4.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ МИКРОСОСУДИСТЫХ ОККЛЮЗИИ
Для того чтобы понять, почему микрососудистые анастомозы могут закупориваться, требуется глубокое понимание механиз-ма свертывания крови и тромбообразования. Тенденция микро-сосудистого анастомоза к окклюзии может быть обусловлена:
1) повышенной свертываемостью крови; 2) изменениями сосу-дистой стенки и 3) нарушением кровотока. Прошло уже боль-ше 100 лет с тех пор, как Вирхов впервые описал эту триаду, играющую роль в патогенезе тромбоза (Virchov, 1846, 1907; Samuels, Webster, 1952). Ниже будут обсуждены ранняя и поздняя окклюзии и затем каждая из вышеперечисленных при-чин тромбоза, особенно в их отношении к микрососудистым окклюзиям.
ТРОМБОЦИТЫ
Кровяные пластинки имеют обычно овоидную или дис- ковидную форму, но когда они соприкасаются с тромбогенны- ми, веществами, то приобретают более округлую форму псевдо-подий и становятся очень «клейкими» (Mustard, Packham, 1970). Бывает достаточно простого контакта с коллагеном, мик-рофибриллами, клетками стенок, швами и многими другими веществами, чтобы вызвать «клейкость» и прилипание этих тромбоцитов к тромбогенной поверхности (Spaet, Gaynor, 1970; MacMillan, Sim, 1970). Затем эти необратимо стимулированные тромбоциты подвергаются «реакции высвобождения» с распа-дом и выделением в окружающую среду АТФ, серотонина и гистамина, каждый из которых может дополнительно придавать тромбоцитам форму псевдоподий и вызывать их потенциально обратимую агрегацию (Mustard, Packham, 1970). Стимуляция посредством АТФ представляет собой начальный механизм вторичной агрегации тромбоцитов. Она нуждается в присутст-вии кальция и является обратимой; тромбоциты, стимулиро-ванные АТФ, при отсутствии последующей стимуляции быст-ро дезагрегируют (Mustard, Packham, 1970). Адреналин, норадреналин и тромбин также стимулируют агрегацию тром-боцитов.
58
РАННЯЯ ОККЛЮЗИЯ
Процесс развития сосудистой травмы можно наблюдать под микроскопом через просвечиваемую стенку сосуда (Spaet, Gaynor, Stemerman, 1970; Zucker, 1972; Acband, 1972; Honour, Pickering, Shepphard, 1973) в течение первых 48 ч после опе-рации. После 72 ч опасность окклюзии резко уменьшалась (Ketchum et al., 1974). По опыту автора, артериальные окклю-зии представляют собой основную причину неудач при реплан-тации и микрососудистой пересадке свободного лоскута; они могут возникать, особенно при реплантации, в различные сро-ки до 11-го дня.
Причины микрососудистых окклюзии в послеоперационном периоде окончательно не выяснены. Можно обнаружить нити фибрина, особенно на месте венозных анастомозов, образующие сеть в наружном тромбоцитарном слое тромба (Mustard et al., 1970). Хотя чистый фибрин в небольшом количестве сам по себе не является тромбогенным, но продукты распада фибрина и тромбина в этой области вызывают агрегацию тромбоцитов. Они также «выделяют вещества (факторы III и IV), которые способствуют дальнейшему тромбообразованию (Mustard, Packham, 1970; Zucker, 1972). Последующий медленный рост тромба может происходить за счет разрушения отложившегося фибрина и тромбоцитов и стимуляции к образованию следую-щих слоев.
ПОЗДНЯЯ ОККЛЮЗИЯ
Поздняя венозная окклюзия может также наступить в результате постепенного роста тромба на месте анастомоза, вторично формирующегося на чувствительных и активирован-ных тромбоцитах и прокоагулянтах. Эти элементы также осе-дают на месте артериального анастомоза и в других местах повреждения стенки сосуда вне сосудистых анастомозов. Они будут подробнее обсуждены в следующей главе.
