ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

проявления анкилозирующего спондилита, более противоречивы. Мета-анализ материалов 5 контролируемых

исследований свидетельствует о следующих благоприятных клинических эффектах сульфасалазина: снижение

продолжительности утренней скованности на 28.2%, уменьшение выраженности утренней скованности на

30.6%, снижение интенсивности болей на 26.7%, уменьшение СОЭ на 9.2%, снижение концентрации IgA на

11.7%, общее улучшение состояния больных на 7.1%. Эти результаты говорят об эффективности (по крайней

мере краткосрочной) сульфасалазина при анкилозирующем спондилите, который наиболее очевиден при

периферическом артрите. Примечательно, что развитие периферического артрита при анкилозирующем

спондилите часто ассоциируется с воспалительными изменениями в тонкой кишке, выявляемыми при

илеоколоноскопии (H. Mielants и E. M. Veys, 1990). Учитывая высокую эффективность сульфасалазина при

язвенном колите и болезни Крона, можно полагать, что подавление кишечного воспаления является одним из

основных механизмов действия сульфасалазина при анкилозирующем спондилоартрите. По мнению J. T. Gran

и G. Husby (1992), сульфсалазин показан всем больным с недавно развившимся анкилозирующим спондилитом,

а также больным с высокой лабораторной активностью болезни. У пациентов с поражением преимущественно

позвоночника и крестцовоподвздошных сочленений без признаков лабораторной активности лечение

сульфасалазином нецелесообразно. Имеются данные о высокой эффективности сульфасалазина при синдроме

Рейтера, развившемся у больных СПИДом (P. Youssel и соавт., 1992)

Сообщают также об определенном положительном действии сульфасалазина у больных с редким

вариантом склеродермии — генерализованной морфеа (D. B. Crzarnecki и E. H. Taft, 1982; Z. Stava и M.

Kobokova, 1977).

Побочные эффекты (таблица 9.3.).

Таблица 9.3. Побочные эффекты сульфасалазина

Редкие, но тяжелые:

Частые, но нетяжелые:

апластическая анемия агранулоцитоз

Желудочно-кишечные:

фиброзирующий альвеолит

тошнота, рвота, потеря аппетита,

реакция гиперчувствительности

боли в животе, диспепсия и т.д.

необратимое поражение ЦНС или нейромышечной системы

Неврологические:

поражение почек

головная боль, лихорадка,

поражение печени

головокружение и тд.

Редкие:

Поражение кожи: сыпь (экзематозная)

Поражение печени: увеличение уровня ферментов

Гематологические: лейкопения, гемолиз, метгемоглобинемия

Иммунологические: продукция АНФ, волчаночноподобный синдром

Сульфасалазин широко используется в клинической практике для лечения воспалительных заболеваний

кишечника с 1950 г. На фоне длительного приема высоких доз препарата у больных язвенным колитом

зарегистрирован ряд очень тяжелых побочных эффектов со смертельным исходом. Однако при РА

используются существенно меньшие дозы препарата, и тяжелых побочных реакций, которые приводили бы к

смерти больных, незарегистрировано (R. Amos и соавт., 1986). По обобщенным данным (D. R. Porter и H. A.

Capell, 1990), у 58% больных, леченных сульфасалазином, наблюдались те или иные побочные эффекты, но

только у 20-25% пациентов это явилось основанием для отмены препарата. Таким образом, сульфасалазин,

наряду с антималярийными препаратами и ауранофином, рассматривается как один из наиболее хорошо

переносимых противоревматических препаратов (D. Furst, 1990).

Наиболее часто побочные реакции развиваются в первые 2-3 мес. лечения (R. S. Amos и соавт., 1986),

некоторые из них зависят от дозы препарата и чаще отмечаются у лиц с медленным ацетилированием. Нередко

побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС исчезают при уменьшении дозы препарата. По данным мета-

анализа, гематологические побочные эффекты и поражение печени чаще встречаются при РА, чем при

язвенном колите и серонегативных спондилоартропатиях (M. J. H. Wijnands и соавт., 1993). Аллергическая

сыпь наблюдается у 5% больных, частота нейтропении колеблется от 1 до 5%, но тяжелое поражение печени и

гематологические нарушения развиваются крайне редко (D. R. Portrer и H. A. Capell, 1990). Хотя лейкопения,

как правило, развивается в первые 24 нед. приема сульфасалазина, описаны случаи поздних цитопений, вплоть

до агранулоцитоза. Это диктует необходимость тщательного гематологического контроля на протяжении всего

лечения. Поражение кожи также встречается у

1-5% больных, наиболее часто в виде кожного зуда,

макулопапулярной и генерализованной сыпи, реже — крапивницы. Описано развитие алопеции, сывороточной

болезни, синдрома Лайелла. Очень редко наблюдаются изменения печеночных проб и развитие острого

гепатита с лихорадкой, кожной сыпью и лимфаденопатией. Известны единичные случаи эозинофильного

пневмонита, фиброзирующего альвеолита (O. Boyd и соавт., 1990). К крайне редким побочным эффектам

сульфасалазина

относят

психические

нарушения,

проксимальную

мышечную слабость,

гипогаммаглобулинемию, волчаночноподобный синдром (E. M. Walker и J. E. Carty, 1994; A. R. Siam и M.

Hammouden, 1993; H. Caulier и соавт., 1994).

Список литературы к главе "Сульфасалазин"

Amos R., Pullar Т., Capell Н.: Sulphasalazine for rheumatoid arthritis: toxicity in 744 patients monitored

tor one two 11 years. Br. J. Med. 1986; 293: 420.

Aparicio-Pages M. N., Verspaget H. W., Hafkenscheid J. C. M. et al.: Inhibition of cell mediated

cytotoxicity by sulphasalazine: effect of in vitro treatment with 5-aminosalicylic acid and sulphasalazine on

in vitro natural killer cell activity. Gut 1990; 31: 1031-1032.

Aruoma 0., Wasil М., Halliwell В., et al.: The scavendger of oxidants by sulphasalazine and its metabolite:

a possible contribution to their anti-inflammatory effects?. Biochem. Pharmacol. 1987; 36: 3739.

Baum C. L, Seihub J., Rosenberg I. H.: Antifolate actions of sulfasalazine on Intact lymphocytes. J. Lab.

Clin. Med. 1981; 97: 779-784.

Bjarnason 1., So A., Levi A. J., et al.: Interstinal permeability and Inflammation in rheumatoid arthritis:

effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1984; 2: 1171-1174.

Breilbart A., Bauer H., Krastel H., et al.: Sulfasalazine in reccurent anterior uveitis.: a new strategy.

Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-225.

Boyd 0., Gibbs A. R., Smith A. P.: Fibrosing alveolitis due to sulphasalazine in a patient with rheumatoid

arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1990; 29: 222-224.

Calin G.: Sulfasalazine does not inhibit cyclooxygenases I and 2. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-383.

Calin G., Nyman A.-K., Gronberg A.: Effects of sulfasalazine on cytokine production by mitogen-

stimulated human T cells. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-383.

10.

Caulier M., Dromer C., Andrien V., et al.: Sulfasalazine induced lupus in rheumatoid arthritis. J.

Rheumatol. 1994; 21:

11.

Cormer S. S., Jasin H. E.: In vitro immunomodulatory effects of sulfasalazine and its metabolites. J.

Rheumatol. 1988; 15: 580-586.

12.

Czarnecki D. B., Taft E. H.: Generalized Morphea succesfully treated with salazopyrin. Acta

Dermatovenerol. 1982; 62; 81-82.

13.

Farr M., Johnson A., Jones P. J., et al.: Sulfasalazine (SASP) — a rapidly acting drug in rheumatoid

arthritis. A comparative study with penicilamine. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S256.

14.

Fujiwara M., Mitsusi K., Ishida J., Yamamoto 1.: The effect of salazosulfapyridine on the in vitro antibody

production in murine spleen cells. Immunopharmacology 1990; 19: 15-21.

15.

Gran J., Husby G.: Ankylosing spondilltis. Current drug treatment. Drugs 1992; 44: 586-603.

16.

Griffits I. D., Kane S. P.: Sulphasalazine induced lupus syndrome in ulcerative colitis. Brit. Med. J. 1977; ii:

1188-1189.

17.

Gronberg A., Isaksson P., Smedegard G.: Inhibitory effect of sulfasalazine on production of IL-I beta, IL-6

and TNF-alpha. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-383.

18.

Haasma C. J., Van Riel C. M., De Grooij D. J. R. A., et al.: Combination of methotrexate and sul-

phasalasine vs methoirexate alone: a randomized open clinical trial in rheumatoid arthritis patients resistant

to sulphasalazine therapy. Brit. J. Rheumatol. 1994; 33: 1049-1055.

19.

Hawkey C. L., Truelove S. C.: Inhibition of prostaglandin synthesis in human rectal mucosa. Gut 1983; 24:

213-217.

20.

Hayllar J., Smith T., Macpherson A., et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drug-induced small intestinal

inflammation and blood loss. Effects of sulfasalazine and other disease-modifying antirheumatic drugs.

Arthritis Rheum. 1994; 37: 1146-1150.

21.

Imai F., Suzuki T., Ishibashi Т., Dohi Y.: Effect of sulphasalazine on В cells. Clin. Exp. Rheumatol. 1991;

9: 259-264.

22.

Imai F., Suzuki Т., Ashibashi T., et al.: Effect of sulfasalazine on В cell hyperreactivity in patients with

rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1994; 21: 612-615.

23.

Kanerud L., Scheynius A., Hafstrom I.: Evidence of a local intestinal immunomodulatory effect of

sulfasalazine in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1138-1145.

24.

Liang G. C., Lessard J., Forks G.: Addition of sulfasalazine to rheumatoid arthritis (RA) patients (pts)

inadequaetely controlled with methotrexate. Arthritis Rheum., 1994; 37: R-14 (abst. 15).

25.

Maple С., Kirk G., Veale D., Belch J. J. R.: Reduction in cell adhesion molecules levels following

sulphasalazine in patients with rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1995; 34 (suppl. 1): 98.

26.

Mielants H., Veys E. M.: The gut in the spondiloarthropathies. J. Rheumatol., 1990; 17: 7-10.

27.

