содержание   ..  1  2  3  4  5  6   ..

Глава 5
Нарушения обмена мочевой кислоты и аминокислот (эндокринология)

Основные лабораторные показатели

• Мочевая кислота, сыворотка — 180–420 мкмоль/л, моча — 1,48–4,43 ммоль/сут ‰ Гипоурикемия — болезнь Уилсона, злокачественные новообразования (лимфогранулематоз, миеломная болезнь, бронхогенный рак), ксантинурия ‰ Гиперурикемия (см. табл. 5–1)

• Аминокислоты, сыворотка ‰ Общий азот аминокислот — 3,6 ммоль/л ‰ Аспарагиновая — 13,3–22,1 мкмоль/л (мужчины), 12–21,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Треонин — 105,2–71,6 мкмоль/л (мужчины), 96,9–157,9 мкмоль/л (женщины) ‰ Серин — 84,6–130,2 мкмоль/л (мужчины), 86,4–131,6 мкмоль/л (женщины) ‰ Аспарагин — 23,9–62,7 мкмоль/л (мужчины), 21,5–54,7 мкмоль/л (женщины) ‰ Глутаминовая — 42,2–89,4 мкмоль/л (мужчины), 29,8–85,4 мкмоль/л (женщины) ‰ Глутамин — 408,8–672,8 мкмоль/л (мужчины), 484–522 мкмоль/л (женщины) ‰ Пролин — 187–368,4 мкмоль/л (мужчины), 158,6–287,6 мкмоль/л (женщины) ‰ Глицин — 184–300 мкмоль/л (мужчины), 148,1–319,5 мкмоль/л (женщины) ‰ Аланин — 346,7–567,5 мкмоль/л (мужчины), 313,9–495 мкмоль/л (жещины) ‰ Цитруллин — 20,5–42,5 мкмоль/л (мужчины), 15–39,6 мкмоль/л (женщины) ‰ Валин — 220,4–327,8 мкмоль/л (мужчины), 189–284,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Цистин — 102,6–142,4 мкмоль/л (мужчины), 100,6–129,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Метионин — 15,8–34,6 мкмоль/л (мужчины), 14,2–26,4 мкмоль/л (женщины) ‰ Изолейцин — 52,2–104,2 мкмоль/л (мужчины), 48,2–76,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Лейцин — 99,7–186,9 мкмоль/л (мужчины), 89,1–144,3 мкмоль/л (женщины) ‰ Тирозин — 52,6–93,2 мкмоль/л (мужчины), 43,1–82,7 мкмоль/л (женщины) ‰ Фенилаланин — 50–80,8 мкмоль/л (мужчины), 49,8–70 мкмоль/л (женщины) ‰ Орнитин — 53,8–87 мкмоль/л (мужчины), 47,1–79,5 мкмоль/л (женщины) ‰ Лизин — 139,1–235,9 мкмоль/л (мужчины), 128,6–213,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Гистидин — 78,7–112,7 мкмоль/л (мужчины), 79,9–106,9 мкмоль/л (женщины) ‰ Триптофан — 20,1–57,1 мкмоль/л (мужчины), 12,3–51,8 мкмоль/л (женщины) ‰ Аргинин — 73,6–134,6 мкмоль/л (мужчины), 61,4–111 мкмоль/л (женщины)

Љ Гипоаминоацидемия — нефротический синдром, квашиоркор, введение поляризующей смеси или инсулина, андрогенов и анаболических стероидов.

Љ Гипераминоацидемия — приём богатой белком пищи, заболевания печени, диабетический кетоацидоз, эклампсия, врождённые аминоацидемии (аминоацидурии), острые инфекции, тиреотоксикоз, последствия лечения кортикостероидами, отравление фосфор-органическими соединениями, хлороформом.

• Аминокислоты, моча, мг/сут

Конец текста для ЛЕВОЙ страницы начала главы

Метаболизм мочевой кислоты и его нарушения

Мочевая кислота — конечный продукт катаболизма пуринов (2,6,8-триоксипурин). Пурины — органические гетероциклические соединения; ìîëåêула пурина состоит из имидазольного и пиримидинового колец. Пурины входят в состав всех животных и растительных клеток в виде пуриновых оснований — общее название производных пурина (аденин, гуанин и др.), входящих в состав нуклеиновых кислот, аденозинфосфорных кислот, некоторых коферментов и других биологически активных веществ.

Хотя метаболизм пуриновых оснований происходит во всех тканях, ураты (соли мочевой кислоты) образуются только в тканях, содержащих ксантин оксидазу (то есть главным образом в печени и тонком кишечнике) — фермент класса оксидоредуктаз, катализирующий окисление ксантина (промежуточного продукта распада пуринов в организме, обладающего сильным диуретическим действием), гипоксантина и альдегидов с поглощением кислорода и образованием, соответственно, мочевой кислоты, ксантина или карбоновых кислот. Образование уратов зависит от содержания пуринов в пище (главным образом, белковой) и скорости пуринового метаболизма (рис. 5–1). В норме 2/3–3/4 уратов экскретируют почки, оставшуюся часть — кишечник. Уровень уратов в сыворотке зависит от возраста и пола пациента. У мужчин он повышается в период полового созревания, а у женщин остаётся стабильным до наступления менопаузы. После менопаузы он увеличивается до такового уровня у мужчин.

Все нарушения обмена мочевой кислоты сопровождаются либо повышением её продукции (гиперурикемия) либо снижением (гипоурикемия).

Ы Вёрстка. Имя рисунка <Эндокринология 05 01> Рисунок (схема). Графический файл пока не готов.

Рис. 5–1. Схема пуринового метаболизма. (1) Фосфорибозилпирофосфат синтетаза (2) амидофосфорибозилтрансфераза (3) аденилосукцинат лиаза (4) миоаденилат дезаминаза (5) 5ў-нуклеотидаза (6) аденозин дезаминаза (7) пурин-нуклеозид фосфорилаза (8) гипоксантин фосфорибозилтрансфераза (9) аденин фосфорибозилтрансфераза (10) ксантин оксидаза. ФРПФ, фосфорибозилпирофосфат; ФРА, фосфорибозиламин; САИКР, сукциниламиноимидазол карбоксамид риботид; АИКР, аминоимидазол карбоксамид риботид.

Гиперурикемия

Гиперурикемия — повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке более 420 мкмоль/л. Клиническое проявление гиперурикемии — подагра (см. ниже). Риск развития подагры прямо пропорционален величине гиперурикемии. Гиперурикемия не обязательно приводит к подагре (лишь 10% лиц с гиперурикемией страдают подагрой) и сама по себе не требует проведения специфической терапии. В первую очередь необходимо установить причину гиперурикемии (табл. 5–1).

