ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

anticardiolipin antibodies. Jap. J. Artif. Organs. 1989; 18: 7-10.

51. Wallace D. J.: Plasmapheresis in lupus. Lupus. 1993; 2: 141-143.

52. Wallace D. J. : Plasmapheresis for lupus nephritis. N. Engl. J. Med., 1992: 327: 1029.

53. Wiesenhutter C. W.: Treatment of severe refractory rheumatoid arthritis patients with offline extracorporeal

protein A immunoadsorbtion columns. Arthritis Rheum., 1994; 37: 4P (R5).

54. Wei N., Klippel J. H., Huston D. P. et al.: Randomised trial of plasma exchange in mild systemic lupus

erythematosus. Lancet 1985: 1: 17-22.

55. Wilfert H., Honigsmann H., Steiner G. et al.: Treatment of psoriatic arthritis by extracorporeal

photochemotherapy. Br. J. Dermatol., 1990; 122: 225-232.

56. Vaughan J. H., Fox R. I., Abresch R. J. et al.: Thoracic duct drainage in rheumatoid arthritis. Clin. Exp.

Immunol. 1984; 58: 645-653

57. Vovels В., Cassin M., Boufal M. et al.: Extracorporeal photochemotherapy induced production of tumor

necrosis factor and IL-6 adherent peripheral blood mononuclera cells. J. In vest. Dermatol. 1991; 86: 1489-

1495.

58. Yunus M. B.: Investigational therapy in rheumatoid arthritis: a critical review. Semin. Arthritis Rheum.,

1988; 17: 163-184.

ГЛАВА 14 МЕТОДЫ ИММУНОТЕРАПИИ

Несмотря на существование многообразных подходов к лечению РА, это заболевание по-прежнему

остается неблагоприятным в отношении как ранней инвалидизации, так и отдаленного прогноза (T. Pincus,

1994). По данным проспективных исследований выживаемость у некоторых больных РА приближается к

таковой при инсулинзависимом сахарном диабете, трехсосудистом поражении коронарных артерий и

лимфогранулематозе

(J. P. Vandenbroucke и соавт.,

1984; T. Pincus и L. F. Calahan,

1990). Средняя

продолжительность жизни больных РА уменьшается на 7 лет у мужчин и на 3 года у женщин. Поэтому

неудивительно, что многочисленные методы иммунотерапии, разрабатывающиеся в первую очередь для нужд

трансплантологии и онкологии, проходят клиническую апробацию именно при РА.

Современные представления о патогенезе РА основываются на нескольких взаимодополняющих

концепциях, учитывающих участие CD4+ Т-лимфоцитов (G. S. Panayi и соавт., 1992), моноцитов/макрофагов,

синтезирующих цитокины, обладающие провоспалительной активностью (F. M. Brennan и соавт., 1992; W. P.

Arend и J.-M. Dayer, 1994), роль автономных неиммунных механизмов, определяющих опухолеподобный рост

синовиальной ткани, приводящий к деструкции хряща (N. Zvaifler и G. S. Firestein, 1994; W. J. Koopmam и S.

Gay, 1993).

О важной роли CD4+T лимфоцитов свидетельствуют следующие факты:

1) необычно высокая

аккумуляция активированных (экспрессирующих антигены класса II ГКГ) СD4+Т-клеток в синовиальном

инфильтрате на самых ранних стадиях РА; 2) увеличение чувствительности к РА у носителей некоторых

аллелей Bl-ëîêóñà класса II ГКГ

(HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, *0408, *0101, *0402, *1001), которые

экспрессируют общую аминокислотную последовательность, локализованную в области молекулы ГКГ,

связывающей антигенный пептид; 3) клиническое улучшение у больных РА, инфицированных ВИЧ или

леченных с помощью методов, вызывающих элиминацию Т-клеток (дренаж грудного лимфатического протока,

общее рентгеновское облучение, ЦсА и др.); 4) участие Т-клеток в развитии экспериментальных артритов,

напоминающих РА: коллагенового, адъювантного, артрита у MRL/lpr мышей.

Другой аспект патогенеза РА связан с расшифровкой роли моноцитов/макрофагов. Установлено, что в

синовиальной жидкости и тканях суставов при РА содержится избыточное количество цитокинов, главным

образом макрофагального происхождения (ИЛ-1, ФНО-a, ГМ-КСФ, ИЛ-6), при минимальном содержании Т-

клеточных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4 и ИФ-у. Первым обнаруженным в синовиальной мембране

цитокином, индуцирующим развитие воспаления и разрушение хряща, был ИЛ-1, который благодаря именно

этому эффекту сначала был назван "катаболин". Вскоре было показано, что наряду с ИЛ-1 ФНО-а также

обладает способностью стимулировать хондроциты и вызывать деградацию хрящевой ткани. В серии

экспериментальных исследований было установлено, что ИЛ-1 и ФНО при введении в сустав

экспериментальным животным проявляют синергическую активность, индуцируют развитие транзиторного

синовита с лейкоцитарной инфильтрацией суставной ткани. При этом одной из причин лейкоцитарной

инфильтрации синовиума является способность этих цитокинов усиливать экспрессию молекул адгезии

(IСАМ-1, ELAM-1 и V-CAM) на мембранах эндотелиальных клеток сосудов синовиальной оболочки и их

лейкоцитарных лигандов (глава 1), индуцировать синтез хемотаксических факторов (ИЛ-8 и моноцитарный

активирующий фактор). Кроме того, эти цитокины стимулируют продукцию фактора роста фибробластов и

медиаторов воспаления ПГЕ2. С помощью разнообразных методических подходов, включающих

использование соответствующих ДНК-зондов, позволяющих оценивать экспрессию иРНК цитокинов,

биологических и иммунохимических методов, было показано, что ИЛ-1-b и ÔÍÎ-a активно синтезируются

клетками синовии. При этом основным источником цитокинов в синовиальной мембране являются клетки

моноцитарно-макрофагального ряда. Примечательно, что ФНО вырабатывается "палисадными" клетками,

обнаруживаемыми в избыточном количестве на стыке между паннусом и суставным хрящом, то есть в той

зоне, с которой начинается деструкция сустава. В экспериментальных исследованиях было показано, что у

трансгенных мышей, которым был инокулирован ген ФНО-а человека, в возрасте 4 нед. развивается артрит,

напоминающий ревматоидный, который может быть предотвращен введением моноклональных антител к

ФНО-а (J. Keffler и соавт.,

1991). Кроме того, моноклональные антитела к ФНО подавляют развитие

экспериментального коллагенового артрита (R. Williams и соавт., 1991). ÈË-1-b и ФНО-а являются мощными

индукторами синтеза ИЛ-6, концентрация которого тесно коррелирует с клиническими и лабораторными

параметрами активности воспалительного процесса при РА. Кроме того, ИЛ-6 наряду с ÈË-1-b принимает

участие в развитии остеопороза, характерного для РА. Способность ИЛ-6 регулировать дифференцировку В-

клеток в плазматические клетки также может иметь патогенетическое значение, так как может вызывать синтез

РФ и гипергаммаглобулинемию. Обнаружена тесная корреляция между увеличением концентрации ОФБ в

плазме и скоростью прогрессирования суставной деструкции. Другой цитокин, ГМ-КСФ, наряду с ИФ-у и

ФНО-а принимает участие в процессах клеточной активации и вызывает гиперэкспрессию молекул класса II

ГКГ на мембранах различных клеток. Эти, а также некоторые другие эффекты ГМ-КСФ (дегрануляция

нейтрофилов, стимуляция ангиогенеза) свидетельствуют о его важной роли в патогенезе PA (J. A. Hamilton,

1993). Сведения, касающиеся возможной роли провоспалительных цитокинов в развитии РА, суммированы в

таблице 14.1.

Таблица 14.1. Патогенные эффекты провоспалительных цитокинов при РА

Эффекты

Цитокины

ИЛ-1

ФНО-а ИЛ-6

ГМ-КСФ

Активация МН/МФ

Мононуклеарно-клеточная инфильтрация

Фиброз/гиперплазия синовиума

+/-

Разрушение хряща

+/-

Резорбция кости

+/-

Наконец, в последние годы получены многочисленные экспериментальные факты, свидетельствующие о

важной роли неиммунных механизмов в прогрессировании патологического процесса при РА. Так, например,

при изучении артрита у MRL/lpr мышей отмечено, что гиперплазия синовиальных выстилающих клеток,

ассоциирующаяся с деструкцией сустава, наблюдается в отсутствие инфильтрации Т-клетками, В-клетками или

плазматическими клетками. Синовиоциты у больных РА обладают свойствами трансформированных клеток, а

в синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня тромбоцитарного фактора роста и фактора

роста фибробластов. Примечательно, что некоторые цитокины обладают способностью вызывать длительно

сохраняющиеся фенотипические изменения клеток. Например, индуцированный ФНО-а синтез ПГЕ2

фибробластами устойчиво персистирует в течение более чем 20 нед. в отсутствие повторной стимуляции ФНО-

а, а другой цитокин — ИФ-а вызывает очень длительное подавление синтеза коллагена фибробластами. Совсем

недавно W. J. Koopman (1994) сформулировал концепцию, согласно которой Т-зависимый иммунный ответ, в

котором участвуют активированные неизвестным этиологическим агентом СD4+Т-лимфоциты и

моноциты/макрофаги, играет ведущую роль на ранних стадиях РА, в то время как на поздней стадии болезни

начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы, вероятно, связанные с

нарушением взаимодействия синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса.

