|
|
|
Глава 4
Основные лабораторные показатели• Липиды общие, сыворотка — 3,5–8 г/л ‰ Снижение концентрации — тиреотоксикоз, синдром мальабсорбции, заболевания печени ‰ Повышение концентрации — алиментарная гиперлипемия, сахарный диабет, ожирение, атеросклероз, ИБС, гипотиреоз, панкреатит, билиарный цирроз печени, алкоголизм.• Свободные жирные кислоты, сыворотка — 0,3–0,9 ммоль/л ‰ Снижение концентрации — муковисцидоз, заболевания печени ‰ Повышение концентрации — ожирение, голодание, диабетическая кетоацидотическая кома, гликогенозы, тиреотоксикоз, квашиоркор, феохромаффинома, беременность, алкоголизм, стресс, интенсивная физическая нагрузка.• Холестерин общий, плазма — 3,6–5,2 ммоль/л (желательный уровень), 5,2–6,2 ммоль/л (пограничный уровень) ‰ Снижение концентрации — болезнь Танжье, гипобеталипопротеинемия и абеталипопротеинемия, цирроз печени, злокачественные опухоли печени, тиреотоксикоз, недостаточность питания, мегалобластная и сидеробластная анемии, тяжёлые острые заболевания и обширные ожоги, терминальные стадии почечной и печёночной недостаточности, болезнь Уиппла, приём гиполипидемических препаратов ‰ Повышение концентрации — гиперлипопротеинемии II и III типов, ИБС, сахарный диабет, алкоголизм, гипертоническая болезнь, нефротический синдром, гипотиреоз, нефротический синдром, злокачественные опухоли поджелудочной и предстательной желёз, подагра, приём андрогенов, кортикостероидов и адреналина, сульфаниламидных препаратов и тиазидных диуретиков.• Холестерин ЛНП, плазма — до 3,36 ммоль/л (желательный уровень), 3,36–4,11 ммоль/л (пограничный уровень) ‰ Снижение концентрации — гипопротеинемия, абеталипопротеинемия, приём эстрогенов ‰ Повышение концентрации — гиперлипопротеинемия II типа, нефротический синдром, ксантоматоз, сахарный диабет, гипотиреоз, семейная гиперхолестеринемия.• Холестерин ЛВП, плазма — более 1,55 ммоль/л (желательный уровень), 0,9–1,55 ммоль/л (пограничный уровень) ‰ Снижение концентрации — сахарный диабет, гиперлипопротеинемия IV типа, острые бактериальные или вирусные инфекции, приём пробукола, прогестинов, гидрохлортиазида ‰ Повышение концентрации — алкоголизм, первичный билиарный цирроз печени, хронический гепатит, приём эстрогенов, клофибрата, никотиновой кислоты, фенитоина.• Триглицериды, плазма — 1,1–2,9 ммоль/л ‰ Снижение концентрации — абеталипопротеинемия, голодание, тиреотоксикоз и гиперпаратиреоз, болезни накопления, терминальная печёночная недостаточность, острые инфекции, тяжёлая пернициозная анемия, ожоговая болезнь, приём аскорбиновой кислоты, клофибрата, гепарина ‰ Повышение концентрации — гиперлипопротеинемии, цирроз печени, алкоголизм, острый и хронический панкреатит, нефротический синдром, гипертоническая болезнь и ИБС, гипотиреоз, сахарный диабет, диета с высоким содержанием углеводов, беременность, гликогенозы, болезнь Вольмана, приём холестирамина, кортикостероидов, эстрогенов.
К нарушениям жирового обмена относят любые состояния, сопровождающиеся изменениями содержания липидов в крови или тканях. Эти нарушения могут быть врождёнными или приобретёнными. В данной главе рассмотрены основные нарушения жирового обмена, а именно различные типы дислипопротеинемий, липодистрофий и липидозов. Наибольшее клиническое значение в клинической практике имеет атеросклероз, поскольку его осложнения обусловливают 1/2 всех смертельных случаев и 1/3 смертельных случаев у лиц в возрасте 35–65 лет.В данной главе также рассмотрены нарушения пигментного обмена (различные типы порфирий), обычно не диагностируемые в клинической практике по причине незнания этой патологии.Метаболизм липидовЛипиды, поступающие с пищей (см. также раздел «Жиры» в главе 1), транспортируются в жировую ткань в составе липопротеинов — сложных белков, представляющих собой комплексы липидов с белками (аполипопротеинами). К липидам относят ТГ, свободный холестерин и его эфиры, а также фосфолипиды. Липопротеины содержатся преимущественно в биологических мембранах, участвуют в транспорте веществ через них и обладают групповой специфичностью. Липопротеины участвуют в транспорте жирорастворимых витаминов (А, D, E, K), лекарственных препаратов (например, пробукола или циклоспорина), некоторых вирусов и антиоксидантных ферментов (например, параоксоназы).По электрофоретической подвижности и плотности различают Ѓ-, †- и пре-†-липопротеины; определение содержания липопротеинов в крови имеет диагностическое значение. По константе флотации (плотности) их классифицируют следующим обpазом (табл. 4–1): хиломикpоны (<0,93), ЛОНП (0,93–1,006), ЛНП (1,019–1,063), ЛВП (>1,21). Транспорт липидов обеспечивают преимущественно ЛОНП и хиломикроны. Транспортируемые липиды при участии липопротеин липазы разрушаются до жирных кислот и глицерина. Свободные жирные кислоты проникают в адипоциты и запасаются в жировых капельках в виде триглицеридов (ТГ). Запасаемые ТГ гидролизуются гормонально-чувствительной липазой, активируемой цАМФ. Далее свободные жирные кислоты поступают в просвет капилляров, где нековалентно связываются с альбуминами с образованием липопротеинов и транспортируются в печень. Жировые клетки способны синтезировать жирные кислоты также из глюкозы и аминокислот. Жирные кислоты могут окисляться в различных тканях до углекислого газа и воды с образованием энергии.Наибольшее клиническое значение из транспортируемых липидов имеет холестерин, являющийся компонентом биологических мембран. Он поступает в организм с пищей из продуктов животного происхождения (мясные и молочные продукты, яичный желток), а также синтезируется во многих органах и тканях (10–20% — в печени). На основе холестерина происходит синтез жёлчных кислот и стероидных гормонов (половых, глюкокортикоидов и минералокортикоидов). Уровень холестерина контролируется экспрессией рецепторов ЛНП, присутствующих на поверхности всех клеток организма (при увеличении концентрации холестерина в клетке число клеточных рецепторов ЛНП уменьшается, и наоборот). Внутри клетки холестерин эстерифицируется при участии фермента ацил-коэнзим А холестерин ацил-трансферазы. Эфиры холестерина при необходимости гидролизуются при участии специфических гидроксилаз до свободного холестерина. Гиперхолестеринемия — один из основных факторов риска атеросклероза. Высокий риск развития атеросклероза возникает при содержании холестерина 240 мг% (6,2 ммоль/л) и более. Вклад транспортирующих холестерин липопротеинов в атерогенез неодинаков. ЛВП легко проникают в стенку артерий и также легко её покидают, таким образом не участвуя в атерогенезе. ЛНП достаточны малы, для того чтобы проникнуть в стенку артерий. После окисления ЛНП они легко задерживаются в стенке артерий и участвуют в атерогенезе. Крупные по размеру липопротеины — хиломикроны и ЛОНП слишком велики для того, чтобы проникнуть в артерии, и поэтому не считаются атерогенными. Чем выше отношение содержания холестерина в ЛНП к содержанию холестерина в ЛВП, тем выше риск развития атеросклероза. При отношении ЛНП к ЛВП более 5:1 этот риск очень высок. Высокий уровень ЛВП предотвращает развитие атеросклероза (считают, что ЛВП способствуют удалению холестерина из коронарных сосудов).
