содержание .. 4 5 6 7 ..
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 6
широких пределах —от 25 до 100%, в среднем составляя 60-70%, а биодоступность варьирует от 28 до
94% (D. Oguey и соавт., 1992). У одного и того же больного на фоне достаточно длительного лечения
уровень абсорбции МТ при увеличении дозы от 7.5 до 25 мг не меняется.
Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2-4 ч. Прием МТ вместе с
пищей замедляет время, необходимое для достижения максимальной концентрации в сыворотке,
примерно на 30 мин., но уровень его абсорбции и биодоступность не меняются (D. Oguey и соавт., 1992;
G. D. KozIovski и соавт., 1992). Следовательно, больные могут принимать МТ вместе с едой (G.
Kozlovski и соавт., 1992). Элиминация МТ происходит преимущественно в почках за счет клубочковой
фильтрации и канальцевой секреции. Время полужизни препарата колеблется от 2 до 6 ч. Развитие
почечной недостаточности приводит к замедлению экскреции препарата и увеличению его токсичности.
Несмотря на достаточно быстрое выведение МТ из крови, его полиглутамированные метаболиты
обнаруживаются внутриклеточно в течение не менее чем 7 дней после однократного приема. При РА
особенно высокая концентрация МТ выявляется в синовиальной мембране, что частично позволяет
объяснить его высокую эффективность при РА (C. Bologna и соавт., 1993).
Механизм действия Возможные механизмы действия метотрексата
при ревматических заболеваниях:
1. подавление пролиферации мононуклеарных клеток и синтеза антител (РФ) В-лимфо-цитами;
2. подавление образования ЛТВ4;
3. снижение синтеза ИЛ-1;
4. подавление пролиферации ЭК и фибробластов;
5. подавление функциональной активности нейтрофилов;
6. подавление активности протеолитических ферментов в суставной полости;
7. усиление синтеза растворимых антагонистов IL-1 и растворимых ФНОР.
В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дегидрофолатредуктазой с
образованием метаболически активных продуктов: дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот,
которые принимают участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата,
необходимых для синтеза ДНК. Одним из основных фармакологических эффектов МТ является
связывание и инак-тивация дегидрофолатредуктазы. Кроме того, в клетке МТ подвергается
полиглутамилированию с образованием дериватов, которым в настоящее время придают очень важное
значение в реализации биологической активности МТ. Например, в клетках опухоли молочной железы
55% МТ подвергается полиглутамированию в течение 24 ч. (J. Jolivet и соавт., 1982). Эти метаболиты в
отличие от "нативного" МТ оказывают ингибиторное действие не только на дегидрофолатредукта-зу, но
и
на
"дистальные"
фолатзависимые
ферменты,
включая
тимиди-латсинтетазу,
фосфорибозиламиноамидазолкарбоксамид
трансформи-лазу
(АИКАР),
а
возможно,
и
трифункциональные ферменты (10-фор-милтетрагидрофолатсинтетазу, циклогидролазу, дегидрогеназу),
также принимающие участие в синтезе ДНК.
Таким образом, терапевтические эффекты и токсичность МТ определяются фолатзависимыми
механизмами. Однако они зависят от степени ингибиции не только дегидрофолатредуктазы, но и других
ферментов, участвующих в биотрансформации фолиевой кислоты. Предполагают, что именно этим
объясняется терапевтическая эффективность низких доз МТ, недостаточных для полной ингибиции
активности дегидрофолатредуктазы. Действительно, подавление активности дегидрофолатредуктазы,
ведущее к снижению синтеза ДНК, наблюдается главным образом при назначении сверхвысоких доз МТ
онкологическим больным и составляет основу антипролиферативного действия препарата. При
использовании низких доз МТ ингибиция дегидрофолатредуктазы, вероятно, имеет существенно
меньшее значение, а клиническая эффективность связана с действием его глутаминированных
производных. Поскольку метаболизм МТ завершается в течение 24 ч., большая часть принимаемого 1 раз
в неделю МТ находится внутри клеток в форме полиглутаминированных дериватов. Последние особенно
активны в отношении ингибиции тимидилатсинтетазы и особенно АИКАР, рибозидный компонент
которой обладает способностью инги-бировать аденозиндезаминазу и S-àäåíîçèë-ãîìîöèñòåèí гидролазу (J.
E. Baggot и соавт., 1993). Примечательно, что активность этих ферментов нарушена у больных с
синдромом тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанного с генетическим дефектом
аденозиндеза-миназы. Представляется весьма вероятным, что на фоне лечения низкими дозами МТ
именно накопление метаболитов АИКАР может быть одной из причин противовоспалительного и
мягкого иммуносупрессив-ного действия препарата. В недавнем экспериментальном исследовании B. N.
