ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

17.

Littman B. H., Drurry C. E., Stewart C. R.: Acute phase protein and plasma IL-6 in patients with

rheumatoid arthritis: effect of tenidap and piroxicam in a 12-week double-blind crossover study. Arthritis

Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): SI 12.

18.

Litman B. H., Drury C. E.: In vitro reduction of RA synovial tissue metalloproteinase mRNA levels by

tenidap. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-420.

19.

Littman B. H., Drury C. E., Bjarnason D., et al.: Steroid sparing activity of tenidap in polymialgia

rheumatica. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-354.

20.

Loose L. D., Sipe J. D., Kirby D. S. et. al.: Reduction of acute-phase proteins with tenidap sodium, a

cytokine-modulating anti-rheumatic drug. Brit. J. Rheumatol., 1993 (suppl. 3); 3: 19-25.

21.

Loose L. D., Wilhelm F. E., Kraska A. R. et. al.: Double-blind, placebo-controlled dose-response study of

tenidap in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9): S166.

22.

Loose L. D., Weiner E. S.. Kibry D. S. et. al.: Tenidap versus naproxen versus placebo in rheumatoid

arthritis: a 2-week study in patients with knee effusion. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9).

23.

Martel-Pelletier J., Ounissi H., Coutier J. M., Pelletier J.-P.: Tenidap effectively reduced cytokine synthesis

and expression by human rheumatoid arthritis synovium. Clin. Rheumatol., 1994; 13: 352.

24.

McDonald В., Loose L., Rosenwasser L. J.: The influence of a novel arachidonate inhibitor, CP-66, 248, on

the production and activity of human monocyte IL-I. Arthritis Rheum., 1988; 33 (Suppl. 4): S17.

25.

McNiff P., Svensson L., Pazoles C. J., Gabel C. A.: Tenidap modulates cytoplasmatic pH and inhibits anion

transport in vitro. 1. Mechanism and evidence of functional significance J. Immunol. 1994; 153: 2180-2193.

26.

Menkes C.-J.: Effects of disease-modifying anti-rheumatic drugs, steroids and non-steroidal anti-

inflammatory drugs on acute-phase proteins in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993. (Suppl. 3);

32: 14-18.

27.

Miltenburg A. M. M., Dplhain R. J. E. M., de Kuiper R. et al.: Теnidap inhibits T-cell pro-lipheration,

cytokine production ant the induction of mRNA encoding TNF alpha and IFN gamma. Arthritis Rheum.

1994; 37 (suppl.): S-384.

28.

Moilanen E., Alanko J., Asmawi M. Z., Vapaatalo H.: CP-66, 248, a new anti-inflammatory agent, is a

potent inhibitor of leukotrien B4 and prostanoid synthesis in human polymorphonuclear leucocytes in vitro.

Ecosanoids, 1988; 1: 35-39.

29.

Otterness I. G., Carty T. J., Loose L. D.: Tenidap: a new drug for arthritis. In: Therapeutic approaches to

inflammatory disease. Lewis A. J., Doherty N. S., Ackerman N. R. (eds), 1989; 229-241.

30.

Otterness I. G., Bliven M., Downs J. T., et. al.: Inhibition of interleukin I synthesis by tenidap: a new drug

for arthritis. Cytokine, 1991; 3: 277-283.

31.

Otterness I. G., Pozoles P. P., Moore P. P., Pepys M. B.: C-reactive protein as an index of disease activity:

comparison of tenidap, cyclophosphamide and dexamethasone in rat adjuvant arthritis. J. Rheumatol. 1991;

18: 505-511.

32.

Pazoles C. J., McNiff P., Laliberte R., Gabel C. A.: Tenidap acts in vitro as an antagonist of cytokine-

induced function. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl. 9); S109.

33.

Pelletier J.-P., McCollum R., Di Battista J., et al.: Regulation of human normal and osteoarthritic

chondrocyte interleukin-1 receptor by antirheumatic drugs. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1-11.

34.

Sipe J., Barte L., Loose L.: Modification of proinflammatory cytokine production by the antirheumatic

agents tenidap and naproxen. J. Immunol., 1992; 148: 480484.

35.

Smith D. M., Johnson J. A., Loeser R., Turner R. A.: Evaluation of tenidap (CP-66, 248) on human

neutrophilic arachidonic acid metabolism, chemotactic potential and clinical efficacy in the treatment of

rheumatoid arthritis. Agents Actions, 1990; 31: 102-109.

36.

Van den Berg W., Joosten L. A. B., Uelsen M.: Suppressive effect of CP-66, 248 on murine antigen-

induced arthritis. Arthritis Rheum. 1989; 32: 552.

37.

Van Leeuwen M. A., Van-Rijswijk M. H., Van der Heijde D. M. F. M. et. al.: The acute-phase response in

relation to radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a prospective study during the first three

years of the disease. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32 (Suppl. 3): 9-13.

38.

Wylie G. A, Tenidap European Study Group.: 24-week study of tenidap versus diclofenac in rheumatoid

arthritis. Rev. Esp. Reumatol. 1993; 20 (suppl 1): 142.

ГЛАВА 12 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН

Одним из наиболее эффективных и широко апробированных методов иммунотерапии аутоиммунных

заболеваний, несомненно, является лечение высокими дозами вводимого внутривенно иммуноглобулина (IVIg),

который используется в клинической практике в течение уже более 10 лет (E. M. Gelfand, 1989; J. M. Dwyer,

1993; N. Ronda и соавт., 1993; S. A. Berkman и соавт., 1990). В начале 80-х годов P. Imbach и соавт. (1981) и J.

Fehr и соавт. (1982) впервые использовали введение высоких доз IVIg для лечения детей с идиопатической

тромбоцитопенической пурпурой.

IVIg является препаратом нормального полиспецифического Ig, полученного из пула сывороток

нескольких тысяч доноров. Коммерческие препараты представляют собой интактный IgG с таким же

распределением по субклассам, как и в нормальной сыворотке, и периодом полужизни около 3 нед. В

большинстве препаратов присутствуют только следовые количества IgM, IgA, Fc-çàâèñèìûõ агрегатов IgG и

около 30% F (ab')2-F (ab')2 димеров. Поскольку IVIg получен от большого количества доноров, в препаратах

содержится весь нормальный репертуар IgG, включающий антитела к экзогенным антигенам, естественные

антитела и антиидиотипические антитела.

Спектр заболеваний, при которых с успехом используется IVIg, чрезвычайно широк (Kaveri S.-V. и

соавт., 1991):

Ревматические заболевания:

• СКВ

• ПМ/ДМ

• Ювенильный РА

• РА

• Синдром Фелти

• АНЦА-позитивный системный васкулит

• Болезнь Кавасаки

• АФС

Другие:

• Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

• Аутоиммунная гемолитическая анемия

• Аутоиммунная нейтропения

• Аутоиммунная эритробластопения

• Миастения гравис

• Синдром Гийена—Барре

• Хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия

• Рассеянный склероз

• Диффузный токсический зоб

• Язвенный колит

• Болезнь Крона

Считается, что при рефракторных аутоимунных цитопениях, болезни Кавасаки и синдроме Гийена-Барре

лечение IVIg является средством выбора.

Механизмы действия (таблица 12.1)

Таблица 12.1. Механизмы действия IVIg

1. обратимая блокада IgG Fc-ðåöåïòîðîâ клеток ретикулоэндотелиальной системы, предотвращающая

удаление из кровяного русла циркулирующих клеток, сенсибилизированных IgG аутоантителами (R.

J. Kurlander и совет., 1984); блокада Fc-peцепторов лейкоцитов, лимфоцитов (N. Ronda и соавт., 1993);

2. Fc-çàâèñèìàÿ обратная ингибиция синтеза аутоантител В-лимфоцитами (C. L. Anderson, 1989);

3. модуляция супрессорной и хелперной активности Т-лимфоцитов (E. L. Atsura и соавт., 1988);

4. подавление комплементзависимого повреждения тканей (M. Basta и соавт., 1989; 1991);

5. модификация распознавания антигена клетками-мишенями, связанная с присутствием в препарате

растворимых CD4, CD8 и HLA молекул (R. Blasczyk и соавт., 1993);

6. подавление синтеза ФНО-а (А. Асhiron и соавт., 1994); увеличение синтеза антагонистов ИЛ-1

рецепторов (W. P. Arend и соавт., 1991);

7. V-çàâèñèìàÿ модуляция аутоиммунного репертуара

(S.-V. Kaveri и соавт.,

1991), поскольку в

препарате содержатся антиидиотипические антитела, взаимодействующие с F (аb')2-фрагментами

аутоантител к тиреоглобулину, нейробластоме, нейтрофильным цитоплазматическим антигенам

внутреннему фактору, гликопротеину IIb/IIIa тромбоцитов, ДНК, фосфолипидам; предполагается, что

быстро развивающиеся клинические эффекты IVIg связаны с пассивной нейтрализацией

сывороточных аутоантител антиидиотипическими антителами, содержащимися в препарате IVIg, а

долгосрочная эффективность лечения определяется V-çàâèñèìîé селекцией иммунного репертуара,

опосредуемое активацией или ингибицией IVIg-ðåàêòèâíûõ клонов Т- и В-лимфоцитов (V. R. de Souza,

1993).