Таблица 4–1. Физико-химические характеристики основных классов липопротеинов
Аполипопротеины (апоЛП) — белковая часть липопротеинов. Различают 8 основных типов апоЛП — A-I, A-II, A-IV, B, C-I, C-II, C-III и E. АпоЛП могут выступать как лиганды, взаимодействующие с клеточными рецепторами к липопротеинам, коферменты в метаболизме липидов и как структурные компоненты липопротеинов (табл. 4–2). Дефекты генов, кодирующих апоЛП, могут играть ключевую роль в развитии различных дислипопротеинемий. Для возникновения атеросклероза наибольшее внимание привлекают апоЛП В и Е (см. ниже раздел «Модели атросклероза»).Аполипопротеин В — основной апоЛП хиломикронов, ЛНП и ЛОНП. Этот апоЛП содержится в плазме в 2 основных формах — апоЛП B-48 и апоЛП B-100, кодируемых одним геном, располагающемся на хромосоме 2. Первая форма синтезируется исключительно в кишечнике, а вторая (лиганд для рецептора ЛНП) — в печени. Аполипопротеин Е — транспортный белок липидов, находящихся в ЛОНП, хиломикронах и продуктах их распада. В норме продукты распада хиломикронов и ЛОНП быстро элиминируются из тканей внутренней среды рецептор-опосредованным эндоцитозом в печени. АпоЛП E необходим для нормального катаболизма богатыми триглицеридами липопротеинов.
Таблица 4–2. Характеристика основных аполипопротеинов.
* LCAT — лецитин-холестерин ацил-трансфераза (катализирует превращение холестерина в ЛВП) Нарушения обмена липопротеиновНарушения обмена липопротеинов (дислипопротеинемии) могут сопровождаться как снижением продукции липопротеинов (гиполипопротеинемии), так и её повышением (гиперлипопротеинемии).В литературе накапливается всё большее количество данных о молекулярных механизмах развития дислипопротеинемий. Так, например, установлено, что большую роль в возникновении различных дислипопротеинемий играют дефекты регулирующих липидный метаболизм ферментов. Липаза печени (КФ 3.1.1.3, липаза), липопротеин липаза (КФ 3.1.1.34) и лецитин-холестерин ацилтрансфераза (КФ 2.3.1.43) существенно важны для регуляции содержания липидов плазмы. Липаза и липопротеин липаза функционируют на поверхности эндотелия кровеносных сосудов (как печени, так и внепечёночных сосудов). Недостаточность этих ферментов всегда сопряжена с дислипопротеинемиями, недостаточность липопротеин липазы — причина гиперлипопротеинемии типа IA.Доказано, что клинические проявления и тяжесть дислипопротеинемий в большой степени зависят и от факторов внешней среды, а именно от состава рациона и режима питания, а также сопутствующих заболеваний.ГиполипротеинемииГиполипопротеинемии возникают в результате некоторых дефектов регулирующих липидный метаболизм ферментов либо мутаций гена аполипопротеина B.Абеталипопротеинемия () и гипобеталипопротеинемия () — наследуемые расстройства, вызванные мутациями гена аполипопротеина B, главного аполипопротеина хиломикронов и ЛОНП. Специфическая терапия этих расстройств не разработана. В частности, назначают диету с богатым содержанием полиненасыщенных жирных кислот из семейства линоленовой кислоты и витамина Е (токоферола); одновременно назначают витамин А для профилактики гиповитаминоза А, т.к. токоферол в высоких дозах может вызвать его развитие. Абеталипопротеинемия — в крови нет †-липопротеинов, хиломикронов, липопротеинов с плотностью ниже 1,063 (ЛНП и ЛОНП), эритроциты имеют множественные шиповидные выросты (акантоциты), развивается дефицит витаминов Е и А (результат отсутствия ЛНП, транспортирующих жирорастворимые витамины). Часты нарушения всасывания в кишечнике, а также нарушения координации (вследствие демиелинизации аксонов), атаксия, нистагм, пигментная дегенерация сетчатки и отставание в умственном развитии. Стеаторея возникает вследствие недостатка аполипопротеина В, определяющего образование хиломикронов в клетках кишечника. При биопсии тонкой кишки обнаруживают жировые включения в эпителиальных клетках. Гипобеталипопротеинемия сопровождается уменьшением содержания †-липопротеинов и часто протекает бессимптомно. Содержание ЛВП в норме или увеличено, триглицеридов — от 70 до 120 мг%, ЛНП — от 20 до 70 мг%. Всасывание жиров обычно не нарушено. ГиперлипопротеинемииРазличают первичные (семейные) и вторичные (приобретённые) гиперлипопротеинемии. Вторичные возникают значительно чаще первичных и pазвиваются как следствие основной болезни. Они могут возникать на фоне ожирения, сахарного диабета, гипотиреоза, беременности, ХПН, акромегалии, СКВ, дисгаммаглобулинемии, гликогеноза I типа, липодистрофий и приёма некоторых лекарственных препаратов (пероральных контрацептивов, †-блокаторов, диуретиков, глюкокортикоидов). Коррекция основной причины приводит к уменьшению концентрации липопротеинов, и поэтому в подключении к терапии гиполипидемических препаратов необходимости не возникает.Семейные гиперлипопротеинемии — гpуппа заболеваний, хаpактеpизующихся изменением концентpации †-липопротеинов, пpе-†-липопpотеинов и соответствующих липидов (сюда же включены гиперлипидемии в рамках общей классификации, см. также Приложение 3: Картированные фенотипы). Как правило, семейные гиперлипопротеинемии хорошо поддаются лечению диетой (см. раздел «Диетотерапия» в главе 1). Кроме того, необходима пожизненная гиполипидемическая терапия (см. ниже подраздел «Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемий»). Измерение концентрации липопротеинов может оказаться полезным в оценке сердечно-сосудистого риска (Houlston et al., 1988). Различают несколько типов семейных гиперлипопротеинемий.IA (семейная жироопосредованная липемия, семейная гиперхиломикронемия, семейная гиперглицеридемия, идиопатическая семейная гиперлипемия, Бњргера–Грњтца синдром) развивается вследствие недостаточности липопротеин липазы. В кpови много хиломикpонов и ТГ на фоне обычной диеты (исчезают при безжировой диете), низкое содержание Ѓ- и †-липопротеинов при обычной диете (увеличивается при безжировой диете), снижение постгепариновой липолитической активности плазмы. Этот тип гиперлипопротеинемии сопровождается приступами болей в животе, гепатоспленомегалией, изъязвляющимися ксантомами (рис. 4-1). IB клинически проявляется панкреатитом и гипертриглицеридемией. IC (семейная хиломикронемия). Клинически проявляется болями в животе, спленомегалией, панкреатитом. Лабораторно характерны низкая постгепариновая липолитическая активность при высокой активности липопротеин липазы в жировой ткани, нормальное или повышенное содержание аполипопротеина С-II, в крови обнаруживают ингибитор липопротеин липазы. II (семейная гиперхолестеринемия, семейный гиперхолестеринемический ксантоматоз) хаpактеpизуется повышением в плазме крови содержания †-липопpотеинов, холестеpина, фосфолипидов при нормальном содержании ТГ (тип IIA); атероматоз, тип IIB протекает с гипертриглицеридемией. IIA: ксантомы, ксантелазмы, гиперхолестеринемия с развитием ИБС. III (семейная гипербеталипопротеинемия и гиперпребеталипопротеинемия, семейная гиперхолестеринемия с (гипер)липемией, углеводопосредованная (гипер)липемия, дисбеталипопротеинемия) характеризуется повышенным