Таким образом, при РА и, вероятно, других аутоиммунных ревматических заболеваниях

иммунотерапевтические методы лечения должны быть в первую очередь направлены на раннее селективное

подавление активации Т-лимфоцитов и макрофагов, ЭК и снижение синтеза или инактивацию

провоспалительных цитокинов (см. также главу 1). Частично эти задачи решаются с помощью НПВС, ГК. и

базисных противоревматических препаратов, механизмы действия которых рассмотрены в предыдущих главах

монографии. Однако ни одно из существующих в настоящее время лекарственных средств или их комбинаций

не позволяет эффективно подавить прогрессирование иммунопатологического процесса при воспалительных

ревматических заболеваниях. Все это вместе взятое и послужило основанием для разработки новых подходов к

иммунотерапии этих болезней.

Конкретные подходы к иммунотерапии связаны с использованием моноклональных антител к широкому

спектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия, антител к цитокинам, естественных

лигандов цитокиновых рецепторов и растворимых антагонистов цитокинов или химических веществ,

обладающих иммуномодулирующей активностью. Предполагается, что введение антител может не только

вызывать элиминацию соответствующих клеток-мишеней, но и вести к изменению их функциональной

активности (H. Waldman, 1989). Практически все рассмотренные ниже методы прошли экспериментальную

проверку на лабораторных моделях аутоиммунной патологии

(коллагеновый типа II артрит,

волчаночноподобное заболевание у NZB/NZW и MRL мышей и др.) (C. Auffray и соавт. 1991; Steinmann, 1990;

D. Wofsy и N. L. Cameron, 1990), а также 1 или II фазу клинических испытаний.

14.1. Моноклональные антитела

14.1.1. Антитела к CD4

Наиболее обширные исследования, включающие уже более 300 больных РА, касаются использования

моноклональных антител к CD4 (F. C. Breedvald и R. R. P. De Vireis, 1992). CD4 — молекула мембранного

гликопротеина с молекулярной массой 55 kD, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах,

обладающих хелперной/индукторной активностью, и в меньшей степени на моноцитах и эозинофилах.

Естественным лигандом для CD4 являются молекулы класса II ГКГ, экспрессирующиеся на мембранах АПК,

которые также контактируют с Т-клеточными рецепторами (ТКР). Тесный физический контакт между CD4, ТКР

и CD3, опосредуемый молекулами класса II ГКС, инициирует активацию CD4+ Т-лимфоцитов, в реализации

которой участвует протеинкиназа (р56), ассоциирующаяся с цитоплазматической частью молекулы CD4.

Предполагается, что связывание антител с CD4 позволяет, во-первых, предотвратить ассоциацию CD4 с

TKP/CD3, что необходимо для активации Т-лимфоцитов; во-вторых, вызывает реактивацию протеинкиназы

(ð56), что в свою очередь приводит к развитию рефрактерности к последующей активации клеток через

TKP/CD3 комплекс; в-третьих, индуцирует апоптоз этих клеток, что может иметь значение для формирования

состояния толерантности к мишеневым антигенам. (M. K. Newell и соавт., 1990; E. Chou и соавт., 1992).

В настоящее время в клинической практике используются 3 типа моноклональных антител к CD4: 1)

мышиные моноклональные антитела (M-T151) (C. Reiter и соавт., 1991; G. Horneff и соавт., 1991); их основным

недостатком является антигенность, потенциально приводящая к снижению эффективности и увеличению

риска анафилактических реакций при повторных циклах лечения; 2) химерные антитела (сМ-Т412; Centocor,

США), состоящие из антигенсвязывающего фрагмента мышиных антител к CD4, соединенного с константным

участком IgG1 каппа человека; химерные антитела менее антигены, чем мышиные, и имеют большую

продолжительность жизни;

3) приматизированные антитела, состоящие из вариабельного участка

иммуноглобулина макаки и константного участка молекулы иммуноглобулина человека (PRIMATIZED IDEC-

CE9.1; IDEC Pharm. Comp. и SmithKline Beecham, США).

Введение мышиных анти-CD4-антител вызывает быстрый клиренс CD4+ Т-лимфоцитов. Через 30 мин.

после инфузии 90% клеток исчезают из циркуляции, но через 24 ч число клеток постепенно увеличивается,

достигая 50% от исходного. После 7-дневного курса лечения низкий уровень CD4+T-ëèìôoöèòoâ сохраняется

примерно в течение 2 мес. Введение химерных антител вызывает более длительную элиминацию CD4+T-

ëèìôoöèòîâ, чем введение мышиных антител, что, как уже отмечалось, связано с большей

(в

5-6 раз)

продолжительностью жизни химерных антител. Уменьшение количества CD4+T-клеток наблюдается в течение

6-18 мес. и всегда коррелирует с вводимой дозой препарата (P. Van der Lubbe и соавт., 1993). Кроме того, на

фоне лечения развивается своеобразный феномен, заключающийся в исчезновении CD4-маркера с мембраны Т-

лимфоцитов.

Клиническая эффективность

В большинство исследований были включены больные с тяжелым активным РА, рефракторным к

базисным препаратам. Схема лечения заключалась в назначении препарата антител в дозе от 10 до 100 мг в

день (общая доза 70-700 мг, курс лечения составлял 5-7 дней).

Суммарный анализ клинических результатов лечения РА свидетельствует о несомненной

эффективности, не зависящей от типа применяемых антител. В целом клиническое улучшение, длящееся в

среднем до 30 мес. после одного курса терапии, наблюдалось у 60-75% больных (G. Horneff и соавт., 1991; C.

Reiter и соавт., 1991; D. Wendling и соавт., 1991). Наиболее существенными клиническими эффектами были

уменьшение числа воспаленных суставов, снижение выраженности синовита (G. R. Burmester и F. Emmrich,

1991), уменьшение индекса Ричи, увеличение силы сжатия кисти. Описана положительная динамика некоторых

внесуставных проявлений РА (язвы голени).

Van der Lubbe и соавт. (1993) использовали антитела сМ-Т412 для лечения 32 больных РА. Препарат

назначали в дозе 10, 50 или 100 мг в течение 7 дней. Отмечена хорошая переносимость лечения; снижение

концентрации CD4+T-ëèìôoöèòoâ не приводило к развитию признаков иммунологической недостаточности и не

коррелировало с клинической эффективностью. При анализе клинических данных отмечено, что снижение

более чем на 20% индекса Ричи и числа воспаленных суставов наблюдалось у 19 из 29 больных, более чем на

30% — у 7 пациентов. У 9 больных снижение активности сохранялось более 4 мес.

E. H. S. Choy и соавт. (1994) применили ñÌ-Ò412 у 20 больных с рефрактерным РА. Вначале пациенты в

течение 5 дней получали 50 мг антител, а затем в одной группе больных препарат в этой дозе вводили

еженедельно (5 нед.), а в другой — ежедневно. Примерно одинаковый клинический эффект был çàðåãèñòðèðîâàí

в обеих группах. В другом исследовании этих же авторов было установлено, что эффективная доза антител

составляет не менее 50 мг в день в течение 5 дней. Снижение уровня CD4+ Т-клеток в синовиальной жидкости

наблюдается только при длительном (не менее 5 дней) введении антител (E. H. S. Choy и соавт., 1992).

W. Moreland и соавт. (1993) изучали эффективность ñÌ-Ò412 (10-700мг) в рамках 1 фазы испытаний у 25

больных с рефракторным РА. У 43% пациентов через 5 нед. лечения наблюдалось 50% улучшение суставного

счета, сохранявшееся у трети больных через через 6 мес. после инфузии антител. Однако динамики СОЭ, силы

сжатия кисти, продолжительности утренней скованности и интенсивности боли не отмечено.

Корреляции между числом СD4+Т-лимфоцитов в циркуляции и клиническим эффектом не обнаружено;

титры РФ и СОЭ, уровень иммуноглобулинов, компонентов комплемента и концентрации цитокинов (за

исключением ИЛ-6) существенно не менялись.

Предварительные результаты, полученные E. Hiepe и соавт. (1993), свидетельствуют о принципиальной

возможности лечения антителами к CD4 больных СКВ. Введение антител в дозе 0.3 мг/кг/день в течение 7 дней

3 больным активным волчаночным нефритом, рефракторным к ГК и цитотоксическим препаратам, привело к

снижению активности по индексу SLAM, уменьшению выраженности протеинурии и снижению титров антител

к ДНК. Однако через 4 нед. у всех больных наступило обострение. Клинические результаты совпадают с

данными экспериментальных исследований (Y. Tomer и соавт., 1994) о способности анти-СD4 предотвращать

развитие экспериментальной СКВ и АФС, индуцированных моноклональными анти-ДНК антителами.

H. S. Choy и соавт. (1991) представили результаты лечения одного больного с рецидивирующим

полихондритом, резистентными к высоким дозам ГК и МТ. На фоне 3 введений антител в дозе по 50 мг/кг

отмечена положительная динамика клинических симптомов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты наблюдаются у большинства больных, но они обычно мягкие и не приводят к

прерыванию лечения. Их можно разделить на 2 основные группы. Эффекты, непосредственно связанные с

введением препарата (в первый день инфузии), могут проявляться преходящей лихорадкой, сочетающейся с

тошнотой, рвотой, миалгией, транзиторной гипотензией, аллергическими кожными реакциями. Они

ассоциируются с умеренной гиперпродукцией цитокинов, в первую очередь ИЛ-6 (L. W. Moreland и соавт.,

1993; G. Horneff и соавт., 1991). Описано развитие интерстициального нефрита, приведшего к острой почечной

недостаточности через 4 нед. после окончания лечения. Отдаленные побочные эффекты чаще развиваются при

использовании моноклональных мышиных антител и определяются синтезом антител к мышиному

иммуноглобулину. Однако, уровень этих антител, как правило, невысок, не более 2-3 мг/л. Поэтому препарат

может назначаться повторно без снижения эффективности (C. Reiter и соавт., 1991; G. Hofner и соавт., 1991).