8. присутствие в препарате антител к суперантигенам некоторых микроорганизмов, способных

индуцировать развитие аутоиммунных и токсических реакций (S. Takei и соавт., (1993);

9. изменение структуры и растворимости циркулирующих иммунных комплексов Ching-Yuang и соавт.,

1989; R. Y. Lin и соавт., 1986);

10. подавление функциональной зависимости цитокинов, связанное с присутствием в препарате IVIg

естественных антицитокиновых антител (J. A. Schiferli и соавт., 1991).

Клиническая эффективность и схема лечения

Схема применения препарата в настоящее время не стандартизована: обычно применяемая доза IVIg

варьирует от 0.4 до 2 г/кг/день в течение 4-5 дней. Скорость введения раствора составляет вначале 0.5-1.0

мл/мин (10-20 капель), при отсутствии побочных эффектов в течение первых 15 мин. скорость увеличивают до

1.0-1.5 мл/мин, а затем до 2.0-2.5 мл/мин. При необходимости инфузии повторяют каждые 4 нед.

РА

Первое сообщение о благоприятном эффекте плацентарного гаммаглобулина при РА появилось еще в

1982 г. (J. Sany и соавт.), что стимулировало проведение небольших клинических испытаний IVIg при этом

заболевании (J. Mitropoulou и соавт., 1982; H. Becker и соавт., 1987).

B. Tumiata и соавт.

(1992) использовали IVIg для лечения

10 больных РА, не отвечающих на

противовоспалительную терапию. В начале лечения применяли стандартную схему, а поддерживающая

терапия заключалась в назначении IVIg по 0.4 г/кг/день 1 раз в месяц в течение 6 мес. Улучшение отмечено у 9

больных, у большинства — после 2-й инфузии. Однако после завершения лечения в течение нескольких недель

развивалось обострение. Констатирована хорошая переносимость лечения, побочные эффекты были

минимальными и проявлялись тошнотой, рвотой, кожной сыпью, снижением АД во время инфузии. P. Spath и

соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование IVIg/àëüáóìèí у 32 больных с ранним

активным РА (длительность 6-36 мес.). Препарат или плацебо вводили по 0.5 г/кг/день 2 дня подряд с

интервалом в 4 нед. до 6 мес. Отмечено, что непосредственно после введения препарата наблюдалось

умеренное улучшение, но при длительном лечении достоверных различий с плацебо не было. Эти результаты

существенно отличаются от тех, которые получены при позднем РА и в открытых испытаниях.

ЮХА

По данным E. D. Silverman и соавт. (1990), IVIg эффективно контролировал артрит и внесуставные

проявления у 10 из II больных с системным вариантом ЮХА, позволил снизить дозу ГК. Кроме того, на фоне

лечения отмечена положительная динамика лабораторных показателей

(СОЭ, количество тромбоцитов,

концентрация IgG и др.). При иммунологическом исследовании установлено, что лечение способствует

нормализации синтеза ИЛ-2 и пролиферативного ответа лимфоцитов на митоген лаконоса (K. S. Barron и соавт.,

1992). Многоцентровое исследование в рамках

1/11 фаз клинических испытаний IVIg у

25 больных с

полиартикулярным вариантом ЮХА было проведено E. Gianini и соавт. (1994). Больные получали препарат в

дозе 1.5-2.0 г/кг (максимально 100 г) 2 раза в месяц в течение 2 мес., а затем ежемесячно в течение 6 мес.

Положительный клинический эффект отмечен у 75% больных, а переносимость лечения была очень хорошей.

A. M. Prieur и соавт. (1990) использовали IVIg (по 300-400 мг/кг/день 1 раз в неделю) для лечения 16

больных, у 13 из которых был системный, а у 3— полиартикулярный вариант ЮХА. По данным этих авторов,

лечение в некоторых случаях приводило к очень быстрой положительной динамике клинических и особенно

лабораторных проявлений болезни, позволило снизить дозу ГК. Однако у некоторых больных с

непрерывнорецидивирующим течением клинический эффект был менее очевиден.

СКВ

В 1984 г. G. Gaedicke и соавт. впервые сообщили о купировании лихорадки, кожного васкулита и язв

слизистой оболочки полости рта на фоне лечения IVIg у 2 детей с СКВ.

Проведено открытое испытание эффективности IVIg (вначале 2г/кг в течение 4-5 дней, затем по 0.4 г/кг 1

раз в месяц в течение 5 мес.) у 7 больных СКВ, рефракторных к глюкокортикоидной и цитотоксической

терапии (K. Akashi и соавт., 1990). У 3 больных улучшилась функция почек, уменьшилась тромбоцитопения,

отмечалась положительная динамика некоторых других клинических симптомов. У 1 пациента динамики не

выявлено, а у 3 больных через 3 мес. лечения возникли серьезные осложнения: у 1 пациента с волчаночным

нефритом развилась острая почечная недостаточность, у

— отмечены нарастание протеинурии и

отрицательная динамика иммунологических показателей активности болезни, у

1 больного с

кортикостероидрезистентной гемолитической анемией и гипокомплементемией развился диффузный

пролиферативный гломерулонефрит. C. Francioni и соавт. (1994) провели открытое испытание IVIg у II больных

СКВ, рефрактeрных к лечению ГК. Препарат вводили 1 раз в месяц по 0.4 г/кг в течение 5 дней, общая

продолжительность лечения составила 6-24 мес. Положительная динамика, проявляющаяся в увеличении

уровня гемоглобина, комплемента, числа тромбоцитов (в 2 случаях) и снижении СОЭ, ЦИК и АНФ, отмечен у

всех II больных. У пациентов с поражением почек уменьшилась протеинурия и увеличился клиренс

креатинина. Побочные эффекты отсутствовали. Таким образом, по данным авторов, лечение IVIg позволяет

контролировать активность болезни и снизить дозу ГК. Сходные результаты получены N. I. Abdou и соавт.

(1994), которые использовали IVIg в стандартной дозе для лечения 12 больных активной СКВ. На фоне лечения

отмечена достоверная положительная динамика активности процесса: SLEDAI индекс активности снизился в

среднем с 30 до 7 баллов, у половины больных удалось уменьшить дозу ГК на 50%. Кроме того, констатирована

отчетливая положительная динамика уровня антител к ДНК и концентрации С3а анафилотоксина. Имеются

многочисленные наблюдения, свидетельствующие об эффективности IVIg в отношении купирования

отдельных проявлений заболевания, включая тромбоцитопению (W. P. Maier и соавт., 1990; E. J. T. Terborg и

соавт., 1992), АФС (L. O. Carreras и соавт., 1989; R. Kaaja и соавт., 1993; D. Foley-Nolan и соавт., 1994; G. S.

Sturfelt и соавт., 1990), цереброваскулит, проявляющийся психозом (A. Corveta и соавт., 1989; Y. Tomer и соавт.,

1992; F. C. Hall и соавт., 1992), васкулитную нейропатию (T. P. Enevoldson и соавт., 1991; F. C. Hall и соавт.,

1992), рефракторное поражение кожи (D. Foley-Nolan, Н. С. Goot Н. С., 1994).

ПМ/ДМ

Эффективность IVIg при ПМ/ДМ продемонстрирована в нескольких неконтролируемых (C. M. Roifman и

соавт., 1987; P. Cherin и соавт., 1991; B. Lang и соавт., 1991) и одном контролируемом (M. C. Dalakas и соавт.,

1993) исследовании.

По данным M. Dalakas и соавт. (1993), у большинства ( у 9 из 12) больных ДМ на фоне введения IVIg

наблюдалось существенное клиническое улучшение, которого не зарегистрировано в контрольной группе. При

этом у 5 больных, которым проводились серийные мышечные биопсии, отмечалась положительная динамика

иммуногистохимических нарушений, проявляющаяся в снижении экспрессии молекул класса I и II ГКГ и

межклеточных молекул адгезии

(IСАМ-1) на мембране миоцитов. Кроме того, выявлена регрессия

воспалительных изменений и микроциркуляторных нарушений, а также исчезновение компонентов

мембраноатакующего комплекса (С5-9) в пораженных сосудах (M. Basta и M. C. Dalakas, 1994). Имеется

несколько сообщений об эффективности IVIg при ювенильном ДМ C. M. Roifman и соавт., 1987; K. S. Barron и

соавт., 1992). В одном исследовании IVIg в дозе 1 г/кг/день в течение 2 дней каждый месяц в течение 6 мес.

назначали 5 больным, у которых сохранялась мышечная слабость, несмотря на длительную предшествующую

терапию ГК и цитостатиками. На фоне лечения отмечена положительная динамика мышечной силы и снижение

уровня креатинфосфокиназы, у всех больных удалось существенно снизить дозу ГК. В другом исследовании

IVIg (0.4 г/кг/день в начале в течение 4 дней подряд, а затем ежемесячно) использовали для лечения 6 больных

ювенильным ДМ, резистентным к высоким дозам ГК (от 0.5 до 2мг/кг/день). У 5 пациентов удалось

существенно снизить дозу ГК — в среднем с 23.5 до 9.5 мг/кг/день, у всех 6 больных отмечено снижение

концентрации мышечных ферментов. По мнению P. Cherin, IVIg особенно эффективен у больных миозитом,

достоверно связанным с вирусной инфекцией или индуцированным лекарственными препаратами. Кроме того,

его следует использовать у лиц, которым противопоказано лечение ГК в высоких дозах (например, у больных

пожилого возраста). Лечение IVIg не эффективно при ДМ, связанном с злокачественными новообразованиями.