содержанием в плазме крови ЛНП, †-липопpотеинов, пpе-†-липопpотеинов, холестеpина, фосфолипидов и ТГ; гипеpтpиглицеpидемия возникает при диете с высоким содеpжанием углеводов (характерно наpушение толеpантности к глюкозе); часты изъязвлённые ксантомы, атероматоз, выраженная ИБС. IV (семейная гиперпребеталипопротеинемия, семейная гипертриглицеридемия). В плазме крови при нормальной диете высока концентрация ЛОНП, пре-†-липопротеинов и ТГ; содержание †-липопpотеинов, холестеpина и фосфолипидов нормально. Триглицеридемию наблюдают при повышенном содержании углеводов в диете. Возможны наpушение толеpантности к глюкозе и развитие ИБС. V (семейная хиломикронемия с гиперпребеталипопротеинемией, комбинированная (семейная) жироопосредованная гиперлипемия, смешанная гиперлипемия; также гиперлипидемия типа V, иногда наблюдаемая у пациентов с недостаточностью аполипопротеина C-II). Сочетанная липемия, обусловленная жиpами и углеводами; в плазме крови при нормальной диете повышена концентрация хиломикpонов, ЛОНП, пре-†-липопротеинов и ТГ; содержание холестерина несколько увеличено, уpовень †-липопротеинов нормален. Этот тип гиперлипопротеинемии может сопpовождаться пpиступами болей в животе, гепатоспленомегалией, развитием атеpосклеpоза и наpушением толеpантности к глюкозе. VI (семейная гиперхиломикронемия с гиперпребеталипопротеинемией, комбинированная (семейная) жироопосредованная гиперлипемия). Возможен сахарный диабет, эпизоды болей в животе, ксантомы. Лабораторно отмечают гиперхиломикронемию, гиперпребеталипопротеинемию, смешанную гиперлипемию (Ѓ- и †-липопротеины в норме или ниже нормы).
Рис. 4–1. Ксантомы на разгибательной поверхности кисти
АтеросклерозАтеросклероз — системное заболевание, поражающее артерии эластического (аорта и её ветви) и мышечно-эластического (артерии сердца, головного мозга и др.) типов. Наиболее подвержены атеросклеротическому повреждению область бифуркации сонной артерии, коронарные артерии и брюшной отдел аорты. При этом во внутренней оболочке артериальных сосудов формируются очаги липидных, главным образом холестериновых, отложений (атероматозные бляшки), что вызывает прогрессирующее сужение просвета сосудов вплоть до их полной облитерации. Атеросклероз — ведущая причина заболеваемости и смертности в России, США и большинстве стран Запада. Последствия атеросклероза (инфаркт миокарда, инсульт) — главная причина смертности. Частота атеросклероза увеличивается с возрастом; у мужчин его отмечают в 5 раз чаще, чем у женщин.• При хронической, медленно нарастающей облитерации клиническую картину атеросклероза определяет степень недостаточности кровоснабжения органа, питаемого поражённой артерией. • Возможна острая окклюзия просвета артерии тромбом и/или содержимым распавшейся атероматозной бляшки, что ведёт к образованию очагов некроза (инфаркт) или гангрены органа или части тела, расположенных в бассейне поражённой артерии. АтерогенезФормирование атеросклеротического процесса происходит во внутренней оболочке артерий. Существует несколько предположений относительно его возникновения. Общепризнанной считается теория «повреждения и накопления», основанная на признании повреждающего действия различных факторов риска (см. ниже) на эндотелий сосудов. Начинаются пролиферация ГМК и миграция макрофагов в сосудистую стенку. Через повреждённый эндотелий во внутреннюю оболочку сосуда проникают липиды и холестерин, формирующие атероматозную бляшку. Атероматозная бляшка приводит к стенозу сосуда, индуцирует активацию тромбоцитов и формирование тромбов, что ведёт к ишемии и/или некрозу поражённого органа.Факторы рискаОгромное значение в развитии атеросклероза уделяется факторам риска. К ним относят гиперлипидемию (гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию), ожирение, гиподинамию, курение (высокое содержание окиси углерода в крови курильщика может повреждать эндотелий коронарных сосудов), возраст (частота атеросклероза увеличивается с возрастом), мужской пол (мужчины болеют в пять раз чаще женщин), сахарный диабет (что связано с увеличением адгезии тромбоцитов и повышением содержания холестерина в сыворотке крови), артериальную гипертензию (чем выше систолическое или диастолическое давление, тем больше вероятность развития атеросклероза), инсульты и заболевания ССС в семейном анамнезе, приём пероральных контрацептивов, а также повышение уровня гомоцистина (см. раздел «Аминоацидемии и аминоацидурии» в главе 5). Устранение корригируемых факторов риска и повышение культурного уровня населения (как показывает опыт США) могут существенно снизить показатели смертности. Снижение уровня холестерина на 1% ведет к уменьшению риска ИБС на 2%.Генетические аспектыСемейная предрасположенность к атеросклерозу связана с наследованием факторов риска (исключая курение и приём пероральных контрацептивов). С–42Интерес представляет фермент эндотелиальная синтетаза окиси азота. Наследуемая недостаточность NO-синтетазы вызывает повышение АД, образование атеросклеротических бляшек; избыток NO токсичен для нейронов и может привести к развитию коллапса.Модели атеросклерозаМоделирование атеросклероза на животных (преимущественно на кроликах) ранее проводили скармливанием значительного количества липидов. В настоящее время патогенез заболевания изучают на мышах с модифицированными генами.• Дефект гена аполипопротеина E ApoE (Nakashima Y et al): развивается значительное поражение стенки сосудов, но состав липопротеинов в крови отличен от такового у человека. • Дефект рецепторов ЛНП (ген LDLR) и отсутствие аполипопротеина B-48 (ген APOB, искажённый процессинг) сопровождаются значительным увеличением содержания холестерина ЛНП (у мужчин много выше, чем у женщин). • Дефект рецепторов ЛНП (ген LDLR) и гиперэкспрессия аполипопротеина B-48 (ген APOB) сопровождаются значительным увеличением содержания холестерина ЛНП и триглицеридов. СтадииАтеросклеротический процесс протекает в 3 стадии (рис. 4–2): жировая полоска, фиброзная бляшка и комплексные нарушения.Жировая полоска — раннее морфологическое проявление атеросклероза. С момента рождения человека в сосудах можно обнаружить пятна желтоватой окраски размером 1–2 мм. Эти пятна с течением времени увеличиваются и сливаются друг с другом. Моноциты и Т-лимфоциты (представленные преимущественно клетками CD8+ и частично СD4+) прикрепляются к интактной стенке артерии и затем проникают внутрь эндотелия. После проникновения в эндотелий моноциты трансформируются в макрофаги, которые захватывают липиды и превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечные клетки начинают аккумулировать липиды. Так возникает жировая полоска, состоящая из гладкомышечных клеток, макрофагов, содержащих липиды. Но отложение липидов в виде жировых полосок в стенке артерий не означает обязательное перерастание процесса в следующую стадию (формирование фиброзной бляшки).