Описан один больной, который погиб через 18 мес. после однократного введения антител от стафилококковой

пневмонии и геморрагического инсульта. Однако этот больной страдал очень тяжелым РА и в течение

длительного времени получал различные базисные противоревматические препараты.

14.1.2. Антитела к CDw52 (САМРАТН-1Н; Burroughs Wellcome. Великобритания)

ÑÀÌÐÀÒÍ-1H-IgG1, представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к

специфическому гликопротеину CDw52, присутствующему на мембранах лимфоцитов и моноцитов (G. Hale и

соавт., 1990).

В рамках 1 фазы клинических испытаний J. D. Issacs и соавт. (1992) оценили различные режимы лечения

у 7 больных рефракторным РА. Препарат вводили внутривенно в течение 5 дней по 4мг/день, а затем 5 дней по

8мг/день. Второй курс длился

5 дней, доза антител составила

40 мг/день. У

7 больных был получен

определенный клинический эффект, сохраняющийся в течение 18 мес.

Е. Soriano и соавт. (1993) оценили действие однократного введения GAMPATH (3-100 мг) у 7 больных с

рефракторным РА. В 5 из 7 случаев зарегистрирован кратковременный клинический эффект (по критериям

Паулюса) и снижение числа лимфоцитов. У всех больных введение препарата сопровождалось побочными

явлениями (у 2 пациентов лечение было приостановлено из-за бронхоспазма).

М. Е. Weinblat и соавт. (1993) провели испытание однократного введения GAMPATH (1-100 мг) у 13

больных РА и отметили временное клинический эффект в 7 случаях. При лабораторном исследовании

выявлено развитие лимфопении (СDЗ+Т-клетки, СD4+Т-клетки, CD8+T-клетки), сохраняющейся в течение 1-8

мес., без изменения числа моноцитов (CD14+), В-лимфоцитов (CD19+) и ЕК-клеток (CD16+). При этом

динамика концентрации СD4+Т-лимфоцитов не коррелировала с активностью процесса и клинической

эффективностью.

Недавно J. D. Issacs и соавт. (1994) представили предварительные результаты II фазы клинического

испытания GAMPATH, проведенного у 41 больного РА в течение 4 мес. Установлена примерно одинаковая

клиническая эффективность различных доз препарата (100, 250 и 400 мг). У большинства больных в первый

день введения антител наблюдались побочные эффекты, проявляющиеся гриппоподобными симптомами в

сочетании с умеренным снижением АД ( у 16 больных). У 1 больного развился гемолитико-уремический

синдром. Несмотря на персистирующее снижение концентрации CD4+ Т-лимфоцитов, инфекционные

осложнения наблюдались не часто. У 11 больных в течение первых 10 дней лечения появились признаки легкой

герпетической инфекции. Лишь у

4 пациентов в более поздний период развились более серьезные

инфекционные осложнения (кокцидомикоз — у 1, вирусная пневмония у 1, цитомегаловирусная инфекция — у

1, кандидоз слизистых — у 1).

По данным Mathieson и соавт. (1990), использование GAMPATH-1Н позволяет достигнуть длительной

ремиссии у больных с тяжелым ревматоидным васкулитом.

14.1.3. Антитела к СD5-иммуноконъюгат (СD5 Плюс) (ХОМА Corporation, США)

Антитела СD5-иммуноконъюгат представляют собой мышиные моноклональные антитела

(IgG1),

конъюгированные с рицином А иммунотоксином, являющимся мощным ингибитором белкового синтеза, что

позволяет добиться более выраженной элиминации мишеневых клеток (V. H. Byers и соавт., 1990). Они

специфичны в отношении молекулы CD5, которая экспрессируется на Т- лимфоцитах и определенной

популяции В-лимфоцитов, принимающих участие в синтезе некоторых типов аутоантител (РФ и антитела к

ДНК).

Strand и соавт. (1993) применили антитела к CD5 у 79 больных активным РА по следующей схеме: 0.20

мг/кг/день и 0.33 мг/кг/день (максимальная дневная доза 25 мг/кг/день). При этом 76 из 79 больных получили

по крайней мере 4 дозы. При анализе результатов установлено, что клинический эффект развивается весьма

быстро (к 8-му дню лечения) и более очевиден у больных с ранним (до 3.5 года), чем с поздним РА. Побочные

эффекты проявлялись в основном конституциональными симптомами, небольшими отеками, сыпью,

миалгиями и развивались сразу после введения антител. Их частота была выше при использовании высокой

дозы препарата (0,33 мг/кг/день). В 6 случаях они явились причиной прекращения лечения. По мнению

авторов, достоинством лечения антителами к CD5 является быстрое достижение и достаточно длительное

сохранение клинического эффекта терапии.

Недавно N. J. Olsen и соавт, (1994) обобщили результаты многоцентрового исследования антител к CD5,

в которое вошли 109 больных с ранним (менее 8 лет) РА. Установлено, что клинический эффект коррелировал

со степенью снижения количества CD3+ Т-лимфоцитов, однако в целом он был не очень выражен.

Существенным ограничивающим фактором явился иммунный ответ на вводимые антитела.

По данным M. Wacholtz и соавт. (1992), введение антител к CD5 в дозе 0,1 мг/кг/день 4 больным

волчаночным нефритом позволило достигнуть стойкой ремиссии у 1 больного и временного улучшения у 2.

14.1.4. Антитела к ФНО-а

Разработано 2 типа антител к ФНО-a: 1) химерные (мышь/человек) моноклональные антитела (сА2),

состоящие из константной области IgGk человека и Fv-ôðàãìåíòà высокоаффинных мышиных антител к ÔÍÎ-a

человека; 2) рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к ÔÍÎ-a.

Механизм действия антител связывают с их способностью нейтрализовывать ФНО-а во

внутрисосудистом пространстве и синовиуме и тем самым подавлять развитие воспалительных реакций.

Химерные моноклональные антитела (сА2; Centocor, США)

Для первичной оценки переносимости и эффективности у 20 больных РА, резистентных к базисной

терапии, препарат вводили по 10 мг/кг 2 раза или по 5 мг/кг 4 раза (общая доза 20 мг/кг) в течение 8 нед. (M.

Elliot и соавт., 1993). Отмечена хорошая переносимость лечения, практическое отсутствие побочных эффектов

и существенная положительная динамика клинических

(индекс Ричи, утренняя скованность, счет боли,

суставной счет, данные опросника состояния здоровья) и лабораторных (снижение уровня СРБ, САБ и ИЛ-6)

показателей. Анализ предварительных результатов повторных курсов лечения (из 7 больных 4 — закончили 4

повторных цикла терапии) свидетельствует о стойком клиническом эффекте, сохраняющемся в течение 12 мес.

после введения 20мг/кг антител (M. Elliot и соавт., 1994). Недавно были подведены итоги многоцентрового

рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования эффективности лечения (доза антител

варьировала от 1 до 100 мг/кг/день), в которое вошли 73 больных РА. Полученные результаты подтвердили

мнение о том, что инактивация ФНО-а является высокоэффективным и нетоксичным методом лечения PA (M.

J. Elliot и соавт., 1994). Создалось впечатление, что темпы клинического улучшения и его выраженность при

лечении антителами были существенно выше, чем при лечении базисными противоревматическими

препаратами. В другом исследовании была продемонстрирована возможность повторных введений антител,

которые эффективно подавляют обострения PA (M. J. Elliot и соавт.,

1994). Установлено, что лечение

антителами ñÀ2 сопровождается выраженным снижением концентрации СРБ и САБ, коррелирующим со

снижением уровня ИЛ-6 (M. J. Elliott и соавт., 1993). На фоне лечения отмечено развитие своеобразной

побочной реакции, заключающейся в появлении в сыворотках больных, которым проводились повторные

курсы, антител к ДНК и аФЛ, но в отсутствие клинических проявлений СКВ.

Гуманизированные моноклональные антитела (CDP571 lgG4; Celltech,

Великобритания)

Проведено двойное слепое контролируемое испытание антител CDP571 у 36 больных PA (E. C. C. Rankin

и соавт., 1994). Больные были рандомизированы на несколько групп в зависимости от доз антител (0.1, 1.0 и 10

мг/кг антител) или плацебо. Положительный клинический эффект проявлялся в течение первой недели после

введения препарата, нарастал при увеличении дозы и длился 8 нед.

O. Williams и соавт. (1994) показали, что сочетанное введение антител к ФНО-а и антител к CD4

вызывает существенно более выраженное подавление экспериментального коллагенового артрита, чем

введение только антител к ФНО-а. Эти результаты могут иметь очень важное значение для разработки

подходов к комбинированной терапии РА.

14.1.5. Антитела к CD54 (IСАМ-1 (BIRRR1. Boehringer Ingelheim, Германия)

Проведена I/II фаза испытаний моноклональных мышиных антител к ICAM-1 (A. Kavanaugh и соавт.,

1994) у 32 больных РА. Препарат ввводили внутривенно в течение 5 или 1-2 дней. В группе 5-дневного режима

к 8-му дню улучшение наблюдалось у 13 из 24 больных. У 3 пациентов эффект сохранялся до 90-го дня.

Побочные явления наблюдались у большинства больных, но были умеренными и включали лихорадку,

головные боли, тошноту. Недавно появились сообщения об определенной эффективности терапии у 7 из 10

больных ранним РА (давность заболевания меньше 1.5 года). Интересно, что у 3 больных клиническое

улучшение сохранялось длительное время (5-8 мес.) после завершения лечения, а у 1 пациента удалось

добиться развития длительной ремиссии (более 5 мес.) (A. Kavanaugh и соавт., 1994). В целом в группе

больных с ранним РА степень клинического улучшения была выше, чем у больных с поздним, рефракторным к

предшествующей терапии PA (A. Kavanaugh и соавт., 1994).