Cronstein и соавт. (1993) были получены новые доказательства того, что противовоспалительный эффект
МТ не зависит от его антипролиферативного действия и связан со свойством препарата вызывать
внутриклеточное накопление АИКАР, что в свою очередь ведет к высвобождению аденозина,
проявляющего антивоспалительную активность. На модели экспериментального воспаления у мышей
было показано, что противовоспалительное действие МТ ассоциируется с увеличением концентрации
АИКАР в спленоцитах и с продукцией аденозина. При этом селективный антагонист аденозиновых
рецепторов типа 2 (3,7 метил-1-пропаргилксантин) полностью устранял противовоспалительное действие
МТ. По мнению авторов, эти данные позволяют рассматривать МТ, по крайней мере при использовании
его в низких дозах, не как иммуносупрессивное средство, а как новый тип НПВС,
противовоспалительный эффект которого связан со стимуляцией высвобождения аденозина в очаге
воспаления. По данным экспериментальных исследований, МТ подавляет пролиферацию ЭК (B. Haraoui
и соавт., 1991) и рост синовиальных фибробластов (S. Hirata и соавт., 1989; F. A. Meyer и соавт., 1993),
что также связывают со способностью препарата стимулировать высвобождение аденозина из ЭК и
фибробластов
(B. N. Cronstein и соавт.,
1992; R. Wolf и соавт.,
1992). Примечательно, что
индуцированное МТ высвобождение аденозина вызывает образование многоядерных гигантских клеток,
принимающих участие в образовании множественных ревматоидноподобных узелков — характерного
осложнения лечения МТ (J. Merrill и соавт., 1993).
У больных РА на фоне лечения низкими дозами МТ отмечается подавление спонтанного синтеза
IgM и IgM РФ нестимулированными и стимулированными митогеном лаконоса мононуклеарными
клетками, снижение концентрации иммуноглобулинов (P. A. Anderson и соавт.,
1985), титров IgM РФ и IgA РФ (N. Olsen и соавт.. 1987; G. S. Alarcon и соавт., 1990) и IgA РФ,
коррелирующее с клиническим улучшением. При этом спонтанный синтез IgM РФ снижается очень
быстро, уже через 24-48 ч. после однократного приема препарата.
На фоне лечения МТ не отмечается подавления пролиферативного ответа лимфоцитов,
оцениваемого по включению тимидина (C. Johnston и соавт., 1988). Однако использование тимидиновой
метки не позволяет определить истинное состояние лимфоцитов, поскольку МТ ингибирует активность
тимидилатсинтетазы. Кроме того, in vitro высокие дозы МТ блокируют клеточный цикл в G2-фазе, не
влияя на включение тимидина. По данным N. J. Olsen и L.A. Murray (1989), МТ подавляет пролиферацию
мононуклеарных клеток в тесте, в котором вместо тимидина использовали дезоксиуридин. При
интерпретации этих результатов необходимо учитывать тот факт, что МТ, ингибируя конверсию де-
зоксиуридиновой кислоты в тимидилат, блокирует включение не только тимидина, но и дезоксиуридина.
По данным P. Martinez-Osuma и соавт. (1993), у больных РА, леченных МТ, не наблюдается изменения
пролиферативного ответа лимфоцитов по данным метода, основанного на определении активности
тимидилатсинтетазы (включение ЗН-дезок-сиуридина). По мнению авторов, эти результаты, а также то,
что лей-коворин не снижает эффективность МТ, свидетельствуют том, что лечебный эффект низких доз
МТ не связан с иммунодепрессивным действием. При низкой концентрации фолатов в культуре
пролифератив-ный ответ лимфоцитов больных РА, леченных МТ, ниже, чем в норме, и у больных РА, не
леченных МТ (R. J. Hine и соавт., 1992).
Число В-, CD4+-, СD8+-лимфоцитов, соотношение СD4+Т-лимфоцитов и СD8+Т-лимфоцитов
существенно не меняется (R. Segal и соавт., 1990; J. M. Kramer и соавт., 1993), но при проспективном
анализе результатов отмечена тенденция к увеличению абсолютного количества СD4+Т-лимфоцитов (M.
E. Weinblatt и соавт., 1975) и усиление активности ЕК-клеток. Предполагается, что, поскольку ЕК-клетки
обладают способностью ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, это является одним из
возможных механизмов, определяющих ингибирую-щее влияние МТ на синтез аутоантител, в первую
очередь РФ.