Фиброзная бляшка. Она располагается во внутренней оболочке артерий и растёт эксцентрично, со временем уменьшая просвет сосуда. Фиброзная бляшка имеет плотную капсулу, состоящую из клеток эндотелия, гладкомышечных клеток, Т-лимфоцитов, пенистых клеток (макрофагов), фиброзной ткани, и мягкое ядро, содержащее эфиры и кристаллы холестерина. Холестерин образуется не за счёт локального синтеза, а поступает из крови.Комплексные нарушения заключаются в уменьшении толщины капсулы бляшки менее 65 мкм и нарушению её целостности — появлению трещин, язв, разрывов. Этому способствуют следующие факторы.• Увеличение ядра более чем на 30–40% от общего объёма бляшки (за счёт накопления холестерина).• Инфильтрация поверхности бляшки макрофагами (более 15% поверхности бляшки), приводящая к асептическому воспалению.• Воздействие металлопротеаз, продуцируемых макрофагами и вызывающих деструкцию коллагена, эластина и гликопротеинов.• Высокий уровень окисленных ЛНП, вызывающих продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию адгезии моноцитов.ТЕРАПИЯ-99, рисунок 1-1. Рис. 4–2. Атеросклеротические изменения в артерии: I — жировая полоска, II — фиброзная бляшка, III — комплексные нарушения (1 — межклеточные липиды, 2 — пенистые клетки, 3 — фиброзная капсула, 4 — гладкомышечные клетки, 5 — липидное ядро, 6 — тромб, 7 — изъязвление, 8 — кальцификация, 9 — кровоизлияние). Клиническая картинаКлинические признаки атеросклероза обычно появляются на поздних стадиях заболевания, при этом от начала формирования атеросклеротического процесса могут пройти десятки лет. Клиническая картина варьирует в зависимости от преимущественной локализации и распространённости процесса и в большинстве случаев определяется проявлениями и последствиями ишемии ткани или органа. Имеются типичные места преимущественной локализации атеросклеротического процесса: передняя межжелудочковая ветвь левой венечной артерии, бифуркация сонных артерий, проксимальные части почечных артерий. При поражении коронарных артерий может возникать клиническая картина стенокардии, инфаркта миокарда или внезапная сердечная смерть. При поражении мозговых артерий возникают транзиторные ишемические атаки или инсульт. Поражение атеросклеротическим процессом артерий нижних конечностей приводит к появлению перемежающейся хромоты (в том числе и при синдроме Лериша) и гангрены. Атеросклеротический процесс в почечных артериях приводит к стойкой артериальной гипертензии. При поражении брыжеечных артерий появляются симптомы ишемии кишечника.Внешними признаками атеросклеротического процесса могут быть ксантомы (бугристые образования в области суставов, ахилловых сухожилий, обусловленные отложением холестерина), ксантелазмы (пятна на коже желтовато-оранжевого цвета различной формы, часто возвышающиеся, обусловленные отложением в коже холестерина и триглицеридов) и сенильная дуга на роговице (полоска желтоватого цвета на роговице вокруг радужки).Диагностика и дифференциальный диагнозДля диагностики нарушений липидного обмена обычно определяют содержание общего холестерина, холестерина ЛВП и триглицеридов. Проводят также и специальные методы диагностики (ангиография и УЗИ сосудов), позволяющие визуализировать атеросклеротические бляшки, однако основой диагностики всё-таки остаётся определение концентрации холестерина. По возможности следует проводить прямое определение уровня холестерина ЛНП (более дорогая и сложная методика). Уровень холестерина ЛНП лучше подсчитывать по формуле Фридволда:Холестерин ЛНП (ммоль/л) = Общий холестерин (ммоль/л) – Холестерин ЛВП (ммоль/л) – 0,45 ѓ Триглицериды (ммоль/л)Или:Холестерин ЛНП (мг%) = Общий холестерин (мг%) – Холестерин ЛВП (мг%) – 0,2 ѓ Триглицериды (мг%)Рекомендуемый оптимальный уровень общего холестерина составляет не более 5,2 ммоль/л, а уровень холестерина ЛНП — не более 3,36 ммоль/л (по рекомендациям Международных обществ по коронарной профилактике, 1998).• Для оценки степени риска ИБС подсчитывают отношение общего холестерина к холестерину ЛВП. Отношение более 5 указывает на высокий риск развития ИБС.• Следует помнить, что триглицериды плазмы могут значительно изменяться в зависимости от приёма пищи и алкоголя. Уровень триглицеридов более 2 ммоль/л (180 мг%) считают показанием для его повторного определения.• В острую стадию инфаркта миокарда и после операции на сердце концентрация общего холестерина, холестерина ЛВП и холестерина ЛНП может уменьшаться, а уровень триглицеридов увеличиваться.Дифференциальный диагноз следует проводить с неспецифическим аортоартериитом (болезнью Такаќсу), составляющим около 5% всех поражений сосудов, поражением аорты при синдроме МарфЊна, аортитами (сифилитическим, инфекционным, ревматическим, туберкулёзным и др.), болезнью Мёнкеберга, коарктацией аорты и стенозом сонной артерии, облитерирующим эндартериитом сосудов нижних конечностей, облитерирующим тромбангиитом (болезнью Бњргера), а также функциональными причинами систолического шума (анемия, тиреотоксикоз, беременность).Лечение атеросклероза и гиперлипопротеинемийЛечение атеросклероза следует начинать с немедикаментозных мероприятий — изменения образа жизни, диеты (см. главу «Диетотерапия» в главе 1), физической активности (физические упражнения по меньшей мере по 30 мин 3 р/нед). При отсутствии эффекта от немедикаментозных мероприятий показано назначение гиполипидемических препаратов четырёх основных классов — статинов, секвестрантов жёлчных кислот, фибратов и препаратов никотиновой кислоты. Препараты назначают как минимум в течение нескольких лет или принимают пожизненно. Гиполипидемические препараты неодинаково воздействуют на липидный спектр. Например, статины, секвестранты жёлчных кислот и никотиновая кислота эффективно снижают уровень холестерина ЛНП, в то время как влияние фибратов на них слабое. Холестерин ЛВП слегка увеличивается при назначении статинов и секвестрантов жёлчных кислот, а при назначении никотиновой кислоты и фибратов увеличивается более значительно. Уровень триглицеридов умеренно уменьшается при назначении статинов и более выраженно — при лечении фибратами и никотиновой кислотой. Для контроля гиполипидемической терапии необходимо проводить определение концентрации ЛНП через 4 и 6 нед, а затем через 3 мес. Если терапия адекватна (достигнут желаемый уровень ЛНП и триглицеридов), необходимы повторные обследования через каждые 4 мес. При очень длительном лечении повторные обследования в дальнейшем можно проводить 1 р/год при хорошей переносимости препаратов. В случае неадекватной терапии следует сменить препарат или назначить сочетание лекарственных препаратов, например секвестрантов жёлчных кислот с никотиновой кислотой или статином, статина с никотиновой кислотой. При подозрении на генетически обусловленные дислипопротеинемии назначают контролируемую длительную терапию индивидуально подобранными наиболее эффективными гиполипидемическими средствами.