Иногда в некоторых поздних микрососудистых окклюзиях может играть роль инфекция. При изучении факторов, влияю-щих на результаты проходимости анастомозов, не обнаружено корреляции между количеством окклюзированных сосудов и инфицированием места операции (Hayhurst, O'Brien, 1975). Из проходимых и окклюзированных микрососудов выделяли Staphylococcus aureus и Streptococcus faecalis с незначи-тельной корреляцией с окклюзиями (Elcock, Fredrickson, 1972).
Отек и воспаление в послеоперационном периоде могут вы-звать сдавление микрососудистого трансплантата с уменьшени-ем кровотока, что может привести к окклюзии.
59
ПОВЫШЕННАЯ СВЕРТЫВАЕМОСТЬ КРОВИ
ВЛИЯНИЕ ОПЕРАЦИИ
Во время операции и в ближайшем послеоперацион-ном периоде были обнаружены заметные изменения сверты-вания крови, приводящие к послеоперационному венозному тромбозу. Было показано, что не менее 50 %: этих тромбов мо-гут образоваться уже во время хирургической операции (Flank, Kakkar, Clarke, 1968). Те же самые изменения в свер-тываемости крови могут служить одним из факторов интра- и послеоперационных микрососудистых окклюзии.
Во время и после операции отмечается повышение реак-тивности тромбоцитов, активности VIII фактора и количества фибриногена и уменьшение плазминогена и спонтанной фиб- ринолитической активности (Sharhoff et al., 1960; Нага, Slack, 1968; 1969; Ygge, 1970; O'Brien et al., 1974). Даже после таких небольших операций, как грыжесечение, часто отмечается по-вышение адгезивности тромбоцитов, которое начинается уже через несколько часов после операции и достигает пика через 48 ч.
Небольшие дозы гепарина от 1 до 10 ИЕ/кг массы тела заметно снижают повышенную адгезивность тромбоцитов после больших и малых хирургических операций до предопе-рационного уровня или еще ниже. Его действие продолжается больше часа. Такие же дозы гепарина не влияют на адгезив-ность нормальных тромбоцитов, как это наблюдалось в пред-операционном периоде (Ham, Slack, 1967, 1968).
ИЗМЕНЕНИЯ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ
Нормальные мелкие сосуды и капилляры выстланы слоем нетромбогенных эндотелиальных клеток. Непосредствен-но под эндотелиальными клетками расположен чрезвычайно тромбогенный «субэндотелий». Он состоит из отдельных кол- лагеновых волокон, множества неколлагеновых микрофибрилл, вплетающихся во внутреннюю эластическую мембрану, основ-ной сосудистой мембраны и эластина (Stemerman, Spaet, 1972; Spaet, Gyanor, Stemerman, 1974). Эти компоненты при-ведены в порядке их реактивности с тромбоцитами; коллаген весьма реактивен, а эластин почти совсем не обладает тромбо- генностыо. Клетки стенок и их содержимое также стимулиру-ют агрегацию тромбоцитов (МасМШап, Sim, 1970; Mustard, Packham, 1970).
Известно, что эндотелиальные клетки обновляются всего несколько раз за время жизни животного (Spaet, Gaynor, 1970). Это находится в явном контрасте с другими «поверхностями»
60
организма, подверженными механическим воздействиям, таки-ми, как бронхи, кишки и мочевой тракт, в которых происходит быстрая замена покровных клеток и каждая клетка не в со-стоянии длительно выдерживать механическое воздействие. Периодическое взаимодействие нормальных эндотелиальных клеток с тромбоцитами может быть необходимо для того, чтобы дополнительно способствовать оздоровлению клеточного и мембранного материала эндотелиальных клеток. Это может по-могать им выдерживать постоянное трение потока крови, пока между эндотелиальными клетками не образуются «поры» та-кого размера, который необходим для нормальной проницае-мости капилляров. При различных тромбопенических состоя-ниях отсутствие регулярного «восстановления» эндотелиальных клеток при помощи адекватного количества тромбоцитов может объяснить повышенную проницаемость капилляров и их хруп-кость, которая наблюдается в этих случаях.
