содержание   ..  1  2  3  4  5  6   ..

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

3.13. Хинолоны

• Налидиксовая кислота

• Пипемидиевая кислота

• Оксолиниевая кислота

Механизм антимикробного действия хинолонов связан в их способности ингибировать синтез ДНК бактерий за счет ингибирования активности фермента ДНК-гиразы. В результате нарушается процесс репликации ДНК.

Налидиксовая кислота - один из первых представителей этой группы. Препарат высоко активен в отношении грамотрицательных бактерий, кроме синегнойной палочки. Не действует на грамположительные кокки и анаэробы. Более широким спектром действия обладают оксолиниевая кислота и пипемидиевая кислота, активные как в отношении грамо­трицательных бактерий, так и некоторых грамположительных кокков. Недостатком препаратов этой группы является быстрое развитие устойчи­вости бактерий. Наиболее высокие концентрации препаратов наблюдаются в моче, поэтому их применяют в основном при инфекциях мочевыводящих путей, реже - при кишечных инфекциях. Хинолоны являются малотоксич­ными средствами, однако при их применении могут наблюдаться диспепти-ческие явления, аллергические реакции, фотодерматозы, нарушение сна. Препараты противопоказаны при эпилепсии, беременности и кормлении грудью, не рекомендуется назначать детям до 2 лет.

3.14. Фторхинолоны

Ципрофлоксацин

Офлоксацин Пефлоксацин Норфлоксацин

Ломефлоксацин

Эноксацин

Флероксацин

Спарфлоксацин

Препараты имеют в своей структуре хинолоновос кольцо, но отличаются от препаратов предыдущей группы наличием атома фтора.

Являются препаратами широкого спектра действия. Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательньк микроорганизмов, при этом наиболее активны in vitro ципрофлоксацин и офлоксацин. Высокая актив­ность выявлена в отношении Enterobacteriaceae, включая множественно резистентные штаммы, Neisscria spp., M. catarrhalis, H. influenzae, умеренная активность - в отношении Р. aeruginosa. Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов менее выражена. Ципро­флоксацин и офлоксацин активны в отношении микобактерий туберкулеза. Большинство анаэробов устойчиво к фторхинолонам; в последние годы разрабатываются препараты этой группы, действующие на энаэробные микроорганизмы.

Фторхинолоны обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошо распределяются в организме, создавая в тканях и органах концентра­ции, близкие к сывороточным, или даже их превышающие.

Фторхинолоны применяются при различных инфекциях, в основном хронических или госпитальных (дыхательных путей, почек и мочевыводящих путей, половых органов, кишечника, брюшной полости и малого таза, кожи и мягких тканей, сепсисе). Препараты, как правило, хорошо переносятся, частота побочных эффектов не превышает 4-6% (тошнота, головная боль, расстройства сна, судороги, фотодерматозы). Фторхинолоны противопока­заны у беременных и кормящих женщин, у детей до 16 лет.

3.15. Сульфаниламиды

Препараты короткого действия:

• сульфадиазин

• сульфадимезин

Препараты средней продолжительности действия:

·         сульфадиметоксин

·         сульфамономстоксин

·         сульфаметоксазол

Препараты длительного действия:

• сульфален

Сульфаниламиды нарушают синтез фолиевой кислоты микробной клеткой и действуют бактериостатически. Сульфаниламиды проявляют активность в отношении как грамположительных микробов (Streptococcus spp.), так и  грамотрицательных бактерий (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp., H. influenzae, N. mеningitidis), а также Chlamydia, Nocardia spp., Toxoplasma.

Сульфаниламиды хорошо всасываются при приеме внутрь и быстро распределяются в организме, проникая через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в плевральную, синовиальную, перитонеальную жидкости, создавая там достаточно высокие концентрации (примерно 80% от концентраций в крови). Сульфаниламиды метаболизируют в печени путем ацетилирования и связывания с глюкуроновой кислотой, метаболиты выводятся с мочой. Препараты сульфаниламидов различаются между собой по растворимости, свызыванию с белком и периоду полувывсдения.