Статины (ингибиторы ГМГ-коэнзим А редуктазы) — препараты выбора в лечении гиперлипидемии, поскольку достоверно доказана их эффективность в уменьшении смертности вследствие ИБС, заболеваемости и увеличении продолжительности жизни. Механизм действия опосредован вмешательством в следующий холестериновый каскад, протекающий в печени: ацетат ј ГМГ-коэнзим А (+ ГМГ-коэнзим А редуктаза) ј мевалоновая кислота ј холестерин ј жёлчные кислоты. Конкурентное блокирование фермента ГМГ-коэнзим А редуктазы ведёт к уменьшению синтеза холестерина. Уменьшение синтеза холестерина по механизму обратной связи вызывает увеличение количества рецепторов ЛНП в гепатоцитах, что приводит к захвату холестерина ЛНП из плазмы крови и, соответственно, снижению его уровня. К статинам относят флувастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин; их назначают по 20–80 мг/сут (желательно вечером), в один или несколько приёмов во время еды — они снижают концентрацию ЛОНП, ЛНП, холестерина. Большинство больных с семейной гиперхолестеринемией резистентны к статинам. При резистентности к статинам, сопутствующей триглицеридемии статины сочетают с другими гиполипидемическими средствами. Следует иметь ввиду, что статины противопоказаны при заболеваниях печени в острой стадии, а также при беременности. При лечении статинами необходимо в течение первых 15 мес проводить функциональные пробы печени через каждые 3 мес. Возможно развитие миозита со значительным повышением содержания креатинфосфокиназы в крови и мышечной ткани, а также появление бессонницы, генерализованного экзематозного поражения кожи, желудочно-кишечных расстройств, гиперчувствительности с развитием анафилаксии и ангионевротического отёка. Секвестранты жёлчных кислот (анионообменные смолы). Механизм действия заключается в связывании жёлчных кислот в просвете кишечника и выделении их с фекалиями. Это приводит к стимуляции синтеза в печени жёлчных кислот из холестерина. Уменьшение содержания эндогенного холестерина стимулирует его синтез, увеличение количества рецепторов ЛНП в гепатоцитах и снижение концентрации холестерина ЛНП в плазме. Таким образом, они более показаны при высоком уровне холестерина ЛНП и нормальном уровне триглицеридов, а также у женщин в предменопаузальном периоде. К этим препаратам относят холестирамин или колестипол, их назначают по 5–12 г 2–3 р/сут во время еды. Следует иметь ввиду, что холестирамин противопоказан при полной обструкции жёлчных путей. Секвестранты жёлчных кислот часто вызывают запоры, метеоризм, анорексию, изжогу, дисфагию, икоту, диарею, стеаторею, иногда пептическую язву, непроходимость кишечника, панкреатит, кровотечения вследствие дефицита витамина К, увеличение массы тела. Для уменьшения побочного действия на ЖКТ рекомендуют постепенное повышение дозы препарата в течение недели. Колестипол или холестирамин перед применением следует смешать с фруктовым соком (желательно с мякотью). Фибраты (производные фибровой кислоты). Механизм действия фибратов заключается в увеличении активности липопротеин липаз и гидролизе триглицеридов, уменьшении синтеза ЛОНП и увеличении распада ЛНП. К фибратам относят гемфиброзил, его назначают по 300–450 мг 2 р/сут (за 30 мин до завтрака и ужина). Никотиновая кислота. Основной механизм действия никотиновой кислоты заключается в торможении секреции печенью богатых триглицеридами ЛНП и ЛОНП (за счёт уменьшения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо). Никотиновая кислота более показана при высоком уровне триглицеридов. Препараты никотиновой кислоты назначают в дозе, начиная с 500 мг/сут и постепенно увеличивая её до 3 г/сут в 1–3 приёма во время или после еды. Эти препараты противопоказаны при нарушении функций печени, обострении пептической язвы, выраженной гипергликемии и подагре. При применении никотиновой кислоты в диету рекомендуют включать продукты, богатые метионином.
ЛиподистрофииЛиподистрофии — патологические состояния, характеризующиеся общим (генерализованная липодистрофия) или местным (частичная липодистрофия) уменьшением или увеличением объёма жировой ткани в подкожной клетчатке, с сопутствующими метаболическими аномалиями. Различают несколько типов липодистрофий.Липодистрофия генерализованная может быть врождённой (синдром Сейпа) или приобретённой (например, после перенесения кори, ветряной оспы или инфекционного мононуклеоза). Пациенты могут умереть на ранних сроках заболевания ввиду развития печёночной недостаточности, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, почечной недостаточности или рецидивирующего панкреатита. Несмотря на персистирующую гипертриглицеридемию, ИБС развивается крайне редко. Клинические проявления генерализованной липодистрофии одинаковы при врождённой и приобретённой формах.Метаболические и эндокринные проявления • Инсулинорезистентность (гипергликемия, повышение уровней инсулина, глюкагона и C-пептида, плохая реакция на введение экзогенного инсулина). В отличие от обычного ИНСД, инсулинорезистентность возникает в раннем возрасте (развивается так называемый липоатрофический сахарный диабет). • Гипертриглицеридемия с накоплением как хиломикронов, так и ЛОНП. Могут отмечаться эрозивные ксантомы, lipemia retinalis (кремовый вид кpовеносных сосудов сетчатки при содержании липидов в крови более 5%) и рецидивирующий панкреатит. Несмотря на низкую активность липопротеин липазы, основная причина гипертриглицеридемии — усиленная продукция ЛОНП печенью (вероятно, вследствие повышенного уровня свободных жирных кислот в плазме и гиперинсулинемии). • Высокая скорость метаболических процессов, несмотря на нормальную функцию щитовидной железы, что подтверждается отсутствием прибавки массы тела при высокой энергетической ценности пищи. Наиболее вероятное объяснение — повышенная симпатическая активность, несмотря на нормальную функцию мозгового вещества надпочечников. Другие проявления • Полное исчезновение жира в подкожной клетчатке — один из ключевых признаков заболевания. • Ускоpение темпов pоста и pазвития скелета в пеpвые 3–4 года жизни, мышечная гипертрофия и акромегалоидная внешность несмотря на нормальные уровни СТГ и инсулиноподобных факторов роста. Вероятная причина — гиперинсулинемия вследствие сопутствующей инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность, как правило, также сопровождается появлением чернеющего акантоза кожи. • Жировая дистрофия печени может приводить к циррозу с развитием портальной гипертензии и её характерных осложнений (например, спленомегалии или кровотечению из варикозно расширенных вен пищевода). • Нефротический синдром отмечают реже, чем при частичной липодистрофии (см. ниже). • Гипертрофия гениталий (у женщин возможно развитие олигеменореи и синдрома Стейна–Левенталя) • Со стороны ЦНС отмечают задержку умственного развития в 50% случаев при врождённой форме (несколько реже при приобретённой). Лабораторные исследования позволяют выявить гипеpлипидемию, гипергликемию, гиперинсулинемию и гиперглюкагонемию. Лечение. Специфическое лечение отсутствует (рекомендуют соблюдение диеты с ограничением жира). Часто назначают гемфиброзил для снижения уровня триглицеридов, однако, как правило, он оказывается неэффективным. У пациентов с рецидивирующим панкреатитом подключение к терапии препаратов никотиновой кислоты позволяет эффективно снизить уровень триглицеридов плазмы. Липодистрофия прогрессирующая сегментарная (болезнь БарракЌра, болезнь БарракЌра–СЋмонса, липодистрофия парадоксальная, синдром СЋмонса, болезнь локальная ХЏллендера–СЋмонса) — состояние, сопpовождающееся полной потеpей подкожного жиpа в веpхней части туловища, pук, шеи и лица, иногда с увеличением содержания жиpа в тканях вокpуг и ниже таза.