Nielsen O. H., Bukhave К., Elmgreen J., Ahnfelt-Ronne I.: Inhibition of 5-lipoxygenase pathway of

arachidonic acid metabolism in human neutrophils by sulphasalazine and 5-aminosalicylic acid. Dig. Dis.

Sci. 1987; 6: 577-582.

28.

Nissila M., Lehtinen К., Leirisalo-Repo M., et al.: Sulphasalazine in the treatment of ankylosing spondilitis:

a twenty-six-week, placebo-controlled clinical trial. Arthritis Rheum., 1988; 31: I II 1-1116.

29.

Porter D. R., Capell H. A.: The use of sulphasalazine as a disease modifying antirheumatic drug. Bailliere

Clinical. Rheumatol. Ed. P. Brooks. London. 1990.

30.

Pullar T., Zoma A., Cappel A., et al.: Alteration of thiol and superoxide dismutase status in rheumatoid

arthritis treated with sulphasalazine. Brit. Med. J. 1987; 26: 202.

31. Revming L., Andersen B.: Salicylazosulfapyridine (Salazopyrin) effect on endotoxin-induced production of

interleukin-I like factor from human monocyte in vitro. Scand. J. Rheumatol. 1990; 19: 11-16.

32. Rhodes J. M., Bartholomew T. C., Jewell D. P.: Inhibition of leucocyte motility by drugs used in ulcerative

colitis. Gut 1981; 22: 642-647.

33. Rooney P. J., Jenkins R. T., Smith K. M., Coates G.: III Indium-labelled polymorphonuclear leucocyte

scans in rheumatoid arthritis: an importance clinical cause of false positive results. Br. J. Rheumatol. 1986;

25: 167-170.

34. Samanta A., Webb C., Grindulis K. A. et al.: Sulphasalazine therapy in rheumatoid arthritis: qualitative

changes in lymphocytes and correlation with clinical response. Brit. J. Rheumatol. 1992; 31: 259-263.

35. Segal A. W., Isenberg D. A., Hajirousou V., et al.: Preliminary evidence for gut involvment in the

pathogenesis of rheumatoid arthritis? Br. J. Rheumatol. 1986; 25: 162-166.

36. Sheldon P., Webb C., Grindulis K. A.: Effect of sulphasalazine and its metabolities on mitogen induced

transformation of lymphocytes: clues to its clinical actions? Br. J. Rheumatol. 1988; 27: 344-349.

37. Siam A. R. M., Hammonden M.: Sulfasalazine induced systemic lupus erythematosus in patients with

rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1993; 20: 207.

38. Stava Z., Kobikova M.: Salazopyrin in the treatment of scleroderma. Br. J. Dermatol. 1977; 96: 541-544.

39. Symmons D. P. M., Salmon M., Farr M., Bacon P. A.: Sulfasalazine treatment and lympho-cyte function in

patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1988; 15: 575-579.

40. Walker E. M., Carty J. E.: Sulphasalazin-induced systemic lupus erythematosus In patients with erosive

arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1994; 33: 175-176.

41. Wijnands M. J. H., Van T'Hof M. A., Van de Putte L. B. A., Van Riel P. L. C.: Rheumatoid arthritis: a risk

factor for sulphasalazine toxicity? A meta-analysis. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 313-318.

42. Williams J. Hallet M.: Effect of sulphasalazine,

5-amino-salicilic acid. on toxic oxygen metabolite

production by neutrophils. Gut 1989; 30: 1581.

43. Youssel P., Bertouch J. V., Jines P. D. Succesful treatment of human immunodeficiency virus-associated

Reiter's syndrome with sulfasalazine. Arthritis Rheum., 1992; 35: 723-734.

ГЛАВА 10 ЦИКЛОСПОРИН А И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ С БЛИЗКИМИ

МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ 10.1. Циклоспорин А

Циклоспорин — нейтральный, липофильный, циклический эндекапептид, впервые изолирован в 1970 г.

из двух штаммов грибков Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocarpon lucidium в процессе разработки новых

противогрибковых препаратов. При изучении биологических свойств веществ, которые синтезировались этими

грибками, было установлено, что некоторые из них, обозначенные как циклоспорины А, С и G, обладают не

противогрибковой, а иммунологической активностью. К

1976 г. были накоплены многочисленные

экспериментальные данные, свидетельствующие о выраженных специфических иммуносупрессивных эффектах

циклоспорина А (ЦсА). Это позволило, начиная с 1978 г., применять его, в клинической практике сначала в

трансплантологии, а затем при широком спектре заболеваний человека, развитие которых связано с

нарушениями в системе иммунитета (B. D. Kahan, 1989).

В настоящее время ЦсА известен под названием "Сандиммун" (фирма "Сандоз", Швейцария).

Фармакологические свойства ЦсА (таблица 10.1)

Таблица

10.1. Основные фармакокинетические параметры ЦсА при применении у человека

(

"Сандиммун". Практическое руководство "Sandoг")

Время, необходимое для достижения максимальной концентрации

2-4 ч

Пероральная биодоступность

10-57%

Связывание с белками плазмы

>90%

Связывание с эритроцитами

около 0%

Степень метаболизма

около 99%

Время полувыведения

10-27 ч

Основной путь выделения

Желчь

Примечание: в связи с вариабельностью всасывания рекомендуется мониторировать концентрацию ЦсА

в сыворотке (или цельной крови) с помощью радиоиммунологического метода.

Механизм действия

Биохимические механизмы действия ЦсА на клетки изучены еще не полностью и в настоящее время

являются предметом интенсивного исследования (B. D. Kahan, 1989). Вначале полагали, что ЦсА проявляет

свою биологическую активность за счет связывания со специфическими мембранными рецепторами,

имеющими отношение к пролактиновым рецепторам. Однако в настоящее время установлено, что ЦсА

благодаря своим липофильным свойствам обладает способностью к диффузии в цитоплазму через клеточную

мембрану, где связывается со специфическими белками с мол. массой

17 kD, получившими название

циклофилинов (S. L. Сhriеbег, 1991; N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992). Последние проявляют активность,

идентичную таковой фермента пептидил-пропил цис-транс изомеразы (ППИ) (G. Ficher и соавт., 1989). ППИ —

семейство ферментов, которые также известны как ротамазы, они играют важную роль в реализации

функциональной активности многих клеток. В частности, эти ферменты обладают способностью изменять

конформацию пролиновых остатков, а следовательно, регулировать укладку белка в процессе белкового

синтеза. Таким образом, блокированием ЦсА ППИ можно частично объяснить влияние препарата на

транскрипцию генов цитокинов. Однако широкое распространение циклофилинов и ППИ не только в

лимфоцитах, но и в различных клетках, не обладающих иммунной активностью, позволяет объяснить

некоторые токсические эффекты препарата, но не причины специфического влияния ЦсА на синтез цитокинов.

Кроме того, при изучении аналогов ЦсА было показано, что, хотя связывание с циклофилином является

необходимым условием для развития иммунных эффектов, прямая корреляция между

циклофилинсвязывающей активностью и иммуносупрессивным действием отсутствует. Недавно было

установлено, что ЦсА влияет на функциональную активность нескольких ядерных белков (NF-AT, АР-3, NF-

kB), принимающих участие в регуляции транскрипции генов, в том числе гена ИЛ-2. При этом NF-AT (nuclear

factor of activated T lymphocytes) локализуется преимущественно в Т-клетках, что позволяет частично объяснить

причины влияния ЦсА именно на эту субпопуляцию лимфоцитов. Примечательно, что иммунные эффекты ряда

недавно открытых иммуномодуляторов, структурно не связанных с ЦсА

(FK-506, рапамицин), также

опосредуются через взаимодействие с некоторыми ядерными белками. Некоторые из них, так называемые FK-

ñâÿçûâàþùèå белки, также проявляют ротамазную активность и наряду с циклофилинами составляют семейство

высокоаффинных связывающих белков, получивших название иммунофилинов, или макрофилинов (S. L.

Chrieber, 1991). В настоящее время клонировано 4 циклоспоринсвязывающих белка и 4 FK-506-ñâÿçûâàþùèõ

белка и установлено их присутствие практически во всех тканях. Имеются данные о том, что ЦсА и FK-506

связываются с каталитической субъединицей серин/треонин фосфатазы

(кальцинейрин), которая

функционирует как Са2+ и кальмодулинзависимый комплекс. Это подтверждает мнение о том, что в основе

действия этих препаратов может лежать подавление кальцийзависимой активации и пролиферации Т-

лимфоцитов. Наконец, совсем недавно появились сообщения о том, что циклофилины могут не только

выступать в роли внутриклеточных иммунорегуляторных белков, но и секретироваться различными клетками,

включая макрофаги, и проявлять цитокиноподобную активность. При этом оказалось, что циклофилины имеют

определенное функциональное и структурное сходство с ИЛ-8 (глава 1), Специфическое связывание ЦсА с ИЛ-

8 может являться одним из возможных механизмов противовоспалительного действия этого препарата.

Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+T-(хелперы) лимфоциты, активация которых

лежит в основе развития иммунного ответа. При этом высокая эффективность и низкая токсичность ЦсА

определяются его способностью селективно блокировать ранние этапы кальцийзависимой Т-клеточной

активации, опосредуемой ТКР-комплексом, и тем самым прерывать процесс трансдукции активационного

сигнала, не влияя на более поздние этапы дифференцировки клеток. Установлено, что ЦсА селективно

ингибирует экспрессию генов (с-myc, srs), принимающих участие в ранней активации Т-лимфоцитов, и

транскрипцию иРНК некоторых цитокинов, в том числе ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФ-у. Важная точка приложения

ЦсА — частичное блокирование экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах. Все это вместе

взятое приводит к замедлению пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов, опосредуемому паракринными и

аутокринными эффектами этих цитокинов. Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+ Т-

лимфоцитами в свою очередь ведет к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т-

лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной

системы, принимающих участие в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, мононуклеарных

фагоцитирующих клеток и других АПК, тучных клеток, эозинофилов, ЕК-клеток (A. W. Thompson и J. I.

Duncan, 1989). Более того имеются данные, свидетельствующие о способности ЦсА напрямую подавлять

активацию В-лимфоцитов, ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, синтез ФНО-а и в меньшей

степени ИЛ-1 и, наконец, подавлять экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах АПК. Последнее,

вероятно, в большей степени связано с влиянием ЦсА на синтез ИФ-у, ИЛ-4 и ФНО, чем с прямым действием

препарата на клеточные мембраны (A. W. Thompson, 1992).

