ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Пирофосфатная артропатия

При пирофосфатной артропатии препарат назначают по той же схеме, что и при подагре, однако

эффективность лечения ниже. Предполагается, что при пирофосфатной артропатии предпочтительнее

внутривенное введение препарата. Однако в большинстве случаев более эффективными средствами для

лечения этой патологии являются НПВС (J. Spilberg и соавт., 1972; M. R. Tabatabai и N. A. Cummings, 1980).

Саркоидоз

Колхицин в дозе 1.5-3 мг/день положительно влияет на течение саркоидозного артрита (H. Kaplan, 1963;

Enrenfeld и соавт., 1984).

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь)

Основные симптомы периодической болезни — остро развивающаяся высокая лихорадка, сочетающаяся

с артритом, перитонитом, плевритом или перикардитом, кожной сыпью, а характерным осложнением является

амилоидоз почек, приводящий к почечной недостаточности.

Колхицин в дозе 1-3 мг/день позволяет уменьшить частоту и тяжесть обострений периодической болезни

(R. C. Goldstein и соавт., 1974). Кроме того, лечение колхицином замедляет прогрессирование амилоидоза. D.

Zemer и соавт. (1986) установили на основании наблюдений за 1070 больными, что колхицин предотвращает

развитие амилоидоза и дальнейшее нарушение функции почек у больных с протеинурией, но не с

нефротическим синдромом. В другом исследовании D. Zemer и соавт. (1991), в которое вошло 350 детей с

периодической болезнью, было показано, что профилактический прием колхицина (1-2 мг/день в течение 6-13

лет) позволяет добиться полной ремиссии заболевания у 64% больных, частичной ремиссии —у 31% и

полностью предотвратить развитие амилоидоза у 5%. Ни у кого из детей не отмечалось побочных реакций,

которые заставили бы прервать лечение, а также задержки роста, развития или подавления детородной

функции.

Болезнь Бехчета

При болезни Бехчета лечение колхицином (0.5-1.5 мг/день) позволяет уменьшить частоту и тяжесть

обострений и замедлить прогрессирование болезни (E. Aktulga и соавт., 1980).

Амилоидоз

Имеются данные о том, что колхицин подавляет образование сывороточного амилоидного белка (SAA)

(E. Tatsura и соавт., 1984). По данным S. A. Cohen и соавт. (1987), у больных первичным амилоидозом (53

человека), леченных колхицином (по 0.5-1-мг/день), выживаемость составила 17 мес., в то время как у

нелеченных больных (29 человек) — всего 6 мес. Однако в процессе проспективного рандомизированного

исследования (R. A. Kyle и соавт., 1985) оказалось, что комбинация мелфалана и преднизолона предотвращает

прогрессирование амилоидоза более эффективно, чем колхицин. A. Escalante и соавт. (1991) описали больного

анкилозирующим спондилоартритом, у которого лечение колхицином вызвало регрессию почечного

амилоидоза. Имеются данные об эффективности колхицина при амилоидозе, связанном с воспалительными

заболеваниями кишечника (S. Meyers и соавт.,1988).

ССД

Теоретическим основанием для применения колхицина при ССД является способность препарата

подавлять накопление коллагена, блокируя конверсию проколлагена в коллаген. Этот эффект связывают с

нарушением транспорта коллагена, в котором принимают участие микротрубочки цитоскелета. Кроме того,

колхицин усиливает синтез коллагеназы.

Имеются данные о положительном влиянии колхицина на кожные проявления ССД. Эффективность

колхицина была выше у больных с ранней ССД (до 5 лет от начала болезни), получивших общую дозу

колхицина 1400 мг. (D. Alarcon-Segovia и соавт., 1979). Однако, по данным M. Guttadauria и соавт. (1977),

прием колхицина в дозе 1 мг/день в течение длительного времени не оказывает существенного влияния на

прогрессирование кожных и висцеральных проявлений ССД, в том числе на функцию легких.

Другие заболевания

Имеются отдельные сообщения о благоприятном эффекте колхицина у больных ДМ с кальцинозом (J.

Taborn и соавт., 1978), при постоперационных келоидных рубцах, при поражении позвоночных дисков, а также

при лейкоцитокластическом васкулите (J. P. Callen, 1987; S. Plotnick и соавт., 1989), уртикарном васкулите,

смешанной криоглобулинемии (F.Invernizzi и G. Monti, 1993), синдроме Свита (S. Suehisa и H. Tagami, 1981),

рецидивирующем полихондрите (A. D. Askari, 1984).

Побочные эффекты

Побочные эффекты колхицина могут быть суммированы следующим образом:

1. Частые, обычно нетяжелые:

• желудочно-кишечные:

тошнота, рвота

диарея

боли в животе

• локальное

• повреждение вены (при в/в)

2. Редкие, более тяжелые:

• геморрагический гастроэнтерит

• апластическая анемия

• ДВС-синдром

• неврологические нарушения

• миопатия

• печеночная недостаточность

• острая почечная недостаточность

• некроз тканей

3. Редкие, нетяжелые:

• алопеция

• стоматит

• азоспермия

• аменорея

У больных подагрой введение полной терапевтической дозы колхицина (1 мг 4-6 раз в день) в 80%

случаев вызывает желудочно-кишечные нарушения, включая боли и спазмы в животе, диарею, реже тошноту и

рвоту. Частота этих проявлений ниже при внутривенном введении препарата.

При длительном профилактическом применении низких доз колхицина (1 мг/день) побочные эффекты,

как правило, развиваются через несколько месяцев или лет. Наиболее частыми являются лейкопения,

апластическая анемия, миопатия, выпадение волос. Миопатия проявляется проксимальной мышечной

слабостью, часто сочетается с увеличением уровня КФК. После отмены препарата наблюдается быстрое

исчезновение мышечных симптомов и нормализация лабораторных показателей.

15.3. Гормоны тимуса

В настоящее время получено в чистом виде и охарактеризовано несколько гормонов тимуса или их

синтетических фрагментов, пригодных для клинического применения (E. M. Veys и соавт., 1992).

Основные иммунологические свойства препаратов тимуса представлены в обзоре T. L. K. Low и A. L.

Goldstein

(1984)

и заключаются в первую очередь в иммуностимулирующей активности,

продемонстрированной как in vivo, так и in vitro. Однако точки приложения препаратов тимуса, определяющие

их клиническую эффективность при ревматических заболеваниях, не установлены.

Для лечения заболеваний человека за рубежом использовано 2 гормона тимуса — тимопоетин или его

синтетический фрагмент (тимопентин) и тимулин.

Тимопоетин — полипептид, состоящий из 49 аминокислот. Пентамерный пептид — тимопентин (Arg-

Lys-Asp-Val-Tyr) (ТР-5), соответствующий остаткам тимопоетина в положении между 32-36 аминокислотами,

сохраняет биологическую активность нативной молекулы (Goldstein и соавт., 1979).

В серии открытых и контролируемых испытаний ТР-5 при РА было показано, что внутривенное

введение (в течение 10 мин.) этого препарата в дозе 50 мг 3 раза в неделю приводит к достоверному, по

крайней мере кратковременному (3 нед.), снижению активности заболевания. Однако, после окончания лечения

в течение ближайших 4 нед. наступает обострение (E. M. Veys и соавт.).

Тимулин — вещество, изолированное в начале из сыворотки свиньи, а затем — человека, имеет

следующую аминокислотную последовательность: Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asn. Синтезированный на этой

основе пептид имеет биологическую активность, аналогичную таковой нативного препарата.

Проведено 2 двойных слепых контролируемых исследования тимулина при РА. В одном из них тимулин

в дозе 1 или 5 мг либо плацебо (2-3 раза в неделю) вводили 49 больным РА. Тимулин в дозе 5 мг был

достоверно эффективнее плацебо в отношении таких параметров активности РА, как индекс Ричи, сила сжатия

кисти, индекс Ли и возможность снижения дозы ГК. Во втором исследовании, в котором тимулин (10 мг

подкожно) или плацебо назначали ежедневно 30 больным РА в течение 6 мес. какого-либо действия этого

препарата по сравнению с плацебо не отмечено.

Таким образом, эффективность препаратов тимуса в лечении РА не доказана. Положительным свойством

этих препаратов является практическое отсутствие побочных эффектов. Имеются данные о том, что сочетанное

применение МТ и препарата тимуса (тактивин) позволяет несколько повысить эффективность лечения больных

РА (Р. М. Балабанова, 1994).

15.4. Антибактериальные препараты

15.4.1. Тетрациклиновые препараты

Механизм действия

Механизмы, лежащие в основе базисного эффекта препаратов тетрациклина при РА, связывают с их

противовоспалительным и иммунодепрессивным действием. Так, например, имеются данные о способности

тетрациклиновых производных инактивировать металлопротеиназы в синовиальной ткани (R. A. Greenwald и

соавт., 1987; M. P. Vincenti и соавт., 1994), подавлять активность фосфолипазы А2 (W. Pruzanski и соавт., 1992)

и окислительную активацию латентной коллагеназы. Кроме того, тетрациклины ингибируют функциональную

активность нейтрофилов

(в том числе нейтрофильный хемотаксис, способность вызывать необратимое

повреждение клеток, фагоцитарную активность, образование реактивных форм кислорода) (R. R. Martin и

соавт., 1974; A. Forgsen и соавт., 1974; W. L. Gabler и H. R. Creamer, 1991) и Т-лимфоцитов (E. Ingham и соавт.,

1991; M. Kloppenburg и соавт., 1992). По данным М. Kloppenburg и соавт. (1992), миноциклин зависимым от

дозы образом ингибирует пролиферацию клонов CD4+ Т-лимфоцитов и СD8+Т-лимфоцитов, выделенных из

синовиальной ткани больных РА, стимулированных анти-СDЗ и синтез ИФ-у Т-лимфоцитами.