В клинических исследованиях было показано, что при использовании МТ клиническое улучшение
развивается значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами, в том числе
цитостати-ческими, имеет четкую зависимость от дозы, быстро исчезает после отмены препарата и
коррелирует со снижением концентрации острофа-зовых белков, но не СОЭ (N. Songsiridej и D. E. Furst,
1990). Предполагается, что противовоспалительное действие МТ связано с ингибицией синтеза ЛТВ4 (J.
L. LeRoux и соавт., 1992; R. I. Speling и соавт., 1990), с подавлением образования супероксидных
радикалов
(I. M. M. Laurindo и соавт.,
1993), провоспалительных цитокинов и протеолитических
ферментов. По данным J. L. LeRoux и соавт. (1992), однократный прием 10 мг МТ больными РА
вызывает снижение синтеза LTB4 на 32%. В исследовании R. I. Speling и соавт. (1990) было показано,
что на следующие сутки после приема МТ наблюдается снижение активации лейкоцитов кальциевым
ионофором. Подавление функции нейтрофилов может быть также связано со способностью МТ
стимулировать высвобождение аденозина из клеток соединительной ткани (B. N. Cronstein и соавт.,
1991). Экспериментальные данные D. Goddard и соавт. (1993) говорят о том, что один из возможных
противовоспалительных механизмов действия МТ связан с подавлением активности фосфолипазы А2.
Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии МТ на синтез
провоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов. Установлено, что МТ снижает синтез ИЛ-1
макрофагами при адъю-вантном артрите у крыс
(К. М. Соnnоlу и соавт.,
1988) и подавляет
индуцированное ИЛ-1 обострение коллагенового артрита у мышей, В опытах in vitro было показано, что
МТ подавляет биологическую активность ИЛ-1 (L. C. Miller и соавт., 1988; R. Segal и соавт., 1990).
Предполагается, что этот эффект препарата может быть обусловлен или связыванием МТ с ИЛ-1 b
вследствие структурной гомологии последнего с дегидрофолатредуктазой (L. C. Miller и соавт., 1988),
или антифо-латными эффектами МТ (R. Segal и соавт., 1990). Кроме того, in vitro МТ подавляет
биоактивность ИЛ-6, не влияя на ФНО-а (R. Segal и соавт., 1990). Длительное лечение низкими дозами
МТ приводит к снижению синтеза ИЛ-1 периферическими мононуклеарными клетками (D. M. Chang и
соавт., 1992), концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 в сыворотках больных PA (J. M. Kremer и соавт., 1993) и
концентрации ИЛ-1-b в синовиальной жидкости (R. Thomas и соавт., 1993). P. Barrera и соавт. (1993) при
изучении в динамике уровня растворимых рецепторов для ФНО (р55 и р75), ИЛ-2 рецепторов (ИЛ-2Р) и
ИЛ-6 в сыворотках больных РА обнаружили, что МТ в отличие от A3 существенно снижает уровень ÈË-
2Ð, рФНОр55 и ИЛ-6, не влияя на концентрацию ФНО-a и ð75 ФНО-Р. Интересно, что МТ увеличивает
синтез ИЛ-2 как in vitro, так и in vivo (S. L. Aaron, 1989; J. M. Kremer, 1994). Этот эффект МТ связывают
с его способностью подавлять синтез полиаминов, гиперпродукция которых вызывает дефицит синтеза
ИЛ-2 при РА (E. Flescher и соавт.,
1989). Усиление синтеза ИЛ-2 на фоне лечения МТ было
зарегистрирована и у крыс с экспериментальным артритом, индуцированным мембраной стрептококка
(S. C. Ridge и соавт., 1986).
Установлено также, что не только длительный, но и однократный прием МТ вызывает снижение
уровня острофазовых белков (R. Segal и соавт., 1989), ингибирует хемотаксис нейтрофилов (J. W.
O'Callaghan и соавт., 1988), образование ЛТВ4 (R. I. Sperling и соавт., 1990; J. L. Leroux и соавт., 1992) и
синтез ИЛ-1-b мононуклеарными клетками периферической крови больных PA (P. Barrera и соавт., 1994).
Другой точкой приложения МТ является продукция протеолитических ферментов. Обнаружено,
что на фоне лечения МТ достоверно снижается уровень экспрессии гена коллагеназы в биоптатах
синовиальной оболочки, в то время как экспрессия генов тканевого ингибитора металлопротеиназа и
стромелизина не меняется (G. S. Firestein и соавт., 1994). МТ также не оказывал влияния на уровень
иРНК коллагеназы и тканевого ингибитора металлопротеиназ после стимуляции ИЛ-1. Предполагается,
что поскольку именно стромелизин играет основную роль в разрушении протеогликана хряща, эти
результаты в определенной степени позволяют объяснить причины прогрессирования сужения
межсуставных щелей у больных, леченных МТ, несмотря на достоверное уменьшение числа новых
костных эрозий. В то же время, по данным T. Murul и соавт.