Большой отек, отмечаемый во время перфузии органов in vitro, заметно уменьшается при использовании перфузата с богатым содержанием тромбоцитов (Gimbrone et al., 1969), Это можно объяснить тем, что тромбоциты покрывают или за-купоривают всякие изъязвления эндотелия или дефекты, и эндотелий регулярно взаимодействует с тромбоцитами (Majao, Palade, 1961; Tranzer, Bumgartner, 1967; Wojcik et al., 1969). Тромбоциты могут выполнять ту же функцию по сохранению целости капилляров в микрососудистом трансплантате.
В дополнение к своей способности образовывать гемостати- ческую «пробку» тромбоциты могут выполнять как минимум еще три функции: во-первых, распознавать любой чужеродный тромбогенный материал в кровяном русле и покрывать его по-верхность аморфным нетромбогеипым слоем; во-вторых, тампо-нировать любые крупные дефекты между эндотелиальными клетками, тем самым помогая поддерживать нормальную сосу-дистую проницаемость; и, наконец, периодически взаимодейст-вовать с эндотелиальными клетками, помогая этим сохранению целостности сосудов.
Микрососудистая пластика вызывает образование ряда тром- богенных факторов на месте анастомозов. Особенно тромбоген- ным является шовный материал. Почти любой инородный ма-териал, включая шовный, может вызвать первичную агрегацию тромбоцитов. Находясь в токе крови, швы быстро покрываются слоем кровяных пластинок, образующих тромб. Наружные пластинки переходят в нормальное состояние и дезагрегируют-ся, а глубокие разрушаются, образуя на поверхности остаточ-ное, защитное, аморфное нетромбогенное покрытие, с которым не склеиваются нормальные тромбоциты (Spaet, Gaymor, 1970). В дополнение к тому, что швы в качестве инородного тела способствуют склеиванию тромбоцитов, они могут вызывать и Другие изменения в сосудистой стенке, ведущие к тромбозу.
61
Было показано, что зашивание небольшого разреза в сосуде одиночным тонким швом вызывает образование большего тромба, нежели предоставление разрезу самостоятельного за-живления без зашивания (Acland, 1973). Другими тромбоген- ными материалами являются частично обнаженные концы со-судов, субэндотелий с его коллагеновыми волокнами и микро- фибрилами, обнаженные клетки стенок и содержимое клеток, заключающее в себе АТФ, адреналин и серотонин (Мае Millan, Sim, 1970; Spaet, Gaynor, 1970; Stermerman, Spaet, 1972).
Повреждение стенки сосуда может возникать в результате травмы, ишемии, химического или электрического воздействия, высокой температуры и высушивания. Размер травмы, необхо-димый для образования тромба, не известен. Подготовка к микрососудистому анастомозу, включающая иссечение адвенти- ции, пережатие сосуда мягким зажимом, прикосновение и лег-кое раздражение интимы, не сопровождалась формированием значительного тромба в вене через 10 мин после включения кровотока (Acland, 1973). Однако отдаленное действие этих манипуляций, а также их действие на артерии должны быть также изучены. Необдуманное наложение микрососудистого зажима или крепкое захватывание стенки пинцетом может вес-ти к тромбозу мелкого сосуда, особенно артериального.
Необнаруженное повреждение мелких сосудов представляет главную причину общих плохих результатов, получаемых при реплантации оторванных пальцев и конечностей. Растяжение сосуда перед его разрывом может вызывать разрыв и отслойку интимы на значительном расстоянии от того места, где будет пересечен сосуд. Вместе с отслойкой интимы обнажаются суб- эндотелиальные структуры и образуют тромбогенный участок, который может привести к окклюзии сосуда.
