность парен­терального введения, особенно аскорбиновой кислоты и витами­нов группы В.

Во всех прочих патологических ситуациях нет предпосылок для развития экзогенного гипоавитаминоза, а эндогенный. При этом их содержание в крови может быть даже увеличено, что каслотся, например, витамина Bi >.

Сказанное диктует известную осторожность с назначением, особенно парентерально, высоких доз нс только жирораствори­мых, но и водорастворимых витаминов, что, обременяя печень их метаболизмом, способно нанести известный ущерб.

Можно, конечно, возразить, чю витамины оказывают фарма­кологический эффект, улучшая обменные процессы. Однако по отношению к заболеваниям печени это остается скорее декла­рируемым, чем реально установленным и подтверждаемым кон­тролируемыми исследованиями фактом. В силу изложенного мы считаем, что витамины и поливитаминные препараты должны при печеночных заболеваниях назначаться в умеренных дозах и, ис ключая оговаривавшиеся патологические ситуации или наличие специальных показаний, не парентерально, а внутрь.

Относительно новую группу препаратов составляют гспатопротекторы средства, повышающие устойчивость печеночных тканей (мембран гепатоцитов) к тем или иным повреждающим факторам. К этим агентам привлекается сейчас повышенное вни­мание, отчасти объясняемое недостаточной эффективностью дру­гих средств лечения болезней печени.

Изыскание новых средств данной группы ведется в несколь­ких направлениях: поиск препаратов, оказывающих гепатозащитное действие, стимуляция ими регенераторных процессов, выявле­ние механизмов влияния наиболее активных гепатопротекторов.

Особенный интерес представляют данные о выраженном гепатозащитном действии физиологически активных веществ: простагландинов, синтетических аналогов гормонов и аминокислот. Так, W. Bursh и соавт. (1984) установили высокую активность у илопроста (аналог простациклипа, который в концентрации Ю^— \0^\г предупреждал морфологические изменения генатоцитов при летальном поражении животных четырех хлористым угле­родом). Из гормонов в этом плане привлек внимание соматостатин. На модели фаллоидинового поражения печени аналоги соматостатина, содержащие фрагменты аминокислот в определен­ной последовательности, по цитозащитной активности превосхо­дили соматостатин, глюкагон, пролактин и тиреотропный гормон. Гепатозащитный эффект обнаружен у ряда кофакторов фермен­тов: коэнзима А, НАД, алиноевой кислоты и кокарбоксилазы, а также комплекса соединений АТФ с минеральными солями (на­пример, АТФMgCI^), введение которых животным увеличивало скорость синтеза АТФ в изолированных митохондриях.

В качестве гепатозащитных средств продолжают довольно интенсивно изучаться препараты растительного происхождения. A Li «iiiullichu, чш цитозащитние действие в тии или иной степени оказывают почти 160 веществ, выделенных из 100 растений, при­надлежащих 52 семействам, причем 33 из них запатентованы.

По механизму действия все препараты, обладающие стиму­лирующим влиянием на регенеративные процессы, можно раз­делить на 5 групп: 1) вещества, стимулирующие синтез глутатиона (к ним относится натрия селенит); 2) антиоксиданты—

Пока преждевременно высказываться в плане реалистичности использования результатов этих экспериментальных изысканий у постели больных. Несомненно, однако, что достижений следует ожидать именно на пути целенаправленного поиска новых гепатопротективных средств и уточнения механизмов их лечебного эф­фекта в клинических условиях.

К гепатопротекторам до некоторой степени примыкают индукторы печеночных ферментов. Главное проявление их фармако­логической активности выражается в повышении уровня выра­ботки фермента глюкуронилтрансферазы, снижение продукции которого обусловливает синдром Жильбера. Это достигается за счет стимуляции биохимических систем, ответственных за выработ­ку данного фермента в печени. В указанных интересах применя­ются небольшие дозы фенобарбитала, а в последнее время — зиксорин.

Главным представителем иммуномодулирующих средств яв­ляется лева/лизол. Однако после периода повышенного внима­ния интерес к этому препарату резко снизился. При скромной и не строго доказанной лечебной эффективности при хроническом активном гепатите и циррозе печени он оказался наделенным серьезными проявлениями побочных действий, включая способ­ность вызывать агранулоцитоз.

Сказанное отчасти относится к иммуносупрессивньм препа­ратам. Чаще других используется азатиоприн (имуран), который применяется большей частью в сочетании с преднизолоном при хроническом активном гепатите и тех формах цирроза печени, ко­торые протекают с выраженными иммунологическими наруше­ниями. Однако и здесь лечебные свойства до некоторой степени конкурируют, из них главными являются желчедепрессивный эффект и повреждающее влияние на ткань печени.