В последние годы значение сульфаниламидов в лечении бактериальных инфекций заметно снизилось. Основной причиной является бактериостатический характер действия этих препаратов и быстрое развитие к ним устойчивости микроорганизмов, в связи с чем в схемах эмпирической антибактериальной терапии сульфаниламиды были заменены более эффек­тивными средствами, прежде всего пенициллинами, цефалоспоринами, фторхинолонами. Кроме того, важным фактором, ограничивающим широкое использование сульфаниламидов, является плохая переносимость этих препа­ратов: частота развития серьезных побочных эффектов, прежде всего гемолитической анемии, реакций гиперчувствительности (кожная сыпь, узловая эритема, васкулит), лейкопении, тромбоцитопении, кристаллурии, довольно высока и составляет по различным данным от 1 до 6%. Сульфаниламиды не могут применяться в последнем триместре беременности и в периоде лактации, так как они вытесняют неконьюгированный билирубин из связи с альбумином и могут вызвать желтуху у плода и ново­рожденного.

   В настоящее время сульфаниламиды сохранили свое значение только при лечении токсоплазмоза и инфекции, вызванной Nocardia asteroides, а также в качестве альтернативных средств при пневмонии, вызванной Chlamydia. Широко применяются в клинической практике комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом, среди них наиболее известен котримоксазол (бактрим, бисептол, септрин), представляющий собой комбинацию сульфаметоксазола и триметоприма. Имеется также комбини­рованный препарат, разработанный в нашей стране, - сульфатон (сульфамонометоксин + триметоприм).

3.16. Триметоприм

Является производным диаминопиримидина. Механизм бактериостатического действия заключается в ингибировании дегидрофолатредуктазы, в результате нарушается образование тетрагидрофолиевой кислоты в микроб­ной клетке.

Триметоприм активен в отношении грамположительных аэробных кокков (за исключением энтерококков) и многих грамотрицательных бактерий, кроме синегнойной палочки. Большинство анаэробов устойчивы к триметоприму.

Триметоприм хорошо всасывается при приеме внутрь и выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде; концентрации препарата в моче значительно превышают сывороточные.

Триметоприм применяется, главным образом, при острых неосложненных инфекциях мочевыводящих путей и для поддерживающей терапии хроничес­кого пиелонефрита и хронического простатита с целью профилактики рецидивов заболевания. Реже триметоприм используется при лечении диареи путешественников.

Как правило, триметоприм хорошо переносится при кратковременном применении. Кожная сыпь отмечается у 3% больных; в единичных случаях описано развитие В-12-дефицитной анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Триметоприм может назначаться беременным женщинам.

3.17. Комбинированные препараты сульфаниламидов

с триметопримом

• Ко-тримоксазол

• Сульфатон

Ко-тримоксазол представляет собой комбинацию сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1 (в таблетке 480 мг содержится 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма, в таблетке 960 мг содержится 800 мг сульфаметоксазола и 160 мг триметоприма). Триметоприм и сульфаметоксазол, каждый из которых является бактериостатическим средством, в комбинации проявляют синергидное действие и оказывают бактерицидное действие на микробную клетку.

Ко-тримоксазол  обладает широким  спектром  антибактериального действия, препарат активен в отношении грамположительных кокков (Staphylococci, Streptococci), грамотрицательных бактерий (Meningococci, М. catarrhalis,  Enterobacteriaceae,  Haemophilus uifluenzae,  в том числе ампициллинрезистентные штаммы, Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Pseudomonas cepacia, Xanthomonas maltophilia, Aeromonas spp., Legionella spp.), а также Nocardia spp., Pneumocystis carinii; ко-тримоксазол мало активен в отношении энтерококков и не активен в отношении большинства анаэробов.

Ко-тримоксазол хорошо всасывается при приеме внутрь и хорошо распределяется в тканях; проникновение препарата через гематоэнцефалический барьер составляет около 40%. Ко-тримоксазол выводится почками, период полувыведения составляет около 10 часов, что позволяет назначать препарат 2 раза в день.

Ко-тримоксазол широко используется при лечении бактериальных инфекций различных локализаций, в схемах эмпирической химиотерапии часто рассматривается в качестве средства первого ряда, особенно при инфекциях дыхательных путей (в том числе при пневмонии у больных ВИЧ-инфекцией, вызванной Pneumocystis carinii), почек и мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта. Препарат обладает хорошей переносимостью, побочные эффекты наблюдаются нечасто: кожная сыпь - 3,5%, желудочно-кишечные - 3-3,5%, гематологические (гемолитическая анемия, мегало-бластическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения) - < 1%. Ко-тримо­ксазол противопоказан беременным женщинам и детям до 2 месяцев.

Отечественный препарат сульфатон содержит сульфамонометоксин в дозе 30,25 г и триметоприм в дозе 0,1 г. По спектру действия близок к ко-тримоксазолу. Эффективен в меньших разовых и курсовых дозах (по содержанию сульфаниламидного препарата и триметоприма), чем ко-тримоксазол.