• Повышение продукции уратов при нормальном уровне её экскреции (1,48–4,43 ммоль/сут) — отмечают у 10% пациентов.

‰ Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментов, участвующих в синтезе мочевой кислоты.

‰ Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток при алкоголизме, заболеваниях крови, хроническом гемолизе или проведении противоопухолевой химиотерапии.

• Нарушение экскреции мочевой кислоты наблюдают у 90% пациентов — выделение мочевой кислоты менее 1,48 ммоль/сут. Гиперурикемия связана с действием диуретиков, алкоголя, малых доз аспирина, а также с заболеваниями почек (ХПН, свинцовая нефропатия).

• Комбинированные механизмы

Ы Вёрстка. Таблица 5–1. Классификация гиперурикемии.

Таблица 5–1. Классификация гиперурикемии

Подагра

Подагра — заболевание, обусловленное нарушением обмена пуринов и характеризующееся гиперурикемией, отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях, а также поражением почек.

Частота. 1/1 000 населения. Большинство больных (80–90%) — среднего или старшего возраста с предшествующей в течение 20–30 лет асимптоматической гиперурикемией. Чаще болеют мужчины (20:1), обычно пожилого возраста (старше 45 лет). Женщины до менопаузы заболевают редко, возможно, за счёт воздействия эстрогенов на экскрецию мочевой кислоты. Редко наблюдают острый приступ подагры у подростков и молодых людей, обычно он опосредован первичным или вторичным дефектом синтеза мочевой кислоты.

Факторы риска. Основной фактор риска подагры — погрешности в диете (употребление анчоусов, сардин, жирного мяса, почек, печени и мясных экстрактов) на фоне частого употребления сухого вина. Подобное сочетание факторов риска в прошлом обычно отмечали у представителей высших сословий, в связи с чем подагру иногда до сих пор называют «болезнью аристократов». К другим факторам риска относят ожирение и сахарный диабет.

Патогенез подагрического артрита

Патогенез подагрического приступа. В результате длительной гиперурикемии формируются микротофусы (скопления кристаллов) в синовиальной мембране и хряще. Вследствие травмы, повышения температуры в суставе или изменения концентрации мочевой кислоты в крови или синовиальной жидкости микротофусы разрушаются, и кристаллы выходят в суставную полость. Иммуноглобулины и компоненты комплемента опсонизируют (обволакивают) ураты, стимулируя фагоцитарную активность нейтрофилов. Фагосомы нейтрофилов, поглотивших кристаллы, сливаются с лизосомами, а лизосомные ферменты разрушают белковую оболочку кристаллов. Кристаллы повреждают нейтрофилы, а выделяющиеся в синовиальную полость лизосомные ферменты запускают воспаление. Под действием мочевой кислоты возможно высвобождение медиаторов воспаления (например, ИЛ-6) из синовиальных макрофагов, что может объяснять вовлечение в процесс других суставов и мягких тканей. Липопротеины способны проникать через воспалённую синовиальную мембрану, взаимодействовать с кристаллами и модулировать воспаление.

Патогенез тофусной подагры. Микротофусы образуются в суставах на ранних стадиях болезни, но пальпируемые большие скопления уратов формируются на протяжении нескольких лет. Скорость формирования тофусов прямо зависит от тяжести течения болезни и длительности гиперурикемии. При асимптоматической гиперурикемии тофусы не наблюдают. Эрозии суставного хряща и подлежащей костной ткани возникают за счёт смещения тофусами нормальной ткани и последующей воспалительной реакции.

Клиническая картина подагры зависит от стадии заболевания и складывается из суставного синдрома, кожных проявлений и поражения почек (интерстициального нефрита и нефролитиаза). К числу часто сопутствующих подагре патологических состояний относят ожирение, гиперлипидемию, нарушения углеводного обмена и ИБС. Перечисленные метаболические аномалии в сочетании с гиперурикемией составляют так называемый «метаболический синдром».

• Асимптоматическая гиперурикемия — повышенное содержание мочевой кислоты в крови при отсутствии клинических признаков отложения кристаллов (то есть без артрита, тЏфусов, нефропатии или уратных камней).

• Острый подагрический артрит — вторая стадия и первая манифестная форма подагры — внезапно возникающий артрит с выраженным болевым синдромом. Типичный приступ — чаще происходит поражение одного сустава на ногах, причём у 50% больных страдает первый плюснефаланговый сустав. Большинство подагрических атак возникает ночью и протекает с быстрым нарастанием эритемы и температуры вокруг сустава, отёчности и болезненности. Воспаление может перейти и на мягкие ткани, формируя клиническую картину целлюлита или флебита. Тяжёлые случаи сопровождает повышение температуры тела. Обычная продолжительность приступа — несколько дней, реже нескольких недель. После приступа сустав приобретает нормальную форму. В некоторых случаях возможен и полиартикулярный вариант.

• Межприступный период — третья стадия подагры — наступает после окончания первого приступа и может прерваться следующей острой атакой.

Повторные моноартикулярные атаки. У 7% больных после первого эпизода подагры повторных атак не отмечают. Однако у 62% повторные приступы наступают в течение первого года болезни. В типичных случаях в межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, но если больной не получает лечения, то каждая последующая атака протекает тяжелее, и межприступный период укорачивается.

Прогрессирование болезни. Со временем приступы становятся тяжелее и приобретают характер полиартрита. У некоторых пациентов быстро, практически без ремиссий развивается хронический подагрический артрит — в подобных случаях проводят дифференциальную диагностику с ревматоидным артритом.

• Хронический подагрический артрит (хроническая тофусная подагра) возникает при отсутствии лечения; его считают финальной стадией подагры. ТЏфус образуют скопления уратных кристаллов, окружённых воспалительными клетками и фиброзными массами. Тофусы плотные, подвижные, кремового или желтоватого цвета с выделением мелоподобного содержимого при изъязвлении. Типичная локализация тофусов: ушная раковина; над поражёнными суставами; субхондральные отделы суставных поверхностей; на разгибательной поверхности предплечья; в области локтя; над ахилловым и подколенным сухожилиями.

Диагностика и дифференциальный диагноз

Лабораторные исследования позволяют выявить лейкоцитоз в крови со сдвигом влево и ускорение СОЭ во время острых приступов, повышенное содержание мочевой кислоты в крови (в 10% случаев концентрация мочевой кислоты в крови нормальная). В синовиальной жидкости лейкоцитов 10–60ѓ10⁹/л, преимущественно нейтрофилы. Диагностическое значение имеют игольчатые кристаллы уратов, расположенные внутриклеточно и двоякопреломляющие свет при исследовании в поляризационном микроскопе. В аспирате содержимого тофусов — кристаллы мочевой кислоты.

