ТАЛАССЕМИИ

Талассемии — это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной или более цепей глобина. Вследствие нарушения баланса продукции цепей глобина развиваются неэффективный гемопоэз, дефектность продукции Hb, гемолиз и анемия различной степени тяжести.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ И СИНТЕЗ ГЕМОГЛОБИНА

• Каждая молекула Hb состоит из двух раздельных пар идентичных цепей глобина.

• Гемоглобин взрослых лиц представлен в 96% случаев HbА (a2b2) и приблизительно в 2,5 %-НвА₂ (a₂b₂).

• Плод: преобладание фетального Hb (HbF) (a₂g₂).

• Эмбриональный Hb: Hb Gower 1 (z₂e₂), Hb Gower 2 (a₂e₂) и Hb Portland (z₂g_b) до 8-ой недели внутриутробного развития.

• В течение развития плода происходит переключение продукции с z, к a, e-цепи заменяются g-цепями; после рождения преобладает продукция b и d-цепей.

• b-цепи продуцируются в малых количествах, начиная с 8-10 недели гестации, продукция их увеличивается к 36-й неделе беременности.

• g-глобин изначально продуцируется в больших количествах, его синтез уменьшается с 36 недели беременности.

• При рождении образование b-глобина и g-глобина приблизительно одинаково.

• К первому году жизни продукция g-глобина составляет менее 1% общего количества не-a-глобина.

• Синтез HbF может усиливаться у взрослых при состоянии гемопоэтического стресса.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

• Выборочный дефицит одной или более полипептидных цепей глобина имеет два непосредственных последствия:

• снижение синтеза Hb

• дисбаланс синтеза цепей глобина с появлением избыточного количества цепей глобина.

РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ ТАЛАССЕМИИ

b-Талассемия

• Представлена двумя основными вариантами:

• b°-талассемия — с полным отсутствием образования b-цепи

• b⁺-талассемия — с частичным дефицитом продукции b-цепи

• Отличительными критериями обоих вариантов является увеличение количества HbА₂ у гетерозигот.

db-Талассемия:

• в некоторых случаях не продуцируются ни d, ни b-цепи, тогда как терминальный остаток d-цепи сливается с С-терминальным остатком b-цепи; этот вариант получил название Hb Lepore.

• При гомозиготной b-Талассемии

• Синтез b-цепей отсутствует или значительно снижен, вследствие чего появляются гипохромные эритроциты.

• Избыток нестабильных a-цепей приводит к агрегации и преципитации их в эритроидных предшественниках (как в ядре, так и в цитоплазме), вызывая деструкцию патологических эритроцитов (неэффективный эритропоэз).

• При гетерозиготной b-Талассемии тяжесть состояния больных (b⁺-вариант) обусловлена недостаточной способностью клеток освобождаться от избыточных а-цепей и их нестабильности; эритроциты этих больных содержат преципитированные b-цепи, так же как и избыток a-цепей.

• Характерна гипохромная микроцитарная анемия с увеличенной концентрацией HbА₂.

• При b°-талассемии продуцируется только HbF и очень небольшое количество HbА₂.

• У больных талассемией, как и у здоровых лиц, HbF гетерогенно распределен среди эритроцитов.

• При наследственном персистировании HbF наблюдается значительный синтез g-цепи, но после рождения у ребенка нет свободных a-цепей, которые агрегируют и нарушают жизнеспособность эритроцитов при других видах талассемии.

d-Талассемия:

• Снижение HbА₂ у гетерозигот и отсутствие HbА₂ у гомозигот.

• при гомозиготном состоянии HbF может составлять 100%, при гетерозиготном состоянии — 10-25%;

• клинические проявления не наблюдаются, но могут отмечаться изменения, характерные для талассемии.

a-Талассемия

• Обычно является следствием делеции одного или более четырех a-генов.

• Различают два главных клинических фенотипа: hb Bart's с водянкой плода, гомозиготный для а°-талассемии и Hb при Н-болезни — соединение гетерозиготного состояния для a° и a⁺-талассемии.