3.18. Нитрофураны

• Нитрофурантоин

• Фурагин

• Фуразолидон

Нитрофураны нарушают клеточное дыхание микробной клетки, что приводит к торможению роста и размножения бактерий. Кроме того, нитрофураны ингибируют синтез ДНК в клетках бактерий и активность некоторых бактериальных ферментов. В процессе трансформации препаратов (восстановление нитрогруппы) образуются прометаболиты, оказывающие повреждающее действие на клетки бактерий.

Нитрофураны активны в отношении метициллинчувствительных стафилококков и стрептококков групп А, В, С; мало активны в отношении Enterococcus faecalis. В отношении грамотрицательных бактерий активность различается: препараты активны в отношении Nеisseria gonorrhoеae и Eshеrichia coli,  однако большинство штаммов Proteus, Klebsiella spp., Enterobacter spp. устойчивы к нитрофуранам. Препараты не активны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Нитрофураны действуют на микробную клетку бактериостатически.

В отличие от сульфаниламидов к этим препаратам медленнее развивается рсзистентность бактерий. Развивающаяся устойчивость носит перекрестный характер в пределах данной группы препаратов и не распространяется на антибактериальные средства других химических групп и антибиотики.

Нитрофураны относятся к группе уросептиков и применяются для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных чувствительными микроорганизмами, а также для профилактики обострении хронического пиелонефрита.

Нитрофураны применяются при бактериальной дизентерии и бактериаль­ных энтероколитах, а также для лечения и профилактики местных гнойно-воспалительных процессов.

Лечение нитрофуранами часто сопровождается развитием побочных эффектов, иногда сильно выраженных и серьезных: желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота), легочные (интерстициальная пневмония, легоч­ный фиброз), полинейропатия, гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, лейкопения, гепатит, холестатическая желтуха, кож­ная сыпь, ангионевротичсский отек.

3.19. Нитроимидазолы

• Метронидазол

• Тинидазол

Препараты этой группы сначала применяли в качестве антипротозойных средств при лечении лямблиоза, амебной дизентерии, трихомоназа. Более тщательное изучение антимикробных свойств выявило их высокую активность в отношении анаэробных бактерий. Механизм антимикробного действия нитроимидазолов связан с восстановлением нитрогруппы под влиянием бактериальных нитроредуктаз и с активностью восстановленного нитроимидазола. Препараты ингибируют синтез ДНК бактерий, вызывая деградацию ДНК.

Нитроимидазолы активны только в отношении анаэробных микроорга­низмов: Bacteroides spp. (включая В. fragilis), Clostridium spp. (включая C.perfnngens, С. difficile), Fusobactedum spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. Препараты обладают бактерицидным действием. Нитроимидазолы не активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных микроорганизмов.

Метронидазол хорошо всасывается при приеме внутрь, создает в крови высокие концентрации, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится частично с желчью, создавая там высокие концентрации, период полувыведения составляет 4-8 часов. Тинидазол имеет больший период полувыведсния (12-13 часов) и выводится с мочой в неизмененном виде.

В настоящее время метронидазол считается препаратом выбора при лечении анаэробных инфекций различной локализации. Метронидазол хорошо переносится, однако при его применении возможно появление ряда побочных эффектов (нарушение толерантности к алкоголю, полинейропатия, стоматит, металлический вкус во рту, тошнота, лейкопения). У препаратов этой группы выявлена мутагенная активность.

3.20. Производные 8-оксихинолина

• Нитроксолин

Нарушает синтез ДНК в микробной клетке. Обладает широким спектром бактериостатического действия. Применяется при острых инфекциях мочевыводящих путей и для профилактики обострении хронического пиелонефрита. При применении нитроксолина возможно развитие диспептаческих явлений, аллергических реакций.

3.21. Производные хиноксалина

• Хиноксидин

• Диоксидин

Препараты ингибируют синтез ДНК в микробной клетке. Активны в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэроб­ных микроорганизмов, причем антибактериальная активность препаратов повышается в условиях анаэробиоза.

Диоксидин не разрешен для парентерального применения и используется только местно для промывания и обработки ран и для промывания полостей.