14.2. Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов

14.2.1. Рецептор ФНО (ФНО: Fс) (Immunex, США)

Препарат представляет собой рекомбинантный ФНО- рецептор человека, состоящий из 2 идентичных

цепей мономера р80 ФНО, соединенный Fc-ôðàãìåíòîì IgG1 человека. Благодаря этому препарат имеет очень

высокую авидность к ФНО-а.

W. Moreland и соавт. (1994) недавно представили результаты 1 фазы клинического испытания ФНО: Fс у

16 больных с активным РА, которые ранее не отвечали ни на один базисный противоревматический препарат.

ФНО: Fс назначали вначале по 4, 8, 16 или 32 мг/м2 два раза в неделю в течение 4 нед. В целом по группе

зарегистрировано достоверное улучшение большинства клинических показателей, а побочные реакции

практически отсутствовали, за исключением небольшой сыпи в месте инъекции препарата.

14.2.2. DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)

DAB486 ИЛ-2 — молекула, полученная генноинженерным путем, состоящая из полипептидного

фрагмента ( молекулярная масса 68 kD) ИЛ-2 и АДФ-рибозилтрансферазы дифтерийного токсина (D. P.

Williams и соавт.,

1987). Последний, связываясь с фактором элонгации 2, подавляет синтез белка. Эта

гибридная молекула интернализуется в клетки, экспрессирующие высокоаффинные ИЛ-2Р и не реагирует с

клетками, экспрессирующими низкоаффинные ÈË-2Ð (р55) и ÈË-2Ð с промежуточной аффинностью (р75).

Основным свойством DАВ486ИЛ-2 является цитотоксическая активность по отношению к клеткам,

экспрессирующим высокоаффинные ÈË-2Ð. Поскольку последние экспрессируются на Т-и В-лимфоцитах,

моноцитах и некоторых опухолевых клетках только после их активации, DАВ486ИЛ-2 селективно разрушает

только активированные клетки иммунной системы. Предполагается, что элиминация только ИЛ-2Р-позитивных

активированных клеток приводит к селективной иммуносупрессии, поскольку не затрагивает "покоящиеся"

лимфоциты, клетки "памяти" и неактивированные лимфоциты.

L. Sewel и соавт. (1993) провели I/II фазы клинического испытания DAB486 ИЛ-2 (препарат вводили

внутривенно в дозах 0.1, 0.07 или 0.04 мг/кг в день в течение 7 дней 19 больным РА, рефракторным к МТ). 13

больным проведен дополнительный курс лечения. Клинический эффект был зарегистрирован у 9 из 19

пациентов, получавших высокие/средние дозы DAB486HA-2.

Побочные эффекты включали повышение уровня печеночных ферментов (55%), тошноту и рвоту (30%),

аллергические реакции и тромбоцитопению (5%). У всех больных была обнаружена продукция антител к

препарату, которые, однако, не ослабляли его цитотоксической активности.

Недавно разработана улучшенная версия препарата — DAB389 ИЛ-2, который представляет собой более

короткий пептидный фрагмент ИЛ-2, состоящий из 97 аминокислот. Установлено, что этот препарат обладает в

10 раз более выраженной цитотоксической активностью и аффинностью к ÈË-2Ð, имеет более широкий

терапевтический индекс, чем DAB486 ИЛ-2. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована более

высокая активность DAB389-ИЛ-2 на модели коллагенового артрита. Данные клинических исследований в

рамках 1/11 фаз клинических испытаний также свидетельствуют об эффективности DAB398 ИЛ-2 при PA (K.

L. Sewel и соавт., 1994) и о возможности комбинированной терапии DAB398 ИЛ-2 в сочетании с МТ (J. M.

Kremer и соавт., 1994).

14.2.3. Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)

Проведено

7-недельное двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантного препарата

ANAKIRA (20, 70 или 200 мг 7, 3 или 1 раз в неделю, а затем по 1 разу в неделю), в которое вошло 175

больных PA (G. Gampion и соавт., 1994). В целом отмечены эффективность препарата и удовлетворительная

переносимость, причем ежедневное применение препарата было более эффективно, чем еженедельное. 25

больных выбыли из исследования: 13 — из-за побочных явлений, 12 — из-за отсутствия эффекта. Наиболее

частой побочной реакцией было поражение кожи, которое послужило причиной отмены препарата у 8 больных.

14.2.4. Антагонист ИЛ-1P (Synergen, США: Immunex Res., США)

Проведено двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантной формы естественного

антагониста ИЛ-1 рецептора у 175 больных PA (M. E. Lebsack и соавт., 1993). Лечение было прервано из-за

неэффективности лишь в 6% случаев. Побочные реакции также отмечены лишь у 6% больных: у 3 пациентов

— инфекция мягких тканей, у 1 — боли в грудной клетке, у 1 — простатит, у 1 — мочевая инфекция.

Установлена оптимальная доза препарата: 20-200 мг 7 раз в неделю).

Drevlon и соавт. (1993) провели двойное слепое контролируемое испытание внутрисуставного введения

препарата у 16 больных РА в дозе 25, 100, 250- или 500 мг. Зарегистрировано достоверное уменьшение

окружности коленного сустава при введении дозы 250 мг, признанной оптимальной. Побочные эффекты в виде

контактного дерматита развились только у 2 больных.

14.3. Вакцинация пептидом ТКР Vb 17 (Immune Response Corporation, США)

L. W. Moreland и ñîàâò. (1994) провели изучение переносимости, эффективной дозы и биологического

действия пептида, имеющего

17 общих аминокислот с Т-клеточным рецептором Vbl7, которым

иммунизировали 15 больных РА. Схема лечения: 4 дозы пептида (10, 30, 100 или 300 мкг) в неполном

адъюванте Фрейнда, затем через 4 нед. бустерное введение пептида. Определенный клинический эффект

достигнут у всех больных через 48 нед. при отсутствии побочных реакций. Через 6 нед. у половины больных

отмечено появление Т-клеточной пролиферации при стимуляции пептидом. Кроме того, у пациентов,

получивших высокую дозу препарата, снизилось количество ИЛ-2Р+Vb17 Т-лимфоцитов.

14.4. Препараты ИФ

Механизм действия:

1. подавление синтеза эйкозаноидов макрофагами (J. Browning, 1987);

2. подавление синтез ИЛ-1 активированными моноцитами/макрофагами (F. M. Rowe и соавт., 1987; S.

Ruschen и соавт., 1989);

3. подавление ИЛ-4-зависимой пролиферации В-лимфоцитов;

4. индукция синтеза ингибитора С 1;

5. активация и дифференцировка Т-супрессоров и естественных супрессорных клеток (T. Noma и M. E.

Dorf, 1985);

6. ингибиция синтеза коллагена, поздней пролиферации фибробластов;

7. ингибиция миграции макрофагов/моноцитов;

8. десентизация С5а рецепторов.

У больных РА наблюдается очень низкая концентрация ИФ-у в синовиальной жидкости (G. S. Firestein и

соавт.,

1990). Предполагают, что дефект синтеза ИФ-y является одним из факторов неконтролируемой

гиперпродукции ИЛ-1 при РА. По данным S. M. Wahl и соавт. (1991), ИФ-у подавляет развитие артрита,

индуцированного мембраной стрептококка.

РА

Эффективность ИФ-у при РА вначале была продемонстрирована в краткосрочных открытых испытаниях

в рамках фазы II, в которое вошло 922 больных (E. M. Lemmel и соавт., 1987), а затем и в нескольких двойных

слепых контролируемых испытаниях (III фаза) (Е. М. Lemmel и соавт., 1988; G. W. Cannon и соавт., 1989; Е. М.

Veys и соавт.,

1988; K. P. Machold и соавт.,

1992), а также длительных проспективных

(12-24 мес.)

исследованиях (R. Sprekeler и соавт., 1990; G. W. Cannon и соавт., 1990).

M. Lemmel и соавт. (1988) провели 28-дневное испытание ИФ-у в дозе 50 мг (20 дней), затем по 50 мг

через день у 40 больных РА в сравнении с 39 больными, получавшими плацебо; отмечен статистически

достоверный клинический эффект у больных, леченных ИФ-у. G. M. Cannon и соавт., (1989) представили

результаты лечения 105 больных, среди которых 54 — получали ИФ-у (по 100 мг 5 дней в неделю); группу

плацебо составил 51 пациент. Различия в эффективности лечения между основной и контрольной группами в

пользу основной были достоверными только по результатам Стенфордского опросника состояния здоровья; к

концу испытания СОЭ существенно увеличилась в обеих группах. Е. М. Veys и соавт. (1988) сравнили

эффективность ИФ-y и плацебо у 26 больных РА, разделенных на группы по 13 человек. Продолжительность

лечения составила 24 нед., а доза ИФ-у — 100 мг в день в течение 5 дней, а затем 2 раза в неделю. Отмечено

достоверное уменьшение суставного счета в группе, получавшей ИФ-у. E. M. Lemmel и соавт. (1992) обобщили

результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования, в которое вошли 107 больных

РА, леченных ИФ-у, и 116 больных, получавших плацебо. Продолжительность лечения составила 3 мес., а

схема лечения заключалась во введении 50 мг рекомбинантного ИФ-у (2õ10 7 IU/ìã) подкожно 7 раз в неделю

(3 нед.), 3 раза в неделю (4 нед.) и 2 раза в неделю (5 нед.). Отмечено статистически значимое улучшение всех

клинических параметров и возможность снижения дозы ГК у больных РА, получавших ИФ-у, по сравнению с

пациентами, получавшими плацебо. За исключением умеренного повышения температуры тела и

гриппоподобных симптомов, различий между основной и контрольной группами по частоте побочных

эффектов не отмечено. Однако в длительном проспективном наблюдении за больными

(2-

5 лет),

закончившими 12-недельное контролируемое испытание (G. M. Cannon и соавт., 1990, 1991), отмечено

прогрессирующее снижение эффективности лечения ИФ-у. Эти результаты указывают на необходимость

продолжения исследований, направленных в первую очередь на отработку оптимальных терапевтических схем

лечения ИФ-у больных PA (E. M. Veys и соавт., 1992) и возможностей комбинации ИФ-у с другими базисными

противоревматическими препаратами.