Антиартритическая активность миноциклина была продемонстрирована при изучении

2 моделей

хронического артрита: коллагенового и адъювантного артрита у крыс (F. C. Breedveld и D. E. Trentham, 1988).

Химически модифицированная форма тетрациклина, лишенная антибактериальной активности, в комбинации с

флурбипрофеном предотвращала потерю костной ткани при адъювантном артрите (R. A. Greenwald и соавт.

1992), а оксациллин уменьшал тяжесть экспериментального остеоартрита (L. P. Yu и соавт., 1992).

Клинические испытания

Клиническая эффективность миноциклина при РА была продемонстрирована в серии открытых (F. C.

Breedveld и соавт., 1990; P. Langevitz и соавт., 1992) и контролируемом исследованиях (M. Kloppenburg и

соавт., 1994). M. Kloppenburg и соавт. (1994) провели двойное слепое 26-недельное контролируемое испытание

миноциклина (200 мг/сут) у 80 больных активным РА, которые ранее применяли хотя бы один базисный

препарат. У пациентов, леченных миноциклином, отмечалось более значительное улучшение

9 из

параметров клинической активности, чем у больных, получавших плацебо (индекс Ричи, число воспаленных

суставов, СОЭ, уровень гемоглобина, СРБ, IgM РФ). При этом нормализация лабораторных показателей была

выражена в большей степени, чем клинический эффект. Частота побочных реакций была выше у больных,

леченных миноциклином, чем у пациентов, получавших плацебо. Основными побочными эффектами были

желудочно-кишечные расстройства и головокружение, которые быстро исчезали после отмены препарата.

Отмечена корреляция между клинической эффективностью миноциклина и снижением уровня ИЛ-6 (M.

Kloppenburg и соавт., 1995).

15.4.2. Рифадин

Получены данные о возможности использования рифадина для лечения PA (S. E. Gabriel и соавт. 1990),

однако в исследовании N. L. Cox и соавт. (1992) было показано, что хотя лечение рифадином (по 300 мг) и

изониазидом (по 150 мг 2 раза в день) и вызывает снижение уровня СРБ и СОЭ, это не ассоциируется с какой-

либо положительной динамикой клинических симптомов.

15.4.3. Сульфаметоксазол/триметоприм

Сульфаметоксазол/триметоприм — комбинированный препарат, содержащий 2 действующих вещества

— сульфаниламид (сульфаметоксазол) и производное диаминопиримилина — триметоприм. Сочетание 2

препаратов, оказывающих бактериостатическое действие, обеспечивает бактерицидную активность в

отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульфаметоксазол нарушает

биосинтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует восстановление дигидрофолиевой кислоты.

Имеются данные об иммуносупрессивной активности препарата, подавлении функциональной

активности нейтрофилов (R. Anderson и соавт., 1988; D. E. Roberts и J. G. Curd, 1990). Появились сообщения об

использовании сульфаметоксазола/триметоприма для лечения гранулематоза Вегенера (R. A. DeRemee, 1988).

15.5. Лобензарит

Лобензарит представляет собой двунатриевую соль

4-хлор-2,2' иминодибензоата, обладает

иммуномодулирующей активностью. Механизм действия связывают с подавлением ДНК полимеразы а в В-

лимфоцитах.

Механизм действия

1. ингибиция синтеза антител, включая антитела к ДНК

(S. Hirohata,

1992) и замедление

прогрессирования аутоиммунного поражения почек у NZBxNZW F1 мышей (Y. Takeda и соавт.,

1988);

2. подавление поликлональной В-клеточной активации и прогрессирование аутоиммунного процесса у

MRL мышей (M. Michara и соавт., 1987; J. Abe и соавт., 1989);

3. подавление экспрессии HLA-DR на мембране ЭК, стимулированных ИФ-у, ингибиция прилипание Т-

клеток к ЭК, индуцированная ИФ-у и ИЛ-1 (A. Kawakai и соавт., 1991); подавление экспрессии HLA-

DR на мембране макрофагов;

4. подавление спонтанного синтеза IgM РФ и IgM и синтеза IgM РФ при стимуляции белком A (S.

Hirohata и соавт., 1992);

5. подавление синтеза ИЛ-2 CD4+T-клетками, стимулированными анти-CD3.

Эффективность лобензарита была продемонстрирована при РА в двойном слепом контролируемом

исследовании (Y. Shiokawa и соавт., 1984) и в открытом испытании при СКВ (S. Hirohata и соавт., 1994). 15

больных СКВ получали лобензарит в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 2 нед., а затем по 80 мг 2-3 раза в день в

течение

12 нед. На фоне лечения отмечено увеличение числа лимфоцитов в периферической крови,

нормализация соотношения CD4+T-ëèìôoöèòû/CD8+T-ëèìôoциты, снижение уровня антител к ДНК. У

отдельных больных развились побочные реакции, включая умеренное нарушение функции печени, желудочно-

кишечные расстройства, головокружение.

15.6. Бромокриптин

Бромокриптин

(2-бром-а-эргокриптин)

— полусинтетическое производное алкалоидов спорыньи,

является специфическим агонистом дофаминовых рецепторов, подавляет синтез гормонов передней доли

гипофиза, особенно пролактина.

Обоснование к применению

Пролактин рассматривается как один из наиболее важных иммуностимулирующих гормонов,

преодолевающих иммуносупрессивные эффекты кортизола

(I. Berczi,

1992). Пролактиновые рецепторы

присутствуют на клетках нервной и эндокринной систем, а также на Т-и В-лимфоцитах (L. J. Jara и соавт.,

1991). Показано, что для транслокации пролактина в ядро требуется ИЛ-2-зависимая активация Т-лимфоцитов.

При этом пролактин выступает в роли кофактора для ИЛ-2 зависимой пролиферации Т-хелперов. (C. V.

Clevenger и соавт., 1991), а антитела к пролактину ингибируют ИЛ-2- зависимую клеточную пролиферацию (D.

P. Hartmann и соавт., 1989). Более того, пролактин стимулирует В-клетки (R. J. Cross и соавт., 1989) и

индуцирует синтез иммуноглобулинов и антиядерных антител у здоровых и больных СКВ (M. A. Gutierez и

соавт.,

1993). Пролактин обладает митогенной активностью в отношении Т-лимфоцитов. Специфическое

связывание пролактина с рецепторами может усиливаться или подавляться ЦсА (D. H. Russell и соавт., 1983).

Активированные лимфоциты продуцируют пролактиновые пептиды, которые оказывают аутокринное

действие, усиливая иммунный ответ (D. Montgomery и соавт., 1987). Примечательно, что структура пролактина

напоминает структуру ИЛ-6, а пролактиновые рецепторы принадлежат к семейству рецепторов

гемопоэтических факторов роста, включающих ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и гранулоцитарно-

макрофагальный колониестимулирующий фактор

(R. Hooghe и соавт.,

1993). Все это вместе взятое

свидетельствует о том, что пролактин относится к семейству цитокинов. Синтез пролактина гипофизом

модулируется различными гормонами и нейропептидами гипоталамуса. В свою очередь некоторые

нейрогормоны

(серотонин, тиролиберин, вазоактивный интестинальный пептид), а также ИЛ-1 и ИЛ-6

увеличивают синтез пролактина (M. Yamaguchi и соавт., 1990). В экспериментальных исследованиях было

показано, что развитие адъювантного артрита у крыс может быть подавлено бромокриптином, ингибирующим

синтез пролактина гипофизом (I. Berczi и соавт., 1984). При этом артрит может быть вновь индуцирован у

животных, леченных бромокриптином, после введения пролактина. Показано также, что пролактин ускоряет

развитие иммунопатологического процесса у линий мышей аутоиммунных линий NZBxNZW F1 со спонтанно

развивающимся волчаночноподобным заболеванием (R. McMurray и соавт., 1991). Трансплантация гипофиза

NZBxNZW мышам приводит к более раннему развитию гипергаммаглобулинемии и увеличению концентрации

антител к ДНК. При этом в селезеночных клетках наблюдается гиперэкспрессия иРНК ИЛ-4 и ИЛ-6. Известно,

что ИЛ-6 играет важную роль в созревании В-клеток, а у мышей со спонтанно развивающимся

волчаночноподобным аутоиммунным синдромом и у больных СКВ отмечается увеличение концентрации ИЛ-6

в сыворотке и гиперэкспрессия гена ИЛ-6 в лимфоцитах. По данным M. Blank и соавт. (1994), бромокриптин

подавляет развитие экспериментально индуцированного АФС у мышей за счет усиления активности

неспецифических Т-супрессоров.

У больных с гиперпролактинемией развиваются разнообразные аутоиммунные реакции. (C. Ferraci и

соавт., 1983), а у пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями (СКВ, синдром Шегрена и др.)