Хиноксидин применяется при лечении гнойно-воспалительных процессов различной локализации (пиелонефрит, паранефральный абсцесс, холецистит, абсцесс легких, эмпиема плевры). Хиноксидин противопоказан при беременности и кормлении грудью, надпочечниковой недостаточности. При применении хиноксидина в большинстве случаев наблюдается развитие побочных эффектов (тошнота, рвота, головная боль, головокружение, мышечные судороги, реже - сыпь, мышечная слабость), в связи с чем лечение должно проводиться под тщательным контролем врача. Следует также учитывать, что у препаратов этой группы выявлены мутагенные свойства, что ограничивает их применение.

3.22. Противотуберкулезные средства

• Пара-аминосалициловая кислота (ПАСК)

• Изониазид

• Фтивазид

• Метазид

• Рифампицин

• Стрептомицин

• Этионамид

• Пиразинамид

• Протионамид

• Этамбутол

• Циклосерин

К противотуберкулезным средствам относятся лекарственные препараты разных химических классов. Всех их объединяет способность подавлять развитие микобактерий туберкулеза и они используются исключительно при этом заболевании (исключение - рифампицин, см. раздел 3.11.).

Пара-аминосалициловая кислота является одним из первых туберкуло-статических средств. В настоящее время ее использование заметно снизилось из-за появления большого количества новых, более эффективных лекарствен­ных препаратов.

Изониазид и сходные по химической структуре фтивазид и метазид являются производными изоникотиновой кислоты. Изониазид избирательно действует на микобактерий туберкулеза и практически не действует на другие микроорганизмы. В зависимости от концентрации проявляет бактерицидное или бактериостатическое действие. Изониазид хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь, хорошо распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер. Изониазид метаболизирует в печени путем ацетилирования, причем скорость этого процесса различна у разных лиц, что обусловлено генетически. Выделяют медленных ацетиляторов, у которых период полувыведения изониазида составляет около 3 часов, и быстрых ацетиляторов - в этом случае период полувыведения препарата значительно меньше (около 1 часа). Эти индивидуальные различия в скорости мета­болизма необходимо учитывать при дозировании изониазида. В настоящее время изониазид является основным средством при лечении легочного туберкулеза и различных форм внелегочного туберкулеза. Препарат входит практически во все схемы противотуберкулезной терапии, а также исполь­зуется с профилактической целью у лиц с высоким риском развития заболевания. При применении изониазида возможно развитие побочных эффектов, самым частым является поражение печени (в 15-25%), проявля­ющееся в увеличении трансаминаз, реже развивается медикаментозный гепатит. Риск развития этого осложнения особенно велик в первые 2 месяца лечения, в связи с чем в этот период необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). Из других побочных эффектов следует отметить периферическую нейропатию (для профилактики ее развития используют пиридоксин в дозе 10 мг в сутки), психические расстройства, нарушение координации движений, судороги, эпилепсию, неврит зрительного нерва.

Рифампицин действует бактерицидно на микобактерии туберкулеза, и в настоящее время этот препарат, наряду с изониазидом, является средством первого ряда в схемах туберкулостатической терапии. Рифампицин хорошо всасывается при приеме внутрь и достигает высоких концентраций в тканях; препарат проникает через гематоэнцефалический барьер. Рифампицин мета­болизирует в печени с образованием активных метаболитов и выводится с фекалиями (60%) и с мочой (40%) как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 4 часов в начале лечения и уменьшается впоследующем до 2,5 часов, так как рифампицин является индуктором микросомальных ферментов печени и усиливает собственный метаболизм. Рифампицин хорошо переносится, побочные эф­фекты, как правило, выражены умеренно. Из серьезных побочных эффектов следует выделить гемолиз, острую почечную недостаточность, гепатит, тромбоцитопению. На фоне лечения рифампицином моча и слюна могут приобретать розовую или красноватую окраску.

Этамбутол действует бактериостатически и менее активен, чем изониазид и рифампицин. Этамбутол хорошо всасывается при приеме внутрь и рас­пределяется в организме, создавая в тканях высокие концентрации; при воспалении мозговых оболочек этамбутол проникает через гематоэнцефали­ческий барьер. Этамбутол выводится, в основном, с мочой, период полу­выведения составляет около 5 часов. Препарат обычно хорошо переносится при длительном применении в терапевтических дозах. У 2% больных при применении этамбутола развивается ретробульбарный неврит, проявляющий­ся в одностороннем или двустороннем снижении остроты зрения, цветной слепоте (на красный и зеленый цвета), центральной скотоме. До назначения этамбутола и регулярно в процессе лечения у больных необходимо контроли­ровать зрение для своевременного выявления этого осложнения. Кроме того, применение этамбутола способствует повышению уровня мочевой кислоты в крови и может провоцировать острый приступ подагры, а также может развиться периферическая полинейропатия. При применении этамбутола быстро развивается устойчивость микобактерий, в связи с чем препарат не используется в качестве монотерапии, а только в сочетании с другими противотуберкулезными средствами (как правило, изониазидом и/или рифампицином).