Тактика лечения

Предполагаeтся, что схема применения ЦсА, недавно разработанная для псориаза, подходит и для

лечения других аутоиммунных заболеваний.

Рекомендации по лечению больных ЦсА (по G. S. Panayi и P. Tugwell, 1994):

1. Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек, тяжелой артериальной

гипертензией, инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями.

2. Перед началом лечения необходимо провести детальное клиническое и лабораторное обследование:

определение уровня билирубина, печеночных ферментов, калия и магния, мочевой кислоты,

липидного профиля в сыворотке, общий анализ мочи.

3. Начинать лечение следует с дозы не более Змг/кг/день, в 2 приема.

4. Затем дозу увеличивают до оптимальной по 0.5-1.0мг/кг/день в зависимости от эффективности

(оценивается через 6 — 12 нед.) и переносимости. Максимальная доза не должна превышать 5мг/кг

день.

5. Оценивать АД и уровень сывороточного креатинина (установить базовый уровень по данным не

менее чем 2 определений до лечения) каждые 2 нед. в первые 3 мес. терапии, затем каждые 4 нед.

6. При увеличении уровня креатинина более чем на 30% уменьшить дозу препарата на 0.5-1.0 мг/кг/день

в течение 1 мес.

7. При снижении уровня креатинина на 30% продолжить лечение препаратом. При сохранении 30%

увеличения концентрации креатинина прекратить лечение. При снижении содержания креатинина на

10% по сравнению с базальным уровнем возобновить лечение.

8. По возможности следует избегать сочетания с препаратами, влияющими на концентрацию ЦсА в

крови.

Установлено, что наиболее низкая концентрация ЦсА в крови, при которой наблюдается

терапевтический эффект препарата, составляет

100 нг/л, а нефротоксическая концентрация

— 250 нг/л.

Промежуток между этими концентрациями препарата в плазме крови определяется как "терапевтическое окно";

при этом оптимальное содержание ЦсА в плазме составляет около 200 нг/л. В то же время значительные

индивидуальные колебания фармакологической чувствительности к ЦсА и его взаимодействие с различными

лекарственными препаратами иногда затрудняют ведение больных. Среди препаратов, которые широко

используются при лечении ревматических заболеваний, клинически значимые лекарственные взаимодействия

могут наблюдаться при приеме ГК (особенно в высоких дозах), антагонистов кальция (дилтиазем, верапамил),

метаклопрамида, эритромицина, назначение которых может приводить к увеличению концентрации ЦсА в

крови. На фоне лечения ЦсА следует избегать приема препаратов, которые могут вызывать нарушение функции

почек, таких, как гентамицин и некоторые другие антибиотики, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов,

триметоприм/сульфаметаксозол.

Клиническое применение

РА

В экспериментальных исследованиях было показано, что ЦсА подавляет развитие экспериментального

коллагенового артрита (B. Henderson и соавт., 1984) и особенно эффективен при комбинации с МТ.

Эти экспериментальные данные были подтверждены в многочисленных контролируемых исследованиях,

в которых было убедительно доказано, что ЦсА является весьма эффективным препаратом для лечения РА, не

только вызывающим симптоматическое улучшение, но и оказывающим базисное противоревматическое

действие (С. Б. Усова, 1993; M. Dougados и H. Torley, 1993; G. Wells и P. Tugwell, 1993). Примечательно, что

клиническая эффективность ЦсА была продемонстрирована у больных с активным, длительно текущим РА,

нередко рефракторным к другим базисным противоревматическим препаратам. Суммарный анализ полученных

результатов позволил выявить положительное влияние ЦсА на следующие показатели, использующиеся для

оценки эффективности лечения РА: выраженность боли, оцениваемая как по визуальной аналоговой шкале, так

и по суставному индексу; функциональная способность суставов (индекс Lee и модифицированный опросник

состояния здровья); воспалительная активность, в том числе уменьшение продолжительности утренней

скованности и выраженности синовита, снижение концентрации острофазовых белков (при этом изменения

СОЭ и титров РФ; уменьшение дозы ГК; замедление прогрессирования суставной деструкции по данным

рентгенологического исследования. Результаты мета-анализа эффективности и токсичности ЦсА при РА

свидетельствуют о том, что по динамике этих параметров ЦсА сопоставим с другими базисными

противоревматическими препаратами (M. Dougados, и H. Torley, 1993). При оценке эффективности ЦсА

необходимо иметь в виду гетерогенность РА в отношении как клинических проявлений, так и

иммунопатологических механизмов, лежащих в основе развития болезни. Некоторые предварительные

результаты говорят об особенно высокой эффективности препарата у больных с определенным спектром

иммунологических нарушений, таких, как кожная анергия, низкое соотношение СD4+Т-лимфоцитов и CD8+ Т-

лимфоцитов в периферической крови, увеличение уровня ЕК-клеток и снижение концентрации клеток,

экспрессирующих ИЛ-2Р (D. E. Yocum и соавт., 1990; B. T. Walsh и соавт., 1992). Это свидетельствует о

принципиальной возможности прогнозирования клинической эффективности ЦсА при РА. Результаты

контролируемых исследований эффективности и токсичности ЦсА при РА были обобщены недавно H. Torley и

D. Yocum (1994). Установлено, что развитие осложнений на фоне лечения не зависит от дозы ЦсА (если она не

превышает 5.5 мг/кг/день), сочетанного приема НПВС и ГК, но нарастает при длительном использовании

препарата (более 52 нед.) и у больных старше 65 лет. По данным R. B. M. Landewe и соавт. (1994), длительное

лечение низкими дозами ЦсА больных РА не сопровождается более выраженным прогрессированием

почечного фиброза, чем это наблюдается у больных, не леченных ЦсА, несмотря на биохимические признаки

нарушений почечной функции.

Поскольку, по данным литературы, СD4+Т-лимфоциты играют особенно важную роль на ранних этапах

ревматоидного синовита, представляет интерес исследование возможности использования ЦсА при раннем PA.

R. B. M. Landewe и соавт. (1994) провели 24-недельное двойное слепое .контролируемое исследование

эффективности ЦсА (начальная доза 2.5 мг/кг/день, поддерживающая доза 3.6 мг/кг/день) и гидроксихлорохина

(начальная доза

300 мг/день, поддерживающая доза

100 мг/день) у

44 больных с ранним РА

(продолжительность болезни меньше

2 лет). Установлено, что оба препарата обладают сходными

эффективностью и нефротоксичностью. Интересно, что клинический эффект ЦсА не коррелировал с

изменением СОЭ.

Имеются данные об эффективности ЦсА при синдроме Фелти, причем клиническое улучшение и

нормализация числа нейтрофилов ассоциировались со снижением титров РФ и исчезновением

антинейтрофильных антител (J. Camps и соавт., 1991).

Серия исследований посвящена изучению возможности комбинации ЦсА с другими базисными

противоревматическими препаратами. Полученные результаты, хотя и носят предварительный характер,

свидетельствуют о том, что сочетанное применение ЦсА с МТ и ЦсА с солями золота позволяет более

эффективно контролировать патологический процесс при рефракторном PA (W. Bensen и соавт., 1994). По

данным многоцентрового двойного слепого контролируемого исследования

(P. Tugwell и соавт.,

1994),

включение ЦсА в схему лечения больных РА, не полностью "отвечающих" на МТ, позволяет повысить

эффективность лечения в отношении подавления признаков суставного воспаления без нарастания частоты

токсических реакций. Имеются данные о синергической активности ЦсА и антималярийных препаратов при PA

(R. B. M. Landewe и соавт., 1992).

Болезнь Бехчета

По данным K. Masuda и соавт. (1989), ЦсА в начальной дозе 5 мг/кг/день с последующим снижением до

2 мг/кг/день эфффективнее колхицина в отношении подавления прогрессирования увеита при болезни Бехчета.

A. I. Binder и соавт. (1987) применили ЦсА для лечения увеита у 12 больных болезнью Бехчета. Во всех случаях

зарегистрировано улучшение признаков воспаления глаз и системных проявлений, однако отмена препарата

сопровождалась обострением болезни. У большинства пациентов развились побочные эффекты, однако это,

вероятно, было связано с тем, что в исследовании использовались дозы препарата, более высокие

(10

мг/кг/день), чем принято в настоящее время.

ПМ/ДМ

Обнадеживающие результаты получены при использовании ЦсА для лечения ДМ/ПМ. J. Heckman и

соавт. (1989) применяли ЦсА (2.5-7.5 мг/кг/день) при рефракторном к ГК ювенильном ДМ и зарегистрировали

хороший клинический эффект при отсутствии осложнений. K. Danko и соавт. (1991) использовали ЦсА в дозе 5

мг/кг/день для лечения 10 больных с рефракторным к ГК и цитостатикам дерматомиозитом. Определенный

клинический эффект был зарегистрирован уже в течение первой недели лечения, уровень сывороточных

ферментов нормализовался к 3-му месяцу. На фоне поддерживающей терапии ЦсА в дозе 2-3.5 мг/кг/день у

большинства больных удалось отменить ГК или существенно снизить их дозу. Обращает на себя внимание

отсутствие тяжелых побочных эффектов, которые потребовали бы отмены препарата. Имеется интересное

наблюдение о достижении ремиссии на фоне сочетанной терапии IVIg и ЦсА (5мг/кг/день) у больных ПМ,

рефракторных к предшествующей кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии (C. K. Saadeh и соавт.,

1993).

Высокая эффективность ЦсА при ПМ/ДМ может быть связана с несколькими обстоятельствами.

Известно, что развитие патологического процесса при воспалительных миопатиях сопровождается выраженной

инфильтрацией периферической мускулатуры как активированными СD4+Т-лимфоцитами, так и СD8+Т-

лимфоцитами, экспрессирующими DR-àíòèãåí, а также ЕК-клетками. При этом в наибольшем количестве

СD8+Т-лимфоциты располагаются вокруг миофибрилл, экспрессирующих антигены класса I ГКГ. В целом

морфологическая характеристика мышечного инфильтрата в определенной степени напоминает картину,

наблюдаемую при отторжении трансплантата. Таким образом, механизмы действия ЦсА при ИВМ, могут быть

сходными с таковыми при подавлении реакций трансплантационного иммунитета. ЦсА обладает способностью

подавлять миоцитолиз цитотоксическими лимфоцитами за счет ингибиции высвобождения цитотоксических

субстанций: перфорина и сериновой эстеразы В (P. Cherin и соавт., 1993). Полагают, что эффект ЦсА

реализуется на уровне ингибиции транскрипции генов, кодирующих синтез этих цитотоксических факторов.