Cистемные васкулиты

Недавно было предпринято открытое исследование эффективности IVIg у 14 больных гранулематозом

Вегенера и микроскопическим полиартериитом, 9 из которых были рефрактерны к предшествующей терапии, а

5—не получали лечения, В течение 10-месячного наблюдения после завершения лечения обострение развилось

2 больных, остальные для поддержания ремиссии нуждались в значительно меньших дозах ГК и

цитотоксиков. Интересно, что уменьшение титров АНЦА после лечения коррелировало со способностью

препарата IVIG блокировать активность антител in vitro (D. R. W. Jayne и соавт., 1992). В другом исследовании,

проведенном той же группой авторов (D. R. W. Jayne и соавт., 1991), IVIg использовали для лечения 7 больных

системными васкулитами (без тяжелого гломерулонефрита), в сыворотках которых обнаружены АНЦА, в том

числе 4 — гранулематозом Вегенера, 1 — ревматоидным васкулитом и 1 - микроскопическим полиартериитом.

Препарат назначали в дозе 0.4 г/кг/день в течение 5 дней, У всех больных отмечено улучшение, причем в 6

случаях достаточно устойчивое. Через 2-3 нед. терапии наблюдалось уменьшение титров АНЦА, концентрации

ОФБ. В течение 6-18 мес. наблюдения у 3 больных развилось обострение. P. Tuso и соавт. (1992) сообщили о

выраженном улучшении у 2 больных АНЦА-позитивным васкулитом и тяжелым гломерулонефритом, не

отвечающих на ЦФ. Положительная клиническая динамика коррелировала со снижением титров АНЦА.

Улучшение на фоне лечения IVIg описано также у 3 больных кожным васкулитом и у 1 — системным

васкулитом (A. Antonelli и соавт., 1992), C. Richter и соавт. (1994) применили IVIg (30 мг/день в течение 5 дней)

для лечения 15 больных с различными формами АНЦА-ассоциированных васкулитов, плохо отвечающих на

стандартную терапию. У 6 человек отмечено улучшение, касающееся в первую очередь кожного синдрома, но

не поражения глаз, почек и перикардита. Повторные курсы лечения также были неэффективны. Интересно, что

в F (ab')2-ôðàãìåíò IVIg in vitro эффективно блокировал активность АНЦА (антител к протеиназе 3), однако

выраженность ингибиции не коррелировала с клинической эффективностью лечения.

Особенно широко используется IVIg при болезни Кавасаки — остром лихорадочном заболевании,

встречающемся преимущественно у детей и характеризующемся диффузным воспалением слизистых,

индуративным отеком кистей и стоп, полиморфной сыпью и негнойной шейной лимфаденопатией. Наиболее

серьезным осложнением болезни Кавасаки является поражение сердечно-сосудистой системы с развитием

аневризм коронарных и других крупных артерий, коронарного тромбоза, миокардита, перикардита, нарушений

ритма сердца, поражения митрального клапана. В многочисленных исследованиях было показано, что лечение

IVIg приводит к достоверному снижению частоты развития аневризм коронарных артерий и быстрому

исчезновению других признаков системного воспаления. При этом однократное введение 2 г/кг IVIg не

уступает по эффективности стандартному курсу лечения, заключающемуся во введении препарата в дозе 400

мг/кг в течение 4 дней (K. Furusho и соавт., 1983; K. S. Barron и соавт., 1990; J. W. Newburger и соавт. 1991).

Другие заболевания

Недавно появилось сообщение об успешном применении IVIg в лечении

3 больных с редким

аутоиммунным неврологическим заболеванием — синдромом "скованного человека" (stiff-man). Этот синдром

характеризуется выраженной скованностью мышц туловища и конечностей, болезненными спастическими

сокращениями и связан с гиперпродукцией антител к нейтротрансмиттеру у-аминобутириловой кислоты (E. W.

Karlson и соавт., 1994).

Несколько контролируемых исследований посвящено оценке эффективности IVIg при так называемом

синдроме хронической усталости (chronic fatigue syndrome)

— заболевании предположительно вирусной

природы, проявляющемся необъяснимой инвалидизирующей усталостью, лимфаденопатией, лихорадкой,

другими неспецифическими симптомами, развивающимися на фоне разнообразных иммунных нарушений. По

данным A. Lloyd и соавт. (1990), введение IVIg в дозе 2 г/кг/день 3 раза в течение месяца привело к

достоверному улучшению клинических и иммунологических показателей. Однако результаты, полученные P.

K. Paterson и соавт. (1990), свидетельствуют о неэффективности IVIg (1 г/кг/день через каждые 30 дней в

течение 6 мес.) при этом синдроме.

Побочные эффекты

Терапия IVIg является относительно безопасным методом терапии, однако у отдельных больных

развиваются побочные реакции, ограничивающие возможность дальнейшего лечения.

Наиболее часто наблюдаются побочные эффекты, зависящие от скорости инфузии препарата. К ним

относятся головные боли, лихорадка, ознобы, затруднение дыхания, боли в животе и спине, умеренная

гипотензия. Каждый больной имеет собственный уровень толерантности к скорости инфузии препарата,

который следует тщательно оценивать при проведении терапии. Для уменьшения выраженности этих реакций

показано профилактическое назначение НПВС, антигистаминных препаратов или небольших доз ГК.

Истинные анафилактические реакции при введении IVIg встречаются довольно редко. Они могут быть

связаны с выработкой IgE-àíтител к IgA и особенно характерны для больных с селективным IgA-

иммунодефицитом или общим вариабельным иммунодефицитом (A. W. Burks и соавт., 1986). У больных с

гипогаммаглобулинемией описано развитие иммунокомплексного кожного васкулита, однако при

аутоиммунных заболеваниях этого осложнения не наблюдалось. Описано развитие симптомов, напоминающих

асептический менингит (M. Casteels-Van Daele и соавт., 1990; S. P. Rao и соавт., 1992) и гемолитической

анемии, связанной с присутствием агглютининов в препарате IVIg (A. G. Brox и соавт., 1987).

Особую потенциальную опасность представляет трансмиссия инфекционных агентов. Это наблюдается

крайне редко, поскольку обработка плазмы и добавление различных предохраняющих веществ и

полиэтиленгликоля в препарат иммуноглобулина подавляет инфекционную активность. Однако недавно

появились сообщения о заражении вирусом гепатита С больных, которым проводили инфузии IVIg (R. Laser и

соавт., 1994).

Важным фактором, лимитирующим возможность широкого использования IVIg в клинической практике,

является высокая стоимость лечения. Цена препаратов IVIg, выпускаемых западными компаниями, колеблется

от

25 до

100 долларов за грамм, в то время как терапевтическая доза препарата, используемая при

аутоиммунных заболеваниях, составляет 2 г/кг/мес. Таким образом, стоимость месячного курса лечения одного

больного достигает 5000 долларов.

Список литературы к главе "Внутривенный иммуноглобулин"

Abdou N. J., Yesenosky P., Chou A. et al.: Intravenous human immunoglobulin (IVIG) therapy in active

SLE: a six month in vivo and in vitro study. Arthritis Rheum. 1994; 37: (suppl.): S-406.

Achiron A., Margalit R., Hershkoviz R. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment of experimental T

cell-mediated autoimmune disease. Upregulation of T cell proliphera-tion and downregulation of tumor

necrosis factor alpha secretion. J. Clin. Invest. 1994; 93: 600-605.

Akashi К., Nagasawa К., Mayuni Т., et al.: Succesful treatment of refractery systemic lupus erythematosus

with intravenous immunoglobulun. J. Rheumatol. 1990: 17: 375-379.

Anderson C. L: Human IgG Fc receptors. Clin. Immunol. Immunopathol. 1989; 53: 563-0571.

Anderson J. P., Anderson U. G.: Human Intravenous immunoglobulin modulates monokine production in

vitro. Immunology 1990; 71: 372-376.

Antonelli A., Agostini G., Agostini S.: Preliminary results of intravenous immunoglobu-lins in treating

patients with vasculitis. Clin. Ter. 1992; 141: 33-36.

Barron K. S., Murphy D. J., Silverman E. D. et al.: Treatment of Kawasaki syndrome: a comparison of two

dosage regimens of intravenous immune globulin. J. Pediatr. 1990; 117: 638-644.

Barron K. S., Sher M. R., Silverman E. D.: Intravenous immunoglobulin therapy: magic or black magic. J.

Rheumatol. 1992; 19 (suppl. 33): 94-97.

Basta M., Dalakas M. C.: High-dose intravenous immunoglobulin exert its beneficial effect in patients with

dermatomyositis by blocking endomysial deposition of activated complement fragments. J. Clin. Invest.

1994; 94: 1729-1735.

10.

Basta M., Langlois P. F., Marques M. et al.: High-dose intravenous immunoglobulin modifies complement-

mediated in vivo clearence. Blood 1989; 74: 326-333.

11.

Basta M., Fries L., Frank M. M.: High-dose intravenous immunoglobulin (IVIG) inhibit im vitro u[take of

CD4 fragments onto sensitized erythrocytes. Blood 1991; 77: 376-380.

12.

Brasczyk R., Westhoff U., Grosse-Wilde H.: Soluble CD4, CD8, and HLA molecules in commercial

immunoglobulin preparation. Lancet 1993; 341: 789-790.

13.

Brox A. G., Cournoyer D., Sternbock M., Spull E.: Hemolitic anaemia following intravenous

gammaglobulin administration. Amer. J. Med. 1987; 82: 633-635.

14.

Becker H., Mitropoulou G., Hemke K. Immunomodulating therapy of rheumatoid arthritis by high dose

intravenous immunoglobulin. Klin. Wochenshr. 1989: 67: 286-289.