Этионамид, протионамид и пиразинамид являются производными никотинамида. Первые два препарата чаще вызывают желудочно-кишечные побочные реакции, в связи с чем в большинстве случаев предпочтение отдается пиразинамиду. Последний обладает бактерицидным действием высоко активен в кислой среде, хорошо проникает в клетки организма. Пиразинамид хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая в крови и тканях высокие концентрации, проникает через гематоэнцефалический барьер. Препарат метаболизирует в печени и выводится в виде метаболитов с мочой и фекалиями; период полувыведения составляет около 9 часов. Пиразинамид нс рекомендуется применять у больных с нарушенной функ­цией почек. При применении пиразинамида могут развиться побочные реакции: повышение концентраций мочевой кислоты в крови, артралгии, острый приступ подагры, медикаментозный гепатит. Пиразинамид часто включается в схемы терапии туберкулеза, как правило, в кратковременном режиме (2 месяца). При применении пиразинамида необходимо регулярно контролировать функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза) и концентрации в крови мочевой кислоты.

Аминогликозидный антибиотик стрептомицин обладает бактерицидным действием на внеклеточно расположенные микобакгерии туберкулеза и не действует на внутриклеточные бактерии. В связи с высокой токсичностью (поражение почек и слуха) в настоящее время применяется значительно реже, в основном краткосрочно в начале лечения (до 2 месяцев) и в комби­нации с другими противотуберкулезными препаратами.

Лечение туберкулеза представляет непростую задачу в связи с особен­ностью строения и развития микобакгерии, бактериостатическим характером действия многих противотуберкулезных препаратов, быстрым развитием резистентности микроорганизмов. Современные схемы лечения подразумева­ют длительные курсы терапии с одновременным применением двух или более лекарственных средств и периодическую смену препаратов. В последние годы у ряда противобактериальных средств выявлена активность в отношении микобактерии туберкулеза, в частности, у некоторых фторхинолонов -офлоксацина, а также ципрофлоксацина и ломефлоксацина. Однако место этих препаратов в комплексной терапии туберкулеза в настоящее время не ясно и требуются дальнейшие клинические исследования.

4. Дозирование основных химиотерапевтических средств 

Дозирование основных химиотерапсвтических средств, используемых для лечения бактериальных инфекций представлено в табл.2.

Примечания к таблице:

1.        Гентамицин – имеются данные о возможности однократного введения суточной дозы

2.        Доксициклин, миноциклин – в некоторых схемах рекомендуется удвоенная доза в первый день лечения

3.        Азитромицин – в первый день лечения применяется двойная доза препарата

4.        Тейкопланин – первая доза составляет 400-800 мг,  при тяжелых инфекциях – 800 мг

5.        Сульфадимедин – в первый день доза составляет 2 г

6.        Сульфален – в первый день доза составляет 1 г

7.        К противотуберкулезным средствам относятся также аминогликозидный антибиотик стрептомицин и рифампицин

8.        Изониазид – у медленных ацетиляторов максимальная суточная доза не должна превышать 0,2 г.

Побочные эффекты антибактериальных средств

Сокращения:

АР - аллергические реакции НефТ – нефротоксичность ИСН – интерстициальный нефрит НейТ – нейротоксичность

ЖКТ – желудочно-кишечные (диспепсия, дисбактериоз, диарея) ПМК – псевдо-мембранозный колит

КТ – кровоточивость НП – нейропения, агранулоцитоз АА - апластическая анемия Гем – гемолиз Флеб – флебиты

НТА - нарушение толерантности к алкоголю ФЧ – фоточувствительность ОТ – ототоксичность

ЭЛН - электролитные нарушения (гипокалиемия, гипернатриемия)

!         -  опасные

0        - не наблюдаются

*        -  до 1%, возможные и редкие

**      -  1-5%, характерные и нечастые

***    - более 5% , характерные и частые

##         - характерно для цефалоспоринов, имеющих в стуктуре N-метилтиотетразольное кольцо (цефамандол, цефметазол,                             цефотетан, цефоперазон, моксалактам)

#               - при комбинированном применении с антикоагулянтами

@             - при монотерапии не наблюдается, может быть при сочетании с аминогликозидами

~               - характерные для эритромицин эстолата

5.1. Аллергические реакции

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности встречаются при применении любых антибактериальных препаратов, но наиболее часто наблюдаются на фоне лечения бета-лактамными антибиотиками и сульфаниламидами. Эти побочные эффекты не связаны с фармакологическими эффектами лекарств и не зависят от дозы лекарственного средства. Для этих реакций характерно их обязательное возникновение вновь после повторного назначения антибактериального средства, их вызвавшего, или близкого по химической структуре, причем в этом случае латентный период, как правило, короче, а симптоматика более выражена.