ССД

Имеется несколько сообщений о лечении ЦсА больных ССД. В 1987 г. T. Appelboom и соавт. описали

больную быстропрогрессирующей ССД с яркими системными проявлениями (перикардит, легочный фиброз,

артрит), которые не контролировались ГК. Назначение ЦсА привело к быстрому улучшению и позволило

контролировать заболевание в течение 1 года наблюдения. Позже H. Zacharie и соавт. (1990) исследовали

эффективность ЦсА (начальная доза 3.5-7.5 мг/кг/день, поддерживающая доза 1.5-5.0 мг/кг/день) у 10 больных

ССД. Отмечено определенное положительное влияние препарата на выраженность кожного синдрома,

дигитальные язвы, однако в целом эффект лечения был незначителен. Другие авторы также обнаружили

положительное влияние ЦсА только на кожные проявления заболевания. (C. Frances и соавт., 1988; M. L. Russel

и соавт., 1988). В исследовании Н. Gisslinger и соавт. (1991) ЦсА в дозе 5 мг/кг/день был назначен 8 больным

тяжелой ССД с последующей коррекцией дозы до уровня, поддерживающего концентрацию препарата в

пределах 300-500 нг/мл. Через 6-12 мес. лечения у 7 больных уменьшились кожные проявления, у 4 —

увеличилось насыщение артериальной крови кислородом, у 4 — уменьшились признаки легочной гипертензии,

у 3 — увеличилась амплитуда сокращения пищевода. Прогрессирование заболевания констатировано только в

1 случае. Побочные эффекты были выражены умеренно и носили обратимый характер; не отмечено

отрицательного влияния лечения на состояние функции почек. По данным P. Clements и соавт. (1990),

проводивших

48-недельное открытое исследование ЦсА при ССД, препарат достоверно подавлял

выраженность кожного синдрома (снижал кожный счет более чем на 35%), однако не оказаывал существенного

влияния на поражение легких и сердца. По мнению авторов, при назначении ЦсА больным ССД необходим

очень тщательный их подбор

(исключение пациентов с АГ), контроль даже минимальных изменений

концентрации креатинина и использование вначале небольших доз, в пределах 2.5 мг/кг/день, с последующим

медленным увеличением до оптимальных при удовлетворительной переносимости препарата. Кроме того,

необходимо иметь в виду, что данные некоторых экспериментальных и клинических исследований

свидетельствуют о потенциальной возможности негативного влияния ЦсА на сосудистую стенку. В опытах in

vitro было показано, что ЦсА стимулирует синтез эндотелина в культуре эндотелиальных клеток (стр. ).

Сообщается о развитии синдрома Рейно на фоне лечения ЦсА у больных с трансплантированной почкой.

СКВ

При исследовании эффективности ЦсА у экспериментальных моделей СКВ установлено, что лечение

приводит к увеличению продолжительности жизни гибридных линий мышей NZB/NZW (FI) и MRL-lpr/lpr, у

которых спонтанно развивающаяся аутоиммунная патология напоминает СКВ (D. I. Israel-Biet и соавт., 1983;

M. G. Jones и соавт., 1985). Интересно, что у мышей NZB/NZW (FI) отмечена связь между подавлением

выраженности гломерулонефрита и снижением уровня антител к ДНК, в то время как у мышей MRL-lpr/lpr

увеличение продолжительности жизни не ассоциировалось со снижением титров этих антител (J. D. Mountz и

соавт., 1987). M. Blank и соавт. (1992) исследовали эффективность ЦсА на другой модели волчанки у мышей,

основанной на иммунизации моноклональными анти-ДНК антителами, экспрессирующими "патогенный"

идиотип 16/6. В этой работе было установлено, что при назначении в ранний период после иммунизации ЦсА

более эффективно подавляет практически все клинические и иммунологаческие проявления болезни, чем при

назначении в более поздний период.

Результаты клинических исследований также свидетельствуют об уменьшении протеинурии у больных

волчаночным нефритом на фоне лечения ЦсА (H. Favre и соавт., 1989). Кроме того, у 8 пациентов с очень

хорошим клиническим эффектом наблюдалось снижение уровня антител к ДНК. Побочных эффектов,

требующих отмены ЦсА, не отмечено. G. Feutren и соавт. (1987) выявили стероидсберегающий эффект ЦсА у 8

из 13 больных стероидрезистентной СКВ, у которых до назначения ЦсА были тяжелые проявления СКВ

(цереброваскулит, легочная гипертензия, плевроперикардит). Однако иммунологические показатели активности

болезни не улучшились. M. Tokuda и соавт. (1994) использовали ЦсА в начальной дозе Змг/кг/день у 11

больных СКВ. На фоне 20-недельной терапии выявлено достоверное снижение индекса активности СКВ

(SLEDAI) у 80% больных, снижение титров АНФ у 8 больных и антител к ДНК у 5 больных, 10-летний опыт

лечения ЦсА 21 больного СКВ суммирован R. Bambauer и соавт. (1992). Положительный клинический эффект

зарегистрирован в 52% случаев, что, однако, по мнению авторов, не дает оснований судить о влиянии лечения

на прогноз болезни. Имеется сообщение об успешных родах у 2 больных СКВ на фоне лечения ЦсА (M. M.

Hussen и соавт., 1993). F. Dimmacco и соавт. (1994) обнаружили стероидсберегающее действие низких доз ЦсА

у пациентов с СКВ при отсутствии побочных эффектов на фоне комбинированной терапии.

СШ.

В двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном с участием 20 больных в течение 6 мес.,

было установлено, что ЦсА в дозе 5 мг/кг/день не влияет на основные клинические и лабораторные проявления

заболевания, но несколько замедляет прогрессирование гистопатологических проявлений в слюнных железах.

При более длительном применении ЦсА в той же дозе в течение последующих 6 мес. было отмечено лишь

некоторое уменьшение проявлений ксеростомии на фоне явного ухудшения гистологических изменений в

малых слюнных железах

(A. A. Drosos и соавт.,

1986). Эти результаты свидетельствуют о низкой

эффективности небольших доз ЦсА в отношении стоматологических проявлений СШ. В то же время имеются

данные о благоприятном эффекте ЦсА в отношении офтальмологических проявлений болезни, особенно при

назначении его в ранней стадии заболевания (P. M. Leuenberger и P. A. Miesher, 1992). Место ЦсА в лечении

СШ, несомненно, требует дальнейшего уточнения, тем более, что при иммуноморфологическом исследовании

пораженных органов выявляется выраженная лимфоидная инфильтрация преимущественно СD4+Т-

лимфоцитами, экспрессирующими DR-àêòèâàöèîííûé маркер.

Предварительные результаты указывают на возможность купирования ЦсА некоторых проявлений

синдрома эозинофилии-миалгии, развитие которого связывают с приемом L-òðèïòîôàíà (D. J. Claw и соавт.,

1991). На фоне приема препарата в дозе 5мг/кг/день в течение 11.2 нед. 8 больными у 3 из них отмечено

уменьшение выраженности миалгий, а у 4— проявлений фасциита. При этом эффекта в отношении других

проявлений синдрома — мышечной слабости, одышки, поражения ЦНС — не обнаружено.

Недавно появилось сообщение об успешном применении ЦсА (5ìã/êã/äåíü) в сочетании с ГК у 2 больных

ГВ (F. Gremmel и соавт., 1988). Следует подчеркнуть, что оба пациента не реагировали на лечение высокими

дозами ЦФ и у обоих были признаки почечной недостаточности. Создается впечатление, что ЦсА в ряде

случаев может быть альтернативой ЦФ, который, хотя и обладает высокой клинической эффективностью при

ГВ, нередко вызывает инфекционные осложнения. Необходимо обратить внимание на то, что в основе развития

некоторых характерных морфологических нарушений при ГВ, в частности гранулем, лежат иммунные реакции,

связанные с активацией СD4+Т-лимфоцитов и нейтрофилов, что также подтверждает патогенетическую

обоснованность применения ЦсА при этой форме системных васкулитов.

Описаны случаи успешного применения ЦсА при рецидивирующем полихондрите (K. L. G. Svenson и

соавт., 1984; R. Priori и соавт., 1993), синдроме Вебера—Крисчена, гангренозной пиодермии (R. K. Curley и

соавт., 1985; M. L. Magid и соавт., 1989; G. Elgart и соавт., 1991; J. R. Hughes и соавт., 1994).

Побочные эффекты

По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦсА в целом дает меньше как

непосредственных, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь в отношении развития

инфекционных осложнений и злокачественных новообразований (P. T. Kurki, 1992).

В то же время на фоне лечения ЦсА наблюдается развитие некоторых специфических осложнений,

наиболее тяжелым из которых является поражение почек.

Поражение почек

ЦсА проявляет так называемую функциональную нефротоксичность, приводящую к увеличению

концентрации креатинина и мочевины. Она связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков,

ведущей к снижению почечного кровотока, четко коррелирует с дозой препарата и обычно не сопровождается

явными морфологическими нарушениями. У больных аутоиммунными заболеваниями, получающих ЦсА в дозе

не более 5 мг/кг/день, нарушение функции почек, как правило, обратимо. Однако иногда при гистологическом

исследовании почек обнаруживается так называемая изометрическая вакуолизация проксимальных канальцев, а

при длительном лечении (6-12 мес.) — интерстициальный фиброз и/или васкулопатия, затрагивающая мелкие

артерии. Эти изменения также обычно частично обратимы, но в ряде случаев ведут к развитию хронической

почечной недостаточности.