обнаруживается увеличение концентрации пролактина. (L. J. Jara и соавт., 1991; J. M. Anaya и соавт., 1994). У

больных РА базальный уровень пролактина в пределах нормы, однако при изучении суточных колебаний

уровня пролактина были выявлены его изменения, проявляющиеся в развитии гиперпролактинемии в период

максимальной активности болезни (I. C. Chikanza и G. S. Panaui, 1991). Кроме того, при РА обнаружен

необычно высокий синтез пролактина в ответ на введение тиреотропина (C. Jorgensen и соавт., 1993).

Бромокриптин использовали для лечения рефракторной болезни Рейтера (G. Bravo и соавт., 1992) и

болезни Рейтера, ассоциирующейся со СПИДом (F. Medina-Rodriguez и соавт., 1993), псориатического артрита

с положительным клиническим эффектом. Описана больная СКВ с тяжелым поражением ЦНС, не отвечающая

на высокие дозы ГК, ЦФ и плазмаферез, у которой назначение бромокриптина в сочетании с IVIg

индуцировало развитие ремиссии (C. E. Rabinovich и соавт., 1990). Недавно R. W. McMurray и соавт. (1994)

провели открытое исследование эффективности бромокриптина (5-7.5мг/день) при СКВ. На фоне лечения

отмечено снижение индексов активности СКВ (SLAM, SLEDAI), уменьшение концентрации IgG и увеличение

концентрации С3-компонента комплемента. Обострение, наступившее у больных после прекращения лечения,

ассоциировалось с увеличением уровня пролактина. По данным G. Bravo и соавт.

(1994), у больных

ювенильным анкилозирующим спондилитом отмечается корреляция между увеличением концентрации ИЛ-6 и

гиперпролактинемией. На фоне лечения бромокриптином наблюдалось снижение уровня пролактина,

коррелирующее с нормализацией концентрации ИЛ-6 и острофазовых белков и развитием клинической

ремиссии, В то же время комбинация бромокриптина с ЦсА при РА не сопровождалась увеличением

эффективности лечения (M. Dougados и соавт., 1988).

15.7. Микофенолат мофетил (Mycophenolat mofetil, RS-61443-000)

Препарат представляет собой морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты

(МФК) (Syntex

Research, США).

Механизм действия

Препарат вызывает обратимую ингибицию активности инозинмонофосфат дегидрогеназы, что приводит

к подавлению биосинтеза пуринов в Т-и В- лимфоцитах. (H. J. Lee и соавт., 1985). Предполагается, что,

поскольку функциональная активность лимфоцитов в большей степени, чем других быстро делящихся клеток,

зависит от синтеза пуринов, препарат дает более выраженный антипролиферативный эффект в отношении

лимфоцитов (A. C. Allison и соавт., 1991) и проявляет цитостатическую, а не цитотоксическую активность.

При изучении иммунологической активности микофенолата выявлены следующие основные эффекты:

1. ингибиция Т- и В- клеточной пролиферации в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию,

подавление первичного и вторичного антительного ответа (E. M. Eugui и соавт., 1991), образования

цитотоксических Т-лимфоцитов; ингибиция пролиферации и дифференцировки промоноцитов;

2. ослабление миграции лимфоцитов в зону воспаления за счет ингибиции гликозилирования молекул

адгезии;

3. зависимое от дозы подавление адъювантного и стрептококкового артрита у крыс, а также других

экспериментальных аутоиммунных заболеваний (диабет, уретроретинит).

Клинические испытания

В настоящее время имеются данные об использовании препарата более чем у 600 больных РА,

некоторые из которых продолжают лечение в течение 3,5 года и более. Оптимальная доза составляет 2 г/день

(C. M. Franklin и соавт.,

1993), максимально допустимая

— 4 г/день. Клинический анализ

свидетельствует об улучшении у многих больных, резистентных к базисной терапии. Зарегистрировано

статистически достоверное уменьшение числа воспаленных и отекших суставов, улучшение состояния по

общей оценке врача и больного (M. H. Schiff и соавт., 1991), снижение титров РФ (R. Golblum и соавт., 1991),

количества СD2-клеток (Т-лимфоциты) без заметного снижения количества Т-хелперов, Т-супрессоров и В-

лимфоцитов. Сыворотки больных приобретали способность ингибировать пролиферативый ответ лимфоцитов

доноров на различные митогены. У 62% больных отмечено развитие кожной анергии. Однако, несмотря на

выраженную иммуносупрессию, не наблюдалось увеличения чувствительности к инфекционным осложнениям.

Результаты недавно проведенного многоцентрового 36-недельного контролируемого исследования, в

которое вошли 217 больных с рефракторным РА, подтверждают эффективность препарата при лечении РА (C.

M. Franklin и соавт., 1993). По данным M. H. Schiff и соавт. (1993), многие больные РА, рефракторные к не

менее чем 3 базисным противоревматическим препаратам, отвечают на микофенолат и могут принимать его

длительное время без развития тяжелых побочных эффектов и резистентности.

Побочные эффекты: поражение ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе, диспепсия),

головная боль, головокружение, лихорадка, слабость, бессонница, частое мочеиспускание, язвы во рту, кожная

сыпь. Очень редко наблюдалась небольшая лейкопения, герпетическая инфекция.

15.8. Гидрохлорид амиприлозы (Amiprilose hydrochloride)

Вещество представляет собой

1,2-0-изопропилидин-3-0-3'[N'N'-диметиламиноnпропил]

,dãëþêîôóðàíèë

гидрохлорид. Рассматривается как новый класс синтетических моносахаридов, обладающих

иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Под названием терафектин (Therafectin) выпускается компанией Greenwich Pharmaceuticals, США).

Противовоспалительная активность амиприлозы обнаружена на модели адъювантного артрита,

экспериментального моноартрита, каррагенинового отека и коллагенового (тип II) артрита.

Клиническая эффективность амиприлозы продемонстрирована в 12недельном многоцентровом двойном

слепом контролируемом исследовании, включавшем 221 больного PA (W. G. Riskin и соавт., 1989). Лечение

амиприлозой

(6 г/день) приводило к достоверному снижению числа воспаленных истекших суставов,

увеличению силы сжатия кистей, снижению потребности в анальгетиках. В целом эффект зарегистрирован у

41% больных. По другим параметрам (утренняя скованность, СОЭ, СРБ и РФ) различий с плацебо не отмечено.

Переносимость лечения была удовлетворительной, не закончили лечение изза развития побочных эффектов 7

из 98 больных. Недавно эффективность и низкая токсичность амиприлозы были подтверждены в длительном

(13 года) двойном слепом контролируемом исследовании (J. R. Caldwell и соавт., 1993) с участием 286 больных

РА.

Наиболее частые побочные эффекты: головные боли, небольшие желудочнокишечные расстройства и

зрительные нарушения.

15.9. Субриум (SubreumR) (ОМ8980)

Этот препарат является лиофилизированным экстрактом, полученным при фракционировании щелочных

гидролизатов нескольких линий E. Colli. Присутствующий в экстракте эндотоксин полностью разрушен в

процессе гидролиза, гликопротеиновый компонент содержит главным образом кислые пептиды с молекулярной

массой от 10 до 300 kD. Специальные исследования позволили выявить крайне низкую токсичность препарата.

Механизм действия

Механизмы действия препарата суммированы T. L. Vischer

(1993). В серии экспериментальных

исследований обнаружены существенные иммуномодулирующие эффекты препарата при его пероральном

введении животным, в том числе увеличение резистентности к инфекции, клиренса коллоидных частиц

количества колониеобразующих клеток с эритроцитами барана, снижение активности адьювантного артрита,

увеличение синтеза IgA в кишечнике. Кроме того, препарат обладает способностью in vitro усиливать

прилипание макрофагов и моноцитов, цитотоксичность моноцитов макрофагов против опухолевых клеток,

индуцировать синтез цитокинов. Полагают, что иммуномодулирующие эффекты препарата могут быть связаны

с индукцией пероральной толерантности к белковым антигенам.

Данные как открытых, так и контролируемых исследований свидетельствуют об определенной

эффективности субриума при РА по сравнению с плацебо (M. Rosenthal и S. Plattner, 1981; D. Brackertz и

Vischer,

1989; J. P. Hauzer и Th. Appelboom,

1989). При этом показано, что оптимальные результаты

достигаются при использовании препарата перорально в суточной дозе 24 мг/день. Оказалось также, что

препарат по клинической эффективности не уступает ауранофину (T. L. Vischer, 1988) и D-ïåíèöèëëàìèíó (A.

Verstraeten и соавт.,

1990), но дает меньше побочных эффектов. При длительном лечении отмечается

нарастание клинического эффекта к 12му месяцу, что сочетается с хорошей переносимостью (T. L. Vischer,

1990; M. Rosenthal и соавт., 1991).

15.10. SKF 105685

SKF

105685 представляет собой N-N-диметил-8,8-дипропил-2-азаспирол

[4,5 дикан-2-пропанамин

дигидрохлорид], относится к семейству азаспиранов. Являясь катионным амфильным веществом, обладает

лизосоматотропной активностью. Препарат разработан компанией Smith Kline Beecham Pharm, США.

Противовоспалительная и иммуномодулирующая активность продемонстрирована на нескольких

экспериментальных моделях, включая адъювантный артрит

(А. М Badger и B. A. Swift,

1993) и

волчаночноподобное заболевание у MRL мышей (C. R. AlbrightsonWinslow и соавт., 1990).

Предполагается, что терапевтическая эффективность может быть связана с активацией супрессорных

клеток.