• Нарушенная продукция а-цепей: начало заболевания наблюдается как у плода, так и у взрослых лиц.

• Избыток у-цепей образует растворимые гомотетрамеры или Hb Bart's.

• Избыток b-цепей способен образовывать Hb, состоящий из b-гомотетрамеров (НвН), который является очень нестабильным и образует преципитаты в эритроцитах. Клетки, содержащие HbН, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой.

• Hb Bart's и HbН имеют высокую аффинность к кислороду.

• Hb Bart's с водянкой плода: тяжелая внутриматочная гипоксия, массивный отек, тяжелый эритробластоз, значительно гипертрофированная плацента.

ПАТОГЕНЕЗ

• Тяжелая анемия и высокая аффинность к кислороду hbf у гомозигот при b-талассемии вызывают выраженную тканевую гипоксию.

• При тяжелых формах a-талассемии высокая аффинность к O_{2 Hb} Bart's и HbН приводит к гипоксии тканей.

• Гиперпродукция ЭПО вследствие выраженной гипоксии и экспансия КМ ведут к деформации лицевого скелета с возникновением частых инфекций синусов и уха, остеопорозу и патологическим переломам.

• Массивный эритропоэз истощает содержание белков организма, а также ведет к гиперурикемии, развитию подагры, вследствие повышенной клеточной деструкции, а также вызывает развитие дефицита фолатов.

• Удаление патологических эритроцитов с преципитированными цепями глобина ведет к развитию гипертрофии и спленомегалии.

• Экстрамедуллярные очаги кроветворения в селезенке и печени являются причиной развития спленомегалии. Избыточное кроветворение в костях способствует их деформации, а выраженная тканевая гипоксия — нарушению развития ребенка.

• Селезенка может секвестрировать эритроциты и увеличивать таким образом объем плазмы, вызывая развитие дилюционной анемии.

Геногеография талассемий

• Наиболее широко распространена b-талассемия в странах Средиземноморья, Среднего Востока, Индии, Пакистана, Южной Азии, Китая, Средней Азии. Спорадически встречается в Европе.

• a-талассемия широко распространена в Африке, странах Средиземного моря. Среднем Востоке, Южной Азии.

• a°-талассемия наблюдается у населения Средиземноморья и Азии. Исключительно редко встречается в Африке и на Среднем Востоке.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Большая b-талассемия

• Гомозиготное или смешанное гетерозиготное состояние.

• Новорожденные при рождении нормальные; анемия развивается в течение первых месяцев жизни, быстро прогрессирует.

• Начало симптомов заболевания после первого года жизни более типично для промежуточной b-талассемии.

• При гомозиготной b-талассемии необходимо проведение интенсивной трансфузионной терапии.

• Клинические проявления у детей, которым не проводилась адекватная трансфузионная терапия:

• Пигментация кожи. Хроническое изъязвление голеней.

• Гиперметаболическое состояние: ознобы, ночные поты, гиперкалиемия.

• Частые инфекции, дефицит фолатов, спонтанные переломы.

• Резкая гиперплазия кроветворного КМ приводит к нарушениям скелета: малый рост, квадратный череп, утолщенная переносица, выступающие скуловые дуги, сужение глазных щелей.

• Рентгенологически определяются: утолщение губчатого слоя костей свода черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.

• Количество ретикулоцитов повышено, но степень раздражения КМ намного выраженное, чем степень ретикулоцитоза (неэффективный эритропоэз).

• Значительно увеличены печень и селезенка.

• Симптомы гемохроматоза к пубертатному периоду: низкий рост, эндокринные проблемы (диабет, адреналовая недостаточность), изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Смерть обычно вследствие кардиального гемохроматоза.

• Дети, получавшие адекватные трансфузии, растут и развиваются нормально до появления симптомов отложения железа, которые обычно регистрируются в 10-ти летнем возрасте.