Артериальная гипертензия

ЦсА вызывает зависимое от дозы повышение диастолического АД в среднем на 2-3 мм рт.ст. при дозе 2.5

мг/кг/день и на 5 мм рт.ст. при дозе 5 мг/кг/день. АГ развивается у 5-15% больных, ее частота не существенно

различается у больных, получавших ЦсА по 2-3 мг/кг/день и по 5 мг/кг/день. Обычно АД повышается в течение

первых недель лечения ЦсА, чаще у больных, страдающих заболеваниями, которые сами предрасполагают к

развитию АГ. После отмены препарата АД, как правило, быстро нормализуется. Хотя ЦсА и не рекомендуется

назначать больным с длительной неконтролируемой АГ, ее развитие не является абсолютным

противопоказанием к использованию ЦсА и отмене препарата, так как АД может нормализоваться на фоне

гипотензивной терапии и при снижении дозы ЦсА. Препаратами выбора при лечении АГ являются антагонисты

кальция, такие, как нифедипин или исрадипин, которые в отличие от дилтиазема и верапамила существенно не

влияют на фармакокинетику ЦсА.

Злокачественные новообразования

При пересадке почки частота лимфопролиферативных заболеваний у больных, леченных ЦсА,

составляет

0.4%, в то время как частота других типов злокачественных новообразований

(например,

аденокарцином) не увеличивается. Среди

3700 больных различными аутоиммунными заболеваниями,

получавших ЦсА, развитие лимфом описано в 5 случаях (3 случая, вероятно, не связаны с ЦсА). Таким

образом, частота лимфопролиферативных опухолей при аутоиммунных заболеваниях, леченных ЦсА, очень

низкая и колеблется от 0.14 (5 случаев) до 0.05 (3 случая). Имеются данные о том, что отмена ЦсА приводит к

обратному развитию опухоли.

Другие побочные реакции

К другим побочным реакциям относят гипертрихоз, гиперплазию слизистой полости рта, парестезии,

тремор, желудочно-кишечные расстройства, умеренную гипербилирубинемию, анемию. Обычно они

развиваются через несколько дней после начала лечения ЦсА и затем исчезают, несмотря на продолжение

лечения или после отмены ЦсА.

Инфекционные осложнения развиваются очень редко. Частота инфекций у больных, длительно леченных

ЦсА, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо.

Не связанные с поражением почек побочные реакции являются причиной отмены ЦсА у 3-4% больных

псориазом и с нефротическим синдромом и у 21%— PA, главным образом в связи желудочно-кишечными

расстройствами.

10.2. FK-506

FK-506

(Tacrolimus; Fujisawa Pharm.)

— природный иммуносупрессивный агент, относящийся к

макролидным антибиотикам, изолированный из грибка Streptomyces tsukubaensis, имеющий следующую

брутто-формулу: С44Н69NО12хН2О (мол. масса 822 kD).

Механизм действия

Хотя FK-506 отличается по структуре от ЦсА и связывается с другим типом цитоплазматических

лигандов (белок с мол, массой 12 kD, относящийся к семейству иммунофилинов), оба препарата проявляют

сходную иммуносупрессивную активность, связанную с подавлением кальцийзависимой активации

транскрипции генов цитокинов. Более того, FK-506 проявляет свою активность в значительно меньших

(примерно в 10 раз) концентрациях, чем ЦсА. При введении FK-506 вместе с ЦсА наблюдается аддитивный

эффект (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992), В опытах in vitro было показано, что FK-506 подавляет секрецию или

экспрессию иРНК различных цитокинов, таких, как ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ-у Т-лимфоцитами (J. Anderson и соавт.,

1992; M. J. Tocci и соавт., 1989) и ИЛ-1 макрофагами (N. Keicho и соавт., 1991), а также ИЛ-6 синовиоцитами,

полученными от больных PA (E. Sugiyama и соавт.

1994). Препарат предотвращает развитие артрита,

индуцированного коллагеном типа II у крыс и мышей (C. Arita и соaвт. 1990; N.Inamura и соавт., 1988), и других

экспериментально индуцированных аутоиммунных заболеваний (сахарный диабет, увеит и аллергический

энцефалит) (Macleod А. М. и Thompson A. W., 1991).

Клиническое применение

В клинических исследованиях было показано, что благодаря способности концентрироваться в печени

при ее пересадке препарат обладает более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью, чем

ЦсА. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности FK-506 при

стероидрезистентном нефротическом синдроме, связанном с очаговым гломерулосклерозом, тяжелом псориазе,

увеите, болезни Бехчета, синдроме Когана, инсулинзависимом сахарном диабете.

V. Aldo и соавт.

(1994) использовали FK-506 для лечения

7 больных псориатическим артритом,

резистентным к МТ. В 5 случаях отмечено клиническое улучшение как кожного, так и суставного процессов.

FK-506 в дозе 5-24 мг/день недавно был применен для лечения 5 больных ПМ/ДМ, резистентным к ГК и

комбинированной цитотоксической терапии (C. V. Oddis и соавт., 1994). Продолжительность курса составила в

среднем

12.8 мес. У всех больных достигнут хороший клинический эффект, ассоциирующийся с

нормализацией уровня КФК и возможностью снизить дозу ГК в среднем с 20 до 4 мг/сут. У 3 из 4 больных с

антителами к Jo-1 наблюдалось исчезновение признаков артрита.

Побочные эффекты FK-506 такие же, как и у ЦсА, однако нефротоксичность и способность вызывать

гипергликемию выражена у FK-506 в меньшей степени, чем у ЦсА.

10.3. Рапамицин

Рапамицин (Sirolimus; Wyeth-Ayerst Res.) — макролид, изолированный Streptomyces hygroscopicus (S. N.

Sehgal и ñîàâò.,

1975), подавляющий отторжение трансплантата. Имеет следующую брутто-формулу:

C57H79NO73

Механизм действия

Рапамицин по структуре напоминает FK-506 и связывается с тем же самым внутриклеточным белком с

мол. массой 12 kD, относящимся к классу иммунофилинов. Несмотря на это, препараты имеют разный

механизм действия. В отличие от FK-506 рапамицин подавляет не кальций-зависимые, а посттрансляционные

этапы активации Т-лимфоцитов в GI-фазе клеточного цикла (N. H. Sigal и F. J. Dumont, 1992) и в отличие от

ЦсА и FK-506 не оказывает действия на транскрипцию и секрецию цитокинов, а подавляет зависимую от

цитокинов или факторов роста активацию Т-хелперов (В. Е. Вrier и соавт., 1990; D. J. Henderson и соавт., 1991),

а также рост и дифференцировку некоторых клеток. Рапамицин является антагонистом FK-506 в отношении

иммуносупрессивного действия и проявляет синергическую активность с ЦсА. Имеются данные о том, что

рапамицин более эффективно ингибирует пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, чем ЦсА, влияя на те

стадии Т-клеточной активации, которые резистентны к ЦсА (B. D. Kahan и соавт., 1991). Предполагается также,

что возможной точкой приложения рапамицина является ингибиция фосфорилирования тирозиновых остатков

p34cdc2 киназы и p70S6 киназы в S-фазе клеточного цикла (W. G. Morice и соавт., 1993; C. J. Kuo и соавт.,

1992).

Рапамицин подавляет развитие аутоиммунного процесса при экспериментальном аллергическом

энцефаломиелите у крыс (модель рассеянного склероза) (R. B. Martel и соавт., 1977) и у NOD-ìûøåé (модель

сахарного диабета) (W. L. Baeder и соавт., 1992). Кроме того, рапамицин значительно снижает интенсивность

клинических и лабораторных проявлений у мышей MRL/MpJ/lpr/lpr (модель СКВ) (L. Warner и соавт., 1994).

Имеются данные о том, что рапамицин способен подавлять развитие коллагенового артрита, усиленного

введением бактериального суперантигена (J. Zimmerman и соавт., 1994). Рапамицин может модулировать Т-

клеточные, макрофагальные и В-клеточные иммунные реакции, в том числе ингибирует Т-клеточную

активацию и пролиферацию, уменьшает количество "double negative" Т-клеток, восстанавливает синтез ИЛ-2,

ингибирует синтез IgG В-лимфоцитами и продукцию ИЛ-1. Недавно было показано, что рапамацин подавляет

активацию преимущественно Тh2-клеток (N. Ferraresso и соавт., 1994).

Эти данные свидетельствуют о целесообразности испытания препарата при лечении аутоиммунных

ревматических заболеваний.

Список литературы к главе "Циклоспорин А, FК-506, рапамицин"

Усова С. Б.: Циклоспорин А в терапии ревматоидного артрита. Клиническая ревматология, 1993; No.

1: 44-48.

Aldo V., Londino Ir., Santoro D., et al.: FK 506 in the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis. Arthritis

Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S207.

Anderson J., Nagy S., Groth C.-G. et al.: Effect of FK506 and cyclosporine A on cytokine production

studied in vitro at a single-cell level. Immunology 1992; 75: 136-142.

Appelboom Т., Itzkowitch D.: Cyclosporine in succesful control of rapidly progresstve scle-roderma. Am.

J. Med. 1987: 82: 866-867.

Arita С., Hotokebuchi Т., Miyahara H., et al.: Inhibition by FK506 of established colla-gen-induced arthritis

in rats. Clin. Exp. Immunopathol. 1990; 82: 456-461.

Baeder W. L, Sredy J., Sehgal S. N. et al.: Rapamycin prevens the onset of insulin-dependent diabetes

mellitus (IDDM) In NOD mice. Clin. Exp. Immunol. 1992; 89: 174-178.

Brahn E., Peacock D. J., Banquerico M. L.: Supression of collagen-induced arthritis by combination

cyclosporin A and methotrexate therapy. Arthritis Rheum. 1981; 34: 1282-1288.

Baumbauer R., Schiel R., Keller H. E.: Cyclosporin A in systemic lupus erythematosus. Lupus 1992; 1: 169

(abst).

Bensen W., Tugwell P., Roberts R., et al.: Combination therapy of cyclosporin with methotrexate and gold

in rheumatoid arthritis (2 pilot study). Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-335.

10.

Binder A. I., Grahem E. M., Sanders M. D., et. al.: Cyclosporin A in the treatment of severe Behcet's

uveitis. Br. J. Rheumatol. 1987; 26: 285-291.

11.

Blank M., Ben-Bassat M., Shoenfeld Y.: The effect of cyclosporin on early and late stages of experimental

lupus. Arthritis Rheum. 1992; 35: 1350-1355.

12.