Рентгенологическое исследование позволяют выявить выраженные эрозии (симптом пробойника) в субхондральной зоне кости, чаще всего в первом плюснефаланговом суставе и в фалангах пальцев, однако возможно обнаружение и в других суставах. Околосуставной остеопороз не характерен.

Диагностические критерии

• Наличие кристаллов уратов в синовиальной жидкости.

• Тофусы, содержащие кристаллические ураты.

• Наличие 6 из 12 перечисленных признаков:

‰ Более одной атаки острого артрита в анамнезе

‰ Артрит достигает максимума в первые сутки

‰ Моноартикулярный характер

‰ Гиперемия кожи над поражённым суставом

‰ Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе

‰ Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава

‰ Одностороннее поражение суставов стопы

‰ Подозрение на тофусы

‰ Гиперурикемия

‰ Асимметричный отёк суставов

‰ Субкортикальные кисты без эрозии

‰ Отрицательные результаты при бактериологическом исследовании синовиальной жидкости.

Дифференциальный диагноз следует проводить в первую очередь с псевдоподагрой — острым воспалительным заболеванием суставов, возникающем вследствие отложения кристаллов пирофосфата кальция в суставных тканях. Другие заболевания, с которыми проводят дифференциальную диагностику, — инфекционный артрит, амилоидоз, гиперпаратиреоз и ревматоидный артрит.

Лечение

Физическая активность должна быть ограничена. Показаны покой и иммобилизация поражённых суставов до купирования острого процесса.

Диетотерапия. Снижение употребления алкогольных напитков, поваренной соли, сардин, анчоусов, печени, жирного мяса; используют продукты, содержащие щелочные радикалы (овощи, фрукты, ягоды, молоко), больным с избыточной массой тела ограничивают и углеводы. Всем больным с подагрой рекомендовано проведение разгрузочных дней 1–2 р/нед, однако нельзя назначать длительное лечение голодом, поскольку голодание уже в первые дни приводит к увеличению гиперурикемии с последующим развитием приступа подагры. Особое внимание следует уделить кулинарной обработке пищи — пища должна быть приготовлена на пару или отварена в воде в неизмельчённом виде. Режим питания — 5 р/сут; показано обильное питьё до 2–2,5 л жидкости в виде чая, фруктовых и ягодных морсов, щелочных вод.

Лекарственная терапия подагры. Лечение направлено на снятие приступа, предупреждение возникновения повторных (частых) приступов подагры, профилактику дальнейшего формирования микротофусов и их рассасывание (что достигают снижением концентрации уратов в крови). При раннем начале лечения возможно полное купирование заболевания. При рецидивах для эффективного контроля за уровнем мочевой кислоты необходимо пожизненное введение урикозурических препаратов (пробенецид) или аллопуринола.

Терапия при остром приступе:

• Колхицин назначают по 0,5–1 мг внутрь каждые 2 ч до достижения эффекта (но в суммарной дозе не более 4–6 мг). Боли в суставах обычно прекращаются в течение 36–48 ч. При появлении тошноты, рвоты, диареи приём препарата прекращают.

• НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, сулиндак, но не салицилаты) обычно в больших дозах и коротким курсом (2–3 дня). Следует соблюдать особую осторожность при сопутствующих заболеваниях печени и почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

• Возможно внутрисуставное введение глюкокортикоидов (при отсутствии инфекционного агента в полости сустава), например 10–40 мг метилпреднизолона.

• Эффективно однократное введение кортикотропина (80 ЕД в/м), особенно при остром приступе подагры у послеоперационных больных.

• При очень сильной боли назначают кодеин по 30–60 мг или меперидин по 50–100 мг внутрь.

• Препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты (например, аллопуринол, пробенецид), в острый период не назначают, так как любые изменения в содержании уратов в крови способны пролонгировать приступ подагры. При обострении подагры, возникающем на фоне лечения, приём препаратов следует продолжить.

Терапия в межприступный период:

• Для снижения частоты приступов назначают колхицин по 0,6 мг внутрь 1–2 р/сут. Следует учитывать побочные эффекты колхицина: диарею, лейкопению, тромбоцитопению, нарушения коагуляции и миопатии.

• Для снижения концентрации мочевой кислоты в крови (для предотвращения образования микротофусов и для их рассасывания) назначают пробенецид или аллопуринол. При приёме этих препаратов следует периодически контролировать состав крови и мочи, функции печени, азотистый обмен (пробенецид неэффективен при клиренсе креатинина <30 мл/мин). При лечении пробенецидом или аллопуринолом для предупреждения образования уратных камней необходим приём натрия гидрокарбоната в дозе 3–7,5 г/сут или ацетазоламида (диакарб) по 250 мг на ночь и больших (2,5–3 л/сут) объёмов жидкости, особенно в первые дни лечения.

‰ Для повышения экскреции уратов у больных при сохранении функции почек и отсутствии мочевых камней показано назначение урикозурических средств — пробенецид по 250 мг 2 р/сут в течение 1 нед, затем по 500 мг 2 р/сут; при отсутствии эффекта дозу можно повышать (но не у больных пожилого возраста) на 500 мг/сут каждые 4 нед до 3 г/сут. Если во время лечения в течение 6 мес не было приступа подагры и при нормальных концентрациях мочевой кислоты в сыворотке, суточную дозу пробенецида снижают на 500 мг каждые 6 мес до минимальной поддерживающей. Пробенецид может вызвать обострение подагры, особенно в первые дни применения. Приём препарата начинают через 2–3 нед после приступа. Для предупреждения приступа рекомендовано одновременное применение колхицина или НПВС в первые 3–6 мес лечения. Побочные эффекты пробенецида: головная боль, снижение аппетита, тошнота, рвота, лейкопения. Для уменьшения влияния на ЖКТ пробенецид можно принимать во время еды или с антацидами.

‰ Для уменьшения синтеза мочевой кислоты при неэффективности пробенецида, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, тофусной подагре или наличии нефролитиаза назначают аллопуринол (ингибитор ксантин оксидазы) в начальной дозе 100 мг/сут с повышением на 100 мг/сут каждую неделю; максимальная доза — 600 мг/сут в несколько приёмов. При почечной недостаточности доза не должна превышать 100 мг/сут. Побочные эффекты аллопуринола — кожная сыпь, провокация острого приступа подагры (аллопуринол назначают не ранее 3 нед после острого приступа подагры; рекомендован одновременный приём НПВС). Аллопуринол следует с осторожностью назначать при нарушении функций почек, сердечной недостаточности, сахарном диабете и артериальной гипертензии.

Терапия при хронической тофусной подагре. Назначают урикозурические препараты или ингибиторы ксантин оксидазы (см. выше). Цель подобного лечения — снижение концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг%. Пациенты, недавно перенёсшие острый подагрический артрит, должны принимать малые дозы колхицина или НПВС.