По быстроте возникновения выделяют немедленные, быстрые и отсрочен­ные реакции, по тяжести - тяжелые или опасные для жизни и умеренные.

А. Немедленные реакции (до 30 минут) Тяжелые:

анафилактический шок,

ангионевротический отек (отек Квинке),

бронхоспазм.

Умеренные:

крапивница.

Б. Быстрые реакции (1-48 часов) Тяжелые:

ангионевротический отек (отек Квинке),

бронхоспазм.

Умеренные:

крапивница,

кожный зуд,

эритема,

 ринит.

В. Отсроченные реакции (>48 часов) Умеренные:

крапивница,

полиморфная сыпь,

эритема,

артрит,

гемолитическая анемия,

эозинофилия,

тромбоцитопения,

лейкопения,

агранулоцитоз,

интерстициальный нефрит, васкулит,

волчаночноподобный синдром, лихорадка.

Лечение аллергических реакций

А. Немедленная отмена антибактериального препарата вне зависимости от тяжести реакции.

Не разрешается повторное введение этого же препарата после ликвидации симптомов. При развитии тяжелых реакций не допус­кается также последующее назначение сходных по химической структуре соединений (например, при реакции на пенициллин не следует назначать другие антибиотики с беталактамной структурой - полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы). При умеренных реакциях допускается в случае крайней необходимости введение сходных препаратов, однако необходимо помнить о возможности перекрестной аллергии: например, частота развития аллергических реакций при примене­нии цефалоспоринов составляет около 2%, однако у больных с гиперчувствительностью к пенициллину риск аллергических реакций увеличивает­ся до 10%. В случае возможности перекрестной аллергии первое введение антибактериального препарата следует проводить только в условиях, гаран­тирующих оказание неотложной помощи; наблюдение за пациентами должно быть не менее 2 часов.

Б. При развитии анафилактического шока неотложно вводят в/в преднизолон, симпатомиметики, солевые растворы, противоаллергические средства, переводят больного в отделение интенсивной терапии. При развитии ангионевротического отека дополнительно к указанным мероприятиям вводят в/в фуросемид.

5.2. Нефротоксичность

Антибактериальные средства, вызывающие поражение почек:

* Данные антибактериальные средства, как правило, не ухудшают функцию почек при монотерапии; риск этого осложнения возрастает при сочетанном их назначении с аминогликозидами, также возможно прогрессирование ХПН на фоне уже имеющейся почечной патологии.

Симптомы:

• повышение мочевины,креатинина;

• протеинурия;

• олигурия.

Предрасполагающие факторы:

• возраст > 60 лет (особенно у женщин);

• заболевания почек;

• заболевания печени;

• гипотензия;

• уменьшение диуреза (гиповолемия);

• аминогликозиды + ванкомицин (+ цефалоспорины I поколения);

• аминогликозиды + тиазидные диуретики;

• предшествующее лечение аминогликозвдами.

Профилактика:

• коррекция гиповолемии;

• увеличение почечного кровотока;

• лечение сердечной недостаточности;

• терапевтический мониторинг;

• контроль диуреза (не менее 1 л в сутки);

• коррекция режима дозирования (масса тела, функция почек);

• введение суточной дозы аминогликозидов 1 раз в день;

• короткий курс лечения.

5.3. Интерстициальный нефрит

Полусинтетические пенициллины (наиболее часто метициллин) Симптомы:

• гематурия;

• протеинурия;

• лихорадка;

• сыпь;

• эозинофилия в крови и моче;

• нарушение функции почек (в 50% осложнений). Предрасполагающие факторы:

• предшествующая нефропатия.

Лечение:

• Отмена антибиотика;

• Преднизолон (40-60 мг).