Длительное действие ишемии на сосуды представляет важ-ный фактор в недостаточности многих микрососудистых реп- лантатов. Изучалась реплантация пальцев у обезьян; после продолжительной консервации пальца были отмечены выра-женные сосудистые изменения и раннее разрушение сосудов через 24 ч хранения при температуре 4°С (Hayhurst et al., 1974). Действие разных сроков ишемии на эндотелий мелких сосудов и капилляров пока точно не определено, но можно предположить, что с увеличением периода ишемии нарастают степень повреждения эндотелиальных клеток, их отслойка и десквамация с обнажением небольших участков тромбогенного субзндотелия. Эти изъязвления в эндотелиальном слое могут привести к образованию мелких тромбов из кровяных пласти-нок, которые могут расти и отрываться. Мелкие пластиночные тромбы могут и сами вызывать дальнейшее повреждение тка-ней (Mustard, Packham, 1970). Скопления тромбоцитов или отдельные тромбоциты откладываются после этого на месте
62
венозного анастомоза. Это может служить важным фактором венозной окклюзии, наблюдаемой некоторыми авторами при реплантации пальцев (Lendvay, 1973; Kleinert et al., 1975).
ХИМИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА
Контрастные препараты, применяемые для ангиогра-фии в различных концентрациях, вызывают заметные измене-ния микроциркуляции. Эти изменения пачипаются прежде все-го в венулах и заключаются в повреждении эндотелия образо-вании тромбов на сосудистой стенке (Branemark, Jacobsson, Sorensen, 1969). Как показали исследования, все контрастные препараты вызывают подобные сосудистые и тканевые по-вреждения. Эти изменения можно до некоторой степени пред-отвратить, если сразу после ангиографии промыть сосуды рас-твором. Обычная ангиография может вызвать повреждение мелких сосудов. Предполагаемая пересадка микрососудистого лоскута на нижнюю конечность была отложена из-за недоста-точного кровотока в передних болыпеберцовых сосудах, кото-рые до этого были проходимы на ангиограмме (O'Brien, Hayhurst, 1975). Было заподозрено, что повреждение сосудов произошло в результате ангиографии. Сосудистые изменения после артериографии, проводимой для подтверждения проходи-мости микрососудистых анастомозов, также можно считать одной из вероятных причин неудачных результатов при пере-садке свободного кожного лоскута (Kaplan, Buncke, Murray, 1973). Если ангиография не принесет большой пользы больно-му, то ее следует избегать. Подобным образом может увеличи-ваться лимфатический отек после лимфографии вследствие повреждения лимфатических сосудов.
Химические вещества или медикаменты, которые относи-тельно хорошо переносятся при нормальном кровообращении, могут становиться токсичными, если вводятся в сосудистое русло ишемизированной части тела или прилагаются местно к мелким сосудам в ишемизированной области.
Поскольку имеется очень мало исследований по действию химических веществ на микроциркуляцию, то любые вещества, безвредность которых не доказана, должны рассматриваться как потенциально опасные для микроциркуляции. Существует предположение, что такое вещество, как прокаин, может ста-новиться токсичным при указанных обстоятельствах (Mehl, Paul, Shorey, 1964).
Хлорпромазин представляет собой сосудорасширяющее средство, которое применяется в микрососудистой хирургии (Buncke, Blackfield, 1963; Lendvay, 1973). Было показано, что местное применение хлорпромазина на сосудах после хирурги-ческой травмы резко повышает тромбообразование (Acland, 1973).
63
ЭЛЕКТРИЧЕСКИЙ ТОК
Внутренняя поверхность сосудов песет отрицательный заряд, так же как и форменные элементы крови, включая тром-боциты (Sawger, Srinivasan, 1967). Если приложить положи-тельный электрод с напряжением в 300 мВ или более к мел-кому сосуду, то после различной степени его повреждения от-рицательно заряженные тромбоциты образуют внутри его тромб через несколько секунд (Sawyer, Srinivasan, 1967; Honour, Pickering, Sheppard, 1973).
Отрицательный ток был использован также в металличе-ских проводниках для профилактики тромбоза (Schwartz, Richardson, 1961). Недавно в эксперименте тромбоз был полу-чен и под отрицательным электродом (Didisheim, 1968). В этом исследовании пропускали постоянный ток 200 мА при различном напряжении в течение 2 мин, после чего под отри-цательным электродом отмечался выраженный тромбоз. Воз-можным объяснением таких противоречий может быть измене-ние рН, которое возникает вблизи электродов. В последующих исследованиях рН было отмечено его повышение до 10,0—11,0 около отрицательного электрода и такое же снижение возле положительного электрода.