Липодистрофия семейная частичная (синдром Кобберлинга–Даннигана) проявляется в период полового созревания (как правило, у девушек) постепенной атрофией подкожной клетчатки туловища и конечностей с избыточным отложением жировой ткани на лице и шее. При лабораторных исследованиях определяют гиперинсулинемию вследствие инсулинорезистентности, гипертриглицеридемию и снижение концентрации ЛВП.Липодистрофия гипермускулярная характеризуется общим исчезновением жира в подкожной клетчатке в сочетании с выраженной гипертрофией скелетных мышц.Липодистрофия инсулиновая — постинъекционная липодистрофия, развивающаяся в местах введения инсулина у больных сахарным диабетом. Опухолевидные образования, состоящие из фиброзной и жировой ткани, возможно возникают вследствие местного липогенного эффекта инсулина на жировые клетки. Образования могут уменьшаться в размерах при применении инсулина человека и прекращении инъекций в участки липогипертрофии. В месте инъекций могут образовываться ямки (вследствие исчезновения подкожной клетчатки). Иногда они медленно исчезают при проведении инъекций инсулина человека по периметру участка атрофии. С введением в практику препаратов человеческого инсулина это осложнение инсулинотерапии практически перестало встречаться.Липодистрофия интестинальная (болезнь УЋппла) — системное заболевание, вероятно инфекционной природы; в основе лежит нарушение резорбции жиров с накоплением липидно-мукополисахаридных комплексов в протоплазме гистиоцитов слизистой оболочки и лимфатических узлов брыжейки тонкой кишки, образованием липогранулём и блокадой лимфооттока. В 80% случаев болеют мужчины среднего возраста (40–50 лет).Клиническая картина зависит от поражённого органа. В собственном слое слизистой оболочки обнаруживают макрофаги, содержащие бациллы. Возможно поражение брыжеечных лимфатических узлов, сердца, селезёнки, лёгких и ЦНС. Мальабсорбция обусловлена повреждением слизистой оболочки и лимфатической обструкцией. Лихорадка отмечена у 33–50% больных. Артралгию и артрит наблюдают у 60% пациентов. Развёрнутую клиническую картину определяют главные симптомы поражения ЖКТ — диарея и истощение. Лечение проводят пенициллином, ампициллином или тетрациклином по меньшей мере в течение 4–6 мес; терапию можно продолжить в прерывистом режиме (через день). При высокой активности назначают глюкокортикоиды. Частота рецидивов — около 10%. ЛипидозыЛипидозы — общее название наследственных или приобретённых болезней, характеризующихся нарушением липидного обмена. В зависимости от состава аккумулируемых в организме липидов различают гликолипидозы, муколипидозы и сфинголипидозы (в том числе липофусцинозы, проявляющиеся патологическим накоплением липофусцина).• Гликолипиды (гликосфинголипиды) — липиды, содержащие в составе молекул сахар; являются структурными элементами биологических мембран; нарушение обмена гликолипидов лежит в основе некоторых тяжёлых врождённых заболеваний. • Сфинголипиды — сложные липиды, в состав которых входит сфингозин; содержатся в биологических мембранах, миелиновых оболочках нервных волокон и др. Сфинголипиды отличаются друг от друга по наличию входящих в них компонентов. Так, например, сфингомиелин содержит фосфохолин, цереброзиды содержат один сахарный остаток, а ганглиозиды — несколько сахарных остатков. • Липофусцин (пигмент бурый, пигмент жёлтый, пигмент изнашивания, пигмент липоидный, пигмент старения, хромолипоид) — гликолипопротеид, рассеянный в цитоплазме клеток всех органов и тканей в виде мелких жёлто-бурых глыбок; содержание липофусцина в организме увеличивается при старении, тяжёлых истощающих заболеваниях с атрофией органов, а также липофусцинозах. ГликолипидозыГликолипидозы — липидозы, при которых нарушен распад углеводных компонентов гликолипидов.Болезнь ГошЌ (цереброзидоз, цереброзидный липидоз) — наследственное заболевание, развивающееся вследствие недостаточности глюкоцереброзидазы (кислой †-галактозидазы) и сопровождающееся накоплением глюкоцереброзидов в макрофагах с развитием гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, разрушением костной ткани, поражением ЦНС, отставанием в умственном развитии. Это наиболее частый липидоз в клинической практике. Лечение заключается в проведении спленэктомии при кровотечениях, ортопедической иммобилизации, пересадке костного мозга, назначении анальгетиков и альглюцеразы. Различают несколько форм болезни: нецеребральная врождённая, церебральная врождённая, церебральная взрослых и гошеподобная. Болезнь ФЊбри (ангиокератома диффузная туловища, липоидоз дистопический наследственный, ФЊбри ангиокератома, ФЊбри синдром, Андерсона–ФЊбри болезнь) возникает вследствие недостаточности Ѓ-галактозидазы A и проявляется поражением кожи туловища в виде множественных доброкачественных сосудистых образований типа ангиом, сопровождающихся гиперкератозом, парестезиями, болями в конечностях, вазомоторной лабильностью, поражениями глаз, кишечника, почек. Течение обычно прогрессирующее, смерть наступает в результате осложнений со стороны сердца, почек, мозга. Распространённость — 1:40 000. В стенке кровеносных сосудов происходит накопление перегруженных нейтральными гликолипидами клеток, а в коже — формирование образований типа ангиом. Также характерны снижение функции потовых желёз, парестезии в конечностях, дефекты роговицы, нефропатия и почечная недостаточность, симптомы гипертрофии левого желудочка. Лечение заключается в назначении анальгетиков, фенитоина (дифенина), карбамазепина, глюкокортикоидов и проведении симптоматической терапии. Муколипидозы и сфинголипидозыМуколипидозы — общее название болезней накопления, обусловленных недостаточностью активности различных гидролаз (). В тканях происходит накопление сфинголипидов и/или гликолипидов, но экскреции мукополисахаридов с мочой нет (в отличие от мукополисахаридозов). Лечение поддерживающее, возможны идентификация носителей дефектных генов и пренатальная диагностика. Выделено несколько типов заболевания.Сфинголипидозы (собирательный термин) — группа наследственных заболеваний, характеризующихся аномальным метаболизмом сфинголипидов и липофусцинов и обусловленных недостаточностью соответствующих ферментов. Терминология заболеваний крайне запутана, многие клинические формы сходны, а диагностика затруднена; включают некоторые болезни накопления (ганглиозидозы, липофусцинозы) и лейкодистрофии. Сфинголипидозы наследуются по рецессивному типу. Ниже рассмотрены основные нозологические единицы сфинголипидозов.