15.

Berkman S. A., Lee H. L, Gale P. P.: Clinical uses of IVIg. Ann. Int. Med. 1990, 112; 287-292.

16.

Burks A. W., Sampson H. A., Buckley R. H.: Anaphylactic reactions after gamma globulin administration

In patients with hypogammaglobulinemia. Detection of IgE antibodies to IgA. New Engl. J. Med. 1986;

314: 560-564.

17.

Carreras L. O., Perez G. N., Vegs H. R., Casavilla F.: Lupus anticoagulant and reccurent fetal loss:

succesful treatment with gammaglobulin. Lancet 1988; ii: 393-394.

18.

Casteels-Van Daele M., Wijndaele L., Hunnick K.: Intravenous immune globulin and acute aseptic

meningitis. New Engl. J. Med. 1990; 323: 614-615.

19.

Cherin P., Herson B., Wechsler J. et al.: Effect of intravenous gammaglobulin therapy in chronic refractory

polymiositis and dermatomyositis. An open study with 20 adult patients. Am. J. Med., 1991; 91: 162-168.

20.

Corveta A., Delia Vitta R., Gabrielli A. et al. : Use of high-dose intravenous immunoglobulin in systemic

lupus erythematosus: report of three cases. Clin. Exp. Rheumatol., 1989; 7: 295-299.

21.

Dalakas M. C., Illa I., D'Ambrosi J. M. et al.: A controled trial of high dose of IVIG as treatment lor

dermatomiositis. New Engl. J. Med. 1993; 329: 1993-2000.

22.

De Souza V. R., Kaveri S. A., Kazatchkine M. D. Intravenous immunoglobulin in the treatment of

autoimmune and inflammatory disease. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II (Suppl. 9): S33-S36.

23.

Dwyer J. M.: Manipulating the immune system with intravenous immune globuline. New Engl. J. Med.,

1992; 326: 107-116.

24.

Enevoldson T. P., Wiles C. M.: Severe vasculitic neuropathy in systemic lupus erythematosus and response

to cyclophosphamide. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1991; 54: 468 469

25.

Fehr J., Hofmann V., Kappeler V. : Transient reversal of thrombocytopenia in idlopathic thrombocytopenic

purpura by high-dose intravenous gamma-globulin. New Engl. J. Med. 1982; 306: 1254-1258.

26.

Folan-Nolan D., Gooi H. C.: Current rheumatological uses of intravenous immunoglobulin. Brit. J.

Rheumatol. 1994; 33: 1002-1006.

27.

Francioni C., Galeazzi M., Fioravanti A. et al.: Long term I. V. Ig treatment in systemic lupus

erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 1994; 12: 163-168.

28.

Furusho K., Nakano H., Shinomiya K.: High dose intravenous gammaglobulin for Kawasaki disease.

Lancet 1984; 2: 1055-1058.

29.

Gaedicke G., Teller W. M., Kohne E. et al.: Immunoglobulin therapy in systemic lupus ery-thematosus-two

case report. Blut 1984; 48: 387-390.

30.

Gelfand E. M.: Untervention in autoimmune disorders: creation of a Niche for intravenous gamma-globulin.

Clin. Immunol. Immunopathol. 1989; 53: S1-6.

31.

Gianini E., Lovell D. J., Silverman E. D., et al.: Intravenous immune globulin In polyarticular IRA. Results

of a phase I/II trial. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S276.

32.

Hall F. C., Watts R. A., Ginsberg L.: Treatment of a case of systemic lupus erythematosus by pooled

immunoglobulin as an alternative to immunosuppression. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1992; 55: 84.

33.

Imbach P., Baraudun S., d'Appuzo V., Baumgartner C.: High-dose intravenous gamma-globulin for

idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet 1981; 1: 128-131.

34.

Jayne D. R. W. et. al.: ANCA anti-idiotype antibodies and the treatment of systemic vasculitis with IVIG. J.

Autoimmunity 1993; 6: 207-219.

35.

Jayne D. R. W., Davies M. J., Fox C. J. V. et al.: Treatment of systemic vasculitis with pooled intravenous

immunoglobulins. Lancet 1991; 337: 1137-1139.

36.

Kaaja R., Jutkunen H., Ammala P., Palosuo T., Kurki P.: Intravenous immunoglobulin treatment of

pregnant patients with reccurent pregnancy losses associated with antiphospholipid antibodies. Acta Obstet.

Gynecol. Scand. 1993: 72: 63-66.

37.

Karlson E. W., Sudarsky L., Ruderman E. et al.: Treatment of stiff-man syndrome with intravenous immune

globulin. Arthritis Rheum. 1994; 37: 915-918.

38.

Kaveri S.-V., Dietrich G., Huber V., Kazatchkine M. D.: Intravenous immunoglobulins (IVIgG) in the

treatment of autoimmune disease. Clin. Exp. Immunol., 1991; 86: 192-198.

39.

Kurlander R. J., Ellison D. M., Hall J.: The blockade of Fc receptor mediated clearence of immune

complexes in vivo by monoclonal antibody (2. 4G2) directed against Fc receptors on murine leukocytes. J.

Immunol. 1984; 133: 855-862.

40.

Lang B. A., Laxer R. M., Murphey G. et al.: Treatment of dermatomiositis with intravenous

gammaglobulin. Am. J. Med. 1991; 91: 169-171.

41.

Laxer R., Calabrese L, H., Klassen L. W.: Use of intravenous gammaglobulin (IVIg) in autoimmune

disease, 58th. Annual. Sci. Meeet. Amer. Coll. Rheumatol. Clinical. Symposium "Use of Intravenous

gammaglobulin in autoimmune disease", 1994, Minneapolis.

42.

Lloyd A., Hickie I., Wakefield D. et al.: A double-blind placebo-controlled trial of intravenous

immunoglobulin therapy in patients with chronic fatigue syndrom. Am. J. Med. 1990,89,561-568.

43.

Maier W. P., Gordon D. S., Howard R. F. et al.: Intravenous immunoglobulin therapy in systemic lupus

erythematosus-associated thrombocytopenia. Arthritis Rheum., 1990; 33: 1233-1234.

44.

Newburger J. W., Takahashi M., Beiser A. S. et al.: A single intravenous infusion of gamma globulin as

compared with four intravenous infusion of gamma globulin in the treatment of acute Kawasaki syndrome.

New Engl. J. Med. 1991; 324: 1633-1639.

45.

Peterson A. M., Adieff A., Deire M. et al.: A controlled trial of intravenous Igg in chronic fatigue

syndrome. Am. J. Med. 1990, 89, 554-560.

46.

Prieur A. M., Adieff A., Debre M. et al.: High dose immunoglobulin therapy in severe juvenile chronic

arthritis: long-term follow-up in 16 patients. Clin. Exp. Rheumatol. 1990; 8: 603-609.

47.

Rao S. P., Teitelbaum J., Miller S. T.: Intravenous immune globulin and aseptic meningitis. Amer. J. Dis.

Childhood 1992; 146: 539-540.

48.

Richter С., Schnabel A., Dsernok E. et al.: Treatment of ANCA-associated vasculitis with high-dose

intravenous immunoglobulin. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-353.

49.

Ronda N., Hurez U., Kazatchkine M. D.: Intravenous immunoglobulin therapy (IVIg) of autoimmune and

inflammany disease. Vox Sang., 1993, 64, 65-72.

50.

Rossi F., Jayne D. R. W., Lockwood C. M. et al.: Anti-idiotypes against antineutrophil cytoplasmatic

antigen autoantibodies in normal human polyspecific IgG for therapeutic rise and in the remission sera of

patients with systemic vasculitis. Clin. Exp. Immunol. 1991; 83: 1-6.

51.

Roifman C. M., Schaffer P. M., Wachsmuth S. E. et al.: Reversal of chronic polymiositis following

intravenous immune serum globulin therapy. JAMA 1987: ; 258: 513-515.

52.

Schifferli J. A., Sanrot J. U., Didierjean L.: Immunomodulatory effects of intravenous immunoglobulin. J.

Rheumatol. 1991, 18, 937-939.

53.

Silverman E. D., Laxer R. M., Greenwald M. et al.: Intravenous gamma globulin therapy in systemic

juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1015-1022.

54.

Spath P., Affentranger P., Schwartz H. A. et al. High-dose intravenous immunoglobulin therapy in patients

with early rheumatoid arthritis (RA): preliminary results from a placebo-controled double-blind study.

XVIII ILAR Congr. Rheumatol., Barcelona, 1993: 148 (321 abst.).

55.

Sturfelt G., Mousa F., Jonsson H. et al.: Reccurent cerebral infarction and the antiphos-pholipid syndrome:

effect of intravenous gammaglobulin in patient with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheuum. Dis.,

1990; 49: 939-941.

56.

Takei S., Arora Y. K., Walker S. M. Intravenous immunoglobulin containes specific antibodies inhibotory

to activation of T cells by staphylococcal toxin superantigen. J. Clin. In vest., 1993; 91: 602-607.

57.

Ter Borg E. J. T., Kallenberg C. G. M. : Treatment of severe thrombocytopenia in SLE with intravenous

gammaglobulin. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 1149.

58.

Tomer Y., Shoenfeld Y.: Succesful treatment of psychosis secondary to SLE with high dose intravenous

immunoglobulin. Clin. Exp. Rheumatol., 1992; 10: 391-393.

59.

Tumiati В., Casoli P., Veneziani M., Rinaldi G.: High-dose immunoglobulin therapy as an

immunomodulatory treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992;-35: 1126-1133.