Brier B. E., Mattila P., Standaert R. F. et al.: Two distinct signal transmission pathways in T-lymphocytes

are inhibited by complex formed between an immunophilin and either FK-506 or rapamycin. Proc. Natl.

Acad. Sci USA., 1990: 87: 9231-9235.

13.

Camps J., Sangro B., Garcia N. et al.: Felty's syndrome: response to cyclosporin A with disappearence of

neutrophil auto-antibodies (letter). Arthritis Rheum. 1991; 34; 253-255.

14.

Cherin P., Crevon M.-C., Hauw J.-J., et. al. Mechanisms of lysis by cytotoxic cells in inflammatory

myopathies: a study of perforin and serine esterase gene expression by in situ hybridisation and protein

TIA-I expression by immunohistochemistry, from muscular biopsies. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.):

S84.

15.

Chrieber S. L.: Chemistry and biology of the immunophillins and their immunosupressive ligands. Science

1991; 251: 283-287.

16.

Claw D. J., Alloway J. A., Read C., et. al.: The use of cyclosporin in the eosinophillia myalgia syndrome

(EMS). Arthritis Rheum. 1991; 34 (suppl): R29.

17.

Clements P. J., Lachenbruch P. A., Sters M., et. al.: Cyclosporine in systemic sclerosis. Arthritis Rheum.

1993; 36: 75-83.

18.

Curkey R. K., MacFarlane A. W., Vickers C. F. H.; Pyoderma gangrenosa treated with cyclosporin A. Br. J.

Dermatol. 1985; 113: 601-604.

19.

Dammacco F., Riza R., Ferraccioli G. F., et al.: Efficacy and tolerability of cyclosporin A in association

with corticosteroids vs corticosteroids alone in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994: 37

(suppl.): S-407.

20.

Danko K., Szegedi G. : Cyclosporin A treatment of dermatomyositis. Arthritis Rheum. 1991; 34: 933-934.

21.

Dougados M., Torley H.: Efficacy of cyclosporin in rheumatoid arthritis; woldwide experience. Brit. J.

Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 1): 57-59.

22.

Drosos A. A., Scopouli F. N., Costopoulos J. S., et. al.: Cyclosporin A (CyA) in primary Sjogren's

syndrome: a double blind study Ann. Rheum. Dis. 1986; 45: 732-735.

23.

Elgart G., Stover P., Larson K. et al.: Treatment of pyoderma gangrenosum with cyclosporin: result in

seven patients. J. Amer. Acad. Derm. 1991; 24: 83-86.

24.

Favre H., Miesher P. A., Huang Y. P., et. al.: Cyclosporin in the treatment in the lupus nephritis. Amer. J.

Nephrol 1989; 9: 57-60.

25.

Feutren D., Querin S., Noel L. H., et al. Effects of cyclosporin in severe systemic lupus erythematosus. J.

Pediatr., 1987; III: 1063-1068.

26.

Ferraresso N., Tian L., Ghobrial R. et al.: Rapamicine Inhibits production of cytotoxic but not noncytotoxic

antibodies and preferentially activate Th2 cell that inducible long-term survival of heart allograft reaction. J.

Immunol. 1994; 153: 3307-3318.

27.

Frances C., Brauchet M. C., Bletry 0. et. al.: Skin collagen from scleroderma patients before and after

cyclosporin treatment Clin. exp. dermatol. 1988; 13: 1-3.

28.

Ficher G. Wittmann L. B., Lang K. et. al. Cyclophilin and peptidyl-propyl cis-trans isomerase are probably

identical proteins. Nature, 1989; 337: 467-478.

29.

Gisslinger H., Burghuber O. C., Stacher G., et. al.: Efficacy of cyclosporin A in systemic sclerosis. Clin.

exp. rheumatol. 1991; 1991; 9: 303-309.

30.

Henderson В., Staines N. A., Burrai 1., Сох J. H.: The anti-arthritis and immunosuppres-sive effects of

cyclosporin on arthritis induced in the rat by type II collagen. Clin. Exp. Immunol. 1984; 57: 51-56.

31.

Henderson D. J., Naya I., Bundick R. V., et al.: Comparison of the effects of FK-506, cyclosporin A and

rapamycin on IL-2 production. Immunol. 1991; 73: 316-323.

32.

Hughes J. R., Smith E., Higgins E. M. et al.: Pyoderma ganrenosum in a patient with rheumatoid arthritis

responding to treatment with cyclosporin A, Brit. J. Rheumatol. 1994; 33: 680-681.

33.

Hussen M. M., Mooij J. M. V., Roujouleh H.: Cyclosporine in the treatment of lupus nephritis including

two patients treated during pregnancy. Clin. Nephrol, 1993; 40: 160-163.

34.

Israel-Biet D. I., Noel L. H., Bach M. A.: Marked reduction of DNA antibodies production and

glomerulopathy in thymulin (FTS-Zn) or cyclosporin-A treated (NZBxNZW)FI mice. Clin. exp. immunol.

1983; 54: 359-365.

35.

Inamura N., Hashomoto M., Nakahara K., et al.: Immunosupressive effect of FK-506 on collagen-induced

arthritis in rats. Clin. Innunol. Immunopathol. 1988; 46: 82-90.

36.

Jones M. G., Harris G.: Prolongation of life in female NZB/NZW (Fl) mice by cyclosporin A. Clin. exp.

immunol, 1985; 59: 1-9.

37.

Kahan В. D., Chang J. Y., Sehgal S. N.: Preclinical evaluation of a new potent immuno-suppressive agent,

rapamycin. Transplantation 1991; 52: 185-191.

38.

Kahan B. D.: Cyclosporin. New Engl. J. Med. 1989; 321: 1725-1738.

39.

Keicho N., Sawada S., Kitamura K. et al.: Effects of immunosuppressant, FK506, on inter-leukin I alpha

production by human macrophages and a macrophage-like cell line, U973. Cell. Immunol 1991; 132: 285-

294.

40.

Kuo C. J., Chung J., Fiorentino D. V. et al.: Rapamycine selectively inhibits interleukin 2 activatioin of

p70S6 kinase. J. Exp. Med. 1992; 358: 70-79.

41.

Kurki P. Т.: Safety aspects of the long term cyclosporin A therapy. Scand. J. Rheumatol. 1992; 21 (Suppl.

95): 35-38.

42.

Landewe R. B. M., Miltenburg A. M. M., Breedveld F. C. et al.: Cyclosporine and chloroquine

synergistically inhibit the interferon gamma production by CD4 positive and CD8 positive T-cell clones

derived from a patient with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 1992; 19: 1353-1357.

43.

Landewe R. B. M., Coel T. H. S., Rijthoven A. W. A. M. et al.: A randomized, double-blind, 24-week

controlled study of low-dose cyclosporine versus chloroquine for early rheumatoid arthritis. Arthritis

Rheum., 1994; 37: 637-643.

44.

Landewe R. B. M., Dijkmans B. A. C., van der Woude F. J., et al.: Long-term low-dose cyclosporin in

patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1994; 37 (suppl.): S-361.

45.

Leuenberger P. M., Miescher P. A.: Sjogren's syndrome: treatment with cyclosporin A

(CsA). J.

Autoimmun. 1992; 5: A51.

46.

Macleod A. M. Thompson A. W. FK-506: an immunosupressant for the 19890s? Lancet 1991; 337: 25-27.

47.

Magid M. L., Gold M. H.: Treatment of recalcitrant pyoderma gangrenosa with cyclosporin. J. Amer Acad.

Dermatol. 1989; 20: 293-294.

48.

Martel R. R., Klicius J., Galet S.: Inhibition of the immune response by rapamycin, a new antifungal

antibiotic. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1977; 55: 48-51.

49.

Masuda К., Urayma A., Kogune M.: Double-masked trial of cyclosporin versus colchicin and long-term

open study of cyclosporin in Bechcet's disease. . Lancet, 1989; 1: 1093-1095.

50.

Morice W. G., Brunn G. J., Wiederrechts G., et al.: Rapamycine-induced inhibition of p34cdc2 kinase

activation is associated with g l/S-phase growth arrest in T lym-phocytes. Biol. Chem. 1993; 268: 37.

51.

Mountz J. D., Smith H. R., Wilder J., Reeves P., Steinberg A. D.: CS-A therapy in MRL-lpr/lpr mice:

amelioration of immunopathology despite autoantibody production. J. Immunol. 1987: 138: 157-163.

52.

Oddis C. V., Caroll P., Abu-Elmagd K., et al.: FK 506 in the treatment of polimiositis. Arthritis Rheum.,

1994 (Suppl.); 37: R19.

53.

Panayi G. S., Tugwell P.: The use of cyclosporin A in rheumatoid arthritis: conclusions of an international

review. Brit. J. Rheumatol., 1994; 33: 967-969.

54.

Priori R., Paroli M. P., Luan F. L., et al.: Cyolosporin A in the treatment of relapsing poly-chondritis with

severe reccurent eye involvment. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 352.

55.

Russel M. L., Schachter R. K.: Cyclosporin treatment of systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 1988; 31

(suppl. 4): S51.

56.

Saadeh O. K., Bridges W., Burwick F. et. al.: Induction of remission of dermatomiositis (DM) in an adult

and a child by the combination of oral cyclosporin (CsA) and high dose intravenous gamma globulin

(IVIG) after failure to respond to steroids and other immunosupressive agents. Arthritis Rheum. 1993; 36

(suppl.): S90.

57.

Sehgal S. N., Baker H., Vezina C.: Rapamycin (AY-22, 989), a new antifungal antibiotic. J. Antibiot. 1975;

28: 727-232.

58.

Sigal N. H., Dumont F. J.: Cyclosporin A, FK-506, and rapamycin: pharmacologic probes of lymphocyte

signal transduction. Ann. Rev. Immunol., 1992; 10: 519-560.

59.

Sugiama E., Suzuki H., Turu I. S. et al.: FK506, an immunosuppressant, partially inhibits interleukin 6

production by adherent rheumatoid synovial cells. J. Rheumatol. 1994; 21: 1597-1601.

60.

Svenson K. L. G., Hoirndahl R., Klareskos L. et. al.: Cyclosporin A threatment in a case of relapsing

polychodritis. Scand J. Rheumatol. 1984; 13: 329-333.

61.

Thompson A. W.: The effects of cyclosporin A on non-T-cell components of the immune system. J.