МКБ. M10 Подагра

Гипоурикемия

Гипоурикемия — концентрация мочевой кислоты в сыворотке менее 180 мкмоль/л. Гипоуриемия возникает вследствие сниженной продукции уратов, повышенной экскреции мочевой кислоты или их комбинации. Частота — менее 0,2% населения в общей популяции. Клинически гиперурикемия никак не проявляется, необходимость в терапии отсутствует. Тем не менее, это обычно признак более серьёзной патологии, причина которой должна быть установлена.

Причины повышенной экскреции с мочой

• Приём лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота, глюкокортикоиды, АКТГ, аскорбиновая кислота, кальцитонин, неодикумарин, эстрогены, пробенецид, фенилбутазон и некоторые другие).

• Избыточное парентеральное питание, возможно в результате высокого содержания глицина.

• Другие причины — злокачественные новообразования, цирроз печени, сахарный диабет, СНАДГ, синдром Фанкони, цистиноз, болезнь УЋлсона, множественная миелома, отравление тяжёлыми металлами

Причины сниженной продукции

• Лечение аллопуринолом

• Злокачественные новообразования

• Нарушение функций печени

• Недостаточность ксантин оксидазы

Врождённые нарушения обмена пуринов

К врождённым нарушениям обмена пуринов относят недостаточность гипоксантин фосфорибозилтрансферазы, аденин фосфорибозилтрансферазы, ксантин оксидазы, аденилосукцинат лиазы, миоаденилат дезаминазы, аденозин дезаминазы и пурин-нуклеозид фосфорилазы, а также повышение активности фосфорибозилпирофосфат синтетазы (табл. 5–2).

Таблица 5–2. Врождённые нарушения пуринового метаболизма

Недостаточность гипоксантин фосфорибозилтрансферазы. Полная недостаточность фермента приводит к синдрому ЛЌша–НЊйена, проявляющемуся только у мальчиков повышенной экскрецией мочевой кислоты и уратов, хореоатетозом, умственной отсталостью, спастическими центральными парезами, приступами агрессивного поведения со склонностью к членовредительству. При частичной недостаточности фермента развиваются острый подагрический артрит и нефролитиаз без неврологических проявлений.

Недостаточность аденин фосфорибозилтрансферазы (АМФ пирофосфорилазы, трансфосфорибозидазы). Аденин фосфорибозилтрансфераза катализирует реакцию: аденозинмонофосфат + дифосфат = аденин + 5-фосфо-Ѓ-D-рибозо-1-дифосфат. Недостаточность фермента приводит к развитию в почках камней из 2,8-дигидроксиаденина. Клинически эта недостаточность проявлятся уролитиазом без гиперурикемии и подагры. Лабораторно определяют камни из 2,8-дигидроксиаденина коричнево-красного цвета (сероватого при высыхании) и округлые коричневатые кристаллы в моче. Для лечения эффективны диета с низким содержанием пуринов и аллопуринол. Без лечения развивается почечная недостаточность.

Недостаточность ксантин оксидазы приводит к развитию наследственной ксантинурии — наследственному нарушению обмена ксантина. Клинически характерны гидронефроз, пиелонефрит и миопатия, а лабораторно — ксантинурия, низкие уровни мочевой кислоты в сыворотке и моче, отложения кристаллов в скелетных мышцах и ксантиновые камни в мочевых путях.

Недостаточность аденилосукцинат лиазы. Характерны выраженная задержка психомоторного развития, судорожные припадки, мышечная слабость. В крови, СМЖ повышено содержание риботидов сукциниладенозина и сукциниламиноимидазол карбоксамида. У гомозигот развивается тяжёлая форма аутизма (сукцинилпуринемический аутизм).

Недостаточность миоаденилат дезаминазы — наиболее частая причина метаболических миопатий (мышечная слабость и подёргивания после физической нагрузки). Недостаточность может быть не только наследственной, но и приобретённой (в результате различных нервно-мышечных заболеваний, например миодистрофий или нейропатий).

Недостаточность аденозин дезаминазы приводит к развитию тяжёлого комбинированного иммунодефицита.

Недостаточность пурин-нуклеозид фосфорилазы. Этот фермент катализирует реакцию: пуриновый нуклеозид + фосфат = пурин + Ѓ-D-рибозо-1-фосфат. Недостаточность фермента ведёт к развитию Т-клеточного иммунодефицита с выраженными неврологическими расстройствами. Кроме Т-клеточного иммунодефицита характерны спастическая диплегия, спастический тетрапарез, поведенческие расстройства, пирамидная симптоматика, гиперрефлексия, высокий риск развития B-иммунобластной злокачественной лимфомы. Лабораторно отмечают гипоурикемию, гипоурикозурию, экскрецию пуринов (особенно инозина и гуанозина) и лимфопению.

Нарушения обмена аминокислот

Нарушения обмена аминокислот подразумевают генетически детерминированные нарушения их транспорта (в кишечнике или почечных канальцах) или катаболизма. Нарушения катаболизма лейцина в данной главе выделены в отдельную группу. Традиционно различают аминоацидемии и аминоацидурии.

Аминоацидемия — повышенное содержание в сыворотке крови одной или нескольких аминокислот; возникает в результате наследственно обусловленных расстройств обмена аминокислот или нарушения дезаминирующей функции печени. Как правило (но не всегда), аминоацидемия сопровождается аминоацидурией.

Аминоацидурия (аминокислотурЋя) — выведение повышенного количества аминокислот с мочой или наличие в моче продуктов их обмена, в норме не содержащихся в ней (например, кетоновых тел); развивается преимущественно вследствие наследственных нарушений транспорта аминокислот через эпителий почечных канальцев, однако может быть и простым следствием аминоацидемии. Суммарная частота различных урий (включая фенилкетонурию) достигает (по некоторым, скорее заниженным, оценкам) 1:200 новорождённых.

Самое распространённое исследование для диагностики нарушений обмена аминокислот — количественный и качественный анализ аминокислот в моче (при остром начале заболевания на первом этапе рекомендуют количественное определение аминокислот в крови). Обычно для исследования достаточно одной капли крови или мочи. Серьёзные и нерешённые проблемы в диагностике аминоацидурий — доступная сеть генетического консультирования и тотальный скрининг новорождённых (как и ЭКГ для идентификации врождённых дефектов ССС).