O'Sullivan и Vellar (1974) при экспериментальном изуче-нии венозного кровообращения применяли ток в 6 МА на по-лой вене у кроликов и показали миграцию тромбоцитов к от-рицательному электроду с последующим тромбообразованием. Применение антитромбоцитарных агентов, так же, как и гепа-рина, тормозит этот механизм. В их исследовании кровоток и перегиб сосуда были решающими факторами, определяющими протяженность и распространение тромба.
ИЗМЕНЕНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ
Мелкие сосуды кожи легко реагируют на холод или тепло сужением или расширением соответственно. Существует мнение, что введение теплого изотонического раствора непо-средственно в мелкий сосуд при его спазме представляет хо-рошее средство для снятия этого спазма (Horn, 1969). Однако мы не отметили какого-нибудь большого преимущества такого предложения по сравнению с оставлением сосуда в неприкос-новенности на несколько минут, которое сопровождалось тем же эффектом. При изучении влияния температуры операцион-ного поля на степень сужения сосудов мы нашли, что темпе-ратура операционного поля от 38 до 39°С заметно не отражает-ся на степени спазма как артерий, так и вен (Hayhurst, O'Bri-en, неопубликованная работа). Устойчивость ишемизированной ткани, такой, как в ампутированных участках, к изменениям температуры остается неизвестной и возможно, что такие ткани
64
окажутся менее устойчивыми к крайним температурам, чем нормальные ткани. Во всяком случае, один ампутированный палец не мог быть использован для реплантации в связи с за-мораживанием тканей, так как он был помещен в лед при транспортировке в реплантационный центр (Lendvay, 1973),
СРАВНЕНИЕ АРТЕРИЙ И ВЕН
Проходимость анастомозов была в конечном счете луч-ше при восстановлении артерий, чем вен, что было показано па большом статистическом материале (Hayhurst, O'Brien, 1975).
Отличная микрососудистая техника представляет собой один из наиболее важных факторов, определяющих результаты операции. В техническом отношении сшивание вен считается более трудным из-за относительной хрупкости стенок вены, и это можно считать главной причиной несколько худших резуль-татов при наложении микровенозных анастомозов (Hayhurst, 1975). При гистопатологическом исследовании микрососуди-стых анастомозов часто при венозных окклюзиях отмечалось неточное сопоставление стенок сшиваемых вен (Baxter et al., 1972). В этом исследовании было также показано, что венозный шов заживает медленпее, чем артериальный. Реэндотелизация вен иногда начинается лишь через 3 нед после операции, в то время как при артериальном шве реэндотелизация появляется уже в конце 1-й недели. Дополнительно к этому чаще наблю-дались более обширные очаги некроза на месте анастомозов в венозной стенке по сравнению с артериальной, но это редко приводило к окклюзии венозных анастомозов.
Разница в скорости кровотока в артериях и венах также относится к причинам, ухудшающим проходимость венозных анастомозов. Небольшой пластиночный тромб, образовавшийся на месте артериального анастомоза, смывается быстрым пото-ком артериальной крови, в то время как медленная скорость кровотока через венозный анастомоз не обеспечивает «очищаю-щего эффекта» (Spaet, Gaynor, 1970). Действительно, отме-чается различие в строении артериального и венозного тром-бов. Артериальный тромб почти целиком состоит из тромбо-цитов и небольшого количества нитей фибрина, лежащих обыч-но на поверхности, в то время как венозный тромб состоит из более разнообразных элементов, включая эритроциты и лей-коциты, а также более грубой сети фибрина, окружающей тромбоцитарные массы (Didisheim, 1968).
Отмечается заметная разница в фибринолитической актив-ности сосудистой стенки. В артериях, где имеется быстрый кро-воток, фибринолитическая активность отмечается только в vasa vasorum. Тогда как в венах, в которых кровоток значи-тельно медленнее, фибринолитическая активность выше и наи-
5 Заказ № 1007 65
более выражена на поверхности интимы (Astrup, 1956; Todd, 1958; Panoli'i et al., 1967). Травма сосудистой стенки изменяет эту местную фибринолитическую активность и, следовательно, стимулирует дальнейшее тромбообразование.