Имеются данные об определенном терапевтическом эффекте ИФ-y У БОльных ЮХА (Pernice и соавт.,

1989). Положительные результаты были зарегистрированы у 7 из 9 детей, получавших препарат в дозе 0.5

мкг/кг ежедневно в течение 3 нед., а затем 3 раза в неделю в течение 3 нед.

ССД

В открытом неконтролируемом исследовании ИФ-у у 10 больных ССД в течение 6 мес. (A. Kahan и

соавт., 1989) препарат вводили 1 раз в день внутримышечно вначале в дозе 10 мкг с постепенным увеличением

до 100 мкг/день. Через 6 мес. зарегистрированы достоверная положительная динамика кожных и мышечно-

скелетных проявлений, некоторое улучшение состояния почек при отсутствии уменьшения выраженности

феномена Рейно и улучшения функционального состояния легких. Проведена 1/11 фазы испытания ИФН-у при

ССД, длившегося 18 нед. В исследование было включено 19 больных с быстропрогрессирующей ССД. 14

больных получали препарат по крайней мере

16 нед.

(B. Freundlich и соавт.,

1992). ИФ-у вводили

внутримышечно 3 раза в неделю: 11 больных получили 0.1 мг/м2, 8 — 0.5мг/м2 На фоне лечения отмечена

достоверная положительная динамика кожного синдрома. Однако у 3 — развился почечный криз, у 1 —

инфаркт миокарда. Частыми побочными эффектами были гриппоподобные симптомы (лихорадка, озноб,

головные боли, слабость, миалгии), которые развивались в течение 1-2 ч после введения препарата и длились 1-

3 ч. Лечение было прервано у 5 больных, у 1 — из-за очень тяжелых гриппоподобных симптомов, у 1 — из-за

инфаркта миокарда, у 3 — из-за почечного криза.

Таким образом, вопрос об эффективности ИФ-у при ССД остается открытым.

Shiozawa и соавт. (1993) провели 12-недельное двойное слепое контролируемое исследование ИФ-а в

низких дозах (5х10 5 IU 2 раза в неделю) при РА и отметили статистически достоверную положительную

динамику суставного синдрома, снижение уровня СРБ и количества тромбоцитов. Однако в исследованиях

других авторов было показано, что лечение высокими дозами ИФ-а, напротив, может приводить к обострению

PA (Verrazzi и соавт., 1994).

С. Ferri и соавт. (1993) провели контролируемое перекрестное исследование эффективности ИФ-а у 26

больных смешанной криоглобулинемией, большинство из которых были позитивны по вирусу гепатита С.

Схема лечения заключалась в назначении ИФ-а в дозе 2õ10 6 ME ежедневно в течение месяца, затем через день

в течение 5 мес. На фоне лечения у 20 больных зарегистрировано достоверное уменьшение выраженности

пурпуры, снижение концентрации трансаминаз и криоглобулинов и исчезновение вируса гепатита С у 2. После

прекращения лечения наблюдалось развитие обострения. По данным P. Cohen и соавт. (1994), обобщивших

результаты многоцентрового исследования, положительный клинический эффект достигнут у 57% больных.

Однако после прекращения лечения у подавляющего большинства пациентов очень быстро развивалось

обострение. Отмечена высокая частота и тяжесть побочных эффектов. По мнению авторов, эти данные

свидетельствуют о необходимости разработки альтернативных методов лечения смешанной

криоглобулинемии. В то же время R. Misiani и соавт. (1994) обнаружили благоприятной действие ÈÔ-à 2а у 26

больных смешанной криоглобулинемией, которое проявлялось в исчезновении признаков кожного васкулита,

маркеров гепатита С, уменьшении концентрации криоглобулинов и титров РФ.

Проведено открытое исследование влияния ИФ-а (1õ10 6 ME) на ксеростомию у 10 больных с

синдромом Шегрена (S. Shiozawa и соавт., 1993). У 6 больных на фоне лечения отмечен определенный

клинический эффект.

В отдельных клинических наблюдениях описаны положительные результаты лечения ИФ-а язвенного

поражения слизистой полости рта при болезни Бехчета (V. Hamuryudan и соавт., 1990) и глазных проявлений

заболевания (J. M. Durand и соавт., 1993).

При проведении лечения препаратами ИФ (особенно ИФ-а) необходимо помнить об их потенциальной

способности индуцировать развитие волчаночноподобных синдромов (L. E. Ronnblom и соавт., 1990; P. J.

Schilling и соавт., 1991; L. E. Ronnblom и соавт., 1991), артрита (Y. Ueno и соавт., 1992; P. D. W. Kielly и F. E.

Bruckner, 1994) или серологических нарушений, характерных для СКВ (M. R. Ehrenstein и соавт., 1993).

Таким образом, в настоящее время в ревматологии используется широкий спектр методов

иммунотерапии, однако для окончательного ответа на вопрос о месте того или иного подхода в лечении

определенных аутоиммунных ревматических заболеваний необходимы специальные контролируемые

исследования больших групп больных и в течение длительного времени. Последнее особенно важно для

оценки влияния новых методов лечения на отдаленный прогноз заболеваний и развитие отсроченных побочных

эффектов, связанных с длительной иммуносупрессией, в первую очередь инфекционных осложнений и

онкологической патологии.

Список литературы к главе "Иммунотерапия в ревматологии"

Arend W. P., Smith M. F., Janson R. W., Joslin F. G.: IL-I receptor antagonist and IL-I beta production in

human monocytes are regulated differently. J. Immunol. 1991; 147: 1530-1535.

Auffray С., Pitatier-Tonneau D., Kroemer G.: CD4-target immune intervention: a strategy for the therapy

of AIDS and autoimmune disease. Trends Biotech. 1991; 9: 124-131.

Breedveld F. C., De Vries R. R. P.: Anti-CD4 antibodies in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol.

1992; 10: 325-326.

Brennan F. M., Maini R. N., Feidman M.: TNF-alpha — a pivotal role in rheumatoid arthritis. Brit. J.

Rheumatol., 1992; 31: 293-298.

Browning J.: Interferons and rheumatoid arthritis: Insight into interferon biology?. Immunol. Today 1987;

8: 372-374.

Burmester G. R., Emmrich F.: Anti-CD4 therapy in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 1993; II

(Suppl. 8): S139-S145

Byers V. S., Henslee P. J., Blazar B. D. et al.: Use of anti-pan-T lymphocyte ricin A immune toxin in

steroid resistant acute graft-versus-host disease. Blood. 1990; 75: 1462-1432.

Campion G.,Witt K., Musikis P. et al.: The effect of dose and dose frequency on disease activity in patients

with rheumatoid arthritis (RA) with the subcutaneous administration of recombinant human Interleukin

receptor antagonist (anakira). Brit. J. Rheumatol., 1994. (Suppl. 1); 33: 182.

Cannon G. W., Schindler J. D., Emkey R. D. et al.: Double-blind trial of recombinant inter-feron- gamma

versus placebo in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1987; 30 (suppl.): S-18.

10.

Cannon G. W., Emkey R. D., Denes A. et al.: Prospective two-year following of recombinant interferon-

gamma in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1990; 17 (suppl. 30): 304-310.

11.

Choy E., Adjaye J., Kingsiey G., Panayi G.: Chimeric anti-CD4 antibody acts by causing apoptosis

(programmed cell death) of human lymphocytes. Arthritis Rheum., 1992; 35: S44 (abst.).

12.

Choy E. H. S., Chicanza I. C., Kingsley G. H. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with single dose or

weekly pulses of chimeric anti-CD4 monoclonal antibody. Scand. J. Immunol., 1992; 36: 291-298.

13.

Choy E. H. S., Pitxalis C., Bijl J. A. et al. The importance of dose and dosing regimen of anti-CD4

monoclonal antibody (mAb) in the treatment of rheumatoid arthritis. Brit. J. Med., 1994. (Suppl. 1); 33:

294.

14.

Choy E. H. S., Chikanza I. C., Kingsley G. H., Panayi G. S.: Chimeric anti-CD4 monoclonal antibody for

relapsing polychondritis. Lancet, 1991; 338: 450.

15.

Cohen P., Nguyen Q. T., Roulot D. et al.: Treatment od essential mixed cryoglobulinemia by interferon

alpha. An open multicenter prospective trial. Arthritis Rheum. 1994; 37 (Suppl.): S270.

16.

Dreviow B., Capezio J., Lovis R. et al. Phase I study of recombinant human interleukin-I receptor (rhu II-

IR) administered intra-articulary in active rheumatoid arthritis. , Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-39.

17.

Durand J. M., Kaplanski G., Soubeyrand J.: Beneficial effects of interferon-alfa2b in Behcet's disease.

Arthritis Rheum. 1993; 36: 1025-1026.

18.

Ehrenstein M. R., McSween E., Swana M. et al.: Appearance of anti-DNA antibodies in patients treated

with interferon-alpha. Artritis Rheum. 1993; 36: 279-280.

19.

Elliott M., Maini R. N., Feldman M. et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal

antibodies to tumor necrosis factor alfa. Arthritis Rheum. 1993. 36: 1681-1690.

20.

Elliot M. J., Maini R. N., Feldman M. et al.: Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal

antibody to tumar necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344:

1105-1110.

21.

Elliott M. J., Maini R. N., Feldmann M. et al.: Repeated therapy with monoclonal antibody to tumor

necrosis factor alpha (cA2) in patients with rtheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344: 1125-1127.

22.