Лечение аминоацидурий проводят индивидуально (в зависимости от конкретного дефекта). Общие принципы лечения заключаются в назначении диеты с пониженным содержанием белка, даче обильного питья, ощелачивании мочи для предупреждения образования камней, назначении D-пеницилламина (в рефрактерных случаях при цистинурии) и проведении литотомии (по показаниям). Для лечения ассоциированной с рядом аминоацидурий гипераммониемии, а также гомоцистинурии и метилмалоновой ацидурии используют принцип исключения аммиака из цикла мочевины, для чего при гипераммониемии назначают бензойную кислоту и фенилацетат натрия, при метилмалоновой ацидемии — левокарнитин, а при гомоцистинурии — бетаин. Бензойная кислота экскретируется в виде гиппурата (бензоилглицина), а фенилацетат — в виде фенилацетилглутамина. При введении 1 моля бензойной кислоты из организма происходит экскреция 1 моля азота, а при введении 1 моля фенилацетата натрия — 2 молей азота. Синтез гиппурата и фенилацетилглутамина, а также левокарнитин и бетаин препятствуют включению аммиака в цикл мочевины, что уменьшает нагрузку на дефектную ферментную систему.

Основные типы аминоацидемий и аминоацидурий

АлкаптонурЋя (гомогентизинурия) — врождённое нарушение обмена фенилаланина и тирозина (недостаточность гомогентизат-1,2-диоксигеназы), характеризующееся экскрецией гомогентизиновой кислоты с мочой. Клинически алкаптонурия обычно проявляется остеоартритами и охронозом (например, коричневатой или голубоватой окраской ушных раковин). При хранении мочи или добавлении щёлочи моча темнеет (результат образования продуктов полимеризации гомогентизиновой кислоты). Лечение симптоматическое.

МКБ. E70.2 Нарушения обмена тирозина

Аминоацидурия двухоснЏвная — наследственный дефект транспорта лизина, орнитина и аргинина (но не цистина). Выделяют 2 типа заболевания. Для первого характерны диарея, выраженное отставание в умственном развитии, непереносимость фенотиазинов. Второй тип хорошо изучен у финнов: для гомозигот характерна гипераммониемия, непереносимость белка (лизинурическая).

Аспартатглутаматурия сочетается с умственной отсталостью и гипогликемией.

Ацидурия аргининосукцинатная развивается вследствие недостаточности аргининосукцинат лиазы — фермент цикла мочевины, катализирующий расщепление N-(l-аргинино)сукцината до l-аргинина и фумарата. Напомним, что аргинин — один из продуктов цикла мочевины. Аргинин не относят к незаменимым аминокислотам, но синтез его нарушен при любых нарушениях цикла мочевины. Клинически недостаточность аргининосукцинат лиазы проявляется эпилепсией, атаксией, задержкой умственного развития и поражениями печени. При малейшем подозрении на нарушение цикла мочевины всегда назначают аргинин в дозе 1 ммоль/кг/сут, а при установленном диагнозе аргининосукцинатной ацидурии — в дозе 6 ммоль/кг/сут (что предотвращает развитие гипераммониемии). Следует иметь ввиду, что внутривенное назначение аргинина может приводить к гиперхлоремическому ацидозу.

Ацидурия гидроксиглутаровая проявляется умственной отсталостью, атрофией мозга, мышечной гипотонией, судорогами, непроизвольными движениями, макроцефалией, повторной рвотой. В моче определяют d-2-гидроксиглутаровую кислоту, на ЭЭГ отмечают аритмию.

Ацидурия метилмалоновая — наследственное заболевание, характеризующееся задержкой психического и физического развития, наличием в моче метилмалоновой кислоты, кетоацидозом. По патогенезу различают недостаточность мевалонат киназы, метилмалонил-КоА мутазы, метилмалонил-КоА рацемазы и дефекты метаболизма кобаламина.

Мевалонат киназа. Недостаточность фермента клинически проявляется многочисленными дефектами ЦНС, значительным отставанием в росте и развитии, анемией, гепатоспленомегалией, катарактой.

Метилмалонил-КоА мутаза. Недостаточность проявляется B₁₂-резистентной метилмалоновой ацидурией (от бессимптомной до обусловливающей летальный исход сразу после рождения). Клинически характерны эпизоды метаболического кетоацидоза, задержка психического и физического развития, различные неврологические проявления, нейтропения, остеопороз. Лабораторно проявляется непостоянной гиперглицинемией, в моче — метилмалоновая кислота и кетоны с длинной углеродной цепью. Витамин В₁₂ для коррекции бесполезен.

Метилмалонил-КоА рацемаза. Недостаточность этого фермента клинически проявляется также, как и недостаточность мевалонат киназы.

Дефекты метаболизма кобаламина (см. раздел «Недостаточность витамина В₁₂» в главе 2).

Гиперлизинемия возникает при недостаточности бифункциональной аминоадипиновой семиальдегид синтетазы. Клинически характерны умственная отсталость, судорожные припадки, умеренная анемия, вялые мышцы и суставы, возможны эктопия хрусталика и низкорослость. Лабораторно отмечают изменения на ЭЭГ, лизинурию, цитруллинурию, гистидинурию. Такую же клиническую картину отмечают при синдроме мальабсорбции лизина.

Гиперпролинемия — повышенное содержание в крови пролина. Выделяют 2 типа гиперпролинемии. Тип I развивается вследствие недостаточности пролин дегидрогеназы и проявляется аномалиями почек в сочетании с аминоацидурией (пролинурией, гидроксипролинурией и глицинурией); тип II развивается вследствие недостаточности ¦-1-пирролин-5-карбоксилат дегидрогеназы и проявляется умственной отсталостью, судорогами в сочетании с аминоацидурией.

Глицинемия (болезнь гликоколовая, глициноз) — наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена глицина и сопровождающаяся повышенным содержанием глицина в крови и моче, а также кетоацидозом. Известно несколько вариантов болезни. Смерть обычно наступает в раннем детстве. Клиническая картина зависит от наличия или отсутствия кетоацидоза. Общие признаки — агенезия мозолистого тела, адинамия и мышечная гипотония, приступы икоты, периодические миоклонусы, умственная отсталость, слабый крик при рождении. При кетотических формах отмечают рвоту, кетоз, гипераммониемию, тромбоцитопению, нейтропению. При недостаточности пропионил-КоА карбоксилазы (также кетотическая форма) характерно необычное лицо с пухлыми щеками и контуром верхней губы в виде лука Амура. Лабораторно характерны гиперглицинемия, гиперглицинурия, а также снижение экскреции оксалатов с мочой.

Глутарацидурия — наследственное метаболическое нарушение, развивающееся вследствие недостаточности глутарил-КоА дегидрогеназы, флавопротеин-убихинон оксидоредуктазы или других дефектов флавопротеинов. Клинически характерны прогрессирующий метаболический ацидоз, дистония, атетоз, парезы и бульбарные параличи, отставание в развитии, печёночноклеточная недостаточность, энцефалопатия вследствие глиоза и гибели нейронов в базальных ганглиях.