15.11. Талидомид

Талидомид представляет собой aNôèòàëèäîãëþòàðèìèä. Препарат синтезирован в Германии в 1956 г.,

вначале использовался как седативный и снотворный препарат. В 1961 г. исключен из клинической практики в

связи с тератогенным эффектом.

Начиная с 1965 г. талидомид вновь стали применять для лечения лепроматозной формы проказы, а затем

и некоторых ревматических и аутоиммунных заболеваний, таких, как дискоидная и системная красная

волчанка, PA (O. GutierreresRodriguez и соавт., 1984), болезнь Крисчена—Вебера (Eravelly и соавт., 1977),

болезнь Бехчета (T. Saylan и соавт., 1982), язвенный колит (M. R. F. Waters и соавт., 1979).

Иммунные эффекты

1. селективная ингибиция синтеза ФНО моноцитами человека, индуцированная ЛПС, но не ИЛ1b или

ГМ-КСФ;

2. ингибиция синтеза антител в ответ на Тзависимые антигены и отсутствие влияние на

антителообразование при стимуляции Тнезависимыми антигенами;

3. снижение соотношения Тхелпер/Тсупрессор у здоровых индивидуумов;

4. подавление хронической реакции трансплантат против хозяина у экспериментальных животных и

человека;

5. стабилизация лизосомальных ферментов, снижение хемотаксиса нейтрофилов in vitro, фагоцитарной

активности, образования супероксидных радикалов;

6. ингибиция ангиогенеза (R. J. D'Amato и соавт., 1994).

Клиническое применение

По данным O. GutierrezRodriguez (1984), талидомид (6.915 мг/кг/день) индуцировал развитие длительной

ремиссии 4 из 7 больных РА, а у остальных 3 — вызвал клиническое улучшение. Клинический эффект

ассоциировался с нормализацией СОЭ и снижением титров РФ. E. Ato и E. I. Sato (1993) использовали

талидомид для лечения

23 женшин, страдающих СКВ с тяжелым поражением кожи, резистентным к

антималярийным препаратам и ГК. На фоне лечения талидомидом (300 мг/день с постепенным снижением) у

90% больных отмечена полная ремиссия кожного процесса.

Побочные эффекты

Сонливость и боли в животе, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.

Основным ограничением при использовании талидомида является его тератогенность. Кроме того, описано

развитие необратимой периферической невропатии, зависящей от дозы и длительности лечения.

15.12. Тепоксалин (Tepoxalin)

Тепоксалин представляет собой новый иммуносупрессивный препарат, имеющий следующую структуру:

(5-4(-chlorophenyl)-N-hydroxy-(4-methoxyphenyl)pN-methyl-1 H-pyrazole-3-propanamide). Создан в R. W. Johnson

Pharmaceutical Res. Inst.

Механизм действия

Препарат разрабатывался как двойной ингибитор циклооксигеназного и липоксигеназного путей

арахидонового каскада (D. W. Anderson и соавт., 1990; D. C. Argentieru и соавт., 1990). В настоящее время

описаны разнообразные иммунные эффекты препарата, напоминающие выявленные у ЦсА. Однако по

молекулярным механизмам ингибирующего действия на Тклеточный иммунитет тепоксалин отличается от ЦсА

(L. Zhou и соавт., 1994). Показано, что тепоксалин подавляет Са2+независимые пути Тклеточной активации,

которые резистентны к действию ЦсА, в частности связанные с влиянием на фактор транскрипции NFAT.

Имеются данные о том, что тепоксалин обладает синергизмом с субоптимальными концентрациями ЦсА в

отношении подавления отторжения трансплантатов.

В настоящее время проводится многоцентровое контролируемое исследование тепоксалина при РА.

Предварительные результаты свидетельствуют о несомненной эффективности тепоксалина при РА.

15.13. Линомид (Linomide)

Линомид является новым иммуномодулирующим препаратом, имеющим следующую структуру: (N-

methyl-N-phenyl-1, 2-dihydro-4-hydroxy-1methyl-2-oxoquinoline-3-carxamide) (Kabi Pharmacia Therapeutics).

Линомид обладает способностью усиливать активность ЕКклеток, моноцитов/макрофагов и Т-

лимфоцитов (T. Kaland и соавт., 1985; E. L. Larsson и соавт., 1987; T. Kalland, 1990), подавляет активность

аутоиммунного процесса и увеличивает продолжительность жизни MRL/lpr и NZB/NZW мышей (A. Tarkowski

и соавт., 1986; A. Tarkowski и соавт., 1986). Предполагается, что механизм действия линомида связан с

подавлением дистальных механизмов процесса регулируемой гибели клетки (апоптоза) (G. Kroemer и C.

Martinez, 1994).

Предварительные результаты свидетельствуют о возможности использования линомида (от 0.0125 до 0.8

мг/кг) при СКВ и PA (O. Nived и соавт., 1994).

15.14. Таксоиды

Таксоид — природный продукт, полученный из коры тисового дерева, Taxus brevifolia, произрастающего

на островах, расположенных в северозападной части Тихого океана. Существуют 2 препарата таксоида —

таксол (паклитаксел; BristolMyers Squibb, США) и доцитаксил (таксотир; RhonePoulenc, США—Франция). Оба

препарата обладают выраженной противоопухолевой активностью при экспериментальных опухолях. Таксол

проходит III фазы клинических испытаний при раке яичников, молочной железы, легких, меланоме и лейкозах

(K. Gelmon, 1994). В настоящее время молекула таксола полностью синтезирована химическим путем (K. G.

Nicolaou и соавт., 1994).

Механизм действия

Препарат связывается с bсубъединицами тубулина, что приводит к усилению полимеризации

микротрубочек и смещению динамического равновесия в сторону образования стабильных тубулиновых

полимеров (S. B. Horwitz, 1992). Это вызывает подавление клеточного деления в позднюю G2митотическую

фазу. Кроме того, нарушение сборки микротрубочек может приводить к нарушению различных клеточных

функций, включая миграцию, фагоцитоз, хемотаксис, адгезию, внутриклеточный транспорт (R. L. Roberts и

соавт., 1982; A. Iannone и соавт.. 1987; E. Rowinsky и соавт., 1990). Недавно было обнаружено, что таксол

влияет на синтез ФНОa и ИЛ-1 (C. Bogdan и A. Ding, 1992; C. BottexGauthier и соавт., 1992; C. L. Manthey и

соавт., 1992).

Получены данные о способности таксола подавлять развитие экспериментального коллагенового артрита

(C. Tang и соавт., 1993; Е. Branch и соавт., 1994; S. J. Oliver и соавт., 1994), что указывает на потенциальную

возможность использования этого нового класса лекарственных препаратов для лечения воспалительных

ревматических заболеваний.

15.15. Ультрафиолетовая фототерапия

Фотосенсибилизация

— хорошо известное осложнение СКВ. Прямое повреждающее воздействие

солнечного света на кожу, особенно очевидное при подострой кожной красной волчанке, может быть причиной

обострения кожного процесса при дискоидной волчанке или усиливать поражение кожи при СКВ, Кроме того,

ультрафиолетовое облучение

(УФО) потенциально способно вызывать обострение не только кожного

синдрома, но и системного иммунопатологического процесса при СКВ.

Однако недавно появились сообщения о благоприятном эффекте УФО с определенной длиной волны

при СКВ.

Механизм действия

В спектре электромагнитной радиации ультрафиолетовое излучение по длине волны занимает

промежуточное место между рентгеновским и видимым спектром. Ультрафиолетовое излучение

подразделяется на УВ-С (200280 нм), УВ-В (280320 нм), и УВ-А (320400 нм). УВ-А в свою очередь

подразделяется на УВ-А2 (320340 нм) и УВ-А1 (340400 нм). ÓÂ-À2 по физическим свойствам приближается к

УВ-В, в то время как ÓÂ-À1 находится в пределах видимого спектра. Важно подчеркнуть, что именно

облучение УВ-В индуцирует развитие поражения кожи при СКВ. В зависимости от длины волны

ультрафиолетовое излучение обладает неодинаковой способностью проникать в кожу. При этом УВ-А

проникает более глубоко, чем УВ-В, а ÓÂ-À1 — более глубоко, чем ÓÂ-À2. УВ-В абсорбируется главным

образом хромофорами эпидермиса, а ÓÂ-À1 абсорбируется в дерме. Поскольку кровь и лимфа циркулируют в

дерме, ÓÂ-À1 оказывает влияние на циркулирующие клетки, что и определяет системную фотобиологическую

активность этого типа ультрафиолетового излучения.

Токсическое действие УВ-В на кожу в наибольшей степени определяется повреждением ДНК (основной

хромофор УВ-В протонов), приводящим к образованию иммуногенной ДНК, которая в свою очередь может

индуцировать продукцию патогенных антиДНК антител. Кроме того, УВВ активирует транслокацию ядерного

или цитоплазматического SSA/Ro антигена на поверхности кератиноцитов, вызывая синтез àíòèRo или

связывание циркулирующих àíòèRo с антигеном и развитие воспалительного процесса, индуцирует появление в

эпидермисе CDDR+клеток Лангерганса и cisóðîêàíîâîé кислоты, что, как полагают, определяет развитие УВ-В-

индуцированной иммуносупрессии. Это эффект УВ-В может приводить как позитивным, так и к негативным

последствиям, особенно при СКВ, при которой наблюдается тенденция к депрессии клеточного иммунитета.