(1993), МТ в терапевтических
концентрациях зависимым от дозы образом подавляет высвобождение коллагеназы и стромелизина из
хондроцитов.
Клиническое применение
В настоящее время МТ рассматривается как один из эффективных препаратов, используемых не
только в ревматологии, но и в лечении широкого круга заболеваний внутренних органов:
Ревматические заболевания:
• РА
• синдром Фелти
• псориатический артрит
• синдром Рейтера
• ювенильный артрит
• болезнь Стилла у взрослых
• ПМ/ДМ
• ССД
• системные васкулиты (граиулематоз Вегенера, болезнь Такаясу, гигантоклеточныйартериит,
гангренозная пиодермия, синдром Когана)
• СКВ
• множественный ретикулогистиоцитоз
Другие:
• склерозирующий холангит
• первичный билиарный цирроз
• воспалительные заболевания кишечника
• псориаз
• саркоидоз
• бронхиальная астма
Тактика лечения и клиническое применение:
При ревматических заболеваниях МТ назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально),
поскольку более частый прием препарата, как правило, ассоциируется с развитием острых и хронических
токсических реакций. В связи с возможной непереносимостью одномо-ментного приема больших доз
препарата рекомендуется назначать его дробно, с 12-часовым интервалом, в утренние и вечерние часы.
Начальная доза МТ в большинстве случаев составляет 7.5 мг/нед, а у лиц пожилого возраста — 5 мг/нед.
Эффект оценивается через 4-8 нед., и в случае его отсутствия при нормальной переносимости дозу МТ
постепенно увеличивают по 2.5 мг в неделю. При этом суммарная недельная доза при пероральном
приеме не должна превышать 25 мг. Это связано, как с возможностью развития токсических реакций, так
и с ухудшением всасывания более высоких доз препарата в ЖКТ. При повышении дозы МТ оценка
токсичности проводится через 6 дней после приема препарата, а при достижении кумулятивной дозы
1500 мг показана биопсия печени.
Парентеральное введение МТ используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема
или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ. При этом необходимо иметь в виду, что
отсутствие эффекта при пероральном приеме МТ в ряде случаев связано не столько с неэффективностью
самого препарата, сколько с низкой абсорбцией в ЖКТ, не позволяющей достичь оптимальной
концентрации вещества в крови.
Отмена МТ, как правило, приводит к обострению заболевания в сроки между 3-й и 4-й неделями.
Хотя негативное влияние терапии МТ на заживление ран и развитие постоперационных инфекционных
осложнений не доказано, рекомендуется отменять препарат за неделю до предполагаемого оперативного
вмешательства и не назначать его в течение 2 нед. после операций. Основные подходы, направленные на
предотвращение развития побочных эффектов, уменьшение токсичности МТ и методы наблюдения за
больными суммированы в таблице 6.1.
Таблица 6.1. Подходы к предотвращению побочных эффектов и уменьшению токсичности МТ
Абсолютные противопоказания:
Относительные противопоказания:
• алкоголизм
• потребление алкоголя
• заболевания печени
• ожирение
• беременность
• сахарный диабет
• ожидаемая беременность
• умеренная почечная недостаточность (снижение дозы)
• тяжелое поражение легких
• цитопения в анамнезе
• тяжелая почечная недостаточность
• опухоли в анамнезе
• панцитопения
• язвенная болезнь
• злокачественные новообразования
• антикоагулянтная терапия
• ВИЧ-инфекция
Исследования до лечения:
Сообщать о следующих симптомах:
• общий анализ крови
• кашель
• печеночные пробы
• желтуха
• рентгеноскопия грудной клетки
• тошнота, рвота, диарея
• исследование почек
• инфекция
• исследование легких?
• боли в ротовой полости
• антитела к ВИЧ
• маркеры гепатита В и С
Мониторинг:
Профилактика побочных реакций:
• полный анализ крови (каждые 3-4 нед.)
• фолиевая кислота или лейковорин
• печеночные пробы (каждые 6-8 нед.)