Глутатионурия развивается при недостаточности €-глутамилтрансферазы, катализирующей перенос глутамила глутатиона на разные аминокислоты и дипептидные акцепторы. Единственный клинический признак — умственная отсталость.

Гомоцистинурия — расстpойство обмена метионина, хаpактеpизующееся выделением гомоцистина с мочой, задеpжкой умственного pазвития, эктопией хpусталика, pедкими светлыми волосами, тенденцией к судоpожным реакциям, анемией, явлениями тpомбоэмболии, ИБС (в последнее время большое значение придают повышению уровню гомоцистина в крови как фактору риска атеросклероза) и жиpовой дегенерацией печени. Существует несколько наследственных форм заболевания. Распространённость наиболее частой формы (недостаточность цистатионин синтетазы) — 1 на 100 000 живорождённых детей. Суммарная частота всех форм — значительно больше.

Недостаточность цистатион(он) †-синтетазы. Кофактором для этого фермента служит пиридоксин, в связи с чем назначение пиридоксина в больших дозах в ряде случаев может усиливать активность цистатион(он) †-синтетазы и приводить к уменьшению концентрации гомоцистина в крови. Клинически характерны эктопия хрусталика, высокий риск развития инфаркта миокарда, умственная отсталость, марфаноидное телосложение, остеопороз, возможен панкреатит.

Недостаточность N(5,10)-метилентетрагидрофолат редуктазы. Характерны умеренная умственная отсталость, высокий риск развития ИБС и другой сердечно-сосудистой патологии, мышечная слабость, а также значительный риск развития дефектов нервной трубки у потомства.

Недостаточность метилкобаламина. Развивается В₁₂-зависимая гомоцистинурия с мегалобластической анемией и тяжёлой умственной отсталостью, содержание в крови фолиевой кислоты и витамина В₁₂ нормальное.

Иминоглицинурия — наследственный дефект транспорта пролина, гидроксипролина и глицина. Клинически характерны атрофия сосудистой оболочки глаза и сетчатки, отставание в умственном развитии, а лабораторно — гидроксипролинурия, гиперглицинурия и пролинурия.

Метилакрилацидурия развивается при недостаточности †-гидроксиизобутирил КоА деацетилазы. Клинически характерны дисморфия лицевого скелета; множественные аномалии позвонков, тетрада ФаллЏ, агенезия мозолистого тела. Лабораторно отмечают экскрецию с мочой цистеина и цистамина, конъюгированных с метакриловой кислотой.

Орнитинурия развивается в результате недостаточности орнитин-¦-аминотрансферазы. Характерны начало в детском возрасте, поражения сетчатки, приводящие к слепоте в возрасте 30–40 лет.

Синдром ФанкЏни — врождённая или приобретённая диффузная дисфункция проксимальных извитых почечных канальцев в сочетании с генерализованной гипераминоацидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией, а также потерей бикарбоната и воды с мочой (на фоне резистентности к АДГ).

Этиология

Наследуемый синдром ФанкЏни с цистинозом или без него

• Цистиноз — наследственная болезнь, обусловленная нарушением транспорта цистина из лизосом с отложением его кристаллов в ретикулярных клетках костного мозга, печени, селезёнки и лимфатической системы, а также в клетках роговицы и конъюнктивы. Частота — 1:100 000 (в Англии и Франции — до 1:25 000). Различают 3 генетические формы (все ). Клинически характерны отложение кристаллов цистина в роговице и конъюнктиве с развитием фотофобии и эрозий роговицы, ретинопатия, нефропатия с последующей почечной недостаточностью, полигландулярная эндокринная недостаточность, расстройства памяти, миопатия, общая мышечная слабость, рахитоподобные изменения, атрофия мозга на КТ.

• Синдром ЛЏу (cиндром окуло-церебро-ренальный) — наследуемое нарушение обмена инозитол 1,4,5-трифосфата, характеризующееся поражением глаз (катаракта и глаукома), отставанием в умственном развитии, повышением выделения с мочой органических кислот, почечной недостаточностью и витамин D-резистентным рахитом (см. также раздел «Дефицит витамина D» в главе 2).

• Синдром Дента (почечный синдром ФанкЏни с нефролитиазом) Лабораторно характерны гиперкальциурия, фосфатурия и микроглобулинурия.

• Другие причины — болезнь УЋлсона (см. раздел «Избыток микроэлементов» в главе 3), тирозинемия (см. ниже), а также галактоземия, гликогенозы и непереносимость фруктозы (см. главу 6).

Приобретённый синдром ФанкЏни возникает на фоне множественной миеломы, амилоидоза, синдрома Шёгрена, интерстициального нефрита, нефротического синдрома, дисфункции трансплантата почки, гиповитаминоза D, отравления тяжёлыми металлами (свинец, ртуть, кадмий, стронций), гиперпаратиреоза, гипокалиемии или приёма просроченных тетрациклинов.

Клиническая картина. Характерны D-резистентный рахит, остеопороз, низкорослость, уремия, гипокалиемия, протеинурия. Естественное течение синдрома ФанкЏни существенно зависит от тяжести и прогноза основного заболевания или заболеваний.

Лечение. Заместительная терапия (препаратами калия, фосфата, витамина D, бикарбоната по показаниям), а также коррекция основного заболевания.

Сульфоцистеинурия — наследственное нарушение обмена серосодержащих веществ при недостаточности сульфит оксидазы. Встречается самостоятельно и в составе комплексного дефицита ферментов при нарушении синтеза специфического (содержащего молибден) кофактора. Клинически характерны остро развивающаяся детская гемиплегия, умственная отсталость, прогрессирующее повреждение головного мозга, миоклонус, атаксия, хореиформные движения, судороги и подвывих хрусталиков. Лабораторно отмечают повышение в моче сульфитов и сульфоцистеина, тиосульфата, а также снижение экскреции неорганических фосфатов. Отмечен положительный эффект при применении диеты с низким содержанием серосодержащих аминокислот (цистин, гомоцистин, метионин). Течение и прогноз чаще неблагоприятные, смерть обычно наступает на первом году жизни, но описаны и более доброкачественные формы.

Тирозинемия — повышенная концентрация тирозина в крови — приводит к увеличению выделения с мочой соединений тирозина, гепатоспленомегалии, узловому циррозу печени, множественным дефектам почечной канальцевой реабсорбции и витамин D резистентному рахиту. Тирозинемия и экскреция тирозила возникают при ряде наследуемых ферментопатий: недостаточности фумарилацетоацетазы (тип I), тирозин аминотрансферазы (тип II), 4-гидроксифенилпируват гидроксилазы (тип III). При отложении тирозин в тканях употребляют термин тирозиноз.