Ferrazi V., Jorgensen С., Sany J.: Alpha-interferon therapy for leukemia or active viral hepatitis in patients

with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 27 (suppl.): S-246.

23.

Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al.: Treatment of mixed cryoglobulinemia by alpha-interferon: a

controled crossover trial. XVIII ILAR Cogr. Rheumatol., 1993; 454 (abst.): 208.

24.

Firestein G. S., Alvaro-Garcia J. M., Maki R.: Quantitative analysis of cytokine gene expression in

rheumatoid arthritis. J. Immunol. 1990; 144: 3347-3353.

25.

Freundlich В., Jimenez S. A., Steen V. et al.: Treatment of systemic sclerosis with recom-binant interferon-

gamma: a phase I/II clinical trial. Arthritis Rheum., 1992; 35: 1134-1142.

26.

Hale G., Xia M.-Q., Tighe H. P. et al.: The CAMPATH-1H antigen (CDw52). Tissue antigens 1990; 35:

118-127.

27.

Hamuryudan V., Yurdakul S., Serdaroglu S. et al.: Topical alpha interferon in the treatment of oral ulcers in

Behcet's syndrome: a preliminary report. Clin. Exp. Rheumatol. 1990; 8: 51-54.

28.

Hamuryudan V., Morab F., Yurdakui S. et al.: Systemic interferon alpha2b treatment in Bechcet's

syndrome. J. Rheumatol. 1994; 21: 1098-1100.

29.

Hiepe E., Thiele B., Brink U. et al.: Succesful treatment of severe systemic lupus erythe-matosus with the

anti-CD4 monoclonal antibody max. 16H5. XVIII ILAR Congr. Rheumatol., 1993; 464 (abst.): 212.

30.

Horneff G., Krause A., Kalden J. R. et al. Elevated levels of circulating tumor necrosis factor-alpha,

interferon-gamma and interleukin 2 in systemic reactions induced by anti-CD4 therapy in patients with

rheumatoid arthritis. Cytokine. 1991; 3: 1-2.

31.

Horneff G., Burmester G. R., Emmrich F., Kalden J. R.: Treatment of rheumatoid arthritis with anti-CD4

monoclonal antibody. Arthritis Rheum 1991; 36: 291-298.

32.

Issacs J. D., Watts R. A., Hazleman B. L., Hale G. et. al.: Humanised monoclonal antybody therapy for

rheumatoid arthritis. Lancet 1992; 340: 748-752.

33.

Isaacs J. D., Manna V. K., Hazleman B. L. et al.: CAMPATH-1H IN RA A Study of multiple IV dosing.

Brit. J. Med. 1994. (Suppl. 1): 33: 154 (abst.).

34.

Kahan A., Amor B., Menkes C. J., Strauch G.: Recombinant interferon-gamma In the treatment of systemic

sclerosis. Amer. J. Med., 1989; 87: 273-277.

35.

Kavanaugh A., Davis L., Nichols L. et al.: Treatment of refractory rheumatoid arthritis with monoclonal

antibody to intercellular adhesion molecule 1. Arthritis Rheum. 1994; 37: 992-999.

36.

Kavanaugh A., Jain R., McFarlin J. et al.: Anti-CD54 (Intercellular adhesion molecule-1; ICAM-1)

monoclonal antibody therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S220.

37.

Keffer J., Probert L., Cazlaris H. et al.: Transgenic mice expressing human tumor necrosis factor: a

predictive genetic model of arthritis. EMBO J. 1991: 10: 4025-4031.

38.

Kiely P. D. W., Bruckner F. E.: Acute arthritis following interferon-alpha therapy. Arthritis Rheum. 1994;

33: 502-503.

39.

Koopman W. J., Gay S.: Do nonimmunologically mediated pathways play a role in the pathogenesis of

rheumatoid arthritis. Rheum. Dis. Clin. North. Amer. 1993; 19: 107-122.

40.

Kremer J. M., Petrillo G. F., Rigby W. F. C. et al.: Phase I/II, open trial of DAB398IL-2 administered to

patients with active rheumatoid arthritis receiving treatment with methotrexate. Arthritis Rheum. 1994; 37

(suppl.): S-341.

41.

Lebsack M. E., Paul C. C., Martindale J. J., Catalano M. A.: A dose and regimen-ranging of IL-1 receptor

antagonist in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-39.

42.

Lemmel E. M., Franke M., Gaus W. et al.: Results of a phase-II clinical trial on the treatment of rheumatoid

arthritis with recombinant interferon-gamma. Rheumatol. Int. 1987; 7: 127-132.

43.

Lemmel E. M. and German Lymphokine Study Group.: Double blind controlled phase III multicenter study

trial with interferon gamma in rheumatoid arthritis. Rheumatol. Int. 1992; 12: 175-185.

44.

Machold K. P., Neumann K., Smolen J. S.: Recombinat human interferon gamma in the treatment of

rheumatoid arthritis: double blind placebo control study. Ann. Rheum. Dis., 1992; 51: 1039-1043.

45.

Margolies L. W., Heck G. R. et al.: Soluble tumor necrosis factor receptor (sTNFR): results of a phase I

dose-escalation study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.. 1994, (Suppl.): 37: R27.

46.

Mathieson P. W., Cobbol S. P., Hale G., Waidman H.: Monoclonal antibody therapy in systemic vasculitis.

New Engl. J. Med. 1990; 323: 250-254.

47.

Misiani R., Bellavita P., Fenili D. et al.: Interferon alfa-2a therapy in cryoglobulinemia associated with

hepatitis С virus. New Engl. J. Med. 1994; 330: 751-756.

48.

Moreland L. W., Pratt P. W., Sanders M. E., Koopman W. J.: Experience with a chimeric monoclonal anti-

CD4 antibody in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II (Suppl. 8):

S153-S159.

49.

Moreland L. W., Heck I. W., Koopman W. J. et al.: Vbl7 T-cell rexeptor vaccine: results of a phase I dose-

finding study in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994 (Suppl.); 37: S-28.

50.

Newell M. K., Haughn L. J., Maroun C. R., Julius M. H.: Death of mature T cells separate ligation of CD4

and the T cell receptor for antigen. Nature 1990; 347: 286-289

51.

Noma T, Dorf M. E.: Modulation of supressor T cell induction with gamma-interferon. J. Immunol. 1985;

135: 3655-3660.

52.

Olsen N. J., Cush J. J., Lipsky P. E. et al.: Multicenter trial of an anti-CD5 immunoconjugate in

rheuimatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S295.

53.

Panayi G. S., Lanchbury J. S., Kingsley G. H.: The importance of the T cell in initiating and maintaning the

chronic synovitis of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 729-735.

54.

Pincus Т., Callahan L. F.: Remodeling the pyramid or remodeling the paradigm concerning rheumatoid

arthritis-lessons from Hodgkin's disease and coronory artery disease. J. Rheumatol. 1990; 17: 1582-1585.

55.

Rankin E. C. C., Choy E. H. S., Kassimos D. et al.: A double blind, placebo controlled ascending dose trial

of the recombinant humanised anti-TNF alpha antibody CDP571 in patients with rheumatoid arthritis: a

preliminary report. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S295.

56.

Reiter C., Kakavand B., Rieber E. P. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with monoclonal CD4

antibody M-T151. Clinical results and immunopharmacological effects in an open study, including repeated

administration. Arthritis Rheum., 1991; 34: 525-536.

57.

Ronnblom L. E., Alm G. V., Oberg K. E.: Possible induction of systemic lupus erythematosus by interferon

alpha treatment in patient with a malignant carcinoid tumour. Int. J. Med. 1990; 227: 207-210.

58.

Ronnblom L. E., Aim G. V., Oberg K. E.: Autoimmunity after alpha interferon therapy for malignant

carcinoid tumors. Ann. Intern. Med. 1991; 115: 178-183.

59.

Rowe F. M., Edwards J., Cozens P. J.: Increased interleukin-I levels from monocyte of rheumatoid arthritis

patients during early stages of the rheumatoid arthritis are down regulated in vitro by the addition of

interferon-gamma. J. Leukocyte Biol. 1987; 42: 600-601.

60.

Ruschen S., Lemm G., Warnatz H.: Spontaneous and LPS-stimulated production of intra-cellular IL-lbeta

by synovial macrophages in rheumatoid arthritis is Inhibited by IFN-gamma. Clin. Exp. Immunol. 1989;

76: 246-251.

61.

Sewell K. L., Parker K. C., Woodworth T. G. et. al.: DAB486 IL-2 fusion toxin in refractory rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1223-1233.

62.

Sewel K. L., Moreland L. W., Furst D. E. et al.: Phase II, open trial of DAB398IL-2 administered up to

four times a year to patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-341.

63.

Shiozawa S., Morimoto I., Tanaka Y., Shiozawa K. A.: Preliminary study on the interferon-alpha treatment

for xerostomia of Sjogren's syndrome, Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 52-54.

64.

Shiozawa S., Shiozawa К., Kita M. et al. A preliminary study of the effect of alpha-interferon treatment on

the joint inflammation and serum calcium in rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1992; 31: 405-408.

65.

Soriano E., Davies J., Maddison P. J., Hall N. D. Preliminary experience with single infusion Campath-1H

in the treatment of refractory rheumatoid arthritis. rit. J. Rheumatol. 1993 (Suppll); 32: 54 (abst.).

66.

Steinman L.: The use of monoclonal antibodies for the treatment of autoimmune disease J. Clin. Immunol.

1990; 10 (suppl. 6): S30-S38.

67.

Strand V., Lipsky P. E., Cannon G. W. et al.: Effects of administration of an anti-CD5 plus

immunoconjugate in rheumatoid arthritis. Resuls of two phase II studies. Arthritis Rheum. 1993; 36: 620-

630.

68.

Sturfelt G., Mousa F., Jonsson H. et al.: Reccurent cerebral infarction and the antiphos-pholipid syndrome:

effect of intravenous gammaglobulin in patient with systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis.