5.4. Гепатотоксичность антибактериальных средств

Антибактериальные средства, обладающие          гспатотоксическим действием (в порадке уменьшения):

• противотуберкулезные средства,

• оксациллин, метициллин,

• азтреонам,

• тетрациклины,

• линкозамины,

• сульфаниламиды,

• ко-тримоксазол.

Холестаз:

Клинические признаки:

• частые (увеличение показателей):

щелочной фосфатазы   

гамма-ГТ

билирубина     

(прямой > непрямой)   

 холестерина

• редкие

кожный зуд     

желтуха

темная моча    

Гепатит (гибель клеток):

Клинические признаки:

• частые (увеличение показателей):

трансаминаз

(АЛТ > ACT)

билирубина(прямой, непрямой)

• редкие

увеличение печени

боли в печени

лихорадка

При длительном (более 1 недели) применении антибактериальных средств

с гепатотоксическим действием необходимо       регулярно (1 раз в неделю)

контролировать функцию печени (ACT, АЛТ,    билирубин, щелочная фосфатаза, g-глутамилтранспептидаза).

5.5. Желудочно-кишечнье реакции

Наблюдаются с различной частотой при применении практически всех антибактериальных средств, главным образом при приеме препарата внутрь. Частота развития этих побочных эффектов зависит не только от химической структуры препарата, но и от лекарственной формы, поэтому выраженность побочных эффектов может различаться даже у одного и того же лекарствен­ного средства, но изготовленными разными производителями. Наиболее час­тые желудочно-кишечные побочные эффекты - тошнота, рвота, диарея. Могут также наблюдаться и другие симптомы: стоматит, глоссит, эзофагит (тетрациклины), анорексия, металлический вкус во рту (метронидазол), боли в животе (флуконазол, кетоконазол). Наиболее серьезным побочным эффек­том является псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile.

5.5.1. Псевдомембранозный колит

Этиологический фактор:

• Clostridium difficile.

Симптомы:

• диарея (4-6 раз в сутки и более);

• кровянистый стул;

• схваткообразные боли в животе;

• лихорадка (39-40°С);

• лейкоцитоз.

Симптоматика появляется на фоне антибактериальной терапии или в течение 4-6 недель после ее окончания; наиболее часто данное осложнение развивается у больных, находящихся в стационаре, и у пожилых больных.

Антибактериальные препараты, приводящие к развитию диареи, вызван­ной С. difficile:

·         Наиболее часто:

Линкомицин

Клиндамицин

Ампициллин

·          Реже:

Цефалоспорины

Аминогликозиды

Метронидазол

Тетрациклины

Фторхинолоны

Осложнения:

• перфорация толстой кишки;

• электролитные нарушения;

• дегидратация;

• гипоальбуминемия;

• отеки, анасарка;

• полиартрит (редко).

Лечение:

• Отмена антибиотика.

• Ванкомицин внутрь в дозе 125 мг 4 раза в день в течение 7 дней или

• Метронидазол в дозе 250 мг 4 раза в день в течение 7-10 дней.

• Холестирамин в дозе 4 г 4 раза в день (не назначать одновременно с ванкомицином !).

• Парентеральное введение коллоидных и кристаллоидных растворов.

• Контроль и восстановление электролитного баланса.

5.6. Ототоксичность

• Аминогликозиды;

• Ванкомицин.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Слуховые расстройства:

снижение слуха - 2-12%,

 глухота        - <0,5%

Вестибулярные расстройства (1-3%):

тошнота, рвота, головокружение, неустойчивая походка, нистагм

Факторы риска:

• почечная недостаточность;

• пожилой возраст;

• сочетанное применение аминогликозидов и петлевых диуретиков (этакриновая кислота, в меньшей степени фуросемид).

Лечение:

• Отмена антибиотика.

5.7. Нейротоксичность

Нарушение зрения:

• азтреонам

• изониазид

• хлорамфеникол

• этамбутол

• этионамид

Нарушение вкуса:

• ампициллин             

• амфотерицин В           

• метронидазол            

• тетрациклин

• цефамандол

• этамбутол

• этионамид

Судороги:

• азтреонам

• имипенем

• метронидазол

• налидиксовая кислота

• пенициллины (в больших дозах)

• пиперациллин

• фторхинолоны (у пожилых больных или в сочетании с теофиллином)

Галлюцинации:

• изониазид

• гентамицин

• хлорамфеникол

• циклосерин

• налидиксояая кислота

• тобрамицин

• ципрофлоксацин

• этионамид

Парестезии:

• колистин

• полимиксин В

• стрептомицин

• хлорамфеникол

Периферическая нейропатия:

• изониазид

• метронидазол

• нитрофурантоин

• хлорамфеникол

• этамбутол

5.8. Геморрагический синдром

• Цефалоспорины II-III поколения, имеющие в своей структуре N-метил -тиотетразольное кольцо (цефамандол, цефметазол, цефотетан, цефоперазон, моксалактам).