Autoimmunity. 1992; 5 (Suppl. A): 167-176.

62.

Thompson A. W., Duncan J. I.: The influence of cyclosporin A on T cell activation, cytokine gene

expression and cell mediated immunity. In Cyclosporin. Mode of action and clinical application. A. W.

Thompson, ed. Kluwer Academic Publishers, London, pp. 50-81,1989.

63.

Tokuda M., Kurata N., Mizoguchi A., Inoh M. et al.: Effect of low dose cyclosporin A on systemic lupus

erythematosus disease activity. Arthritis Rheum., 1994; 37: 551-558.

64.

Torley H., Yocum D.: Effects of dose and treatment duration on adverse experiences with cyclosporin in

RA: analysis of North American trial. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-334.

65.

Tugwell P., Pincus Т., Yocum D. et al.: A multi-center, double-blind, randomozed trial of low-dose

cyclosporin and placebo therapy in combination with methotrexate in patients with severe rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-361.

66.

Walsh B. T., Seaver N., Bennett R., et al.: Immunologic profile of rheumatoid arthritis patients treated with

cyclosporin A and methotrexate: results from double-blind placebo-controled study. Arthritis Rheum.,

1992: 35: S106.

67.

Warner L. M., Adams L. M., Sehgal S. N.: Rapamycin prolongs survival and arrests patho-physlologic

changes in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: 289-297.

68.

Wells G., Tugwell P.: Cyclosporin A in rheumatoid arthritis: overrewiew of efficacy. Brit. J. Rheumatol.

1993; 32 (Suppl. 1): 51-56.

69.

Yocum D. E., Wilder R. L., Dougherty et. al.: Immunologic parameters of response in patients with

rheumatoid arhritis treated with cyclosporin A. Arthritis rheum. 1990: 33: 1310-1316.

70.

Zacharie H., Zacharie E.: Cyclosporin A treatment of systemic sclerosis. Brit. J. Dermatol, 1990; 5: 677-

681.

71.

Zimmerman J., Ochalski S., Qian Xiang et al.: Therapeutic effects of Sirolimus

(Rapamycin) on

superantigen-facilated collagen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 1994: 37 (suppl.): S-398.

ГЛАВА 11 ТЕНИДАП

Тенидап (Pfizer Central Research, Groton, CT), который в настоящее время зарегистрирован под торговым

названием ENABLEX, проходит III фазу клинических испытаний при РА в ряде стран Западной Европы и

США.

Тенидап представляет собой натриевую соль [5-хло-3.2-дигидро-3 (гидрокси-2-тиенилметилен)-2-оксо-

1Н-индол-1 карбоксимида], обладает оригинальной химической структурой, отличающейся от таковой других

известных противовоспалительных препаратов (I. G. Otterness и соавт., 1989).

Механизм действия

Вначале препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада: ЦОГ и

5-липоксигеназы; эти эффекты тенидапа были подтверждены в серии экспериментальных и клинических

исследований (T. J. Carty и соавт., 1988; H. Blackburn и соавт., 1990; 1991; E. Moilanen и соавт., 1988; D. M.

Smith и соавт., 1990). Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром

фармакологической активности, не связанным с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов.

Важной особенностью тенидапа является его способность подавлять синтез ряда провоспалительных

цитокинов, что существенно отличает его от известных НПВС и сближает с базисными

противоревматическими средствами и ГК. Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа in vitro

является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при

стимуляции различными индукторами (B. McDonald и соавт., 1988; I. G. Otterness и соавт., 1991), а также ИЛ-6

и ФНО (J. D. Sipe и соавт., 1992; J. Martel-Belletier и соавт., 1990). Кроме того, тенидап зависимым от дозы

образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA-DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при

стимуляции ФНО-a/ИФ-y (S, Golding и соавт., 1993) и подавляет синтез острофазовых белков клетками

гепатомы

(Нер3В) при стимуляции последних ИЛ-6/ИЛ-1-b и продукцию ИЛ-6/ИЛ-1-b моноцитами,

индуцированную ГМ-МФ КСФ (C. J. Pazoles и соавт., 1993). По данным A. M. M. Miltenburg и соавт. (1994),

тенидап ингибирует Т-клеточную пролиферацию, индуцированную анти-СD3, и ИЛ-2 и подавляет уровень

иРНК ФНО-а и ИФ-у.

С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о

способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани, в том числе

деградацию хряща (J. T. Dingle и соавт., 1993), резорбцию костной ткани (A. M. Al-Humidan и соавт., 1993),

потерю протеогликана культивируемыми клетками хряща

(W. D. Blackburn и соавт.,

1993), а также

стимулировать синтез протеогликана хондроцитами (W. D. Blackburn и соавт., 1993). Тенидап в отличие от

НПВС сильно ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов за счет взаимодействия с

медиаторами активации латентной формы фермента — гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами

(W. D. Blackburn и соавт., 1991) и в отличие от НПВС ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным

клеткам (U. Kyan-Aung и соавт., 1993). В других исследованиях было показано, что на фоне лечения тенидапом

отмечается снижение уровня иРНК стромелизина и в меньшей степени коллагеназы и тканевого ингибитора

металлопротеиназ (ТИМ) в синовиальной ткани больных PA (J.-P. Pelleitier и соавт., 1993; B. H. Litman и соавт.,

1994). По мнению авторов, этот очень важный, с точки зрения патогенеза тканевой деструкции эффект

тенидапа обусловлен подавлением синтеза ИЛ-1 и ФНО, регулирующих продукцию металлопротеиназ и ТИМ

на претрансляционном уровне. О способности тенидапа подавлять активность металлопротеиназ

свидетельствуют данные, полученные на модели экспериментального артрита у собак (J. C. Fernandes и соавт.,

1994). Оказалось, что терапевтические концентрации тенидапа эффективно уменьшают образование

остеофитов, зону поражения хрящевой ткани и гистологические признаки синовиального воспаления, что

ассоциируется со снижением активности коллагеназы и стромелизина. При этом диклофенак не проявлял

подобной активности. Эти данные говорят о потенциальной эффективности тенидапа при остеоартрозе у

человека. Следует отметить, что все перечисленные выше эффекты тенидапа, продемонстрированные в опытах

in vitro, проявлялись в очень низких (терапевтических) концентрациях и не были связаны с общим подавлением

синтеза белка и снижением жизнеспособности клеток.

Противовоспалительная активность тенидапа была продемонстрирована на нескольких моделях

экспериментального артрита. По данным W. Van den Berg и соавт. (1989), тенидап зависимым от дозы образом

подавляет клеточную инфильтрацию пораженного сустава и предотвращает деструкцию хондроцитов на

модели антигениндуцированного артрита. При адъювантном артрите у крыс тенидап (как и дексаметазон, но не

ЦФ) подавляет развитие острого и хронического воспаления, что коррелирует со снижением уровня СРБ (I. G.

Ouerness и соавт., 1991).

L. D. Loose и соавт. (1993) обобщили результаты 4 независимых исследований, в которых сравнивалось

влияние тенидапа (40-120 мг/день), напроксена (1000 мг/день) и плацебо на концентрацию СРБ у больных РА.

Длительность испытания варьировала от 2 до 24 недель. Во всех 4 исследованиях отмечено снижение

концентрации СРБ у больных, леченных тенидапом, статистически более значимое по сравнению с больными,

получавшими напроксен и плацебо. Этот эффект был заметен уже через неделю от начала приема препарата и

сохранялся 6 мес. Через 24 нед. снижение уровня СРБ коррелировало с уменьшением концентрации другого

ОФБ, сывороточного амилоидного белка А (САБ) и СОЭ. Эти результаты подтверждают точку зрения об

особенностях фармакологической активности тенидапа. Ранее было показано, что снижение концентрации ОФБ

наблюдается только при использовании ГК или базисных противоревматических препаратов, но не НПВС (C.

Menkes, 1993). Установлено, что нормализация концентрации СРБ ассоциируется с уменьшением темпов

прогрессирования суставной деструкции, снижением частоты эрозий в суставах и клиническим улучшением

(M. A. Van Leeuwen и соавт., 1993). По данным J. D. Sipe и соавт. (1992), тенидап в отличие от НПВС обладает

способностью подавлять продукцию ИЛ-6 периферическими моноцитами человека, который, как уже

отмечалось, является основным цитокином, индуцирующим синтез ОФБ. Сходные результаты получены B. H.

Littman и соавт. (1993), которые в 12-недельном испытании сравнивали действие тенидапа (120 мг/день) и

пироксикама (20 мг/день) на уровень СРБ, ИЛ-6 в сыворотках больных РА. Оказалось, что прием тенидапа, но

не пироксикама, приводит к снижению уровня СРБ, САБ, ИЛ-6 и нормализации СОЭ. Аналогичная динамика

концентрации СРБ, САБ, ИЛ-6 и СОЭ на фоне 24-недельного курса тенидапом выявлена A. R. Kraska и соавт.

(1993). Примечательно, что близкий эффект был достигнут в группе сравнения — у больных, леченных

пироксикамом в сочетании с плаквенилом, но не у больных, получавших только пироксикам.

Молекулярные механизмы действия тенидапа на клетку, приводящие к ингибиции синтеза цитокинов,

являются предметом интенсивных исследований. Установлено, что тенидап, являясь слабой органической

кислотой, обладает способностью диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и

длительное снижение рН цитоплазмы (pHi) и подавление транспорта анионов (вход CL- и обмен CL-/HC03-) в

различных клетках (C. A. Gabel и соавт., 1993; D. McNiff и соавт., 1994). Известно, что закисление цитоплазмы

и другие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО и ГМ-КСФ

и др.). Показано, что подавление анионного транспорта тенидапом приводит к ингибиции АТФ-

индуцированного высвобождения ИЛ-1 b из макрофагов, стимулированных ЛПС (R. Laliberte и соавт., 1994).

Предполагается, что эти эффекты тенидап может проявлять не во всех тканях, а только в условиях

определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно эти

условия могут создаваться в зоне развития воспаления.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют O ТОм, что тенидап дает некоторые иммунные

эффекты, нехарактерные для большинства НПВС и напоминающие действие базисных противоревматических

препаратов.

Клинические испытания

В настоящее время проведены 11/111 фазы клинических испытаний тенидапа, в которые было включено

уже более 3000 больных (F. Breedveld, 1994).