Фотобиологический эффект ÓÂ-À1 существенно отличается от такового УВ-В и заключается в первую

очередь в воздействии не на ДНК, а на эндогенные хромофоры клеточных мембран и цитоплазмы. Это

приводит к появлению в коже DR+ Тклеток, обладающих способностью модулировать клеточные иммунные

реакции. В опытах in vitro было показано, что ÓÂ-À1 фотоны подавляют гуморальные иммунные реакции,

активируют механизмы фоторепарации ДНК, предохраняют от окислительного повреждения. В

экспериментальных исследованиях было показано, что хроническое облучение УФА1 увеличивает

выживаемость NZW/B мышей и вызывает снижение уровня антител к ДНК (H. McGrath и соавт., 1987). Кроме

того, ÓÂ-À1 оказывает влияние на образование простаноидов, модулирует противовирусную активность,

активирует некоторые ферменты.

Клинические испытания

Методика проведения ультрафиолетовой фототерапии подробно изложена H. MacGrath (1994).

В клинических исследованиях, охватывающих в общей сложности 55 больных СКВ (в том числе одном

перекрестном контролируемом) было показано, что облучение УФА1 (5 дней в неделю в течение 3 нед.)

приводит к достоверному снижению некоторых параметров активности СКВ, включая слабость, боли в

суставах, скованность, лихорадку, но не влияет на головную боль и серозит. При этом клинический эффект был

более заметен у больных, в сыворотках которых были обнаружены антитела к SSA/ Ro. У нескольких больных,

продолживших лечение более длительное время, наблюдалось нарастание эффекта со снижением активности с

30% через 3 нед. до 70% через 8 мес. Обращает на себя внимание эффективность УФА1 в отношении кожных

проявлений, в том числе подострой кожной красной волчанки, ассоциирующейся с антителами к SSA/Ro (W. L.

Morison, 1994; H. McGrath, 1994)

15.16. Мерказолил (Methimazole)

Синтетический антитиреоидный препарат, использующийся для лечения диффузного токсического зоба

(аутоиммунной болезни Грейвса). Механизм действия при диффузном токсическом зобе связывают с

подавлением пероксидазной активности тиреоцитов, приводящей к ингибиции образования тиреоидных

гормонов (D. S. Cooper, 1984).

Недавно появились сообщения об иммуномодулирующей активности препарата, проявляющейся в

подавлении транскрипции генов класса 1 ГКГ тиреоцитов (M. Saji и соавт., 1992). По данным D. S. Singer и

соавт. (1994), лечение метимазолом уменьшает экспрессию молекул класса 1 ГКГ и предотвращает развитие

заболевания у мышей с волчаночноподобным заболеванием, индуцированным иммунизацией

моноклональными антителами к ДНК, экспрессирующими патогенный

16/6 идиотип. Предварительные

результаты свидетельствуют о том, что лечение метамизолом замедляет развитие волчаночноподобных

проявлений у NZB/NZW мышей.

15.17. Витамин E

Витамин E (атокоферол) — представитель семейства веществ, называющихся токоферолами, состоящих

из полностью насыщенной

16-углеродной фитоновой цепи, соединенной

2-метил,

6-хроманоловым

ароматическим кольцом. В зависимости от степени и места метилирования хроманолового кольца могут

образовываться различные типы токоферолов, из которых наиболее мощной биологической активностью

обладает атокоферол.

Витамин Е обладает антиоксидантной активностью (C. W. Burton и K. U. Ingold, 1989): предотвращает

неконтролируемое перекисное окисление мембранных липидов и влияет на образование промежуточных

продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного каскадов. Продемонстрированы разнообразные иммунные

эффекты (a-токоферола, проявляющиеся в усилении клеточных и гуморальных иммунных реакций (R. P.

Tergendy,

1989), и цитопротективное действие, связанное со способностью витамина Е действовать как

скавенджер реактивных кислородных радикалов, стабилизировать мембраны, препятствуя их перекисному

окислению (C. K. Chow, 1991). Кроме того, витамин Е ингибирует индуцированное различными агонистами

прилипание моноцитов к ЭК, что связывают с подавлением экспрессии Е-селектина (R. Faruqi и соавт., 1994).

Проведено двойное слепое контролируемое исследование эффективности высоких доз витамина Е (541

ME 3 раза в день) в сравнении с 150 мг диклофенака у 41 больного РА, в котором показана сходная

эффективность и частота побочных эффектов обоих препаратов в течение 3 нед. терапии. Обсуждается роль

витамина Е в реализации противовоспалительной активности рыбьего жира.

Витамин Е иногда применяется для лечения поражения кожи при дискоидной или системной красной

волчанке. Препарат более эффективен при недавно развившемся поверхностном поражении кожи и при

использовании его в больших дозах (8002000МЕ/день). Витамин Е дает положительный инотропный эффект, с

особой осторожностью его следует применять у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

15.18. Витамин D

При хронических воспалительных заболеваниях

(туберкулез, саркоидоз, ревматоидный артрит)

наблюдается локальная гиперпродукция 1,25-дигидроксивитамина Д (кальцитриол) (M. E. Hayes и соавт.,

1989). Кальцитриол проявляет следующие иммунные эффекты:

1. потенцирует ингибирующее действие ЦсА в отношении подавления Т-хелперов у больных PA (P.

Gepner и соавт., 1989);

2. подавляет митогенез лимфоцитов (W. F. C. Rigby и соавт., 1984);

3. регулирует продукцию цитокинов, в том числе ИЛ-2 Т-лимфоцитами (A. K. Bhalla и соавт., 1986;

Rigby W. F. C. и соавт., 1987);

4. подавляет экспрессию HLADR и CD4 антигена моноцитами, и представление (презентирование)

антигенов АПК (W. F. C. Rigby и соавт., 1990);

5. подавляет акцессорную функцию моноцитов (W. F. C. Rigby и M. G. Waugh, 1992);

6. подавляет развитие экспериментального адъювантного артрита (M. C. Boissier и соавт., 1989);

7. ингибирует синтез иммуноглобулинов Влимфоцитами больных СКВ (M. LinkerIsraeli и соавт., 1995).

Проведено 6месячное открытое исследование эффективности 1,25-дигидроксивитамина Д (Rocatrol,

Hoffman-LaRoche) у 10 больных псориатическим артритом (D. Huckins и соавт., 1990). Доза препарата вначале

составляла 0.5 мг/день, затем она была увеличена (по 0.25 мг/день) до 2 г в день. На фоне лечения у 4 больных

отмечено выраженное, а у 3— умеренное клиническое улучшение. У 2 больных развилась гиперкальциурия.

15.19. Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий

фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий

фактор (ГКСФ)

ГМ-КСФ — гликопротеин, обладающий способностью in vitro стимулировать пролиферацию и

дифференцировку клетокпредшественников нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, а Г-КСФ — только

гранулоцитов. Оба препарата получены в рекомбинантной форме и используют в клинической практике для

лечения заболеваний, ассоциирующихся с нейтропенией.

Имеется несколько сообщений об успешном использовании ГМ-КСФ или Г-КСФ для лечения

нейтропении у больных с синдромом Фелти (G. Joseph и соавт., 1991; J. S. Pixley и соавт., 1993; H. Markusse и

соавт., 1990; T.Ito и соавт., 1992; H. Nielsen и J. Mejer, 1992; K. Bhalla и соавт., 1993), лейкопении у больных

СКВ, связанной с использованием высоких доз ЦФ

(I. Maldonato и соавт.,

1994), и индуцированной

препаратами золота нейтропении у больных PA (D. A. Collins и соавт., 1993). Однако при РА на фоне лечения

нормализация числа лейкоцитов иногда ассоциируется с обострением артрита (E. G. E. De Vries и соавт., 1991;

M. Yasuda и соавт., 1994), коррелирующим с увеличением концентрации острофазовых белков и ИЛ-6.

Имеются данные о благоприятном эффекте комбинированной терапии МТ и ГМ-КСФ при синдроме Фелти с

СD4+Т-клеточной лимфопенией (Y. Hoshina и соавт., 1994).

15.20. Пентоксифиллин

Пентоксифиллин (3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин) обладает способностью подавлять активность

фосфодиэстеразы, способствует накоплению цАМФ. Терапевтическая активность связана с

сосудорасширяющим действием, уменьшением агрегации тромбоцитов, повышением деформируемости

эритроцитов и снижением вязкости крови.

Появились сообщения о следующих иммуномодулирующих эффектах пентоксифиллина:

1. подавление высвобождения ФНО макрофагами (L. Morrone и соавт., 1994);

2. ингибирование in vitro пролиферативного ответа лимфоцитов здоровых и больных РА при

стимуляции фитогемагглютинином и синтез ФНО-а (JM. Anaya и соавт., 1994);

3. подавление активации нейтрофилов за счет ингибиции синтеза ФНО-а при экспериментальной

эндотоксемии (D. Van Leenan и соавт., 1993).

15.21. Кетотифен

Кетотифен — препарат, ингибирующий высвобождение медиаторов из тучных клеток и являющийся

антагонистом гистамина.