Имеется также качественное различие между венозной и артериальной кровью. При микрососудистой пластике кратко-временный контакт тромбоцитов и прокоагулянтов с артери-альным анастомозом может вызвать лишь легкую стимуляцию тромбоцитов, которая увеличивает их клейкость, по может ока-заться недостаточной, чтобы вызвать их агрегацию на месте анастомоза. Активация прокоагулянтов тоже может быть не-достаточной, чтобы стимулировать образование фибрина на месте артериального анастомоза. Затем активированные тром-боциты и прокоагулянты проходят через капилляры и дости-гают венозного анастомоза, через который кровь протекает на-много медленнее. Травматические, ишемические изъязвления эндотелия также создают условия для образования тромба, от которого могут отрываться эмболы и попадать в венозную сис-тему. Таким образом, через венозный анастомоз проходит мно-жество «клейких» тромбоцитов, которым легче прикрепиться здесь к тромбогенным субстанциям.
НАРУШЕНИЯ КРОВОТОКА
Бывает достаточно одного нарушения кровотока, чтобы вызнать отложение тромбоцитов на сосудистой стенке (Di- disheim, 1968). Спонтанное тромбообразование, наблюдаемое у мышей в местах искривления нормальной аорты, позволило предположить, что агрегаты образуются в участках завихрения крови (Jorgensen, Haerem, Мое, 1973). Неровности сосудистой поверхности могут нарушать нормальный ламинарный ток кро-ви, создавая «ловушки» (Leonard, 1972). Попавшая в такую ловушку часть крови передвигается по замкнутому кругу, на-дежно изолируясь от общего тока крови. Клетки крови, трав-мированные в турбулентном вихревом потоке, могут выделять АТФ, которая в свою очередь будет стимулировать тромбоциты и ускорять их агрегацию (Jorgensen, Haerem, Мое, 1973). Об-разующиеся в ловушках тромбогенпые факторы могут стиму-лировать тромбоциты и прокоагулянты крови. Под влиянием АТФ и/или тромбина тромбоциты могут приклеиваться к нор-мальным на вид эндотелиальным клеткам. Как было показано, излюбленными местами скопления тромбоцитов служат устья межреберных артерий. Подтверждением влияния конфигура-ции сосудов на кровоток являются модели из силиконовых трубок, в которых отложение тромбоцитов наблюдалось на тех же местах (Jorgensen et al., 1973). Другие участки повышенной турбулентности возникают при резком искривлении сосудов
66
Рис. 4.1А. Зоны турбулентности (А, В), возникающие в месте де-ления сосуда. Микрососудистые анастомозы, наложенные в этой области, подвергаются повышен-ному риску тромбирования.
Рис. 4.1С. Турбулентность возникает в том случае, когда проксимальный со-суд меньшего диаметра переходит в дистальный сосуд большего диаметра.
Рис. 4.1В. Зоны турбулент-ности (А, В) возникают в месте резкого изгиба сосу-да.
Рис. 4.Ш. Больший по диа-метру сосуд должен пере-ходить в меньший сосуд и не превышать его диаметр более чем в 2 раза.
или при впадении сосуда меньшего диаметра в дистально рас-положенный сосуд большего диаметра (рис. 4.1) (Fox, Hugh, 1966). В клинических условиях мелкие артерии, отходящие под прямым углом от крупных, не подходят в качестве допор- ских из-за их склонности окклюзироваться. Окклюзия может наступить вследствие особенностей кровотока в месте отхож- дения таких сосудов, где образуются активизированные тром-боциты и прокоагулянты.
5* 67
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Acland R. Prevention of thrombus in microvascular surgery by the use of magnesium sulphate. Britisch Journal of Plastic Surgery, 1972, 25, 292 299.
Acland R. Thrombus formation in microvascular surgery: and experimental study of the effects of surgical traums. Surgery, 1973, 73, 766—771.