60.

Tuso P., Moudgil A., Hay J. et al.: Treatment of antineutrophilcytoplasmatic antibody positive systemic

vasculitis and glomerulonephritis with pooled intravenous gamma-globulin. Am. J. Kidney Dis. 1992; 20:

504-508.

ГЛАВА 13 МЕТОДЫ АФЕРЕЗА, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ

ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, ДРЕНАЖ ГРУДНОГО ЛИМФАТИЧЕСКОГО

ПРОТОКА, ОБЩЕЕ ОБЛУЧЕНИЕ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

13.1. Методы афереза

Под термином "аферез" понимают разделение крови на составные части с последующим удалением

одной из них или более. Извлечение плазмы с помощью афереза получило название "плазмаферез" (или

плазмозамещение). Основными вариантами афереза, которые наряду с плазмаферезом используются в

ревматологии, являются лимфоцитаферез

(извлечение лимфоцитов), каскадная фильтрация плазмы

(использование 2 фильтров или более для последовательного или дифференциального удаления плазмы),

иммуносорбция (перфузия плазмы с антителами через твердую фазу, содержащую носитель, связывающий

соответствующие антитела).

В таблице 13.1. представлены сведения о возможности использования плазмафереза для лечения

ревматических и неревматических заболеваний человека.

Таблица 13.1. Использование плазмафереза при заболеваниях человека

Заболевания

Потенциально патогенные субстанции, удаляемые из

плазмы

Ревматические заболевания:

• РА

Криоглобулины,

• феномен Рейно

аутоантитела,

• СКВ

иммунные комплексы

• ССД

• синдром Шегрена

• ПМ/ДМ

• системные васкулиты

Неврологические заболевания:

• миастения гравис

Аутоантитела,

• полинейропатия

криоглобулины,

• синдром Гийена—Барре

иммунные комплексы

Заболевания печени:

• фулминантный гепатит

Токсины, связанные с белком

• печеночная недостаточность

• первичный билиарный цирроз

Аутоантитела

• хронический активный гепатит

Гематологические болезни:

• парапротеинемия

Парапротеины, криоглобулины

• макроглобулинемия (гипервязкость)

• криоглобулинемия

• идиопатическая тромбоцитопеническая

Аутоантитела, иммунные комплексы

пурпура

• тромботическая тромбоцитопеническая

пурпура

• резус-несовместимость

• аутоиммунная гемолитическая анемия

• пернициозная анемия

• пересадка костного мозга

Болезни почек:

• нефриты

Аутоантитела, иммунные комплексы

• отторжение трансплантата

Злокачественные новообразования

Антитела, иммунные комплексы

Другие заболевания:

• инсулинзависимый диабет

Аутоантитела

• инсулиновый аутоиммунный синдром

• бронхиальная астма

• язвенный колит

• аутоиммунный тиреоидит

• болезнь Аддисона

• пузырчатка

• гиперлипидемия

Липопротеиды

• отравления

Токсины, яды

Среди перечисленных заболеваний основными показаниями к плазмаферезу являются следующие:

тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, острая криоглобулинемия, особенно в сочетании с тяжелым

поражением почек, до того, пока начнут действовать цитостатики, синдром Гудпасчера, синдром Гийена—

Барре, синдром повышенной вязкости, миастения гравис, наследственная гиперхолестеринемия.

Механизмы действия плазмафереза связывают с улучшением функциональной активности

ретикулоэндотелиальной системы, удалением аутоантител, ЦИК и воспалительных медиаторов из кровяного

русла.

В ревматологии аферез начали использовать начиная с 70-х годов. (J. V. Jones и соавт., 1976; J. H.

Klippel, 1984). Однако, несмотря на большое число исследований, результаты, касающиеся эффективности

плазмафереза при системных ревматических заболеваниях, достаточно противоречивы.

СКВ

Результаты контролируемого исследования, проведенного у 20 больных СКВ с умеренной активностью,

свидетельствуют об отсутствии различий между больными, получившими плазмаферез, и больными,

получившими ложную процедуру

(N. Wei и соавт.,

1985). По данным многоцентрового слепого

контролируемого исследования

(86 больных, продолжительность наблюдения

136 нед.), включение

плазмафереза в стандартную схему лечения больных волчаночным нефритом с использованием ГК и ЦФ не

улучшает непосредственные результаты лечения и не влияет на выживаемость больных. (E. G. Lewis и соавт.,

1992). Однако у больных, резистентных к цитотоксическим препаратам, использование плазмафереза в

некоторых случаях дает очевидный клинический эффект (D. J. Wallace, 1992). Полагают, что проведение

сеансов плазмафереза при СКВ наиболее оправданно у больных с криоглобулинемией, повышением вязкости

крови, тромботической тромбоцитопенической пурпурой, тяжелым васкулитом (Y. Tatner и соавт., 1987), с

резистентными к ГК и цитостатикам формами пролиферативного нефрита, а также аутоиммунной

гемолитической анемией, АФС (S. Kobayashi и соавт., 1992) и геморрагическим волчаночным пневмонитом (R.

W. Erikson и W. Emlen, 1994).

РА

По данным контролируемых исследований при PA (I. L. Dwosh и соавт., 1983), различия между

результатами, полученными при интенсивном плазмаферезе и ложных процедурах, отсутствуют. В серии

исследований было показано, что лимфоцитаферез обладает существенно более высокой эффективностью, чем

плазмаферез (J. Karsh и соавт., 1981; I. L. Dwosh и соавт., 1983).

Системные васкулиты

Частота обострений и 7-летняя выживаемость у больных узелковым периартериитом и с синдромом

Черджа—Строс, получавших ГК или ГК в сочетании с процедурами пламазфереза, была одинаковой (L.

Guillevin и соавт.,

1992). По мнению авторов, показанием к применению плазмафереза при системных

васкулитах является острое, прогрессирующее течение заболевания, проявляющееся быстропрогрессирующим

нефритом и тяжелым васкулитом.

АФС

По данным R. H. W. Derksen и соавт. (1987), использование плазмафереза в объеме 2.5 л позволяет

снизить уровень антифосфолипидных антител (аФЛ), который однако возвращается к исходному в течение 1-7

дней. В других исследованиях было показано, что падение уровня аФЛ различных изотипов после окончания

курса лечения, сохраняется в течение нескольких недель (S. В. Ingram и соавт., 1987; G. Frampton и соавт.,

1987). Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности комбинированного лечения

плазмаферезом и иммунодепрессантами у женщин с акушерской патологией. D. Fulcher и соавт. (1989) на фоне

4 процедур плазмафереза достигли стабилизации кровотока у плода. G. Frampton и соавт. (1987), использовав

по 2 сеанса плазмафереза в неделю (в сроки между 16-й и 34-й неделями беременности) в сочетании с ГК и

препаратами, подавляющими агрегацию тромбоцитов, достигли нормального родоразрешения у женщин с

АФС.

Плазмаферез в сочетании с иммунодепрессивной и антикоагулянтной терапией применяли для лечения

больных с множественными тромботическими осложнениями, включая церебральную окклюзию. Так, по

данным S. B. Ingham и соавт. (1987), на фоне этой терапии наблюдалось снижение титров аФЛ и некоторое

уменьшение неврологических проявлений. Сходные результаты получены D. P. Briley и соавт. (1989) у 3

больных с неврологическими нарушениями. Однако имеются наблюдения развития повторных венозных

тромбозов, инсультов после такого лечения, несмотря на снижение уровня аФЛ.

Создается впечатление, что комбинация плазмафереза с цитотоксической терапией позволяет

поддерживать низкий уровень аФЛ достаточно длительное время, однако пока неясно, приводит ли это к

реальному уменьшению риска развития повторных тромботических осложнений.

ПМ/ДМ

Данные об эффективности экстракорпоральных процедур у больных ПМ/ДМ противоречивы. В

открытых испытаниях и отдельных клинических наблюдениях сообщается о весьма положительном влиянии

плазмафереза на течение заболеваний, в то время как на основании результатов контролируемого исследования

сделан вывод о неэффективности этой процедуры. По данным P. C. Dau и соавт. (1981), на фоне интенсивного

плазмафереза положительная динамика клинических и лабораторных показателей, а в отдельных случаях и

клиническая ремиссия, достигнуты у 32 из 35 больных ПМ/ДМ, резистентных к ГК и цитотоксическим

препаратам. Методика плазмафереза заключалась в еженедельном удалении объема плазмы, эквивалентного 5-

6% массы тела (проводилось до 10 процедур) с последующим удлинением интервалов между сеансами (до 4

нед.). К особенностям протокола этого исследования следует отнести введение 10 г в/м иммуноглобулина

после каждого сеанса плазмафереза. Кроме того, все больные получали довольно высокие дозы ЦФ (2.5 мг/кг),

а в случае развития побочных эффектов переходили на прием хлорбутина

(0.12 мг/кг). Основным

осложнением, наблюдавшимся в процессе лечения, был опоясывающий герпес, который развился у 20%

больных. Противоположные результаты получены в недавно проведенном слепом контролируемом

исследовании (F. M. Miller и соавт., 1992), в котором сравнивали эффективность плазмафереза (замена 1 объема

плазмы — 40-50 мл/кг с замещением 5% альбумином, 4 раза в неделю), лимфоцитафереза (5-10õ10 9 клеток) и

ложных процедур у 39 больных ПМ/ДМ. Больные были рандомизированы на 3 группы по 13 человек. В каждой

из сравниваемых групп только у 3 человек отмечалась положительная динамика мышечного синдрома. У 3

больных, леченных лимфоцитаферезом, и у

1 больного, которому проводили плазмаферез, развилось

обострение, а у остальных 26 пациентов динамика отсутствовала. Таким образом, полученные результаты

свидетельствуют о том, что у кортикостероидрезистентных больных ПМ/ДМ эффективность

экстракорпоральных процедур не выше, чем ложного афереза. Обращает на себя внимание важное отличие

работы P. C. Dau от протокола контролируемого исследования, которое исключало прием цитотоксических

препаратов. Можно предположить, что проведение плазмафереза следует зарезервировать для больных с

тяжелым, резистентным к другим методам лечения ПМ/ДМ, и его необходимо сочетать с применением

цитотоксических препаратов.