Важной особенностью. МТ является его способность взаимодействовать с многими
лекарственными препаратами. Например, абсорбция препарата существенно снижается при совместном
приеме с некоторыми антибиотиками. Урикозурический препарат пробеницид снижает клиренс МТ на
60% и увеличивает концентрацию препарата в плазме до
400%. Совместное применение МТ и
триметоприм/сульфаметоксазола, являющегося, как и МТ, антагонистом фолатов, также может вести к
нарастанию частоты побочных реакций. Особое значение имеет взаимодействие МТ и НПВС, поскольку
такая комбинация наиболее часто используется при лечении различных ревматических заболеваний. В
литературе описано около 50 больных, у которых при сочетанном приеме МТ и НПВС развились
тяжелые токсические реакции. Особенно часто токсические реакции регистрируются при использовании
комбинации МТ и салицилатов (C. Stewart и соавт., 1991). При сочетанием введении МТ и салицилатов
лабораторным животным у них развивается тяжелая лейкопения и снижается выживаемость. По данным
M. Zuik и M. A. Mandel (1975), у 7 из 176 больных развилась тяжелая цитопения при лечении МТ в
высоких дозах. 6 из них получали салицилаты. Салицилат натрия на 26-42% снижает клиренс МТ, что
связано с ингибицией его секреции в почках, в то время как напроксен (1 г/день) не дает подобного
эффекта (C. Stewart и соавт., 1991). У больных РА, получающих аспирин, отмечается снижение клиренса
МТ, главным образом за счет не связанного с белком МТ. Однако вытеснение МТ НПВС из связывания с
белком в большинстве случаев не имеет существенного значения для реализации терапевтического
эффекта и развития побочных реакций на фоне лечения МТ, так как не связанная с белком часть
вещества составляет 50%. Все эти результаты свидетельствуют о том, что на фоне лечения больных МТ
следует избегать назначения салицилатов и использовать НПВС короткого действия. Некоторые авторы
рекомендуют в день приема МТ заменять НПВС ГК в низких дозах (R. Rao, 1994).
Имеются данные о достоверном снижении выраженности большинства побочных эффектов МТ
(за исключением цитопении и поражения легких) на фоне приема фолиевой кислоты в дозе 5-50 мг/день
(S. L. Morgan и соавт., 1993; S. L. Morgan и соавт., 1994). Наряду с фолиевой кислотой рекомендуется
использовать лейковорин, представляющий собой синтетическую форму редуцированного
метаболически активного коэнзима фолата (5-формил-тетрагидрофолиевая кислота), для последующего
расщепления которого необходимость в дигидрофолат редуктазе отсутствует. Препарат специально
создан для преодоления метаболического блока, возникающего при введении высоких доз МТ, и
используется как антидот при токсических реакциях на МТ и профилактически для снижения частоты и
выраженности побочных эффектов лечения высокими дозами препарата. В исследованиях некоторых
авторов было показано, что лейковорин снижает эффективность МТ (D. A. Joyce и соавт., 1991; M.
Tishler и соавт.,
1988). Однако результаты многоцентрового двойного слепого контролируемого
исследования показали, что прием лейковорина существенно уменьшает частоту побочных эффектов МТ
без уменьшения его терапевтической активности. Важно, что для получения оптимальных результатов
необходимо назначать лейковорин через 24 ч. после приема МТ в дозе более низкой, чем доза МТ. (J. B.
Shiroky и соавт., 1993).
РА
Внедрение в клиническую практику терапии низкими дозами МТ является важнейшим
достижением в лечении РА. Обсуждается вопрос о возможности лечения МТ раннего PA (D. E. Furst,
1993). Эффективность МТ при РА подтверждена во многих контролируемых исследованиях, результаты
которых обобщены в серии недавно опубликованных обзоров (R. Rau, 1994; A. Schnabel и W. L. Gross,
1994, M. E. Weinblatt, 1993)
Эффективность МТ в дозе 7.5-25 мг/нед в сравнении с плацебо доказана в серии клинических
испытаниях. Клинический эффект на уровне 50% отмечен у 90% больных, он сочетался со снижением
потребности в ГК; уменьшение СОЭ наблюдалось у 80% пациентов. При этом в большинстве случаев
лечение МТ проводилось больным активным РА, не отвечающим на другие базисные препараты.
Действие препарата начинает проявляться весьма быстро — в сроки между 4-й и 8-й неделями и
достигает максимума к 6-му месяцу. Однако полная ремиссия развивается довольно редко, а при отмене
препарата часто возникает обострение. Важным достоинством МТ является возможность его приема в
течение длительного времени без уменьшения активности и развития побочных эффектов. Установлено,
что 46-75% больных продолжают принимать препарат через 5-7.5 года от момента назначения (J. M.