Тучным клеткам придают большое значение в развитии ССД. Медиаторы тучных клеток (гистамин,

гепарин и др.) дают профибротический эффект (H. M. Glaman, 1989). В ранней, воспалительной фазе ССД в

коже обнаруживаются активированные фибробласты и увеличение содержания тучных клеток. Медиаторы

тучных клеток способствуют пролиферации фибробластов и синтезу коллагена in vitro. Показано, что

кетотифен подавляет развитие фиброза у линии мышей с плотной кожей, рассматривающихся как модель

склеродермии

(M. Walker и соавт.,

1990). Имеются данные об эффективности кетотифена у больных

прогрессирующей ССД, резистентной к D-ïåíèöèëëàìèíó (B. L. Gruber и соавт., 1990). Проведено двойное слепое

контролируемое исследование кетотифена у 24 больных ССД в течение 6 мес. (B. L. Gruber и L. D. Kaufmann,

1991). Больные получали 3 мг кетотифена 2 раза в день. Не отмечено существенных различий с плацебо по

клиническим параметрам, функции легких и общей оценке состояния больных, кроме кожного зуда.

15.22. Лефлуномид (Leflunomid)

Лефлуномид (Hoechst AG Werk Kalle-Albert) — производное изоксазола, является пролекарством,

метаболизирует в кишечнике и печени с образованием активного вещества А77

1726, обладающего

противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью (R. R. Bartell и соавт., 1993). Препарат сильно

связывается с белком и имеет продолжительность полужизни около 15 дней. Стабильная концентрация в

сыворотке на фоне постоянного приема достигается через 16 недель.

Механизм действия

1. подавление высвобождения гистамина тучными клетками и реактивных кислородных радикалов

лейкоцитами

2. подавление прилипания лейкоцитов к ЭК

3. подавление миграции лейкоцитов в ткани

4. подавление ранних этапов активации Т-лимфоцитов за счет ингибиции экспрессии ИЛ2Р и

рецепторов для трансферина на Т-лимфоцитах

5. подавление синтеза ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ и ФНО-а Молекулярный механизм действия

лефлуномида связывают с его способностью подавлять биосинтез пуринов и активность

тирозинкиназы.

В экспериментальных исследованиях было показано, что лефлуномид подавляет развитие адъювантного

и протеогликанового артритов (R. R. Barlett и соавт., 1985), оказывает благоприятный эффект на течение

болезни у MRL/lpr мышей и у крыс с экспериментальным аутоиммунным тубулоинтерстициальным нефритом

(G. H. Thomas и соавт., 1991), предотвращает синтез антител к ацетилхолиновым рецепторам и развития

паралича у животных при экспериментальных аутоиммунных заболеваниях нервной системы.

Клинические испытания

Эффективность лефлуномида была продемонстрирована Z. Dorniian и соавт. (1993) в 6-месячном

двойном слепом контролируемом исследовании у 402 больных активным РА. Установлено, что лечение

препаратов в дозе 10 мг в день и 25 мг в день вызывает достоверное улучшение следующих параметров по

сравнению с плацебо: суставной счет, количество отекших и болезненных суставов, общая эффективность по

оценке врача и больного. Побочные эффекты зависели от дозы и проявлялись болями в животе, расстройством

стула, кожной сыпью, обратимой алопецией, похуданием. Безопасность и потенциальная эффективность

лефлуномида (доза 5, 10 или 25 мг в день) по сравнению с плацебо была оценена у 350 больных РА в рамках

фазы II клинических испытаний (B. Rozman и соавт., 1994). Длительность испытания составила 18 месяцев.

Продемонстрирована определенная эффективность и низкая токсичность препарата в дозе 20 мг в день. По

данным В. Rozman и соавт. (1994) однократный еженедельный прием лефлуномида в дозе 100 или 200 мг по

эффективности не уступает ежедневному приему препарата в дозе 10 и 25 мг в день.

Проводится фаза II клинических испытаний препарата HR 325, который химически сходен с активным

метаболитом лефлуномида А77 1726.

Список литературы к главе "Другие препараты и методы лечения"

Балабанова Р. М: Препараты тимуса в комплексной терапии ревматоидного артрита. Клиническая

фармакология и терапия 1994, No. 4, стр. 29-31.

Бунчук Н. В.: Средства и методы преимущественно иммунотропного действия. В кн:

Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. М.

Медицина. 1985; стр. 107-140.

Abe J., Nakamura К., Nakano Т. et al.: A novel remissioninducing drug having preventive effects on the

autoimmune disorders developed in MRL/L mice (abstract). Arthritis Rheum. 1989; 32 (Suppl. 4); S55.

Aktulga E., Altac M., Muftuoglu A. et al.: A doubleblind study of colchicine in Behcet's disease.

Haematologia. 1980; 65: 399.

AlarconSegovia D., Ibanez G., Kershenobisch D. et al: Treatment of scleroderma by modification of

collagen metabolism. A double blind trial of colchicine versus placebo. J. Rheumatol. Suppl. 1, 1974; 97.

AlarconSegovia D., RamosNiembro F., Ibanez G. et al.: Longterm evaluation of colchicine in the treatment

of scleroderma. J. Rheumatol., 1979; 6: 705.

AlbrightsonWinslow C. R., Brickson B. B., King A. et al.: Beneficial effects of longterm treatment with

SKF 105685 in murine lupus nephritis. J. Pharm. Exp. Ther., 1990; 255: 382-387.

Allison A. C., Muller C. D., Almquist S. J. et al.: In vitro immunosupressive effects of mycophenoloc acid

and an ester prodrug. RS61443. Transp. Proc., 1991: 23 (Suppl. 2): 10-14.

Anaya J.M., Gutierrez M., Silvera L. H., Espinoza L. R.: Effects of pentoxifylline (PTX) on TNFalpha and

IL10 production in stimulatedmononuclear cells from rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37

(suppl.): S339.

10.

Anaya J. M., Gutierrez M. A., Scopelitis E. et al.: Hyperprolactinemia in primary Sjogren's syndrome. Clin.

Res. 1994.

11.

Anderson R., Grabow G., Dosthuizen R. et al.: Effects of sulfametoxozole and trimethoprim on human

neutrophil and lymphocyte function in vitro: in vivo effects of cotrimazole. Antimocrob. Agents Chemoter,

1980; 17: 322-326.

12.

Anderson D. W., Argentieri D. C., Ritchie D. M. et al.: Gastrointestinal profile of tepoxalin, orally active

dual cyclooxygenase/lipoxygenase inhibitor with potent antiinflammatory activity. FASEB J. 1990; 4

(suppl. 3): A1122.

13.

Antoine J. C., Maurice M., Feldman G. et al.: In vitro and in vivo effects of colchicine and vinblastine on

the secretory process of antibodyproducing cells. J. Immunol. 1980; 78: 230-232.

14.

Argentieri D. C., Anderson D. W., Ritchie D. M. et al.: Tepoxalin inhibits prostaglandin and leukotriene

production in adjuvant arthritis and dog's knee joints challenged with sodium urate and immune complexes.

FASEB J. 1990; 4 (suppl. 3): 11-22.

15.

Asako H., Kubes P., Baethge B. A. et. al.: Colchicine and methotrexate reduce leukocyte adherence and

emigration in rat mesenteric venules. Inflammation 1992; 16: 45-56.

16.

Atka E., Sato E. I.: Treatment of the cutaneous lession of systemic lupus erythematosus with thalidomide.

Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II: 487-493.

17.

Badger A. M., Swift B. A.: Therapeutic activity of SKF 105685, a novel azaspirane with suppressor cell

inducing activity. Clin. Exp. Rheumatol., 1993; II (Suppl. 8): S107-109.

18.

Bartlett R. R., Anagnosotpulos H., Zielinski Т., et al.: Effects of leflulomide on immune responses and

models of inflammation. Springer Sem. Immunopath. 1993; 14: 381-394.

19.

Beattie T. J. and British association for paediatric nephrology: Levamisole for corticosteroiddependent

nephrotic syndrome in childhood. Lancet 1991; 337: 1555-1557.

20.

Berczi I., Nagy E., Asa S. L., Kovacs K.: The influence of pituitrary hormones on adjuvant arthritis.

Arthritis Rheum. 1984; 27: 682-688.

21.

Berсzi I.: The immunology of prolactine. Reprod. Endocrinol. 1992; 10: 196-219.

22.

Bhalla A. K., Amento E. P., Krane S. M.: Differential effects of I, 25dihidroxyvitamin D3 on human

lymphocytes and monocyte/macrophages: inhibition of interleukin2 and augmentation of interleukinI

production. Cell Immunol. 1986; 98: 311-322.

23.

Bhalla К., Ross R., Jeter E. et al.: GCSF improves granulocytopenia in Felty's syndrome without flareup of

arthritis. Am. J. Hematol. 1993; 42: 230-231.

24.

Blank M., Krause I., Teitenbaum D. et al.: Bromocriptine immunomodulation of experimental SLE and

primary antiphospholipid syndrome via induction of nonspecific T supressot cells. Lupus 1995; 4 (suppl.

2): 16.

25.

Bogdan C., Ding A.: Taxol, a microtubulestabilizing antineoplastic agent, induces expression of tumor

necrosis factor alpha and interleukinI in macrophages. J. Leukoc. Bi ol. 1992; 52: 119-121.

26.

Boissier M. C., Chipcchia G., Fournier C.: Association of cyclosporin A and calcitriol in the treatment of

adjuvant arthritis, (abstract). Arthritis Rheum. 1989; 32 (suppl. 4): S55.

27.