• Антисинегнойные пенициллины (карбенициллин > тикарциллин > урсидопенициллины).

• Метронидазол (в комбинации с пероральными антикоагулянгами кумаринового ряда).

ПРИЧИНЫ РАЗВИТИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКОГО СИНДРОМА

СПОСОБСТВУЮЩИЕ ФАКТОРЫ

5.9. Нейтропения/агранулоцитоз

Единичные случаи нейтропении вплоть до развития агранулоцитоза опи­саны на фоне применения карбоксипенициллинов, уреидопенициллинов, нитрофуранов, сульфаниламидов, рифампицина, несколько чаще - при применении хлорамфеникола. С целью быстрого выявления нейтропении при длительном (более 1 недели) применении указанных препаратов необходимо регулярно контролировать количество лейкоцитов и гранулоцитов в крови.

5.10. Апластическая анемия

Наиболее часто наблюдается при применении хлорамфеникола, реже -сульфаниламидных препаратов. Характеризуется нарушением функции кост­ного мозга и проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией.

5.11. Гемолиз

Может развиваться при применении различных антибактериальных препаратов. По механизму развития различают аутоиммунный гемолиз и гемолиз вследствие наследственного дефицита в эритроцитах глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г6-ФДГ).

12. Флебиты

Могут развиваться при внутривенном применении практически всех антибактериальных средств, особенно часто при применении монобактамов, тетрациклинов, ванкомицина, полимиксина, цефалоспоринов.

Лечение симптоматическое.

5.13. Нарушение толерантности к алкоголю

Развивается при применении мстронидазола, хлорамфеникола и цефалоспоринов II-III поколений, имеющих в своей структуре метилтиотетразольное кольцо: цефамандол, цефоперазон, цефотетан, цефменоксим, моксалактам (латамоксеф), цефметазол.

Проявляется дисульфирамподобными реакциями при одновременном употреблении алкоголя (тошнота, рвота, головокружение, головная боль, тремор, гипотензия, потливость).

Рекомендуется предупреждать больных при назначении указанных антибактериальных препаратов об исключении алкоголя.

5.14. Фоточувствительность

Повышенная чувствительность к солнечному облучению может наблю­даться при применении фторхинолонов, реже тетрациклинов, сульфани­ламидов и проявляется потемнением кожных покровов на открытых участках тела, быстрым развитием загара, выраженными ожогами кожи. При примене­нии указанных препаратов больным следует рекомендовать избегать нахо­диться под прямыми солнечными лучами, особенно без одежды. В этот период также следует исключить физиотерапевтические процедуры.

5.15. Электролитные нарушения

Гипернатриемия может развиваться при применении карбоксипеницил­линов и в меньшей степени уреидопенициллинов в связи с тем, что инъек­ционные формы этих препаратов содержат достаточное количество натрия:

• тикарциллин     - 5.2 мэкв в 1 г,

• карбенициллин   - 4.7 мэкв в 1 г,

• азлоциллин - 2.17 мэкв в 1 г,

• пиперациллин - 1.98 мэкв в 1 г,

• мезлоциллин - 1.85 мэкв в 1 г

Наряду с этим, указанные препараты (карбоксипенициллины в большей степени) могут приводить к развитию гипокалиемии (также амфотерицин В). Данное осложнение особенно опасно у больных пожилого возраста, а также у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При назначении этих препаратов указанным больным следует контролировать функцию сердца, ЭКГ и концентрации калия и натрия в крови;      также следует назначить диуретические средства и препараты калия.

6. Взаимодействие антибактериальных средств

6.1. Сочетание антибактериальных средств с лекарственными препаратами других групп

В некоторых случаях антимикробная терапия назначается больным, по­лучающим другие лекарственные средства, особенно у больных пожилого возраста. Следует учитывать возможные нежелательные эффекты этих ком­бинаций (табл. 4).

Таблица 4

Нежелательные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов и других лекарственных средств

6.2. Несовместимость антибактериальных средств в

инфузионных растворах (табл. 5)

Таблица 5 Несовместимость лекарственных средств в инфузионных растворах

содержание   ..  1  2  3  4  5  6   ..