Сфинголипидоз церебральныйСфинголипидоз церебральный (церебральный липидоз, дегенерация церебромакулярная, идиотия амавротическая, идиотия амавротическая семейная) — общее наименование группы наследственных заболеваний, характеризующихся мышечным гипертонусом, прогрессирующим спастическим параличом, потерей зрения (обычно с центральной дегенерацией сетчатки и атрофией зрительного нерва), судорогами и умственными дефектами. Заболевание сочетается с аномальным отложением сфингомиелина и родственных липидов. По срокам манифестации различают следующие формы (клинически не отличимые):Детская (Тљя–СЊкса болезнь, идиотия амавротическая детская ранняя) развивается вследствие недостаточности гексозаминидазы А и проявляется на первом году жизни прогрессирующим снижением зрения до полной слепоты, задержкой психического развития, нарастающими центральными параличами и гиперакузией. Другие формы. Сюда относят юношеские (болезнь Янского–БильшЏвского, болезнь ШпЋльмейера–ФЏгта или БЊттена–Мейо болезнь) и взрослую (Кђфса болезнь) формы. АдренолейкодистрофияАдренолейкодистрофия (ЗЋмерлинга–КрЏйтцфельдта болезнь, меланодермическая лейкодистрофия, ШЋльдера бронзовая болезнь) — сфинголипидоз, характеризующийся сочетанием лейкодистрофии и болезни АддисЏна. Поpажает преимущественно мальчиков (частота — 1:20 000 рождений). Проявляется в возрасте 5–12 лет и заканчивается фатально. Адреномиелоневропатия — более мягкая форма — проявляется в возрасте 15–30 лет.Биохимия и генетика. †-Окисление жирных кислот в пероксисомах последовательно катализируют ацил-КоА оксидаза, бифункциональный фермент (с активностью еноил-КoA гидратазы и 3-гидроксиацил-КoA дегидрогеназы) и 3-кетоацил-КoA тиолаза. Также известны наследственная недостаточность лигноцероил-КоА лигазы, неонатальная форма адренолейкодистрофии, при которой мутации генов пероксинов сочетаются с долихоцефалией и другими аномалиями черепа, и псевдонеонатальная форма адренолейкодистрофии, клинически сходная с неонатальной формой.Клиническая картина и диагностика. Характерны гипеpпигментация кожи, гипогонадизм, спастическая параплегия, генерализованная атаксия, нарушения речи и отставание в умственном развитии, повышение содержания длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови. Изменения белого вещества при адренолейкодистрофии хорошо выявляют при КТ и МРТ.Лечение заключаются в заместительной терапии глюкокортикоидами для коррекции хронической надпочечниковой недостаточности.Болезнь КраббеБолезнь КрЊббе (лейкодистрофия глобоидноклеточная, КрЊббе–Бенеке болезнь, КрЊббе глобоидноклеточная лейкодистрофия, КрЊббе диффузный инфантильный склероз) — наследуемая энцефалопатия детского возраста с быстро прогрессирующей церебральной дегенерацией, демиелинизацией, проявляющаяся повышением мышечного тонуса, приступами гиперпирексии и нарушениями интеллекта. Обычно болезнь дебютирует в возрасте 3–6 мес.Этиология и патогенез. В изученных случаях обнаружена недостаточность галактозилцерамид †-галактозидазы, что приводит к накоплению галактозил-сфингозина в мозге, периферических нервах, почках, выраженному астроцитарному глиозу, инфильтрации белого вещества мозга характерными многоядерными клетками и демиелинизации.Клиническая картинаРанняя инфантильная форма (начало в 3–6 мес) • I стадия характеризуется повышенной возбудимостью ребёнка, двигательной реакцией (тонические судороги) на звук, свет и т.д.; отмечают повышение мышечного тонуса, замедление развития, приступы гиперпирексии. • II стадия: характерны развитие опистотонуса с тоническим разгибанием рук и ног, утрата всех навыков, миоклонии, судорожные припадки, гипо- или арефлексия, приступы гиперпирексии. • III стадия: появляются децеребрация, бульбарные расстройства, судороги. Поздняя инфантильная форма: характерны раннее развитие амавроза, постепенное нарушение интеллекта и движений. Лечение и прогноз. Лечение симптоматическое. При ранней форме смерть наступает через несколько месяцев от начала болезни; при поздней — прогрессирование более медленное.Болезнь Ниманна–ПикаБолезнь НЋманна–ПЋка (сфингомиелиновый липидоз, фосфатидоз, гистиоцитоз липоидный, липоидоз фосфатидный, ретикулёз нелейкемический, ретикулоэндотелиоз метаболический, спленогепатомегалия липоидноклеточная, сфингомиелиноз) — липоидный гистиоцитоз с накоплением фосфолипидов (главным образом, сфингомиелина) в гистиоцитах печени, селезёнки, лимфатических узлах и костном мозге; вовлечение головного мозга (клетки базальных ганглиев) возможно на поздних стадиях, образование вишнёво-красного пятна в области жёлтого пятна глазного дна встречается реже, чем при болезни Тљя–СЊкса. Клинически характерны тяжёлые нарушения функций ЦНС и гепатоспленомегалия. Лечение заключается в спленэктомии и пересадке костного мозга.Метахроматическая лейкодистрофияМетахроматическая лейкодистрофия (метахроматическая лейкоэнцефалопатия, лейкодистрофия ШЏльца–ГрЋнфилда, диффузный церебральный склероз (метахроматическая форма)) — наследственная болезнь накопления (продукты распада липидов окрашиваются метахроматически) — лейкоэнцефалопатия в сочетании с диффузной демиелинизацией ЦНС. В зависимости от характера генетического дефекта, клинической картины и времени манифестации выделяют несколько форм заболевания.Генетические дефектыНедостаточность арилсульфатазы А — преобладающая причина развития метахроматической лейкодистрофии. Характерны распад миелина, накопление метахpоматически окрашивающихся липидов (галактозилсульфатиды) в белом веществе ЦНС и на периферии, а также избыток сульфатидов в белом веществе и появление их в моче, пpогpессирующие паpаличи и слабоумие. В литературе описана псевдонедостаточность арилсульфатазы А — форма заболевания без неврологической симптоматики. Дефекты сапозинов. Сапозинов A, B, C и D образуются из гликопротеина просапозина. Сапозины активируют ряд ферментов обмена липидов в ЦНС, включая арилсульфатазу А. Клинические проявления при дефектах сапозинов сходны с таковыми при недостаточности арилсульфатазы А, однако дополнительно характерны гепатоспленомегалия, гиперкинезы и дыхательная недостаточность. Клинические формы и их диагностика. Детская форма начинается на втором году жизни с появления слепоты, двигательных расстройств и умственной отсталости. Позже появляются невропатии, миопатии, мегаколон, артропатии. Белок в СМЖ >100 мг%. Мозг и почки (при биопсии) и моча дают метахроматическое окрашивание. Лечение обычно прогрессирующее, смерть наступает в возрасте около 5 лет. Ювенильная форма клинически неотличима от детской, но начинается в возрасте от 4 до 16 лет. Поздняя (взрослая) форма обычно начинается с психиатрической симптоматики, двигательные расстройства присоединяются позднее.ПорфирииПорфирии (болезни порфириновые) — наследственные или приобретённые (как результат воздействия химических агентов) дефекты генов ферментов, участвующих в биосинтезе гема. При этом продуцируются повышенные количества порфиринов или их предшественников (например, -аминолевулиновая кислота или порфобилиноген), откладываемых в тканях или экскретируемых с калом или мочой. Порфирии классифицируют в зависимости от первичной локализации нарушения синтеза порфиринов.