1990; 49: 939-941.

69.

Tomer Y., Blank M., Scoenfeld Y.: Supression of experimental antiphospholipid syndrome and systemic

lupus erythematosus in mice by anti-CD4 monoclonal antibodies. Athritis Rheum. 1994; 37: 1236-1244.

70.

Ueno Y., Sohma Т.: Alpha interferon induced nodular rheumatoid arthritis in renal cell carcinoma. Ann,

Intern. Med. 1992; 117: 266-267.

71.

Van der Lubbe P., Reiter C., Breedveld F. C. et al. Chimeric CD4 monoclonal antibody cM-T412 as a

therapeutic approach to rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1375-1379.

72.

Vandenbroucke J. P., Hazevoet H. M., Cats A.: Survival and death in rheumatoid arthritis: a 25 year

prospective follow up. J. Rheumatol. 1984; II: 158-161.

73.

Veys E. M., Mielants H., Verbuggen G., Keyser F.: Intervention with immunomodulatory agents: new

pharmacological development. Bailliere's Clin. Rheumatol. 1992; 6: 455-484.

74.

Veys E. M., Millants U., Jerbrugger G. et al.: Recombinant IFN-gamma in rheumatoid arthritis. A double-

blind study. Clin. Exp. Rheumatol. 1987; 5 (suppl. 2): 53.

75.

Wacholtz M., Lipsky P. E.: Treatment of lupus nephritis with CD5 plus, an immunoconjugate of an anti-

CD5 monoclonal antibody and ricin A chain. Arthritis Rheum., 1992; 35: 837-839.

76.

Wahl S. M., Allen J. B., Ohura D. E. et al.: IFN-gamma inhibits inflammatory cell recruitment and

evolution of bacterial cell wall-induced arthritis. J. Immunol. 1991; 146: 95-100.

77.

Waidmann H.: Manipulation of T-cell responses with monoclonal antibodies. Annual Rev. Immunol. 1989;

7: 407-444.

78. Weinblat M. E., Coblyn J., Maer A. et al.: Sustained lymphocyte supression after single dose CAMPATH-

1H infusion: an 8 month follow-up. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-40.

79. Wendling D., Wijdenes J., Racadot E. et al.: Therapeutic use of monoclonal anti-CD4 antibody in

rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1991; 18: 325-327.

80. Williams D. P., Parker K., Bacha P. et al. Diphteria toxin receptor binding domain substitution with

interleukin-2: genetic construction and properties of a diphteria toxin-related interleukin-2 fusion. Protein

Engin., 1987; 1: 493-498.

81. Williams P. O., Maini R. N., Feldman R. N. Anti-tumor necrosis factor (TNF) treatment inhibits the

progression of established collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 1991 (suppl); 34: S67.

82. Williams R. O., Mason L. J., Feldman M., Maini R. N.: Synergy bet ween anti-CD4 and antitumor necrosis

factor in the amelioration of established collagen-induced arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91:

2762-2766.

83. Wotsy D., Carteron N. L.: CD4 antibody in systemic lupus erythematosus. Semin Immunol. 1990; 2: 419-

425.

84. Zvaifler N. J., Firestein G. S.: Pannus and pannocytes. Alternative models of Joint destruction in

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 783-789.

ГЛАВА 15 ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

15.1. Левамизол и другие производные имидазола

Гидрохлорид левамизола — стабильное кристаллическое вещество с молекулярной массой 240 D,

хорошо растворимое в воде, обладающее антигельминтной, а также противовоспалительной

(в

супратерапевтических дозах) и мягкой иммуномодулирующей активностью.

Фармакологические свойства

Левамизол быстро абсорбируется в ЖКТ, после перорального приема

150 мг максимальная

концентрация препарата в сыворотке достигается в течение 1-2 ч. Время полужизни препарата в плазме

составляет 4 ч, вещество быстро метаболизируется в печени и полностью выводится из организма в течение 48

ч. В процессе гидролиза вещества образуется активный метаболит

(ОМР1), обладающий свободными

сульфгидрильными группами.

Механизм действия

Механизмы действия левамизола неизвестны. По данным экспериментальных исследований левамизол

обладает способностью стимулировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов в зрелые Т-

лимфоциты и восстанавливать подавленные эффекторные функции Т-лимфоцитов и фагоцитирующих клеток.

Отмечено благоприятное влияние левамизола на течение иммунопатологаческого процесса у NZB/NZW

мышей: увеличение выживаемости, снижение протеинурии, подавление активности нефрита, снижение титров

АНФ, увеличение пролиферации Т-лимфоцитов и клеток селезенки, увеличение числа антителообразующих

клеток.

Клиническое применение

РА

Symoens и соавт. (1983) обобщили данные 13 контролируемых исследований эффективности левамизола,

в которые вошли 1356 больных РА, многие из которых имели тяжелый РА и нуждались в базисной терапии.

Препарат назначали в дозе 150 мг/день 1, 3 или 7 раз в неделю. В целом отмечен положительный клинический

эффект, который проявлялся через 6 нед.-3 мес. терапии и достигал максимума в сроки между 6-м и 12-м

месяцем. Иногда клиническому улучшению предшествовало умеренное обострение. В целом препарат оказался

эффективным у 50-70% больных. Клиническое улучшение ассоциировалось со снижением СОЭ, уменьшением

концентрации острофазовых белков, титров РФ. Кроме того, на фоне лечения отмечена нормализация

некоторых иммунных показателей, отражающих фагоцитоз и функцию Т- и В-лимфоцитов, однако корреляции

между динамикой иммунологических и клинических показателей не прослеживалось.

Клиническая эффективность левамизола не зависела от пола, возраста, массы тела, длительности и

активности заболевания. Однако ответ на левамизол и переносимость лечения были выше у больных с ранним

РА, не получавших базисные препараты.

Другие заболевания

В открытых неконтролируемых исследованиях продемонстрирована определенная эффективность

левамизола при ювенильном РА, СКВ, анкилозирующем спондилоартрите, синдроме Рейтера, синдроме

Шегрена, ССД, ПМ/ДМ (J. Symoens и соавт., 1983; Н. В. Бунчук, 1985).

Имеются сообщения об успешном применении левамизола при кортикостероидзависимом

нефротическом синдроме (T. J. Beattie и соавт., 1991).

Побочные эффекты

Левамизол вызывает многочисленные побочные эффекты, что ограничивает возможности его

клинического применения

(J. Symoens и соавт.,

1979). Основными побочными эффектами являются

следующие:

1) сенсорно-неврологические: изменение вкусовых ощущений, бессонница, головные боли,

головокружение возбуждение; 2) желудочно-кишечные: тошнота, потеря аппетита, расстройство стула; 3)

идиосинкразические: агранулоцитоз, кожная сыпь, лихорадка, стоматит.

Большинство побочных эффектов левамизола сравнительно нетяжелые, обычно развиваются в течение

первого месяца лечения. Левамизол не обладает почечной и печеночной токсичностью.

Сенсорно-неврологические нарушения

Эти побочные эффекты, вероятно, связаны с фармакологическим действием препарата на нервную

систему. Они развиваются не часто и редко выражены в такой степени, что это приводит к прерыванию

лечения.

Поражение ЖКТ

Частота желудочно-кишечных нарушений очень низкая и, вероятно, в большей степени связана с

сопутствующей терапией. Развития пептических язв и геморрагий ЖКТ не описано.

Идиосинкразические реакции

Эти реакции имеют самое важное клиническое значение и наиболее часто развиваются именно у

больных ревматическими заболеваниями. Самым тяжелым осложнением лечения является агранулоцитоз,

который наблюдается у 1-2% больных РА. Наиболее высок риск агранулоцитоза у женщин, страдающих

серопозитивным РА, являющихся носителями HLA-B27. Агранулоцитоз развивается в сроки от нескольких

недель до нескольких месяцев от начала лечения, его особенностью является внезапное исчезновение

нейтрофилов из кровяного русла. Однако регенераторная способность костного мозга сохраняется, полностью

кроветворение нормализуется в течение 1-2 нед. после отмены препарата. Агранулоцитоз следует отличать от

лейкопении, при которой не наблюдается деструкции лейкоцитов. В последнем случае число лейкоцитов

нормализуется, несмотря на продолжение лечения. При лейкопении в отличие от агранулоцитоза не

происходит столь выраженного снижения числа лейкоцитов и нейтрофилов, отсутствуют изменения в костном

мозге и не наблюдается увеличения носительства HLA-B27.

Самой частой идиосинкразической реакцией является кожная сыпь. Эта реакция описана почти

исключительно у больных РА, иногда она выражена в такой степени, что приходится прервать лечение.

Стоматит развивается реже, иногда бывает изолированным, но чаще сочетается с кожной сыпью и

агранулоцитозом. Обычно он быстро исчезает после прекращения лечения и редко бывает причиной отмены

препарата.

Гриппоподобные (flu-like) симптомы являются одной из наиболее частых причин прерывания лечения.

Они напоминают проявления вирусной инфекции и характеризуются лихорадкой, миалгией, ознобом,

плевритом, артралией, болями в горле, головными болями и др. Нередко гриппоподобные симптомы

предшествуют развитию агранулоцитоза.

Описано несколько очень редких побочных реакций, включающих "сухой" синдром,

волчаночноподобный синдром и лимфаденопатию.

Тактика лечения

Начинать лечение следует с дозы 150 мг/нед. При отсутствии эффекта в течение 6 мес. недельную дозу

препарата увеличивают по 150 мг через день 3 раза в неделю. Частота приема левамизола не должна превышать

3 раза в неделю, а дневная доза — 150 мг. Доза 50 мг/нед. менее эффективна, чем 150 мг/нед., но позволяет

почти полностью избежать тяжелых побочных эффектов.