Astrup T. Fibrinolysis in the organism. Blood, 1956, 11, 781—806.
Baxter T M., L'Brien B. McC, Henderson P. N., Bennett R. С The histo- pathology of small vessels following microvascular repair. British Jour-nal of Surgery, 1972, 59, 617-622.
Btanemark P. /., Jacobsson В., Sorensen S. E. Microvascular effects of to-pically applied contrast media. Acta Radiologica Diagnosis, 1969, 8, 547 55Q_
Buncke H. J., Slackfield H. M. The vasoplegic effects of chlorpromazine.
Plastic and Reconstructive Surgery, 1963, 31, 353—362.
Didisheim P. Inhibition by dipyridamole of arterial thromobis in rats.
Thromobsis et Diathesis Haemorrhagica, 1968, 20, 257—266.
Elcock H. W., Fredrickson J. M. The effect of lieparin on thrombosis at microvenous anastomotic sites. Archives of Otolaryngology, 1972, 95, 68-71 .
Flanc C, Kakkar V. V., Clarke M. B. The detection of venous thrombosis of the legs using 1251-labeled fibrinogen. British Journal of Surgery, 1968, 55, 742-747.
Fox J A., Hugh A. E. Localisation of atheroma based on boundary layer separation. British Heart Journal, 1966, 28, 388—399.
Gimbrone M. A., Aster R. H., Cotran R. S., Corkery J., Jandl J. H., Folk- man J. Preservation of vascular integrity in organs perfused, in vitor with a platelet rich medium. Nature, 1969, 222, 33—36.
Ham J M., Slack W. W. Platelet adhesiveness after operation. British Jour-nal of Surgery, 1967, 54, 385—389.
Ham J. M., Slack W. W. The effect of small doses of heparin on platelet adhesiveness and lipoprotein-lipose activity before and after operation. British Journal of Surgery, 1968, 55, 227—230.
Ham J. M., Slack W. W. Lipoprotein lipase activity in patients before and after minor surgical operations. Clinica Chimica Acta, 1969, 25, 417— 422.
Hayhurst J. W. Factors influencing patency rates. Symposium on Microsur-gery. In press. St. Louis: С V. Mosby Co, 1975.
Hayhurst J. W., O'Brien B. McC. An experimental study of microvascular technique, patency rates and related factors. British Journal of Plas-tic Surgery, 1975, 28, 128—132.
Hayhurst J. W., O'Brien B. McC, Ishida //., Baxter T. J. Experimental di-gital replantion after prolonged cooling. The Hand, 1974, 6, 134—141.
Honour A. J., Pickering G. W., Sheppard B. L. The fate of mural thrombi produced by injure in the ear artery of the rabbit. British Journal of Experimental Pathology, 1973, 54, 608—614.
Horn J. S. The reattachment of severed extremities. In Recent Advaneeces in Orthopaedics, ed. Apley A. C, 1969, pp. 47, London: Churchill.
Jorgensen L., Haerem J. W., Мое N. Platelet thrombosis and non-traumatic intimal injure in mouse aorta. Trombosis et Diathesis Haemorrhagica, 1973, 29, 470—489.
Kaplan E. N., Buncke H. J., Murray D. E. Distant transfer of cutaneous is-land flaps in humans by microvascular anastomoses. Plastic and Re-constructive Surgery, 1973, 52, 301—305.
Ketchum L. D., Wennen W. W., Masters F. W., Robinson D. W. Experimen-tal use of Pluronic F68 in microvascular surgery, Plastic and Recon-structive Surgery, 1974, 53, 288—292.
Kleinert H. E., Kitz J. E., Atasoy E., Neale H. W., Serafin D. Replantation of non-viable digits: 10 years experience. 1975 Journal of Bone and Joint Surgery. In Press.
Lendvay P G. Replacement of the amputated digit. British Journal of plastic Surgery, 1973, 26, 398—405.
Leonard E. F The role of flow in thrombogenesis. Bulletin of the New
York Academy of Medicine, 1972, 48, 273—280.