Рекомендации по применению:

1. Следует удалять не менее 40 мл/кг плазмы 3 раза в неделю в течение 3 нед. или 60 мл/кг/день в

течение 6 дней.

2. Во всех случаях, за исключением тромботической тромбоцитопенической пурпуры, для замещения

потери жидкости следует использовать раствор альбумина.

3. Необходимо иметь в виду, что некоторые белки присутствуют в более высокой концентрации во

внесосудистом пространстве, чем во внутрисосудистом. Например, во внутрисосудистом

пространстве находится 75% пула IgM и только 25% пула IgG.

4. Следует сочетать процедуры плазмафереза с интенсивной глюкокортикоидной и цитотоксической

терапией. В день проведения плазмафереза больные должны принимать ГК и цитотоксические

препараты не до, а после процедур.

Побочные эффекты

Суммарная частота осложнений при проведении плазмафереза колеблется от 4.5 до 25% ( в среднем

0.7% на процедуру). Наиболее частыми осложнениями являются кардиогенный шок, анафилактические и

цитратные реакции. При возмещении удаленной плазмы раствором альбумина возможно развитие

гипогаммаглобулинемии. В то же время при корректном проведении процедур плазмафереза частота

инфекционных осложнений не увеличивается, по крайней мере у больных волчаночным нефритом. (M. A. Pohl

и соавт. 1991). Необходимо иметь в виду возможность развития синдрома "рикошета" (удаление плазменных

белков стимулирует их синтез), который особенно часто наблюдается у больных с активным воспалительным

процессом

(J-C. Bystryn и coавт.

1970; R. H. W. M. Derksen и соавт.

1984). Например, в отсутствие

цитотоксической терапии после проведения плазмафереза наблюдается двукратное увеличение концентрации

антител.

Пульс-синхронизация

Разработана схема, получившая название "пульс-синхронизация" (или "стимуляция-удаление"), которая,

как полагают, способствует увеличению эффективности цитотоксической терапии (H. H. Euler и соавт., 1992,

1994). Суть этого метода заключается в отмене на 4 нед. поддерживающей терапии ГК и цитотоксическими

препаратами, что вызывает стимуляцию пролиферации лимфоидных клеток и развитие синдрома "рикошета".

Последний купируется 3 циклами интенсивного плазмафереза и высокими дозами ЦФ. Предполагается, что эта

схема позволяет добиться более эффективной элиминации патологических клонов клеток, синтезирующих

аутоантитела. H. H. Euler и соавт. (1994) сообщили о быстром клиническом улучшении у 14 больных СКВ,

леченных плазмаферезом (3õ60 мл/кг) и ЦФ (36 мг/кг). Эффективность метода пульс-синхронизации требует

дальнейшего подтверждения.

Селективный аферез

Селективный аферез предполагает использование абсорбционных колонок, несущих лиганды, способные

селективно удалять крупные молекулы (аутоантитела, иммунные комплексы, другие белки), принимающие

участие в развитии тканевого повреждения. Имеются данные о применении при ревматических заболеваниях

различных типов иммуносорбентов, способных удалять перекрестно реагирующие органонеспецифические

аутоантитела (антитела к ДНК, аФЛ) и иммунные комплексы или и те, и другие субстанции. К ним относятся

иммуносорбенты, приготовленные на основе активированного угля, нагруженного ДНК для удаления антител к

ДНК (D. S. Ter-man и соавт., 1979), декстрансульфата, способного удалять антитела к ДНК и антитела к

кардиолипину (S. Aotsuka и соавт., 1990), фенилаланина (антитела к ДНК и иммунные комплексы) (M.

Schneider и соавт., 1990), белка А и антител к иммуноглобулинам человека (иммуноглобулины и иммунные

комплексы).

По данным H. Tsuda и соавт. (1989), пропускание плазмы больных через колонки с декстрансульфатом

позволяет на 40-50% снизить сывороточный уровень антител к ДНК и антител к кардиолипину. К. Suzuki и

соавт.

(1991) использовали для лечения

6 больных СКВ декстрансульфатцеллюлозные колонки с

автоматической регенерацией (SL-01). После 2-4 процедур у всех больных отмечено существенное снижение

уровня антител к ДНК, у 3 — уменьшение протеинурии, а у 4 — увеличение количества лимфоцитов. T.

Ishizuka и соавт. (1993) продемонстрировали благоприятный эффект этой процедуры у больных с диффузным

пролиферативным волчаночным нефритом.

Недавно для лечения РА и СКВ начали применять экстракорпоральную иммуноабсорбцию на колонках с

белком A (IMRE Corporation) или антителами к IgG (Ig-Therasorb, Baxter) C. W. Wiesenhutter и ñîàâò. (1994)

провели процедуры с использованием колонок с белком А (по схеме вначале 1 раз в месяц, а затем 2 раза в

месяц) у 6 больных с системным РА, резистентных к базисной терапии (включая ЦФ и Цс А). УЗ больных

достигнут очевидный клинический эффект, коррелирующий со снижением титров IgGPÔ. M. Gaubitz и соавт.

(1994) лечили 6 больных острой СКВ с помощью IgG-èììóíîñîðáåíòà. На фоне лечения отмечено снижение

концентрации сывороточного IgG, антител к ДНК, аФЛ и антител к SS-A/Ro, а также снижение клинической

активности заболевания в среднем с 21 до 12 баллов по SLAM. Побочных эффектов не наблюдалось. 13.2.

13.2. Экстракорпоральная фотохимиотерапия (ЭФХТ)

ЭФХТ (фотаферез) — новый метод иммунотерапии, при котором лейкоциты периферической крови,

сенсибилизированные 8-метокси-прозаленом, подвергаются длинноволновому ультрафиолетовому облучению,

а затем возвращаются больному. ЭФХТ была разработана в 1981 г. для лечения диссеминированной кожной Т-

клеточной лимфомы (R. L. Edelson и соавт., 1989).

Механизм действия

Прозалены — трициклические ароматические вещества (фурокумарины), обладающие способностью

сильно абсорбировать ультрафиолетовое излучение с длиной волны 250-300 нм (P. Song и K. Tapley, 1979).

Наиболее часто используемым аналогом прозаленов является метоксален

(8-метоксипрозален;

8-МОП).

Оптимальной для активации прозалена является область ультрафиолетового спектра с длиной волны 320-400

нм. Под влиянием ультрафиолета

8-МОП фотоактивируется и приобретает способность ковалентно

связываться с клеточными молекулами и образовывать фотоаддукты с ДНК, которые ингибируют синтез ДНК.

Кроме того, 8-МОП способен модифицировать структуру и других макромолекул, вызывая образование

фотоаддуктов с мембранными фосфолипидами и белками сыворотки. Предполагается, что окисление липидов

лежит в основе фототоксичности ЭФХТ, проявляющейся эритемой, отеком и образованием кожных пузырьков.

Антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты ЭФХТ продемонстрированы в серии

экспериментальных и клинических исследований. По данным M. I. Perez и соавт. (1989), отторжение кожного

трансплантата у мышей замедляется при реинфузии специфичных к коже Т-клеток, обработанных

МОП/УФО. C. L. Berger и соавт, (1989) обнаружили, что реинфузия 8-МОП/УФЩ спленоцитов от старых

MRL-мышей молодым сингенным мышам приводила к замедлению у последних синтеза антител к ДНК,

развития гепатоспленомегалии, увеличению продолжительности жизни животных. На модели

экспериментального аллергического энцефаломиелита было показано, что ЭФХТ подавляет прогрессирование

патологического процесса за счет индукции клон-специфических Т-супрессоров. У больных пузырчаткой

клиническое улучшение на фоне ЭФХТ ассоциируется с увеличением количества Т-клеток с "супрессорным"

фенотипом в периферической крови (A. H. Rook и соавт., 1989). По данным B. Vowels и соавт. (1991)

моноциты, подвергнутые ЭФХТ, синтезируют в избыточном количестве ФНО-а. Предполагается, что все эти

эффекты ЭФХТ могут объяснить положительное действие процедуры при ССД. Известно, что при ССД

наблюдается активация Т-лимфоцитов, которые синтезируют ТРФ-b. Последний играет важную роль в

прогрессировании склеротического процесса. Предполагается, что усиление синтеза ФНО-а моноцитами в

процессе ЭФХТ может приводить к подавлению образования ТРФ-b.

Схема лечения

Больной перорально принимает метоксален

(0.6 мг/кг), через

2 ч проводится лейкоцитаферез,

полученные лимфоциты облучаются УВ-А и возвращаются больному (R. Edelson и соавт., 1987). Поскольку

биодоступность

8-МОП после перорального приема варьирует в широких пределах, рекомендуется

мониторировать концентрацию препарата в сыворотке до и в процессе процедуры ЭФХТ. Оптимальная длина

волны УФО для активации 8-МОП составляет 320-400 нм. Для проведения процедур ЭФХТ разработана

специальная система (UVAR, Therakos. USA).