Промежуточная b-талассемия

• Промежуточная b-талассемия: отмечается более позднее начало, при данной форме заболевания необходимость в трансфузиях значительно меньше, чем при большой b-талассемии; в отдельных случаях трансфузии эритроцитов не проводятся.

• Тяжелые формы: анемия появляется позже, чем при большой Р-талассемии, и обычно требует трансфузий эритроцитарной массы. Отмечается задержка роста и развития. Различные скелетные деформации. Спленомегалия.

• Умеренные формы обычно протекают бессимптомно, уровень Hb 100-120 г/л, трансфузии не требуется.

Малая b-талассемия

• Отсутствие клинических симптомов у гетерозиготного носителя случайно обнаруживается при исследовании крови.

a-Талассемия

• Норма (aa/aa); бессимптомный носитель (-a/aa) • Взаимодействие гаплотипов a-талассемии наблюдается в 4-х фенотипических категориях:

• Черты a-талассемии (-a/-a) или (--/aa). Умеренные гематологические изменения без клинической симптоматики. Низкие цветовой показатель, MCV, МСН, различные уровни Hb Bart's при рождении.

• Болезнь HbН (-/-a). Гемолитическая анемия [НвН (b₄)] с гипохромией эритроцитов.

• Hb Bart's с водянкой плода (--/--). Несовместимость с жизнью.

Синдром Hb Bart's с водянкой плода

• Наиболее частая причина мертворождаемости в Юго-Восточной Азии. Если ребенок рождается живым, то обычно умирает через несколько часов после рождения.

• Массивный отек, бледность, гепатоспленомегалия. Отек сходен с клиническими проявлениями отечного синдрома при Rh-несовместимости.

• Высокая частота развития токсикоза беременности.

• На аутопсии: массивный экстрамедуллярный гемопоэз.

Болезнь hbH

• Наблюдается разнообразие клинических проявлений:

• микроцитарная гемолитическая анемия со спленомегалией различной степени.

• присутствует HbА как основной гемоглобин, содержание HbН варьирует от 5 до 30%.

• изменения со стороны скелета.

Проявления a-талассемии

• Течение бессимптомное без спленомегалии или объективных изменений.

• Оба родителя новорожденного с водянкой плода (hb Bart's) имеют признаки a°-талассемии.

• При талассемии HbН один родитель имеет признаки a°-талассемии, другой — a⁺-талассемии.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

b-талассемия

Большая b-талассемия

• Тяжелая анемия: Hb 20-30 г/л. В мазке крови — выраженный анизо-, пойкилоцитоз, гипохромия, мишеневидные клетки, базофильная пунктация эритроцитов, ядросодержащие эритроциты. Количество ретикулоцитов умеренно повышено. Включения Hb в гипохромных эритроцитах (обнаруживаются при суправитальном окрашивании метиленфиолетовым). После спленэктомии отмечается появление большого количества этих включений, плоских макроцитов и деформированных эритроцитов небольших размеров.

• Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное или слегка повышено.

• Костный мозг: выраженная эритроидная гиперплазия, патологические эритробласты с пунктацией, повышение количества сидеробластов. Значительно увеличенные запасы железа в организме.

• Неэффективный эритропоэз. Значительное укорочение срока жизни эритроцитов.

• Гемоглобин: повышение содержания HbF (от 10 до 90 %), HbА отсутствует при b°-талассемии. Концентрация HbА₂ может быть низкой, нормальной или высокой.

Малая b-талассемия

• Анемия обычно легкой степени (Нв 90-110 г/л). • Эритроциты микроцитарные и гипохромные: цветовой показатель ниже 0,7, MCV 50-70 fl, MCH 20-22 пг. Гемоглобин: HbА₂может быть снижен до нормальных величин при развитии дефицита железа.

a-Талассемия

Синдром водянки плода (Нв Bart's)

• Мазок крови: выраженные талассемические изменения; большое количество ядросодержащих эритро-и нормобластов. • Гемоглобин: преобладание Hb Bart's и Hb Portland (z₂g₂) 10-20%.

Болезнь HbН

• Мазок крови: гипохромные, микроцитарные эритроциты; повышенная полихромазия.