В двойном слепом контролируемом 8-недельном исследовании (L. D. Loose и соавт., 1993), в которое

вошло 427 больных РА, было показано, что тенидап достоверно превосходит плацебо по стандартным

параметрам клинической эффективности противоревматических препаратов. При этом эффект тенидапа

зависел от дозы препарата и был достоверно выше при приеме 120 мг/сут, чем 40 и 80 мг/сут. Эта доза, как

полагают, является оптимальной, поскольку существенное нарастание клинической эффективности не

сопровождалось увеличением частоты и тяжести побочных эффектов. Примечательно, что клинический эффект

тенидапа коррелировал с достоверным снижением концентрации СРБ. D. S. Kirby и соавт. (1993) провели

сравнительное исследование тенидапа (40-80-120 мг/сут) и напроксена (500-750-1000 мг/сут) у 486 больных РА.

Оказалось, что тенидап достоверно превосходит напроксен по влиянию на большинство клинических

параметров через 24-52 нед. от начала лечения. Более того, было отмечено, что снижение концентрации СРБ,

САБ, ИЛ-2Р и IgM РФ в сыворотке и СОЭ было более существенным в группе больных, леченных тенидапом.

В коротком 2-недельном испытании, проведенном L. D. Loose и соавт. (1993), был подтвержден выраженный

антипростагландиновый эффект тенидапа при РА. Установлено, что тенидап в большей степени, чем

напроксен, уменьшает число лейкоцитов в синовиальной жидкости коленного сустава, а также подавляет

синтез ПГЕ2 периферическими лейкоцитами, стимулированными ионофором клетками синовиальной жидкости

и снижает эндогенную продукцию этих ПГ в синовиальной жидкости. В отличие от тенидапа напроксен

обладал способностью влиять только на синтез ÏÃÅ2 периферическими лейкоцитами.

Оказалось также, что перечисленные выше эффекты тенидапа на синтез ПГ коррелируют со снижением

концентрации СРБ. Результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого

исследования, в котором сравнивали клиническую эффективность тенидапа (120 мг/сут) и диклофенака (150

мг/сут) у 393 больных РА, суммированы G. Wylie (1993). Через 24 нед. от начала лечения тенидап достоверно

превосходил диклофенак по клинической эффективности (по оценке врача и больного), влиянию на число

воспаленных суставов, силу сжатия кисти, продолжительность утренней скованности и некоторым другим

параметрам, а также влиянию на СОЭ и концентрацию СРБ и САП. Особый интерес представляют результаты

еще 2 двойных слепых контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности монотерапии

тенидапом и лечения с помощью комбинации диклофенака и ауранофина (M. R. G. Leeming и соавт., 1993) и

пироксикама и плаквенила (B. H. Littman и соавт., 1993). В первом исследовании 374 больным с ранним

активным РА назначали тенидап (120 мг/сут) или ауранофин (6 мг/сут) в сочетании с диклофенаком (150

мг/сут). Предварительный анализ полученных результатов (через 9 мес. лечения, которое планируется продлить

до 2 лет) показал, что тенидап в качестве монотерапии по клинической эффективности не уступает, а по

переносимости и влиянию на ОФБ превосходит комбинацию диклофенака и ауранофина. Во втором

исследовании, в которое вошло 367 больных с РА, было продемонстрировано, что тенидап (120 мг/сут)

превосходит пироксикам (20 мг/сут) и не уступает комбинации пироксикама и плаквенила (400 мг/сут) по

влиянию на клиническую активность болезни. Важно также подчеркнуть, что положительная динамика

острофазовых показателей (СРБ, САБ), уровня ИЛ-6 и СОЭ наблюдалась только на фоне лечения тенидапом и

комбинированной терапии, но не при использовании пироксикама.

Получены первые данные о применении тенидапа у больных ревматической полимиалгией (B. H. Littman

и соавт.,

1994). Проведено

15-недельное многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование,

результаты которого свидетельствуют о том, что добавление тенидапа к стандартному протоколу лечения

больных ревматической полимиалгией (10 мг/день преднизолона) позволяет более эффективно контролировать

клинические проявления заболевания. Важно, что в группе пациентов, леченных тенидапом, 45% больных

смогли полностью прекратить прием ГК, в то время как в контрольной группе — только 6%. Таким образом,

тенидап оказывает очевидное стероидсберегающее действие.

Побочные эффекты

К положительным свойствам тенидапа относится не только его высокая эффективность, но и низкая

токсичность. Данные мета-анализа результатов всех проведенных клинических испытаний свидетельствуют о

том, что частота побочных эффектов на фоне лечения тенидапом не выше, чем при использовании НПВС, и

существенно ниже, чем при комбинированной терапии НПВС и ауранофином и плаквенилом. Единственным

частым побочным эффектом препарата является умеренная, не прогрессирующая и полностью обратимая

канальцевая протеинурия. По данным G. Wylie и соавт. (1993), протеинурия в пределах 250мг/сут развилась у

50% больных в сроки между 12-й и 24-й неделями лечения, и лишь у 5% больных она превышала 750 мг/сут.

Другие, более редкие побочные эффекты тенидапа суммированы в таблице 11.1.

Таблица 11.1. Частота побочных эффектов тенидапа

Побочные эффекты

частота > 1%

частота > 0.1%

Желудочно-кишечные:

тошнота, рвота, запоры, диарея, диспепсия,

стоматит, сухость в рту, энтерит, гингивит, глоссит, увеличение

боли в животе, язвы ЖКТ

аппетита

Общие:

Сердечно-сосудистые:

недомогание, астения, лихорадка

боли в грудной клетке, гипертензия, сердцебиение, коллапс

Неврологические:

Общие:

шум в ушах, сонливость

озноб, фотосенсибилизация

Поражение мочеполового тракта:

изменение окраски мочи, спермы

дизурия, гематурия, никтурия, полиурия

Кожные:

Изменение репродуктивной системы:

алопеция, сыпь, зуд

меноррагии, другие нарушения менструального цикла,

импотенция

Сердечно-сосудистые:

Мышечно-скелетные:

периферические отеки

боли в пояснице, артралгии, миалгии, судороги

Неврологические:

амнезия, депрессия и др.

Легочные:

одышка, кашель и др.

Кожные:

сухость кожи, крапивница, изменения ногтей

Список литературы К главе "Тенидап"

Al-Humidan А. М., Leeming M. R. G., Russel R. G. R.: Tenidap inhibits bone resorbtion induced by PTH,

1, 25 Vit D3, IL-I, TNF and PGE2 In vitro by mechanism independent of inhibition of prostaglandin

synthesis. Arthritis Rheum., 1991; 34: S192.

Blackburn W. D., Heck L., Loose L. D.: Inhibition of PMN degranulation and synovial fluid lipoxygenase

(LO) and cyclooxygenase (CO) avtivity by by tenidap [5-chloro-2, 3-dihydго-2-охо-3 (2thienólcarbonól)-

indole-l-carboxamide]. Arhritis rheum, 1990; 33 (Suppl 5): R13.

Blackburn W., Loose L. D., Heck L. W., Chathman W. W.: Tenidap, in contrast to several available

nonsteroldal antiinflammatory drugs, potentially inhibits the release of activated neutrophil collagenase.

Arthritis Rheum., 1991: 34: 211-216.

Blackburn W. D., Loose L. D., Eskra J. D., Carty T. J.: Inhibition of 5-lipoxygenase product formation and

polymorphonuclear cell degradation by tenidap sodium in patients with rheumatoid artritis. Arthritis

Rheum., 1991; 34: 204-216.

Blackburn W. D., Loose L. D., Chathan W. W.: Tenidap enhances basal chondrosyte proteo-glycan

synthesis and reverses IL-I induced effect. Clin. Rheumatol., 1994; 13: 352.

Breedveld F.: Tenidap: a novel cytokine-modulating antirheumatic drug for the treatment of rheumatoid

arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 3 (suppl. 100): 31-44.

Dingle J. T., Leeming M. R. G., Martindale J. J.: Effect of tenidap on cartilage integrity in vitro. Ann.

Rheum. Dis., 1993; 52: 292-299.

Carty T. J., Showell H. J., Loose L. D., Kadin S. B.: Inhibition of both 5-lipoxygenase (5-LO) and cyclo-

oxygenase (CO) pathways of arachidonic acid metabolism by CP-66, 248, a novel anti-inflammatory

compaund. Arthritis Rheum. 1988; 31 (suppl): 89.

Gabel C. A., McNoff P., Perregaux D., et. al.: Tenidap inhibits anion transport in vitro. Arthritis Rheum.,

1993; 36 (Suppl. 9): S109.

10.

Golding S., Young S. P., Emery P.: Modulation of cytokine-mediated interleukln-6 (IL-6) synthesis by

tenidap. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32: 166.

11.

Fernandes J. C., Martel-Pelletier J., Otterness I. G., et al.: Effects of tenidap on canine experimental

osteoarthritis

(OA): morphological analysis and metalloprotease activity. Arthritis Rheum.

1994;

(suppl.): S-362.

12.

Kirby D. S., Loose L. D., Weiner E. S. et. al.: Tenidap versus naproxen in the treatment of rheumatoid

arthritis patients. Arhritis Rheum., 1993: 36 (Suppl. 9): SI 12.

13.

Kraska A. R., Wilhelm F. E., Kirby D. S. et. al.: Tenidap versus piroxicam plus hydroxy-chloroquine in

rheumatoid arthritis: a 24-week analysis. Arthritis Rheum., 1993'36 (Suppl. 9): S57.

14.

Kyan-Aung U., Lee Т. Н., Haskard D. O.: The inhibitory effect of tenidap on leukocyte-endothelial cell

adhesion. J. Rheumatol., 1993; 20: 10141019.

15.

Laliberte R., Perregaux D., Svensson L. et. al.: Tenidap modulates cytoplasmatic pH and inhibits anion

transport in vitro. II. Inhibition of IL-I beta production from ATP-treated monocytes and macrophages. J.

Immunol., 1994; 153: 2168-2179.

16.

Leeming M. R. G. and The Tenidap Early RA Study Group.: A double-blind randomised comparison of

tenidap versus auranofin plus diclofenac in early rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36 (Suppl.

1): SIII.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 8