Средства, связывающие желчные кислоты, основное приме­нение находят при внутрипеченочном холестазе, сопровождаю­щемся кожным зудом и реже /кс.пухой. Наиболее эффектив­ным средством здесь является холестирамин, представляющий собой ионообменную смолу. Билигнин служит лишь его не вполне полноценным заменителем.

В самое последнее время внимание стали привлекать протициыирусные среде! ва, используемые в терапии иолс.тси псчиш вирусной этиологии. Однако при гепатитах с наличием австра­лийского антигена аденинарабинозид. ацикловир и квинакрин не оказались достаточно эффективными. Лучшие результаты были получены при использовании аинтерферона, а наибольший успех был достигнут при его сочетании с ацикловиром. Установлено, что кинтерферон тормозит вирусную РНК и протеинсинтетазу, защищая пораженные вирусом клетки от инфицирования. Кроме того, он дает некоторый иммуномодулирующий эффект, активи­рует макрофаги и лимфоциты. Однако осинтерферон не лишен побочного действия. Он вызывает гриппоподобные симптомы, диспепсические явления, лейко и тромбоцитопению, а также по­вышение сывороточных трансаминаз. Назначают кинтерферон подкожно в дозах 0,5—5 млн ЕД и вводят ежедневно или через день на протяжении до 1 года. По данным J. Hoofnagle и соавт. (1986), txинтерферон оказался наиболее эффективным при хро­ническом гепатите «ни А ни В» и может иногда контролировать его активность.

Завершая обзор медикаментозных средств, применяемых при заболеваниях печени, выделим некоторые основные моменты. Главное заключается в том, что на современном уровне развития науки арсенал средств лечения печеночных заболеваний отлича­ется лишь видимой широтой. Из обширного списка применяемых здесь лекарственных препаратов трудно выбрать отличающиеся доказанной эффективностью. За некоторыми исключениями их целительная способность остается скорее предполагаемой, нежели подтвержденной убеждающим клиническим опытом. Почти отсут­ствуют контролируемые исследования действия как старых, так и вновь предлагаемых медикаментозных средств.

Сказанное не следует расценивать как призыв к отказу от использования имеющихся лекарственных препаратов. Особенно в комплексе с гигиенодиетическим режимом часть из них способ­на принести определенную пользу и оказывает симптоматический эффект. Возражение вызывает лишь неправомерное преувели­чение их лечебных достоинств, когда назначение некоторых из них (например, легалона, эссенциале ({юрте и др.) рассматрива­ется чуть ли не как панацея при самых различных формах болез­ней печени.

 

 

 

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИИ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ И ЖЕЛЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

 

 

В центре патологии желчного пузыря н желчных путей нахо­дятся желчнокамснная болезнь н ее осложнения. Последние пред­ставлены преимущественно нарушениями оттока желчи и обуслов­ленными тем самым воспалительными процессами. Устранение препятствия к оттоку желчи составляет прерогативу хирургов, а лечение воспалительных процессов достигается в основном с помощью антибактериальных средств. Последние лишены в дан­ном плане строгой специфичности, а поэтому не будут нами здесь рассматриваться.

К числу наиболее широко используемых при билиариой пато­логии лекарственных средств относятся желчегонные. Однако вопреки этому их применение лишено строгих научных обосно­ваний, а некоторыми авторами расценивается как наследие сред­невековья, когда всяческими способами стремились удалить, из­гнать вредоносное начало из организма. Тем нс менее приходится считаться с реальностью и уделить внимание характеристике желчегонных препаратов.

Сюда относятся лекарственные агенты, стимулирующие виеш-несекреторную функцию печени и увеличивающие выделение желчи в двенадцатиперстную кишку. Их условно делят на 2 груп­пы: усиливающие секрецию желчи (холеретические средства) и способствующие выделению желчи в кишечник (холекинети-ческие средства). Последние, в свою очередь, представлены двумя группами веществ: гиперкинетическими средствами (вызываю­щими сокращение желчного пузыря) и гипокинетическими (устраняющими спазм сфинктеров желчных протоков). В связи с тем, что у некоторых средств сочетаются различные виды актив­ности, целесообразно выделить третью группу, включающую препараты, сочетающие указанные свойства.