Kremer и C. T. Phelps,
1992). Это значительно больше, чем при лечении другими базисными
противоревматическими препаратами. По данным M. E. Weinblatt и соавт. (1993), в 36-недельном
контролируемом исследовании у 281 больного РА МТ (7.5 мг с постепенным увеличением дозы до 15
мг/нед) превосходил ауранофин (6-9 мг/день) по всем параметрам оценки клинической эффективности и
отличался лучшей переносимостью. Особенно важными представляются данные о том, что в группе
больных, получавших МТ, но не ауранофин, наблюдалось замедление рентгенологического
прогрессирования деструктивного процесса в суставах, судя по количеству эрозий и выраженности
сужения межсуставных щелей. Однако Н. Wiliams и соавт. (1992) не выявили достоверных различий в
эффективности МТ и ауранофина, хотя частота прерывания лечения была выше у больных, получавших
ауранофин. При сравнении результатов лечения МТ и парентерально вводимыми препаратами золота
обнаружена их сходная эффективность, но лучшая переносимость МТ. По данным R. Rau, проведшего
сравнительное исследование МТ и препарата золота у 174 больных в течение 13 мес., существенное
улучшение наблюдалось более чем у 50% больных в обеих группах, но переносимость МТ оценена
выше. Недавно было проведено
34-недельное многоцентровое контролируемое исследование
эффективности и токсичности МТ (7.5-15 мг/нед) и ЦсА (2.5-5.0 мг/кг/день) в сравнении с плацебо у 261
больного рефрактерным РА. Оба препарата вызывали статистически достоверное улучшение
большинства клинических параметров по сравнению с плацебо, но лечение МТ было более
эффективным, чем ЦсА
(S. Cohen и соавт.,
1993). Результаты
24-недельного двойного слепого
контролируемого исследования (J. Sany и соавт., 1993), в которое вошел 61 больной активным РА,
свидетельствуют о сходной эффективности МТ и тиопринина. M. E. Weinblatt и соавт.
(1994)
представили результаты 5-летнего наблюдения за 123 больными РА, леченными МТ. В целом лечение
было эффективным у 64% пациентов, 36% больных прекратили прием препарата. По данным F. Salaffi и
соавт. (1995) вероятность продолжения лечения МТ больных РА составляет 80.3% через 12 мес., 74.5%
через 24 мес. и 70.5% через 35 мес. При этом у всех больных, которым было проведено 36-недельное
лечение МТ, отмечено существенное клиническое улучшение. В целом побочные реакции отмечены у
80% больных, но только у 15.6% они явились причиной прерывания лечения. Только у 8% больных
лечение было прекращено из-за неэффективности. Все эти данные подтверждают достаточную
эффективность и приемлемую токсичность МТ при РА. При этом именно токсические реакции, а не
отсутствие эффекта являются основной причиной прекращения лечения МТ (G. S. AIarcon и соавт., 1989;
J. Sany и соавт., 1991).
Имеются данные об успешном лечении МТ больных с синдромом Фелти (L. S. Allen и G. Groff,
1986; J. J. Fiechtner и соавт., 1989). Данные о влиянии МТ на рентгенологическое прогрессирование
деструктивного процесса при РА, как, впрочем, и других базисных противоревматических препаратов,
противоречивы. Мета-анализ опубликованных к 1992 г. результатов не позволил четко установить
преимущества МТ перед другими базисными противоревматическими препаратами в отношении
рентгенологического прогрессирования эрозивного процесса (G. S. Alarcon и соавт., 1992). По оценке R.
Rau (1994), обобщившего результаты 6 исследований, включавших 161 больного РА, наблюдавшихся в
течение 24-90 мес., МТ замедляет рентгенологическое прогрессирование у тех больных, у которых
удается подавить общую воспалительную активность болезни.
В серии исследований изучена возможность комбинированной терапии РА МТ в сочетании с
другими базисными препаратами.
R. F. Wilkens и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование A3, МТ и их
комбинации. Применение МТ в сочетании с A3 или только МТ было достоверно эффективнее, чем
только A3. Вызывает интерес тот факт, что комбинация МТ и A3 не приводила к нарастанию частоты
побочных реакций, которая в целом была ниже, чем при монотерапии A3 в течение первых 6 нед.