Bottex-Gauthier С., Condemine F., Picot F., Vidal D.: Effects of taxol on the macrophage function:

Interactions with some immunological parameters. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1992; 14: 3961.

28.

Brackertz D., Vischer T. L: OM8980 in rheumatoid arthritis: a sixmonth doubleblind placebocontrol study.

J. Rheumatol., 1989; 16: 19-23.

29.

Branh E., Tang C., Banquerigo M. L: Regretion of collageninduced arthritis with taxol, a microtubule

stabilizer. Arthritis Rheum. 1994; 37: 839-845.

30.

Bravo G., Zazueta B., Lavalle C.: An acute remission of Reiters's syndrome in male patients treated with

bromocriptine. J. Rheumatol. 1992; 19: 747-750.

31.

Bravo G., Zazueta B., Felix A. et al.: Juvenile ankylosing spondililitis (JAS): direct relationship between

hyperprolactinemia and interleukin6 (IL6). Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S428.

32.

Breedvald F. C., Trentham D. E.: Supression of collagen and adjuvant arthritis by a tetracycline. Arthritis

Rheum. 1988; 31 (suppl.): R9.

33.

Breedvald F. C., Dijkmans B. A. C., Mattie H.: Minocycline treatment for rheumatoid arthritis: an open

dose finding study. J. Rheumatol. 1990; 17: 43-46.

34.

Burton G. W., Ingold K. U.: Vitamine E as an in vitro and in vivo antioxidant. Ann. NY Acad. Sci. 1989;

570: 7-22.

35.

Caldwell J. R., Bonebrake R., Gruhn W., Mcllwain H. H.: Longterm efficacy and safety of amiprilose

hydrochloride (AM) in a doubleblind, randomized withdrawal study in patients with rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S215.

36.

Callen J. P.: Oral colchicine therapy is effective for chronic cutaneous leukocytoclastic vasculitis (abstract).

Arthritis Rheum. 1987; 30 (suppl. 4): S106.

37.

Chikanza I. C., Panayi G. S.: Hypothalamicpitutary mediated modulation of immune function: prolactine as

a neuroimmune peptide. Br. J. Rheumatol. 1991; 30: 203-207.

38.

Christensen К.: A doubleblind placebo controlled evaluation of fenflumizole in rheumatoid arthritis. Scand.

J. Rheumatol., 1986; 15: 80-84.

39.

Chow C. K.: Vitamine E and oxidative stress. Free Radical Biol. Med. 1991; II: 215-232.

40.

Churg V., Florentin L., Renoux G.: Effects of imuthiol administration to normal and immunodeficient mice

on ILI and IL2 production and immune responses regulated by these medication. Int. J. Immunopharmacol.,

1986; 2: 163-169.

41.

Claman H. N.: On scleroderma: must cells, endothelial cells, and fibroblasts. JAMA, 1089; 162: 1206-

1209.

42.

Clevenger C. V., Russel D. H., Appasamy P. M., Prystowsky M. B.: Regulation of interleukin2 driven

Tlymphocytes prolipheration by prolactin. Proc Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 6460-6464.

43.

Cohen S. A., Rubinow A., Anderson J. J. et al: Survival of patients with primary (AL) amyloidosis.

Colchicinetreated cases from 1976 to 1983 compared with cases seen in previous years (1961 to 1973) .

Am. J. Med., 1987; 82: 1182.

44.

Collins D. A., Tobias J. H., Hill R. P., Bourke B. E.: Reversal of goldinduced neutropenia with granulocyte

colonystimulating factor. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 518-520.

45.

Cooper D. S.: Antithyroid drugs.: New Engl. J. Med., 1984; 311: 1353.

46.

Corke C. F., Gul V., Huskisson E. C. et al.: Imuthiol (sodium diethyidithiocarbamate) and rheumatoid

arthritis. Int. J. Immunother., 1986; 2: 163-169.

47.

Сох N. L., Prowse M. N., Maddison M. C., Maddison R. J.: Treatment of early theumatoid arthritis with

rifampicin. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 32-34.

48.

Cross R. J., Campbell J. L., Rozman T. L.: Potentiation of antibody responsiveness after transplantation of

syngenic pituitary gland. J. Neuroimmunol. 1989; 25: 29-35.

49.

D'Amato R. J., Loughnan M. S., Flynn E., Folkman J.: Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis. Proc.

Natl. Acad. Sci. USA., 1994; 91: 4082-4085.

50.

Dennison W. B., Loeser R., Turner R. A. et. al.: A double blind placebo controlled trial of low dose

clotrimasole in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1990; 17: 1003-1007.

51.

DeRemee R. A.: The treatment of Wegener's granulomatosis with trimetoprim/sulfamethoxazol: illusion or

vision. Arthritis Rheum. 1988; 31: 1068-1072.

52.

De Vries E. G. E., Willemse P. H. B., Biesma B. et al.: Flareup of rheumatoid arthritis .during GMCSF

treatment after chemotherapy. Lancet 1991; 338: 517-518.

53.

Dinarello C. A., Chusid M. J., Fauci A. S. et. al.: Effect of prophylactic colchicine therapy on leukocyte

function in patients with familial Mediterrian fever. Arthritis Rheum., 1976;19: 618.

54.

Domiian Z, Popovic M, Miadenovic V., et al.: Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of

patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: S 56.

55.

Dougados M., Duchesne L., Amor B.: Bromocriptine and cyclosporine combination therapy for rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum. 1988; 31: 1333-1339.

56.

Eravelly J., Waters M. F. R.: Thalidomide in WeberChristian disease, (letter). Lancet, 1977; 1: 251.

57.

Escalante A., Ehresmann G. R., Quismorio F. P.: Regretion of reactive systemic amyloidosis due to

ankylosing spondilitis following the administration of colchicine. Arthritis Rheum. 1991; 34: 920-922.

58.

Eugui E. M., Mircovoch A., Allison A. C.: Lymphocyteselective antiprolipherative and immunosupressive

activity of mycophenolic acid and its morpholinoethyl ester (RS61443) in rodents. Transpl. Proc., 1991; 23

(Suppl. 2): 15-18.

59.

Famaey J. P.: Colchicine in therapy. State of the art and new perspectives for an old grug. Clin. Exp.

Rheumatol., 1988; 6: 305-317.

60.

Faruqui R., de la Motte C., DiCorleto P. E.: Alphatocopherol inhibits agonistinduced monocytic cell

adhesion to cultured human endothelial cells. J. Clin. Invest. 1994; 94:592-600.

61.

Ferraci C., Boghen M., Cesano A.: Thyroid autoimmunity in hyperprolactinemia disorders?: Acta

Endocrinol. 983; 104: 35-411.

62.

Forgren A., Schmeling D., Quie P. G.: Effect of tetracycline on the phagocytic function of human

leukocytes. J. Infect. Dis., 1974; 130: 412-415.

63.

Franklin C. M., Goldblum R., Robinson C. et al.: Doseranging, placebocontrolleed trial of mycophenolat

moffelit (MYC) in refractory rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S57.

64.

Fumagalli M., Cunietti E., Vainai G. et al.: Controlled clinical trial of imidazole2hydroxybenzoate

(ITF182) versus sulindac in patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther., 1986; 8: 292-300.

65.

Gabriel S. E., Conn D. L., Luthra H.: Rifadin therapy in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1990; 17: 163-

166.

66.

Gelrnon К.: The taxoids: paclitaxel and docetaxel. Lancet 1994; 344: 1267-1271.

67.

Gepner P., Amor B., Fournier C.: 1,25dihydroxyvitamin D3 potentiates the in vitro inhibitory effects of

cyclosporin A on T cells from rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum. 1989; 32: 31-36.

68.

Geusens P., Wouters C., Nijs J., Jiang Y., Dequeker J.: Londterm efffect of omega3 fatty acid

supplementation in active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37: 824-829.

69.

Gilman S. C., Carson R. P., Lewis A. J.: Immunomodulatory activity of WY18,

251

(pchlorophenol)thiazole[3, 2a]benzimidazole2acetic). J. Immunopharmacol., 1985; 7: 479-488.

70.

Gilman S. C., Carson R. P., Daniels J. F. et al.: Immunological abnormalities in rats with adjuvantinduced

arthritis. II. Effect of antiarthritis therapy on immune function in relation to disease involvment. Int. J.

Immunopharmacol. 1987; 9: 916.

71.

Goldblum R., Rees M. M. C., Eugui E., Schiff M. H.: Immunologic changes in patients with rheumatoid

arthritis (RA) treated for one year with new DMARD, mycophenolate mofelit (MycoM). Arthritis Rheum.,

1991; 34: S157 (abst.).

72.

Goldstein R. C., Schwabe A. D.: Prophylactic colchicine therapy in familial Mediterranean fever: a

controlled doubleblind study. Ann. Intern. Med., 1974; 81: 792.

73.

Greenwald R. A., Golub L. M., Lavietes B. et. al.: Tetraciclines inhibit human synovial collagenase in vitro

and in vivo. J. Rheumatol. 1987; 14: 28-32.

74.

Greenwald R., Moak S. A., Ramamurthy N. S., Golub L. M.: Tetraciclines suppress matrix

metalloproteinase activity in adjuvant arthritis and in combonation with flurbiprofen, ameliorate bone

damage. J. Rheumatol. 1992; 19: 927-938.

75.

Grindulis K. A., Nichol F. E., Oldham R.: Phenytoin in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1986; 13: 1035-

1039.