Тирозинемия типа I (гепаторенальная тирозинемия) возникает при недостаточности фумарилацетоацетазы. Клинически характерны желтуха, рвота, диарея, мелена, гематурия, периферические невропатии и параличи, кровоточивость, анемия, кардиомиопатия, слабость мышц. Лабораторно отмечают тирозинемию (тирозилурию), аминоацидурию, метионинемию и метионинурию, гипогликемию, гипофосфатемию и гипопротеинемию.

Тирозинемия типа II возникает при недостаточности тирозин аминотрансферазы. Клинически отмечают язвенный кератит, явления кератоза и отставание в умственном и физическом развитии.

Тирозинемия типа III (хаукинсинурия) — результат недостаточности 4-гидроксифенилпируват гидроксилазы. Характерны отставание в развитии, эпизоды атаксии, метаболический ацидоз, экскреция хаукинсина, тирозина, 4-гидроксифенилпирувата, 4-гидроксифениллактата, анизоцитоз, сфероцитоз. Катализируемая реакция: 4-гидроксифенилпируват + O₂ = гомогентизат + CO₂ (кофактор — железо).

Тирозиноз — наследственная болезнь, характеризующаяся отложением тирозина в печени, почках и других органах; проявляется гепатомегалией, рахитоподобными изменениями в костях, поражением почек, геморрагическим синдромом и нарушениями функции ЦНС; вероятно, имрозиноз обусловлен недостаточностью 4-гидроксифенилпируват диоксигеназы или тирозин аминотрансферазы.

Триметиламинурия развивается при мутациях гена, кодирующего содержащую флавин монооксигеназу 3. Имеющие отвратительный запах триметиламины — продукт кишечного бактериального брожения (субстрат — холин яичного желтка, печени, требухи, сыров, овощей, соевых бобов, гороха; триметиламины содержат морские рыбы). При триметиламинурии эти зловонные соединения выделяются с мочой, потом, выдыхаемым воздухом. Для гомозигот также характерны тахикардия, тяжёлые гипертензионные кризы (например, после употребления содержащего тирамин сыра).

Триптофанурия. Варианты (все ):

Болезнь Хартнапа — врождённое нарушение всасывания триптофана в почечных канальцах (снижается способность к конвертированию триптофана в кинуренин и далее в ниацин) и кишечнике (невсосавшийся в кишечнике триптофан разрушается кишечной флорой с образованием индольных соединений, способных окрашивать мочу в голубой цвет). Клиническая картина характеризуется главным образом признаками недостаточности витамина РР (см. раздел «Дефицит витамина PP» в главе 2), а лечение требует назначения препаратов никотиновой кислоты. Характерны пеллагроподобная фоточувствительная кожная сыпь и преходящая мозжечковая атаксия. В моче повышены концентрации не только триптофана, но и других аминокислот (аланина, серина, треонина, валина, лейцина, изолейцина, глутамина, аспарагина и гистидина). Болезнь Хартнапа следует предполагать при наличии признаков пеллагры без предшествующего гиповитаминоза РР. При изолированном нарушении всасывания триптофана в кишечнике развивается синдром голубой пелёнки, для которого кроме окрашивания пелёнок в голубой цвет характерны гиперкальциемия и нефрокальциноз.

Триптофанурия с карликовостью клинически сходна с болезнью ХЊртнапа, но нарушения всасывания триптофана в кишечнике не происходит (то есть нет повышения экскреции производных триптофана с мочой).

Гипертриптофанемия семейная проявляется суставными болями, отставанием в развитии и глазным гипертелоризмом.

Фенилкетонурия (ФКУ) — врождённое заболевание, вызванное нарушением перехода фенилаланина в тирозин вследствие недостаточности фенилаланингидроксилазы и приводящее к задержке психического развития.

Частота. Выявлены значительные этнические и географические различия в частоте разных мутаций при наиболее распространённой классической фенилкетонурии. Частота классической формы изменяется — 1:4500 в Ирландии, 1:8000 среди белого населения США, 1:12000 в Италии, 1:16000 в Швейцарии до значительного снижения у таких этнических групп, как афроамериканцы (1:50000), китайцы и японцы, евреи ашкенази. Необычно редко наблюдают фенилкетонурию в Финляндии (реже 1:100000), к 1995 г. было выявлено 4 больных.

Генетические аспекты. Известно более 200 различных мутаций гена фенилаланингидроксилазы. Большинство из них сцеплено с определёнными гаплотипами полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (RFLP) и числа танедемных повторов (VNTR). Главная мутация для славянских народов — R408W/HP 2/VNTR 3. Исследование, проведённое в Татарстане, показало существенное различие в частоте этой мутации среди больных фенилкетонурией русской (78%) и татарской (37%) национальностей. Интересно, что среди больных татарской национальности часто (40%) отмечают мутации, характерные для средиземноморских, в том числе тюркских, популяций (R261Q и др.), и не выявлено мутаций, характерных для восточных народов.

Клиническая картина

• Неврологические и психические расстройства проявляются умственной отсталостью и микроцефалией, повышенной возбудимостью в детстве, специфической походкой, осанкой и позой при сидении вследствие повышения сухожильных рефлексов и тенденции к судорогам.

• Специфический мышиный запах тела

• Изменения кожи и волос — гипопигментация, сухость, экзема

• Рвота в периоде новорождённости

• Светлые радужки, катаракта

Диагностика. Лабораторные исследования позволяют выявить дефицит гидроксилазы фенилаланина (ФКУ-1), дигидроптеридинредуктазы (ФКУ-2) или дигидробиоптерин синтетазы (ФКУ-3), гиперфенилаланинемию, фенилпировиноградную ацидемию, повышение в моче o-гидроксифенилуксусной, фенилпировиноградной и фенилуксусной кислот и фенилацетилглютамина. Рентгенологические исследования позволяют определить мозговые кальцификаты.

Лечение

Диета с резким ограничением содержания фенилаланина вводится с момента подтверждения диагноза классической формы заболевания. Диету следует соблюдать в течение всей оставшейся жизни. Учитывая высокое содержание фенилаланина в белке, полностью исключают продукты животного происхождения (мясо, птица, рыба, грибы, молоко и продукты из них), содержание растительного белка тщательно нормируют с учётом массы тела и возраста ребёнка. Дефицит пищевого белка и микроэлементов, возникающий вследствие длительного применения ограничительной диеты, компенсируют назначением специальных продуктов питания — смесей аминокислот или белковых гидролизатов с низким содержанием фенилаланина. При атипичных формах фенилкетонурии даже строгое соблюдение диеты с низким содержанием фенилаланина плазмы не приводит к предупреждению тяжёлых неврологических нарушений. Назначение диеты, обогащённой тетрагидробиоптерином (кофактор фенилаланингидроксилазы), также не приводит к клиническому улучшению у таких больных.