Эритропоэтические порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов эритробластами костного мозга и проявляются главным образом кожной фотосенсибилизацией (вследствие активации УФО повышенного отложения порфиринов в коже). Печёночные порфирии обусловлены нарушением синтеза порфиринов в печени и проявляются главным образом острыми неврологическими нарушениями (приступы артериальной гипертензии, колики в животе, психозы и невропатии) без кожной фотосенсибилизации. Смешанные варианты Факторы риска. К факторам риска относят приём глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и некоторых других лекарственных препаратов (например, барбитуратов и сульфаниламидов), злоупотребление алкоголем, голодание, инфекции и генетическую предрасположенность.Биосинтез гема. Различают 7 ферментов, участвующих в биосинтезе гема (первый и последние 3 расположены в митохондриях, остальные — в цитозоле).• ¦-Аминолевулинат синтетаза (КФ 2.3.1.37) катализирует конденсацию глицина (активируемого пиридоксаль фосфатом и сукцинил-КоA) с образованием -аминолевулината. • ¦-Аминолевулинат дегидратаза (КФ 4.2.1.24) катализирует конденсацию 2 молекул -аминолевулината с образованием порфобилиногена. 4 молекулы порфобилиногена образуют уропорфироген III в двух последовательных реакциях, катализируемых тетрапиррольной гидроксиметилбилан синтетазой (также известной как порфобилиноген дезаминаза или уропорфироген I синтетаза) и уропорфироген III синтетазой. Гидроксиметилбилан синтетаза катализирует замыкание 4 молекул порфобилиногена по типу голова в хвост путём последовательного дезаминирования с образованием тетрапиррольного гидроксиметилбилана. Уропорфироген III синтетаза катализирует перестройку и быструю циклизацию гидроксиметилбилана с образованием уропорфирогена III. • Пятый фермент, уропорфироген декарбоксилаза (КФ 4.1.1.37, уропорфироген III декарбоксилаза), катализирует последовательное удаление 4 карбоксильных групп с ацетилированной стороны цепей уропорфирогена III с образованием копропорфириногена III. Это соединение в дальнейшем поступает в митохондрии, где копропорфириноген оксидаза (шестой фермент) катализирует декарбоксилирование 2 из 4 пропионильных групп с образованием 2 винильных групп протопорфириногена IX. • Далее протопорфириноген оксидаза (КФ 1.3.3.4) окисляет протопорфириноген IX до протопорфирина IX путём отщепления 6 атомов водорода. Продукт реакции — порфирин (окисленная форма), в отличие от тетрапиррольных предшественников (порфириногенов) — восстановленных форм. • В итоге двухвалентный ион железа инкорпорируется в протопорфирин IX с образованием гема (реакцию катализирует восьмой фермент, феррохелатаза [КФ 4.99.1.1], также известный как гем синтетаза). Генетические типыЭритропоэтические порфирии • Порфирия врождённая эритропоэтическая (болезнь Гњнтера, врождённая порфирия (устар.), уропорфирия эритропоэтическая) — увеличение образования порфирина эритроидными клетками в костном мозге вследствие недостаточности уропорфироген III косинтетазы. Клинически эта форма проявляется фотосенсибилизацией, гипертрихозом, геморрагическим диатезом (за счёт тромбоцитопении), неонатальной желтухой, гепатоспленомегалией, покраснением зубов, задержкой физического и психического развития. Лабораторно характерны гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гематурия, обнаружение в плазме, эритроцитах, моче и кале уропорфирина I и копропорфирина I; снижение активности уропорфироген III косинтетазы (с увеличением образования протопорфирина III). Лечение заключается в проведении гемотрансфузий, спленэктомии, назначении †-каротина и антибактериальной терапии по поводу сопутствующих инфекционных осложнений. • Эритропоэтическая протопорфирия вследствие частичной недостаточности феррохелатазы. Наиболее частая эритропоэтическая порфирия и вторая по частоте порфирия (после поздней кожной порфирии). Начало заболевания — обычно до 10-летнего возраста. Клинически эта форма проявляется фоточувствительным дерматитом, холестазом с желтухой, гемолитической анемией, полиневропатиями (возможны парезы). Лабораторно характерны повышение содержания протопорфиринов в жёлчи, фекалиях (но не в моче), снижение активности феррохелатазы. Лечение заключается в назначении †-каротина, проведении спленэктомии (при значительной спленомегалии) и гемотрансфузий. • Врождённая сидеробластная анемия, резистентная к лечению пиридоксином, проявляется повышенным содержанием свободного эритроцитарного копропорфирина и сниженным содержанием свободного эритроцитарного протопорфирина. Печёночные порфирии • Порфирия острая перемежающаяся (острая интермиттирующая порфирия, острая порфирия) вследствие недостаточности гидроксиметилбилан синтетазы, порфобилиноген дезаминазы и уропорфироген синтетазы. Этим типом порфирии страдал известный художник Ван Гог (приступы у него провоцировались голоданием и злоупотреблением абсента). В моче при острой перемежающейся порфирии повышено содержание ¦-аминолевулиновой кислоты, что, вероятно, свидетельствует о сопутствующей недостаточности ¦-аминолевулинат дегидратазы. Преобладающий пол — женский. Лечение симптоматическое, при приступе назначают глюкозу в/в в количестве 400 г/сут и гематин в/в медленно в дозе 1–4 мг/кг/сут в течение 3–14 сут. • Наследственная копропорфирия вследствие недостаточности копропорфириноген оксидазы. Клинически проявляется болями в животе, запорами, гепатоспленомегалией, желтухой, кожной фотосенсибилизацией, неврологической симптоматикой и гемолитической анемией. Лабораторно характерны избыточное содержание копропорфирина III в моче и кале, повышена активность синтетазы 5-аминолевулиновой кислоты; во время приступа в моче возрастает содержание порфобилиногена и 5-аминолевулиновой кислоты. • Порфирия вследствие недостаточности ¦-аминолевулинат дегидратазы проявляется повышением уровня ¦-аминолевулиновой кислоты. Порфирия кожная поздняя (симптоматическая порфирия, порфиринопатия, эпидермолиз буллёзный порфирический) — наиболее частая форма порфирий, обусловленная недостаточностью уропорфироген декарбоксилазы либо в печени (тип I, спорадический, гепатокожная порфирия), либо в других тканях (тип II, семейная, в том числе гепатоэритропоэтическая порфирия), проявляющаяся у взрослых фоточувствительным дерматитом в сочетании с повышенной экскрецией уропорфирина с мочой. У больных повышен риск развития рака печени. Лечение заключается в проведении повторных флеботомий. Порфирия смешанная характеризуется фотосенсибилизацией кожи, гиперпигментацией, гипертрихозом, болями в животе, запорами, тахикардией, артериальной гипертензией, разнообразной неврологической симптоматикой и увеличением экскреции прото- и копропорфирина с калом. Лечение такое же, как и при острой перемежающейся порфирии. Порфирия, тип ЧЌстер — разновидность порфирии, клинически характеризующаяся острой неврологической симптоматикой без кожной фотосенсибилизации. Лабораторно характерны недостаточность эритроцитарной порфобилиноген дезаминазы (как при острой перемежающейся порфирии) и протопорфириноген оксидазы (как при смешанной порфирии).
|
|
|