76.

Grosshans E., Geneviere I.: Thalidomide therapy for inflammatory dermatoses. (Review). Int. J. Dermatol.,

1984; 23: 598-602.

77.

Gruber B. L., Kaufman L. D.: A doubleblind randomized controlled trial of ketotifen versus placebo in

early diffuse scleroderma. Arthritis Rheum., 1991; 34: 362-366.

78.

Grube B. L., Kaufman L. D.: Remission in progressive early diffuse scleroderma induced by ketotifen:

evidence for the role of mast cells in disease pathogenesis. Am. J. Med., 1990; 89: 392-395.

79.

Gutierrez-Rodriguez O.: Talidomide. A promising new treatment for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,

1984; 27: 1118-1121.

80.

Gutierrez M. A., Cabrera O. E., Cuellar M. L. et al.: Prolactin induced autoantibody formation by PBL of

normal individuals and SLE patients. Arthritis Rheum. 1993; 36: S197.

81.

Guttadauria M., Diamond H., Kaplan D.: Colchicine in the treatment of scleroderma. J. Rheumatol. 1977;

4: 272.

82.

Harkness J. A., Griffen A. J., Heinrich I. et al.: A doubleblind comparative study of metronidazole and

placebo in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Rheabil., 1982; 21: 231-234.

83.

Hartman D. P., Holaday J. W., Benton E. W.: Inhibition of lymphocyte prolipheration by antibodies to

prolactine. FASEB J 1989: 3: 2194-2202.

84.

Hauzer J. P., Appelboom Th.: Doubleblind placebocontrolled study of OM8980 in rheumatoid arthritis.

Rheumatol. Int. 1989; 9: 71-76.

85.

Hayes M. E., Denton J., Freemont A. J. Mawer E. B.: Synthesis of the acive metabolite of vitamin D, 1, 25

(OH)2D3 by synovial fluid macrophages in arthritis disease. Ann. Rheum. Dis. 1989; 48: 723-729.

86.

Hirohata S., Shinohara S., Inoue T. et al.: Regulation of B cell function by lobenzarit, a novel

diseasemodifying antirheumatic drug. Arthritis Rheum., 1992; 35: 168-175.

87.

Hirohata S.: Regulation of in vitro antiDNA antibody production by a novel disease modifying

antirheumatoc drug, Lobenzarit. Clin. Exp. Rheumatol. 1992; 10: 357-363.

88.

Hirohata S., Ohnishi К., Sagawa A.: Treatment of systemic lupus erythematosus with lobenzarite: an open

clinical trial. Clin. Exp. Rheumatol. 1994; 12: 261-265.

89.

Horwitz S. B.: Mechanism of action of taxol. Trends Pharmacol. Sci. 1992; 13: 134-136.

90.

Hoshina Y., Moriuchi J., Nakamura Y. et al.: CD4+T cellmediated leukopenia of Felty's syndrome

succesfully treated with granulocytecolonystimulating factor and methotrexate. Arthritis Rheum l994; 37:

289-299.

91.

Huckins D., Felson D. T., Holick M.: Treatment of psoriatic arthritis with oral 1, 25dihydroxyvitamin D3: a

pilot study. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1723-1727.

92.

Iannone A., Wolberg G., ReynoldsVaughn R., Zimmerman T. P.: Taxol inhibits

Nformylmethionylleucylphenylalanine)FMLP)induced neutrophil polarisation and H202 production while

decreasing [3H]FMLP binding. Agents Action 1987; 21: 278-280.

93. Ingham E., Turnbull L., Kearney J. N.: The effect of minocycline and tetracycline on the mitotic response

of the human peripheral blood lymphocytes. J. Antimicrob. Chemotherapy. 1991; 27: 607-617.

94. Invernizzi F., Monti G.: Colchicine and mixed cryoglobuline mia. Arthritis Rheum. 1993; 36: 722-723.

95. Ito Т., Mlyari Y., Kuwabara T. et al.: Granulocytecolony stimulating factor corrects granulopenia In Felty's

syndrome. Am. J. Hematol. 1992; 40: 318-319.

96. Jara L. J., Lavalle C., Fraga A. et al.: Prolactine, immunoregulation and autoimmune disease. Semin.

Arthritis Rheum. 1991; 20: 273-284.

97. Jorgensen C., Bressot N., Lefeber P. et al.: Dysregulation of pituitary adrenal axis and pituitary prolactin

synthesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: S175.

98. Joseph G., Neustadt D. H., Hamm J. et al.: GMCSF in the treatment of Felty syndrome. Am. J. Med. 1991;

37: 55-56.

99. Kaland Т.: Regulation of NKprogenitor. Studies with a novel immunomodulator with distinct effect at

precursor level. J. Immunol. 1990; 144: 4472-4478.

100. Kawakami A., Eguchi K., Ueki Y. et al.: Effect of lobenzarit disodium on human endothelial cells. Arthritis

Rheum., 1991; 34: 296-303.

101. Keater R. A. B., Mason G. B.: Inhibition of microtubule polimerisation by tubulincolchicine complex.:

inhibition of spontaneous assembly. Can. J. Biochem. 1981; 59: 361-370.

102. Kroemer G., Martinez C.: Pharmacological inhibition of programmed lymphocyte death. Immunol. Today

1994; 15: 235-242.

103. Kloppenburg M., Breedveld F, C., Terwiel J. P. et al.: Minocycline in active rheumatoid arthritis (RA): a

doubleblind placebocontrolled trial. Arthritis Rheum., 1994; 37: 629-636.

104. Kloppenberg M., Miltenburg A. M. M., Verdonk M. J. A. et al.: Minocycline inhibits T cell prolipheration

and interferon gamma (IFNgamma) production after stimulation with antiCD3 monoclonal antibodies. Br.

J. Rheumatol., 1992; 31 (Suppl. 2): 41.

105. Kloppenburg M., Verwejj C. L., Breedvald F. C., Dijkmans B. A. C: Effect of minocycline on acute phase

proteins and serum interleukin6 levels in rheumatoid artritis patients. Brit. J. Rheumatol. 1995; 34 (suppl.

1): 96.

106. Kyle R. A., Greipp P. R., Carton J. P., Gertz A.: Primary systemic amyloidosis. Copparison of

melphalan/prednisone versus colchicine. Am. J. Med., 1985; 79: 708.

107. Langevitz P., Zemer D., Book M., Pras M.: Treatment of resistant rheumatoid arthritis with minocycline: an

open trial. J. Rheumatol. 1992; 19: 1502-1504.

108. Lee H.J., Pawlak K., Nguyen R. K. et al.: Biochemical differences among four inosinate dehydrogenase

inhibitors, mycophenolic acid, ribavirin, tiazofurin, and selenazourin, studied in mouse lymphoma cell

culture. Cancer, 1985; 45: 5512.

109. Maldonato I., Lara N., Benitez R. et al.: GMCSF twice monthly cyclophostamide (Ctx) pulses im severe

lupus nephritis. Preliminary report. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S180.

110. Manthey C. L., Brandes M. E., Perera P. Y., Bogel S. N.: Taxol increases steadystate levels of

lipopolysaccharideinducible genes and protein tyrosine phosphorilation in murine macrophages. J.

Immunol. 1992; 149: 2459-2465.

111. Marshal D. A. S., Hunter J. A., Cappel H. A.: Double blind, placebo controlled study of metronidazole as a

disease modifying agent in the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 758-760.

112. Martin R. R., Warr G. A., Couch R. B. et al.: Effects of tetraciclines on leucotaxis. J. Infect. Dis., 1979;

129: 110-116.

113. McMurray R. W., Weidensaul D., Allen S. H., Walker S. E.: Efficacy of bromocriptine (BCR) in an open

label therapeutic trial for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: S369.

114. Mekory Y. A., Chowers Y., Drucker I., Klajman A.: Inhibition of delyed hypersensitivity reaction by

colchicine: colchicine inhibits interferongamma induced expression of HLADR on gutepoithelial cell line.

Clin. Exp. Immunol. 1989; 78: 230-232.

115. Meyers S., Janowitz H. D., Dumaste V. V. et al.: Colchicine therapy of the renal amyloidosis of ulcerative

colitis. Gastroenterology 1988; 94: 1503-1507.

116. Mcgrath H.: UltravioletA1 irradiation decreases clinical disease activity and autoantibodies in patients with

systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 1994; 12: 129-135.

117. McGrath H., Bak E., Michalski J. P.: UltravioletA light prolongs survival and improves immune function in

(New Zeland black x New Zeland white) F1 hybrid mice. Arthritis Rheum., 1987; 30: 557-561.

118. McKendry R. J. R., Kraag G., Siegel S., A1Awadhi A.: Therapeutic value of colchicine in the treatment of

patients with psoriatic arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 826-828.

119. McMurray R. W., Hoffman R. W., Walker S. E.: In vivo prolactine manipulation alters in vitro IL2, IL4,

and IFNgamma mRNA levels in female B/W mice. Clin. Res. 1991; 39: 734A (abst.).

120. McMurray R. W., Keiser D., Izui S., Walker S. E.: Hyperprolactinemia accelerates disease activity in the

male NZB/NZW mouse model of SLE. Arthritis Rheum. 1991; 34 (suppl.): S163.

121. McMurray R. W., Keiser D., Kanuckel K. et al.: The influence of prolactine on disease activity in the

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 11