лечения. Причины этого феномена не ясны, поскольку представляется маловероятным, что МТ способен
предохранять от азатиоприновой токсичности. Возможно, что речь идет о чисто субъективных факторах,
связанных с тем, что хороший противовоспалительный эффект комбинации МТ и A3 как бы маскирует
некоторые субъективные отрицательные эффекты, связанные с приемом A3. H. Williams и соавт. (1992)
провели 48-недельное проспективное двойное слепое контролируемое испытание МТ (7.5 мг/нед),
ауранофина (6 мг/день) и их комбинации у 335 больных РА. Существенных различий по клинической
эффективности между сравниваемыми группами не зарегистрировано, однако у больных, получавших
только ауранофин, эффект от лечения проявлялся более медленно, чем у больных, принимавших МТ или
МТ в сочетании с ауранофином. Важно отметить, что частота побочных эффектов лишь незначительно
нарастала на фоне комбинации двух препаратов, а частота отмен из-за неэффективности была самой
высокой у больных, находившихся на монотерапии ауранофином. По данным R. Rau (1994), проведшего
открытое испытание МТ и комбинации МТ и парентерально вводимого золота у 271 больного РА, по
эффективности и переносимости сравниваемые группы не различались. Однако больные, получавшие
комбинированное лечение, изначально имели более тяжелые проявления РА. Другой перспективной
комбинацией является сочетание МТ и сульфасалазина, который, как и МТ, обладает антифолатной
активностью. C. Haagsma и соавт. (1993) провели сравнительное исследование эффективности МТ (7.5
мг/нед с постепенным увеличением до 15 мг/нед) и сульфасалазина (2000 мг/день) и только МТ у 40
больных активным РА, резистентных к сульфасалазину в течение 6 мес. Установлена более высокая
эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией МТ при сходной токсичности.
Аналогичные данные получены E. F. Morand и соавт. (1993), продемонстрировавшими отсутствие
нарастания частоты побочных эффектов на фоне комбинированной терапии МТ и сульфасалазином и
возможность более длительного лечения. Однако, несмотря на положительные результаты
комбинированной терапии МТ и сульфсалазином при РА, эффективность и безопасность этой
комбинации требует дальнейшего изучения. Это в первую очередь связано с тем, что оба препарата
обладают антифолатной активностью, что потенциально существенно увеличивает риск развития
гематологических нарушений и других осложнений, связанных с дефицитом фолатов (S. L. Morgan и
соавт., 1993). Описано развитие панцитопении, тромбоцитопении, кожной сыпи и стоматита у больных
псориазом и РА, получавших комбинированное лечение МТ и триметопримом/сульфаметоксазолом
(последний также обладает антифолатной активностью) (M. H. Thomas и соавт., 1986). С другой стороны,
антифолатные эффекты описаны у некоторых НПВС, например ибупрофена, однако лечение НПВС и
МТ не ассоциируется с существенным увеличением риска токсических реакций.
Недавно была проведена серия исследований, посвященных оценке эффективности
комбинированной терапии МТ и антималярийными препаратами. Интерес к этой комбинации возник
после исследований J. F. Fries и соавт. (1990), которые обнаружили, что при сочетанием назначении МТ
и гидроксихлорохина достоверно снижается частота гепатотоксических побочных эффектов МТ. По
мнению авторов, это явление связано с гепатопротективным действием аминохинолиновых препаратов и
их способностью вызывать стабилизацию лизосомальных ферментов. Однако, по данным Seideman и
соавт. (1994), у больных РА, леченных МТ, прием аминохинолиновых препаратов вызывает снижение
уровня МТ в плазме. Этот эффект связывают со способностью аминохинолиновых препаратов
уменьшать биодоступность МТ. Но в недавнем контролируемом исследовании, выполненном D. O. Clegg
и соавт.
(1993), были получены данные об определенных преимуществах комбинированного
использования МТ и гидроксихлорохина по сравнению с монотерапией этими препаратами. В частности,
было показано, что гидроксихлорохин пролонгирует продолжительность ремиссии после отмены МТ и
сокращает частоту и длительность обострений.
В подавляющем большинстве исследований, посвященных оценке эффективности МТ, доза
препарата не превышала 15 мг/нед. В то же время, по данным ряда авторов, клиническая эффективность
МТ имеет зависимый от дозы характер (D. E. Furst и соавт., 1989; S. Gabriel и соавт., 1990; R. N.
Thompson и соавт., 1984). Однако увеличение дозы МТ ассоциируется с нарастанием частоты побочных
эффектов (D. E. Furst и соавт., 1989; R. N. Thompson и соавт., 1990). По данным A. Schnabel и соавт.