Лекарственная терапия

• Ноотропные препараты (например, пирацетам) назначают с целью улучшения метаболизма мозговой ткани, поскольку эти препараты стимулируют окислительно-восстановительные процессы и утилизацию глюкозы.

• Для компенсации белковой и витаминной недостаточности при назначении ограничительной диеты используют белковые гидролизаты и аминокислотные смеси, обогащённые микроэлементами и витаминами: Лофеналак, Фенил-100, Афенилак (для детей до года), ФенилФри, Тетрафен, Фенил-400 (для детей после года). Дозировки рассчитывают с учётом содержания естественного белка в рационе, массы тела и возраста ребёнка.

• При атипичных формах может быть эффективно введение дигидробиоптерина внутрь или в/в. В резистентных к лечению случаях отмечают некоторый эффект от применения леводопы. Следует помнить, что назначение триметоприма нарушает синтез 7,8-дигидробиоптерина (предшественника тетрагидробиоптерина, кофактора фенилаланингидроксилазы), что может ухудшить состояние больных при атипичной фенилкетонурии.

Генотерапия. Из 3 основных шагов, требуемых для генотерапии при фенилкетонурии, 2 выполнены: получена кДНК, обеспечивающая экспрессию гидроксилазы фенилаланина человека, разработана гидроксилазадефицитная животная модель. Однако векторы для эффективной передачи гена in vivo требуют дальнейшей разработки. Ретровирусные векторы, несмотря на то, что достаточно эффективны in vitro, имеют низкую эффективность передачи in vivo. Рекомбинантные аденовирусные векторы, хотя и полностью успешны на короткое время, не сохраняются в организме больше нескольких недель из-за иммунного ответа.

Течение и прогноз. Своевременно начатое диетическое лечение позволяет избежать развития клинических проявлений классической фенилкетонурии. Необходимо проводить лечение до полового созревания, а по индивидуальным показаниям и дольше. Поскольку женщина, больная фенилкетонурией, не может в˜носить здоровый плод, показано проведение специального лечения, начатого перед зачатием и продолжающегося до момента родов с целью исключить поражение плода фенилаланином плазмы крови матери.

Беременность. Повышенное содержание фенилаланина в плазме крови матери приводит к разнообразным врождённым заболеваниям плода, спектр которых зависит от выраженности и продолжительности повышения. У ребёнка возможны врождённые пороки сердца, аномалии развития головного мозга, внутриутробная и послеродовая задержка роста, широкая переносица с вывернутыми ноздрями при средней концентрации фенилаланина в I триместре, неврологические симптомы при среднем повышении концентрации фенилаланина в течение всей беременности. Женщинам с классической формой заболевания рекомендуют диету с низким содержанием фенилаланина, чтобы достичь концентрации фенилаланина плазмы <360 мкмоль/л ещё до зачатия и поддерживать эту концентрацию в течение всей беременности.

МКБ • E70.0 Классическая фенилкетонурия • E70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии

Формиминоглутаматацидурия развивается при недостаточности глутаматформилтрансферазы и проявляется отставанием в умственном и физическом развитии, а также мегалобластной анемией.

С–1Цистинурия обусловлена наследственным дефектом () транспорта цистина и двухосновных аминокислот через эпителий канальцев почек (также тонкой кишки) и характеризуется повышенным выведением с мочой плохо растворимого цистина, формированием почечных камней, обструкцией мочевыводящих путей, их инфицированием, почечной недостаточностью, иногда симптоматикой со стороны ЖКТ и желчевыводящих путей. Частота — 1:7 000 населения. Выделено 3 типа заболевания. Вероятно, все типы цистинурии развиваются при мутациях гена SLC3A1 трансмембранного переносчика цистина и двухосновных аминокислот. Название аминокиcлоты цистина (а затем и цистеина) произошло от названия мочевого пузыря, так как первое описание этой аминокислоты было сделано при изучении состава мочевых камней.

Цитруллинурия развивается при недостаточности аргининосукцинат синтетазы, характеризующейся снижением содержания аргинина в крови, высоким содержанием цитруллина в крови, СМЖ и моче, симптомами отравления аммиаком (гипераммониемией). Аминокислота цитруллин названа по имени водяного арбуза Citrullus vulgaris, содержащего много цитруллина. Тяжёлая форма цитруллинурии (тип I, в половине случаев смерть наступает в периоде новорождённости) манифестирует с момента рождения. Реже отмечают цитруллинемию с поздним началом (тип II, этиология неясна, активность фермента уменьшена в печени, но не в других органах). Клинически (независимо от типа) характерны рвота, диарея, тяжёлая реакция на белки per os, значительное отставание умственного и физического развития, выраженная симптоматика со стороны ЦНС, включая расстройства поведения. Как и при лечении аргининосукцинатной ацидурии, назначают аргинин в дозе до 6 ммоль/кг/сут, что позволяет предотвратить гипераммониемию.

МКБ. E72.9 Нарушение обмена аминокислот неуточнённое E72.0 Нарушения транспорта аминокислот.

Дефекты катаболизма лейцина

Разрушение лейцина происходит при участии многих ферментов. Наследственные дефекты (все ) ряда ферментов ведут к развитию следующих заболеваний.

Болезнь кленового сиропа — тяжёлое наследственное заболевание, проявляющееся ацидозом, рвотой, гипогликемией, судорожными припадками, отставанием умственного и физического развития и специфическим запахом мочи. Частота заболевания — примерно 1:300 000. Известно несколько приводящих к развитию заболевания дефектов субъединиц митохондриального ферментного комплекса — декарбоксилазы Ѓ-кетокислот с разветвлёнными цепями. Для лечения применяют смесь аминокислот с разветвлённым радикалом (лейцин, изолейцин, валин) под контролем их содержания в сыворотке. У грудных детей потребление аминокислот в пересчёте на азот должно быть не менее 1,5 г/кг/сут, в более старшем возрасте — 1 г/кг/сут и более. При некоторых формах эффективен тиамин.

МКБ E71.0 Болезнь “кленового сиропа”.

Ацидемия изовалериановая характеризуется отставанием в умственном, психическом и физическом развитии, судорожными припадками, рвотой, гепатомегалией, гипоплазией красного костного мозга, характерным запахом мочи. Возможен острейший метаболический ацидоз, особенно у новорождённых.

†-Метилкротонилглицинурия характеризуется общей слабостью, задержкой развития.

3-метилглютаконилацидурия развивается вследствие 3-метилглютаконил-КоА гидратазы и характеризуется хореоатетозом, спастическими парапарезами, деменцией, атрофией зрительного нерва.

3-гидрокси-3-метилглутарилацидурия развивается вследствие недостаточности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоA лиазы и характеризуется метаболическим ацидозом, гипогликемией и ранней смертью.

содержание   ..  1  2  3  4  5  6   ..