Фармакологическая классификация желчегонных средств

Средства. усиливающие секрецию желчи (холеретики)	Желчные кислоты и препараты, их содержащие (холаты): дегндрохолевая кислота (холагол) — дехолпп, холен-зн\1, аллохол Синтетические препараты: сульфар^ лен (анетол-тритион 1, никодин, фели-кур. магния салипилат Растительные средства: кукурузные рыльца, бессмертник и др.
Средства, усиливающие выделение желчи (холсретики) гииеркииетики гииокинетнки	Магния сульфат, питуитрин. Поли­атомные спирты: ксилит, маннит. Бер-бсрина бисульфат. Лтронип и подобные ему препараты. Многропные III а на вер и неподобные! сназмолн гики

 

Холерегики оказывают влияние на секреторный механизм желчеобразования за счет усиления функциональной активности гепатоцитов и снижения реабсорбции компонентов желчи в желчевыводящих путях, причем действие опосредовано участием солей желчных кислот, синтез которых увеличивается благодаря повы­шению содержания плотного остатка желчи под влиянием холе-ретиков, Наблюдаемое при этом повышение хелато-холестерино-вого коэффициента является фактором, предупреждающим вы­падение холестерина желчи в осадок и образование камней. Эти теоретические обоснования лишь в малой степени находят клини­ческое подтверждение. В доступной литературе и немалом личном опыте мы не смогли найти убеждающих доказательств способ­ности этих средств предотвращать или замедлять процесс камне-образования. Сказанное кажется тем более обоснованным, что за последние десятилетня появились литолитические препараты, безусловно, наделенные свойством не только препятствовать камнеобразованию. но и растворять уже возникшие холестери-новые конкременты.

Холекинетики усиливают выделение желчи преимущественно благодаря специфическому раздражению интерорецепторов слизи­стой оболочки двенадцатиперстной кишки, в результате чего происходит поступление в кровь холецистокинина — гормона, контролирующего кинетику желчного пузыря и сфинктера Одди. Тем самым ликвидируется застой желчи в протоках и желчном пузыре, что гипотетически должно способствовать удалению из них инфекции и стиханию воспаления. Однако при наиболее тяже­лых его формах применение холекинетиков противопоказано, а при легких клинический эффект не отличается убедительностью. Одновременно отметим, что при затруднении к продвижению жел­чи по магистральному желчному протоку назначение любых жел­чегонных средств увеличивает несоответствие между током желчи и просветом холедоха, а поэтому противопоказано. Об этом, к со­жалению, врачи подчас забывают.

Анализ состава некоторых холеретиков убеждает, что в обыч­но назначаемых дозах по 1 таблетке 3 раза в день им вообще едва ли присущ какой-либо фармакологический эффект. Сказанное, в частности, относится к широко используемому аллохолу. Сле­дует присоединиться к авторам, утверждающим, что на прием следует употреблять не менее 3—4 его таблеток. Вызывает сомне­ние и антибактериальная активность in vivo никодина, и во всяком случае при отчетливо выраженном воспалении билиарных путей

на него не следует возлагать лишних надежд. Or ни в коем слу­чае не может заменять собственно антибактериальные препараты. Вряд ли является случайным, что в зарубежной литературе ис­пользованию холеретических средств сейчас почти не уделяется места.

Исходя из отстаиваемого нами и другими авторами представ­ления о тесной связи холецистита и холангита с желчнокаменной болезнью, необходимо предостеречь от стандартного назначения при хронических их формах холекинетических средств. Последние способны спровоцировать миграцию камней и обструкцию ими желче-выводящих путей. Более обоснованно назначение этих средств при бескаменных хронических холециститах, которые, впрочем, далеко не столь часты, как это утверждают некоторые авторы.

Совершенно иной оценки заслуживает клиническая полезность средств, растворяющих холестериновые камни. Изыскание отно­сящихся сюда препаратов, несомненно, относится к весомым до­стижениям медицины. Правда, растворению с помощью лито-литических средств — хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот — поддаются лишь холестериновые конкременты, разме­ром не более 1—1,5 см. Тем не менее, особенно при высоком опе­рационном риске, применение литолитических агентов является подчас единственным эффективным методом лечения.

Хенодезоксихолевая кислота назначается в дозе 15 мг/кг, а урсодезоксихолевая — вдвое меньшей. Основной курс лечения составляет 6—12 мес, а поддерживающая терапия—до 2 лет. Литолитические средства, даже при многомесячном применении, не вызывают серьезных побочных явлений.

Хенодезоксихолевая кислота иногда провоцирует диарею, тогда как урсодезоксихолевой это не свойственно.

В последнее время предложены новые литолитические пре­параты, в том числе амиды диоксиметиденхолановой кислоты, особенно содержащие циклопропильное кольцо, соединенное с амидной связью. Они отличаются большей активностью по сравне­нию с урсодезоксихолевой кислотой. Едва ли можно сомневаться, что со временем появятся и другие более эффективные литолити­ческие средства, в том числе оказывающие воздействие не только на холестериновые камни.