Клинические испытания

Псориатический артрит

Фотаферез (2 процедуры в месяц в течение 5-15 мес. был использован для лечения 5 больных с

длительно текущим псориатическим артритом (H. Wilfert и соавт. 1990). У 4 больных наблюдалось умеренное

уменьшение клинических симптомов, которое, по мнению авторов, может быть связано не только с истинной

эффективностью лечения, но и с плацебо-эффектами. РА S. E. Malawista и соавт.

(1991) провели

предварительное испытание эффективности ЭФХТ у 7 больных. Процедуры проводили сначала 1 раз в неделю,

затем

2 раза в неделю. Клиническое улучшение отмечено у 3 больных. C. J. Menkes и соавт.

(1992)

использовали ЭФХТ для лечения 7 больных РА и отметили клиническое улучшение у всех пациентов в конце

первой недели лечения. J. Laing и соавт. (1993) недавно разработали для лечения синовита коленного сустава

модификацию метода фотохимиотерапии, основанную на использовании внутрисуставного облучения

аргоновым лазером.

СКВ

M. Knobler и соавт. (1992) изучали эффективность ЭФХТ у 10 больных СКВ, 8 из которых закончили

исследование. У 7 — отмечен существенный эффект, проявляющийся в снижении общей активности болезни

(индекс клинической активности в целом по группе уменьшился с 7 до 1) и особенно уменьшении кожных

проявлений заболевания и артрита. У большинства больных удалось снизить дозу ГК и цитостатиков.

Побочные эффекты практически отсутствовали. У 5 больных клиническая ремиссия поддерживалась в течение

30 мес.

ССД и ювенильный ДМ

Сравнение эффективности ЭФХТ и D-ïåíèöèëëàìèíà (750 мг/день) проведено у 80 больных ССД. 6-

месячный курс лечения закончили 29 больных, получавших ЭФХТ, и 22 больных, леченных D-ïåíèöèëëàìèном.

Положительная динамика кожного счета отмечена только на фоне лечения ЭФХЦ (A. H. Rook и соавт., 1992; B.

Freunlich и соавт., 1990). F. X. Di Spalto и соавт. (1993) использовали ЭФХТ для лечения 9 больных активной

прогрессирующей ССД в течение 6-21 мес. Отмечены существенное уменьшение выраженности кожных и

мышечно-скелетных лроявлений, феномена Рейно, одышки, дисфагии, артралгий, стабилизация функции

легких. По данным A. DeWilde и соавт. (1992), на фоне лечения ЭФХТ наблюдается клиническое улучшение у

больных ювенильным ДМ.

13.3. Дренаж грудного лимфатического протока (ДГЛП)

ДГЛП — метод лечения, заключающийся в удалении большого количества циркулирующих лимфоцитов

(M. B. Yunis, 1988; Н. В. Бунчук, 1985). В настоящее время ДГЛП практически не используется в клинической

практике, однако его эффективность при РА рассматривается как важное подтверждение патогенетического

значения клеточных иммунных реакций в патогенезе этого заболевания.

Клиническое применение

E. Paulus и соавт. (1977) использовали ДГЛП у 9 больных с тяжелым РА в течение 19-105 дней с

удалением во время процедур в среднем 46õ10 12 лимфоцитов. В результате лечения отмечено статистически

достоверное улучшение, включающее снижение суставного счета, длительности утренней скованности,

увеличение силы сжатия кисти, однако после окончания терапии в сроки между 2-й и 12-й неделями

активность заболевания вернулась на прежний уровень. У

3 больных развились побочные эффекты,

включающие септицемию. Позднее J. H. Vaughan и соавт. (1984) использовали ДГЛП для лечения 5 больных

РА в течение 1-2 мес. У 2 больных было достигнуто выраженное клиническое улучшение, длившееся в течение

9 мес., а у 2 больных — частичный клинический эффект. Таким образом, ДГЛП представляется потенциально

эффективным методом лечения РА. Однако его широкое использование нецелесообразно из-за технической

сложности процедуры, невозможности достижения стойкой ремиссии и существования более простых и

эффективных методов, индуцирующих развитие лимфопении.

13.4. Общее рентгеновское облучение

Метод, широко применяющийся при лечении лимфогранулематоза и неходжкинских лимфом.

Механизм действия

Общее рентгеновское облучение вызывает длительную иммуносупрессию. В экспериментальных

исследованиях было показано, что она эффективно подавляет развитие адъювантного (D. J. Schumacher и

соавт., 1981) и коллагенового (W. J. McCune и соавт., 1981) артритов, уменьшает выраженность протеинурии,

приводит к снижению уровня антител к ДНК и увеличению продолжительности жизни у NZB/NZW мышей, а у

MRL/lpr мышей предотвращает развитие гломерулонефрита (D. J. Schurman и соавт., 1981). Это послужило

основанием для использования общего рентгеновского облучения для лечения больных тяжелым РА и другими

ревматическими заболеваниями.

Клиническое применение

Впервые этот метод был использован для лечения РА D. E. Trentham и соавт., (1981) и B. L. Kotzin и

соавт.,

(1981), Облучению подвергали шейные, подмышечные, медиастинальные лимфатические узлы,

средостение и субдиафрагмальные лимфатические узлы. Доза облучения колебалась от 2000 до 3000 рад, а

длительность лечения — от 5 до 13 нед. В целом к 6-му месяцу у 80% больных отмечено достоверное

клиническое улучшение — уменьшение числа отекших и болезненных суставов и длительности утренней

скованности, которое длилось до 1 года. Сходные клинические результаты были получены позднее другими

авторами, в том числе в процессе двойных слепых контролируемых исследований (S. Strober и соавт., 1985; J.

G. Hanly и соавт., 1986). Так, по данным S. Strober и соавт. (1985), облучение в высоких дозах (2000 рад)

приводит к более значимому уменьшению утренней скованности, боли и других клинических показателей, чем

облучение в дозе 200 рад. J. G. Hanley и соавт. (1986) сравнивали эффективность дозы 750 и 2000 рад у 20

больных РА. Оба режима вызывали уменьшение продолжительности утренней скованности, болезненности

суставов, окружности проксимальных межфаланговых суставов по сравнению с базальным уровнем.

Интересно, что сила сжатия кисти достоверно возросла у больных, получавших 750 рад, а выраженность боли

достоверно уменьшилась при использовании дозы 2000 рад. Оценка отдаленных результатов показала, что у

большинства больных клиническое улучшение сохраняется в течение 12 мес. и более, однако выраженность его

не достигает

50%. По данным лабораторных исследований, у подавляющего большинства больных РА

отмечалось развитие лимфопении, преимущественно за счет СD4+Т-лимфоцитов, снижение пролиферативного

ответа лимфоцитов на митогены в отсутствие достоверной динамики уровня РФ, других показателей

гуморального иммунитета и СОЭ. При исследовании синовиальной жидкости выявлено существенное

снижение числа лейкоцитов, концентрации иммуноглобулинов, в то время как титры РФ оставались без

изменений.

Имеются отдельные сообщения о потенциальной эффективности рентгеновского облучения при СКВ (Е.

Field и соавт., 1984). Интересно, что при СКВ рентгеновское облучение, как правило, вызывает снижение

титров антител к ДНК и АНФ (A. Tanay и соавт., 1986)

Рентгеновское облучение было применено у 3 больных ПМ/ДМ с очень тяжелым обострением, не

поддающимся терапии высокими дозами ГК и цитостатиков (S. H. Morgan и соавт., 1985). Во всех случаях

отмечалось временное улучшение или даже ремиссия, развитие которых коррелировало с лимфопенией. После

окончания процедур эффект сохранялся в течение 3-6 мес., после чего развивалось обострение. У 2 из 3

больных в процессе лечения имели место инфекционные осложнения, в 1 случае приведшие к смерти пациента.

Побочные эффекты (таблица 13.2.)

Таблица 13.2. Побочные эффекты обшего рентгеновского облучения у 57 больных РА (M. B. Yunis, 1988}

Побочный эффект

Частота,

Недомогание, слабость, желудочно-кишечные симптомы

100

Ксеростомия

77 (22)

Алопеция

57 (21)

Похудание

30 (33)

Лейкопения, костномозговая супрессия

Смертельный исход

Бактериальные инфекции

Герпетическая инфекция

Сердечно-легочная недостаточность/инфаркт миокарда

Другие (выпадение зубов, гипотиреоз, амилоидоз, саркома Капоши, кандидоз пищевода)

Применение общего рентгеновского облучения часто сопровождается побочными реакциями.

Практически у всех больных наблюдаются общее недомогание, потеря аппетита, сухость во рту, нередко

развиваются инфекционные осложнения. Отмечена высокая частота смертельных исходов, достигающая почти

20%. Наиболее часто причиной смерти больных являются инфекционные осложнения, реже — поражение

сердечно-сосудистой системы.

Полагают, что летальность больных после общего рентгеновского облучения выше при РА, чем при

лимфопролиферативных заболеваниях. Это связывают с более пожилым возрастом больных, предшествующей

терапией иммунодепрессивными препаратами и воздействием самого заболевания.

Список литературы К главе "Методы афереза, экстракорпоральная

фотохимиотерапия, дренаж грудного лимфатического протока, общее

рентгеновское облучение"

Aotsuka S., Funahashi Т., Tani N. et al.: Absorbtion of anti-DNA antibodies by Immobilized polyanionic

compounds. Clin. Exp. lmunol., 1990; 79: 215-220.