• Незначительный ретикулоцитоз (приблизительно 5%). • В эритроцитах в большом количестве встречаются включения HbН после инкубации крови с бриллиант-крезилом голубым.

a°-талассемия и a⁺-талассемия

•При исследовании мазка крови обнаруживают сходные с b-талассемией черты

a°-талассемии:

• При рождении содержание Hb Bart's составляет 5-15 %. Hb Bart's исчезает в пубертантном периоде.

• Очень редко в мазке крови обнаруживают клетки с включениями HbН.

a⁺-талассемии

• При рождении Hb Bart's составляет 1-2 %, однако не во всех случаях.

• Главным методом диагностики носительства a-талассемии является генетическое исследование.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

• В детском возрасте наследственная сидеробластная анемия может напоминать талассемию, но исследование КМ помогает в проведении дифференциальной диагностики.

• Высокий уровень HaF обнаруживают при ювенильном ХМЛ, исследование КМ разрешает диагностические сомнения в пользу хронической лейкемии.

ТЕРАПИЯ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

• Рекомендованы трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов.

• Вначале, для поднятия уровня Hb до уровня 100-140 г/л, применяют ударный курс лечения: 8-10 трансфузий за 2-3 недели. Затем трансфузии проводят реже, каждые 3-4 недели, из расчета 20 мл/кг массы тела.

• Необходимо помнить, что у каждого ребенка, которому будет проводиться интенсивная трансфузия эритроцитов, впоследствии может развиться миокардиальный сидероз, который часто является непосредственной причиной смерти.

• Показано подкожное введение дефероксамина вечером перед трансфузией: доза устанавливается индивидуально для получения максимальной экскреции железа с мочой.

• Продолжение вечерних инфузий дефероксамина, мониторирование экскреции железа. Прием аскорбиновой кислоты по 50-100 мг/день повышает экскрецию железа с мочой.

• При проведении терапии дефероксамином необходимо назначение поддерживающей терапии, направленной на снижение его токсических эффектов:

• локальных эритем и болезненности на месте введения препарата;

• нейросенсорной токсичности, возникающей у 30 % пациентов;

• выпадения волос и др.

• Лечение гетерозиготной b-талассемии в большинстве случаев не проводится.

• При высоком содержании сывороточного железа и железа в моче после введения 500 мг десферала применяют железосвязывающие препараты.

• Фолиевая кислота 0,005 х 2 раза в день.

• Лечение a-талассемии практически не отличается от лечения гетерозиготной р-талассемии.

Основным методом лечения гемоглобинопатии Н является спленэктомия.

Сопроводительная терапия талассемий

• Раннее лечение инфекций по общепринятым принципам. Необходима своевременная стоматологическая помощь, так как наличие костной деформации лицевого скелета способствует быстрой манифестации инфекционно-воспалительных процессов. Симптоматическая терапия.

• Болезнь HbН: предотвращение приема оксидантных лекарственных препаратов. Спленэктомия, если наблюдается сочетание тяжелой анемии и спленомегалии.

ПРОГНОЗ

• Пик смертности при большой талассемии наблюдается в возрасте после 15 лет, если ранее не проводилась хелатирующая терапия.

• Трансплантация КМ, проведенная в раннем возрасте с использованием HLA-совместимого донора, может привести к выздоровлению.

• При гомозиготной промежуточной талассемии может развиться гемохроматоз и тяжелые костные нарушения в 30-40 летнем возрасте.

• Высокая вероятность возникновения сахарного диабета вследствие отложения железа в поджелудочной железе.

ПРОФИЛАКТИКА

• Генетическое консультирование, внимание к носителям генов потенциального риска.

Для пренатальной диагностики обследование матерей при первом посещении гинеколога; если мать является носителем талассемии, обязательно обследуют отца. Если оба родителя несут гены тяжелой формы талассемии, предлагается пренатальное диагностическое обследование плода и прерывание беременности.

содержание .. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ..

9.

ТАЛАССЕМИИ