Из изложенного следует, что различные желчегонные препа­раты отнюдь не следует широко использовать при билиарной па­тологии. Не говоря о сомнительных целительных достоинствах, недифференцированное применение этих средств способно на­нести ущерб больным, вплоть до провокации жизнеопасных осложнений.

Естественно ожидать, что столь скептическая оценка широко применяемых средств лечения болезней желчного пузыря и желч­ных путей способна вызвать возражения. Не вступая в дискуссию,мы склонны лишь предложить возможным оппонентам привести результаты контролируемых исследовании, убедительно обосновы­вающих эффективность данных средств при отдельных формах билиарной патологии. Вопреки настойчивым поискам, мы таких сведений в доступной литературе не нашли, а декларации не мо­гут служить заменой фактам.

 

 

СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

 

 

С сожалением приходится признать, что арсенал эффектив­ных средств лечения панкреатических заболеваний, в первую оче­редь панкреатитов, не отличается обширностью. Он заметно не изменился за последние 2 десятилетия, и здесь нельзя назвать столь впечатляющих достижений, как, скажем, в лечении язвен­ной болезни. Пожалуй, только средства заместительной терапии и антиферментные препараты можно отнести к категории пато­генетических, хотя и по отношению к ним правомерны определен­ные сомнения.

Сфера применения упомянутых агентов различна. Антифер­ментные препараты находят преимущественное приложение при остром, тогда как средства заместительного лечения — при хро­ническом панкреатите. В обоих случаях эти агенты выступают в качестве базисных.

Хотя антиферментные средства и могут причисляться к тако­вым, оценка их эффективности неоднородна, и в литературе можно найти скептические о ней высказывания. В нашей стране чаще других используются такие антиферментные агенты, как. контрикал (трасилол), пантрипин, гордокс. Все они вводятся внутривенно. Контрикал назначается в разовой дозе от 10 до 60 тыс ЕД, сообра­зуясь с тяжестью острого панкреатита или обострения хрониче­ского. Доза пантрипина составляет 100—125 ЕД одномоментно в 10—20 мл 5% раствора глюкозы, а затем переходят к капель­ной внутривенной инфузии в дозе 25—30 ЕД в 500 мл 5% раствора глюкозы с добавлением инсулина из расчета 1 ЕД на каждые 3—5 г глюкозы, со скоростью введения 60 капель в 1 мин. Общая доза препарата в первые сутки может быть доведена до 250— 300 ЕД, в последующие же составляет от 120 до 150 ЕД.^

Гордокс вводится внутривенно капельно в начальной дозе 500 000 ЕД, а затем из расчета 50 000 ЕД в 1 ч. По мере улучше­ния состояния дозы постепенно снижаются до исходной.

Фармакологическая активность приведенных антифермент­ных препаратов в основном совпадает. Они ингибируют трипсин, химотрипсин, калликреин, плазмин и некоторые другие протеазы. Лучший эффект достигается при отечных формах острого панкреа­тита, а при панкреонекрозе он сомнителен. Главным побочным действием всех ферментных ингибиторов являются различные аллергические реакции, для предотвращения которых рекоменду­ется использовать антигистаминные средства.

Из новых предложений укажем на применение при остром панкреатите опиоидного агента оилиргини. По данным А. К. Геор­гадзе и соавт. (1986), даларгин на экспериментальной модели панкреонекроза резко угнетал протеолитическую активность под­желудочной железы, приостанавливал прогрессивные деструктив­ные изменения, ограничивал величину некротических очагов, в то время как контрикал не изменял площади некротических повреж­дений экзокринной паренхимы и не влиял на их прогрессирование.

Упомянем также о применении в тех же интересах низкомо­лекулярных синтетических препаратов. Из них нафампста метилат (б-амидино-2-нафтил-п-гуанидин бензоальдиметан сульфонат) испытан на модели экспериментального острого панкреатита у крыс. При введении за 10 мин до возникновения патологиче­ского процесса препарат оказывал сдерживающее влияние на его развитие. При этом отмечено резкое снижение протеазной активности. Под шифром FUT-175 он рекомендован для клиниче­ских испытаний. В том же плане исследован апротинин. Однако при клинической проверке было установлено, что он эффективен только в случае создания в крови достаточно высокого и устой­чивого уровня концентрации препарата, что трудно достижимо [Balldin G. et. al., 1984]. Существует мнение, что потенциально пригодными для лечения панкреатита являются симпатомимети-ческие средства, в частности изометептен (2-метил-б-метиламино-2-гептен), у которого сочетается способность подавлять экскретор-ную функцию железы со спазмолитическим и аналгезирующим действием.