В процессе лечения необходим очень тщательный гематологический контроль. Общий анализ крови

рекомендуется делать на следующий день после приема препарата. Снижение количества нейтрофилов на 25%

является основанием для прерывания лечения. Как уже отмечалось, при агранулоцитозе отмена препарата

приводит к нормализации крови в течение

7-14 дней. Для профилактики инфекционных осложнений

целесообразно назначать антибактериальные препараты. Использование высоких доз ГК и переливание крови

не рекомендуется.

Хотя абсолютных противопоказаний к назначению левамизола не существует, препарат не следует

применять у больных с лекарственными цитопениями в анамнезе и у пациентов, получающих высокие (более

10 мг/сут) дозы ГК и другие базисные противоревматические препараты.

Несмотря на доказанный базисный эффект левамизола при РА, в настоящее время этот препарат редко

используется в клинической практике, в первую очередь из-за побочных эффектов.

Появились сообщения о препарате тиломизол (3-(p-chlorophenol)-thiazole [3,2-a]benzimidazole-2-acetic),

который сходен с левамизолом по химической структуре и механизмам действия, но менее токсичен. В опытах

in vitro было показано, что тиломизол усиливает пролиферацию лимфоцитов, синтез ИЛ-2 и ИФ-у

лимфоцитами (C. M. Rogers и соавт., 1985; S. C. Gilman и соавт., 1987). Кроме того, тиломизол подавляет

развитие артрита, индуцированного коллагеном, уменьшает отек суставов и тормозит образование эрозий при

адъювантном артрите (S. G. Gilman и соавт., 1987). Предварительные данные, полученные в рамках фазы I и II

клинических испытаний, свидетельствуют об эффективности препарата при РА.

Другими препаратами, обладающими близкой к левамизолу биологической активностью, является

имутиол (diethyidithiocarbamate, DTC), а также антабус (Disulfiram), являющийся предшественником DTC (C. S.

Pickett, C. D. Johnston, 1977). Имутиол индуцирует созревание Т-лимфоцитов из "нулевых" клеток, усиливает

иммунный ответ, стимулированный антигенами и митогенами, увеличивает синтез ИЛ-2, активность ЕК-клеток

и др. (G. Renox и M. Renox, 1977; 1980; V. Churg и ñîàâò., 1986; G. Renoux и ñîàâò., 1980). Кроме того, имутиол

является хелатором тяжелых металлов, проявляет противораковую, антигрибковую и антибактериальную

активности. C. F. Corke и соавт. (1986) провели открытое 6-месячное исследование эффективности имутиола

(250 мг/день) при лечении 12 больных РА. На фоне лечения отмечено уменьшение суставного индекса и

выраженности боли, в том числе и у 1 больного, рефрактерного к пеницилламину и хлорамбуцилу. В процессе

лечения наблюдалось увеличение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и нормализация сниженного соотношения

СD4+/СD8+Т-лимфоцитов.

Иммуномодулирующая активность, проявляющаяся в способности зависимым от дозы образом

ингибировать хемотаксис нейтрофилов и подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов при стимуляции

растительными митогенами, обнаружена и у других производных имидазола. Некоторые из этих препаратов,

такие, как циметидин (H. Permin и соавт., 1981), фенитоин (K. A. Grindulis и соавт., 1986), метронидазол (J. A.

Harkness и соавт., 1982; D. A. S. Marshal и соавт., 1992), фенфлюмизол (K. Christensen, 1986), имидазол-2-

гидроксибензоат (M. Fumagalli и соавт., 1986), тифламизол (N. R. Ackerman и соавт., 1985), клотримазол (R.

Wyburn-Mason, 1976; J. A. Wotjulewski и соавт., 1980; W. B. Dennison и соавт., 1990) использовались 'для

лечения больных РА. Однако эффективность всех этих препаратов продемонстрирована только в открытых

исследованиях или в отдельных клинических наблюдениях и не была подтверждена в контролируемых

испытаниях. Важным фактором, лимитирующим использование этих препаратов при РА, является высокая

частота побочных эффектов при длительном приеме.

15.2. Колхицин

Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к

семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое

противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других

ревматических заболеваний.

Фармакологические свойства

При пероральном приеме колхицин быстро всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме

через

0.5-2 ч. Колхицин накапливается в почках, печени, селезенке и пищеварительном тракте, но не

обнаруживается в сердце, мозге и скелетной мускулатуре. Основными клетками-мишенями для колхицина

являются лейкоциты, в которых концентрация препарата в 10 раз превышает сывороточную. Метаболизм

колхицина происходит в печени и заканчивается образованием демитилированных неактивных метаболитов,

10-20% в неизмененном виде выделяется с мочой. После однократного приема концентрация колхицина в

плазме достигает стабильного уровня в течение 0.5 -24 ч, в клетках препарат сохраняется 10 дней.

Механизм действия

Колхицин, как и другие алкалоиды винка (например винбластин), оказывает токсическое действие на

микротрубочки. Препарат образует димеры с тубулином, что вызывает предотвращение сборки субъединиц

тубулина в микротрубочки. Это в свою очередь приводит к подавлению митоза клеток в метафазе (Р. А. В.

Кеа1егs и G. B. Mason, 1981; L. Wilson и соавт., 1974). Нарушение сборки микротрубочек в лейкоцитах ведет к

ингибиции подвижности, хемотаксиса, прилипания лейкоцитов, предотвращает их диапедез в зону воспаления

(C. A. Dinarello и соавт., 1976). К другим противовоспалительным эффектам колхицина относятся подавление

высвобождения гистамина из гранул тучных клеток, синтеза хемотаксических факторов лейкоцитами, в том

числе ЛТВ4

(Reibman и соавт.,

1986; Y. Ouyang и соавт.,

1989). Колхицин подавляет секрецию

иммуноглобулинов, что коррелирует с обнаружением ультраструктурных изменений в аппарате Гольджи и

эндоплазматическом ретикулуме (J. C. Antoine и соавт., 1986). Кроме того, колхицин ингибирует клеточные

иммунные реакции, что, как полагают, связано с блокированием ИФ-у-зависимой экспрессии HLA-Dr (Y. A.

Mekory и соавт., 1989).

По сравнению с НПВС колхицин обладает низкой общей противовоспалительной активностью. В

экспериментальных исследованиях было показано, что колхицин в отличие от НПВС не подавляет развитие

реакции Артюса и существенно не влияет на развитие отека, индуцированного каррагенином.

Один из основных механизмов действия колхицина связан с влиянием на взаимодействие лейкоцитов и

ЭК. Колхицин замедляет перекатывание (rolling) лейкоцитов вдоль эндотелиальной выстилки микрососудов (H.

Asako и соавт., 1992), что связывают со способностью препарата ингибировать экспрессию L-ñåëåêòèíà на

мембране лейкоцитов и межклеточных молекул адгезии-1 (IСАМ-1) на поверхности эндотелиальных клеток и

Е-селектинзависимое прилипание нейтрофилов к ЭК (Molad и соавт., 1992).

Клиническое применение (таблица 15.1.)

Таблица 15.1. Заболевания, при которых отмечена эффективность колхицина (по I. P. Famaey, 1988)

Заболевание

Комментарий

Острый подагрический артрит, профилактика обострений

Средство выбора

хронического подагрического артрита

Пирофосфатная артропатия и гидроксиаппатитная

Эффект менее

артропатия

выражен, чем при подагре

Саркоидозный артрит

Эффект непредсказуем

РА

Положительный эффект в отдельных

клинических наблюдениях

Псориатический артрит

Результаты противоречивы

Периодическая болезнь

Доказана эффективность (профилактика

обострений и развития амилоидоза)

Болезнь Бехчета

Положительный эффект в отдельных

клинических наблюдениях

Амилоидоз

Результаты противоречивы

ССД

То же

Кожные васкулиты, синдром Свита, рецидивирующий

Положительный эффект в отдельных

полихондрит

клинических наблюдениях

Подагра

При остром приступе подагры колхицин назначают по 0.5 мг каждый час до купирования приступа

(максимально до 5 мг) или развития побочных эффектов. По другой схеме колхицин назначают по 1мг 4 раза в

день. В последующем лечение препаратом продолжают в меньшей дозе (она зависит от выраженности

клинических симптомов), снижая ее по 1-2 мг в день и увеличивая промежутки между приемами. При

достаточно раннем назначении колхицина эффективность лечения достигает 90%. Боль и покраснение сустава

купируются в течение 12 ч, а другие симптомы — в течение 48-72 ч. Поддерживающая терапия колхицином

(0,5-1 мг/день иногда 3 дня в неделю) может проводиться в течение нескольких недель или даже месяцев без

существенного риска токсичности, связанной с аккумуляцией препарата; она эффективно предотвращает

обострение подагры по крайней мере у 90% больных. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

дозу колхицина следует уменьшить.

Колхицин не влияет на метаболизм мочевой кислоты. Известно, что любые гипоурикемические

препараты в начале лечения могут вызывать острый подагрический приступ за счет мобилизации депозитов

уратов. Для профилактики этих обострений используют небольшие дозы колхицина (0.5-1 мг) в течение

нескольких недель или месяцев, особенно в случае тофусной подагры

(до исчезновения тофусов).

Профилактическое назначение колхицина показано больным хронической подагрой перед оперативным

лечением.

Псориатический артрит (ПА)

Проведено два двойных слепых контролируемых исследования, в одном из которых (P. Seidman и

соавтюю.,1987) лечение колхицином 1.5 мг/сут.) привело к достоверному увеличению силы сжатия кисти,

уменьшению индекса Ричи, суставного счета, уменьшению болей в суставах при отсутствии влияния на

поражение кожи. Однако, по данным других авторов (R. J. R. McKendry и соавт., 1993) колхицин при ПА

неэффективен.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 10