Berger C. L, Perez M., Laroche L., Edelson R.: Inhibition of autoimmune disease in murine model of

systemic lupus erythematosus induced by exposure to syngenic photoinac-tivated lymphocytes. J. Invest.

Derm., 1990; 94: 52-57.

dark W. F., Dau P. C., Euler H. H. et al.: Plasmapheresis and subsequent pulse cyclophos-phamide alone in

severe lupus: design of the lupus plasmapheresis study group trial. J. Clin. Apheresis., 1991; 6: 40-47.

Dau P. O.: Plasmapheresis in idiopathic inflammatory myopathy. Arch. Neurol. 1981; 38: 544-552.

Derksen R. H. W, Hasselaar P., Blokzijl L., De Groot P. G.: Lack of efficiency of plasma exchange In

removing antiphospholipid antibodies. Lancet 1987; 2: 222.

DeWilde A., DiSpalto F. X., Geller A. et al.: Exstracorporeal photochemotharapy as adjunc-tive treatment

in juvenile dermatomiositis. Arch Dermatol. 1992; 128: 1656-1657.

Di Spalto F. X., Cottril C., Cahil C. et al.: Extracorporeal photochemotherapy in progre-sive systemic

sclerosis. Int. J. Derm. 1993; 32: 417-420.

Dwosh I. L., Giles A. R., Ford P. M. et al.: Plasmapheresis therapy in rheumatoid arthritis. A controlled,

double-blind, crossover trial. N. Engl. J. Med. 1983; 308: 1124-1129.

Edelson J. A., Berger C., Gasparro F. et al.: Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal

photochemotherapy. New Engl. J. Med. 1989; 316: 297-303.

10.

Erickson R. W., Emlen W.: Treatment of hemorrhagic lupus pnevmonotis with plasm-spheresis. Report of

three cases. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-323.

11.

Euler H. H., Schroeder J. O.: Antibody depletion and cytotoxic drug therapy in severe systemic lupus

erythematosus. Transfus Sci. 1992; 13: 167-184.

12.

Euler H. H., Schroeder J. O., Harten P. et al.: Treatment-free remission in systemic lupus erythematosus

following plasmapheresis with subsequent pulse cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1784-

1794.

13.

Field E., Strober S., Shemesh

0. et al.: Total lymphoid irradiation for the treatment of

membranoproliferative lupus glomerulonephritis. Clin. Res. 1984; 32: 436A.

14.

Freunlich В., Rook A. H., Edelson R. L. et al.: Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of

systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1990; 33: S35 (Suppl. 9).

15.

Gaubitz M., Schmitz-Linneweber B., Reh H. et al.: Treatment of systemic lupus erythematosus by IG-

immunoadsorbtion. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-407.

16.

Guillevin L., Fain 0., Lhote F. et al.: Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone

in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. A prospective, randomozed trial in 76

patients. Arthritis Rheum. 1992; 35-208-215.

17.

Hanly J. S., Hassan J., Moriarty M. et al.: Lymphoid irradiation in intractable rheumatoid arthritis: a

double-blind, randomized study comparing 750-rad treatment with 2, 000-rad treatment. Arthritis Rheum.,

1986; 29: 16-25.

18.

Jones J. V., Gumming R. H., Bucknall R. C., Asplin C. M.: Plasmapheresis in the management of acute

systemic lupus eryhematosus? Lancet 1976; 1: 709-711.

19.

Karsh J., Klippel J. H., Plotz P. H. et al.: Lymphapheresis in rheumatoid arthritis. A randomized trial.

Arthritis Rheum. 1981; 24: 867-873.

20.

Kinoshita M., Aotsuka S., Funahashi T. et al.: Selective removal of anti-double-stranded DNA antibodies

by immunoabsorbtion with dextran sulphate in a patient with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum.

Dis. 1989; 48: 856-860.

21.

Klippel J. H.: Apheresis-biotechnology and the rheumatic disease. Artritis Rheum., 1984; 27: 1081-1085.

22.

Кnobler R., Graninger W., Graninger W. et al.: Extracorporeal photochemoterapy for the treatment of

systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1992; 35: 319-324.

23.

Kobayasahl S., Tamura N., Tsuda H. et al.: Imnnunoabsorbent plasmapheresis for a patient with

antiphospholipid syndrome during pregnancy. Ann. Rheum. Dis. 1992; 51: 399-401.

24.

Kotzin B. L, Strober S.: Recersal of NZB/NZW disease with total lymphoid irradiation. J. Exp. Med. 1979;

50: 371-378.

25.

Kotzin B. L., Strober S., Engelman E. G. et al.: Treatment of intractable rheumatoid arthritis with total

lymphoid irradiation. N. Engl. J. Med. 1981; 305: 969-976.

26.

Lewis E. J., Hunsicker L. G, Lan S. P. et al.: A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus

nephritis. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 1373-1379.

27.

Liang T. J., Ike R. W., Griffits C. E. et al.: A pilot study of the effect of oral 8-methoxyprsoralen and

intraarticular ultraviolet light on rheumatoid synovitis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-57.

28.

Malawista S., Trock D. H., Edelson R. L.: Treatment of rheumatoid arthritis by extracor-poleal

photochemotherapy. Arthritis Rheum., 1991; 34: 646-654.

29.

McCune W. J., Buckley J. A., Belli J. A. et al.: Partial supression of type II collagen-induced arthritis by

fractioneted total lymphoid irradiation. Clin. Res. 1981; 29: 160A.

30.

Miller F. W., Leitman S. F., Cronin M. E. et al.: Controlled trial of plasma exchange and leukapheresis in

polymiositis and dermatomiositis. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 1380-1384.

31.

Menkes C. J., Andreu G., Heshmati F., Hilliquin P.: Extracorporeal photochemotherapy, Brit. J. Rheumatol.

1992; 31: 789-790.

32.

Morgan S. H., Bernstein R. M., Coppen J. et al.: Total body irradiation and the course of polymiositis.

Arthritis Rheum. 1985; 28: 831-835.

33.

Paulus H. E., Machleder H. I., Levine S. et al.: Lymphocyte involvment in rheumatoid arthritis-studies

during thoracic duct drainage. Arthritis Rheum. 1977; 20: 1249-1262.

34.

Perez M. I., Edelson R., Laroche L., Berger C.: Inhibition of antiskin allograft immunity by infussions with

syngenic photoinactivated effector lymphocytes. J. Invest. Derm. 1989; 92: 669-676.

35.

Pohl M. A., Lan S.-P., Berl S.-P.: Plasmapheresis does not increase the risk for infection in

immunosuppressed patients with severe lupus nephritis. Ann. Int. Med., 1991; 114:924-929.

36.

Rook A. H., Freundlich B., Jegasothy B. V. et al.: Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal

phototherapy: results of multicentric trial. Arch. Derm., 1992; 128:1517-1520.

37.

Schroeder J. O., Euler H., Loffler H.: Synchronization of plasmapheresis and pulse cyclophosphamide in

severe systemic lupus erythematosus. Ann. Int. Med., 1987; 107:344-346.

38.

Schneider M., Berning Т., Waldendorf M. et al.: Immunoabsorbent plasma perfusion in patients with

systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1990; 17: 900-907.

39.

Schurman D. J., Hirshman H. R., Strober S.: Total lymphoid and local join irradiation in the treatment of

adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 1981; 24: 38-46.

40.

Schumaher D. J., Hirshman H. P., Strober S.: Total lymphoid and local joint irradiation in the treatment of

adjuvant arthritis. Arthritis Rheum., 1981; 24: 38-44.

41.

Song P., Tapley K.: Photochemistry and photobiology of prosalens. Photochem. Photobiol, 1979: 29: 1177-

1197.

42.

Stafford F. J., Klippel J. H.: Apheresis and the rheumatic disease. Bull. Rheum. Dis., 1993; 42; 3.

43.

Strober S., Tanay A., Field E. et al.: Efficacy of total lymphoid irradiation in intractable rheumatoid

arthritis. Ann. Intern. Med„ 1985; 102: 441-458.

44.

Suzuki К., Нага M., Harigai M. et al.: Continouos removal of anti-DNA antibody, using a new

extracorporeal Immunoadsorbtion system, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum.

1991; 34: 1546-1552.

45.

Tanay A., Schiffman G., Strober S.: Effect of total lymphoid irradiation on levels of serun autoantibodies in

systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1986; 29: 26-31.

46.

Tanter Y., Rifle G., Chalopin J. M. et al.: Plasma exchange In central nervous system involvment of

systemic lupus erythematosus. Plasma Ther. Transfus Technol., 1987; 8: 161-168.

47.

Taylor A., Gasparro F. P.: Extracorporeal photochemotherapy for cutaneous T-cell lymphoma and other

disease. Semin. Hematol. 1992; 29: 132-141.

48.

Terman D. S., Buffaloe G., Mattioli C. et al.: Extracorporeal immunoabsorbtion: initial experience in

human systemic lupus erythematosus. Lancet 1979; II: 824-826.

49.

Trentham D. E., Belli J. A., Anderson R. J., et al.: Clinical and Immunologic effects of fractionated total

lymphoid irradiation in refractory rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med., 1981; 305: 976-982.

50.

Tsuda H., Taniguchi 0., Mokumo C., et. al.: Utilisation of dextran sulfate column plasmapheresis to remove

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 9