MacMillan D. C„ Sim A. K. A comparative study of platelet aggregation in man and laboratory animals. Thrombosis et Diathesis Haemorrhagi- ca, 1970, 24, 385—389.
Majno G., Palade G. E. Studies on inflammation. I. The effect of histamine and serotonin on vascular permeability: An electron microscopic study. Journal of Biophysical and Biochemical Cytology, 1961, 11, 571—605.
Mehl R. L., Paul H. A., Shorcy W. D. Patency of the microcirculation in the traumatically amputated limb—a comparison of common perf> - sates. Journal of Traumatology, 1964, 4, 495—505.
Mustard J. F., Packham M. A. Tromboembolism: amanifestation of the res-ponse of bloodto injury. Circulation, 1970, 42, 1—21.
O'Brien R. McC., Hayhurst J. W. Principles and techniques of microvascular surgery. In Plastic and Reconstructive Surgery, ed. Converse, J. M. Phi-ladelphia: Saunders. In Press.
O'Brien J. R., Tulevski V. G., Etherington M., Madgwick Т., Alkjaersig N., Fletcher A. Platelet function studies before and after operation and the effect of postoperative thrombosis. Journal of Laboratory and Clinical Medicine, 1974, 83, 342—354.
O'Sullivan E. F., Vellar L D. A. The experimental evaluation of prophyla-xis in venous thrombosis by the use of antiplatelet agents. The Aus-tralian and New Zealand Journal of Surgery, 1974, 44, 415—419.
Panolfi M., Nilsson 1. M., Robertson B. Isacson Fibrinolytic activity of hy-
man veins. Lancet, ii, 1967, 127—128.
Samuels P. В., Webster D. R. The role ov venou*- endothelium in the in-ception of thrombosis. Annals of Surgery 1952, 136, 422—438.
Sawyer P. N., Srinivasan S. Studies or the biophysics of intravascular thrombosis. American Journal of f 'irgory. 1967, 114, 42—60.
Schwartz S. J., Richardson J. W. Prevention of thrombosis with the use of
a negative electic current. Surgical Forum, 1961, 12, 46—48.
Sharnoff J. G., Ragg J. P., Erc-n S. R., Rogliano A. G., Walsh A. R., Scar- dino V. The possible indicat'on of postoperative thrombo-embolism by platelet counts and blood coa,'illation studi es in the patient undergoing extensive surgery. Surgery, Gynaecology and Obstetrics, 1960, 111, 469—
474.
Spaet I. //., Gaynor E. Vascular endothelial damage and thrombosis. Ad-vances in Cardiology, 1970, 4, 47—66.
Spaet T. H., Gaynor E., Stemerman M. B. Tlirombosis, atherosclerosis and
endothelium. American Heart Journal, 1974. 87, 601-СЩ,
Ste merman M. В., Spaet T. H. The subendothelium an i thrombogenesis. Bulletin of the New York Academy of Medicine. 19/2. 48. 289—301.
Todd A. S. Fibrinolysis autographs. Nature (London), 1958, 181, 495—496.
Tranzer J. P., Buingartner H. R. Filling gaps in the vascular endothelium with blood platelets. Nature (London). 1967, 216, 1126—1128.
Virchow R. L. K. Weitere tTntersuchungen Ueber die Verstopfung der Lun- genarterie u. ihre Folgen. Beitrago zur Experimontale Pathologe und Physiologie (Berlin), 1846, 2, 1—22.
Virchow R. L. K. In Briefe an Seine Eltern, 1839 bis 1964. Hrsg. von Marie Rabl. 2 Aufl. 1907. pp. 244. Leipzig: Engelmann, W.
Wojcik J. П., Van Rom D. /",., Webber A. J., Johnson S. A. Mechanism whe-reby pl.itelets supnort the endothelium. Transfusion. 1969, 9. 324—325.
Ygge ). Changes in blood coaguUtion and fibrinolisis during the postope-rative period. American Journal of Surgery, 1970, 119, 225—232.
Zucker M. B. Platelet function, hi Hematology, ed. Williams W. J., Beut- ler E., Erslev A. J. & Rundler R. W ^-w York: McGraw Hill Book Co 1972.