При всем интересе этих изысканий они пока не вышли за пре­делы экспериментальных, и возможности их клинического исполь­зования остаются под вопросом.

Вспомогательное значение в терапии острого панкреатита имеет применение антацидов, антисекреторных и спазмолитиче­ских средств. Первые преследуют цель нейтрализации или связы­вания соляной кислоты для предотвращения выработки под ее влиянием секретина, чем ограничивается стимуляция экзокрин­ной секреции поджелудочной железы. Той же задаче служит на­значение блокаторов Нг-гистаминовых рецепторов, а применение атропина предусматривает, помимо этого, и подавление вагально зависимой панкреатической секреции.

В центре клинической картины хронического панкреатита на­ходится, как упоминалось, редукция внешней и внутренней секре­ции поджелудочной железы. Коррекции сдвигов, возникающих в результате развития вторичного диабета, отвечает назначение антидиабетических препаратов. Для устранения же нарушений пищеварения, обусловленных дефицитом продуктов внешнесекре-торной активности железы, прибегают к их введению извне. Чаще всего в этих интересах используется панкреатин. Доза его под­бирается индивидуально.ориентируясь на редукцию диареи и стса-тореи. Для отечественного препарата она может составлять от 3—4 до 25 г/cvT. Панкреатин iipiiuiiMaioi до иды, .,in,iiici»i ии^/л.) мом или раствором питьевой соды. С той же целью могут исполь­зоваться современные полифермеитпые препараты (фестал. ди-гестп.1. в дозе 2—3 драже и более на прием. Это лечение проводится неограни­ченно долго.

В качестве дополнительных средств в терапии хронического панкреатита прибегают к сиазмолитикам. Их назначение просле­дует цель противодействия спазмам панкреатических протоков, что может способствовать задержке их содержимого и «уклоне­нию» ферментов.

С целью стимуляции регенеративных процессов в поджелу­дочной железе используются производные пиримидина: пентоксил. метилурацил. Истинную их эффективность в этом отношении оце­нить трудно, но во всяком случае она не слишком велика.

Хотя но своей сути панкреатит представляет аутолитический. а не инфекционный воспалительны" процесс, бактериальная ин­фекция подчас на него наслаивается. Почвой для ее развития служат поврежденные и некротизированиые ферментативным воз­действием ткани. Кроме того, панкреатит часто ассоциируется с холелитиазом, холециститом и холаигитом, т.е. с сопровождаю­щей их бактериальной (билиарной) инвазией. Все это служит поводом к применению при панкреатитах антибактериальных средств, прежде всего антибиотиков.

При их выборе ориентируются преимущественно на пред­ставителей с бактерицидной активностью и широким спектром действия. В этих интересах могут использоваться ампициллин. карбенициллин. цефалоспориновые производные, аминоглико-зиды — гентамицин. канамицин. тобрамицин, амикоцин — как в отдельности, так и преимущественно в сочетании (с учетом со­вместимости). В последнее время в происхождении билиарной инфекции и других воспалительных процессов в брюшной полости существенное место отводится анаэробной инфекции. Для воз­действия на нее прибегают к назначению трихопола как внутрь, так и в виде препарата «метрогил» внутривенно.

Резюмируя изложенное, лишний раз подчеркнем ограничен­ность арсенала применяемых при заболеваниях поджелудочной железы лекарственных агентов и недостаточную их эффектив­ность. С помощью имеющихся средств не удастся с достаточной надежностью предотвратить прогрессирование как острого, так и хронического панкреатита. В первом случае нарастание некро-биотических изменений в поджелудочной железе и прилегающих к ней тканях вместе с трудно корригируемой ферментной иптоксикациеи нередко завершается летальным исходом; во втором — постепенно развивается выраженная недостаточность как внеш­ней, так и внутренней секреции поджелудочной железы со всеми вытекающими отсюда клиническими последствиями. Особенно ii[)ii остром панкреатите центр тяжести в значительной мере пере­носится на неспецифические лечебные воздействия: борьбу с шо­ком и элиминацию избытка ферментов из организма.

Надо отметить и еще одно обстоятельство: трудности реаль­ной оценки эффективности лекарственных воздействий на воспаление острого, так и особенно хронического панкреатита. Последний протекает годами, и на динамике его течения сказываются такие трудно учитываемые факторы, как образ жизни и соблюдение гигиено-диетического режима, включая полное воздержание от спиртных напитков, злоупотребление которыми относится к числу основных этиологических предпосылок панкреатита.