(1994) использование МТ в начальной дозе 25 мг/нед приводит к увеличению частоты желудочно-
кишечных побочных эффектов и вызывает более выраженное повышение концентрации печеночных
ферментов по сравнению с начальной дозой
15 мг/нед. Появились сообщения о возможности
интенсификации лечения МТ у больных РА, рефракторных к стандартным дозам препарата. H. Bauer и
соавт. (1993) применили у 40 таких больных метод лечения, основанный на "болюсном" внутривенном
введении МТ в дозе 40 мг/нед, которое продолжалось — 4-8 нед. У 30 больных достигнуты хороший
клинический эффект и снижение лабораторных параметров воспалительной активности, а развития
тяжелых токсических реакций, которые потребовали бы прерывания лечения, не отмечено,
Примечательно, что достигнутое улучшение эффективно поддерживалось ранее не эффективными
низкими дозами перорального МТ.
Имеются данные об использовании МТ при болезни Стилла у взрослых (T. Fujii и соавт., 1994).
Препарат в начальной дозе 5 мг/нед с последующим увеличением до оптимальной (5-20 мг/нед)
назначали 13 больным с обострением заболевания. У 6 пациентов достигнута полная ремиссия, а у
остальных — существенное улучшение в сроки между 3-12-й неделями лечения. В целом по группе
отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, лейкоциты, СРБ и др.). У 5
больных удалось существенно снизить дозу преднизолона. Эти результаты свидетельствуют об
определенной эффективности МТ при лечении болезни Стилла у взрослых.
Появилось сообщение об успешном применении МТ в виде внутрисуставных инъекций у больных
с синовитом, резистентным к ГК (H. Durk и соавт., 1994). Внутрь суставов МТ вводили в дозе 7.5-10 мг,
курс лечения составил 6-12 инъекций. У всех больных отмечен очень хороший клинический эффект, а у
5 — развилась длительная ремиссия моноартрита.
Ювенильный артрит
МТ зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения тяжелого ювенильного артрита,
не отвечающего на НПВС. В группе больных, состоящих из
49 человек с полиартикулярным
ювенильным артритом, леченных низкими дозами МТ, у 45% достигнута ремиссия артрита в течение
13.6 мес. (E. H. Giannini и соавт., 1992; С. А. Walace и соавт., 1993). У некоторых детей эффект отмечался
при увеличении дозы МТ до 0.82-1.1 мг/кг/нед. (C. A. Walace и соавт., 1992). Имеются данные о том, что
лечение низкими дозами МТ приводит к замедлению прогрессирования рентгенологических изменений в
суставах (L. Harel и соавт., 1993). Низкие дозы МТ не вызывают развития тяжелых побочных эффектов,
по крайней мере в течение 5 лет наблюдения (L. D. Graham и соавт., 1992).
СКВ
Первое сообщение о лечении СКВ МТ появилось еще в 1965 г., когда Р. А. Miescher и D.
Riethmuller использовали этот препарат у 10 больных в дозе 2.5 мг/день или в виде "пульсов" по 50 мг
внутривенно 1 раз в неделю. В целом отмечен хороший эффект в отношении большинства клинических
проявлений болезни, но высокая частота лейкопении не позволяла проводить терапию достаточно
длительное время. Вскоре М. А. Swanson и R. S. Scwartz (1967) применили внутривенное введение МТ
(50-75 мг/день 5-7 раз в течение 6 нед.) у 3 больных СКВ. В 2 случаях была достигнута частичная, а в 1
— полная ремиссия. Однако, по данным DuBois, у 7 больных СКВ МТ в дозе 7.5 мг/день в течение 6 нед.
был неэффективен. R. J. Rothenberg и соавт. в 1988 г. применили МТ (7.5 мг/нед) у 10 больных активной
СКВ, проявляющейся артритом, кожной сыпью, серозитом, поражением почек, миозитом, судорожными
приступами; доза преднизолона во всех случаях была больше 20 мг/день. За 13 мес. лечения клинический
эффект был достигнут в 7 случаях, а у 3 больных препарат был отменен из-за развития побочных
эффектов. W. S. Wilke и соавт.
(1991) проанализировали результаты лечения
17 больных СКВ,
получавших МТ в средней недельной дозе 8.47±1,72 мг. Установлено, что лечение МТ оказывает
положительное влияние на такие проявления СКВ, как артрит, сыпь, алопеция, плеврит, слабость, более
чем у половины больных, позволяет снизить дозу ГК. Однако на фоне лечения отмечалась высокая
частота побочных эффектов (71%), особенно цитопении, изъязвления слизистой полости рта, алопеции.
Их было трудно мониторировать, поскольку аналогичные проявления могут быть обусловлены
активностью самой СКВ. По данным C. M. Wise и соавт. (1994), при СКВ МТ более эффективен в
отношении артрита, поражения кожи, миозита, чем поражения ЦНС и серозита. B. A. E. Walz LeBlanc и
соавт. (1994) продемонстрировали благоприятное действие МТ (доза 7.5-20.0 мг/нед) у 5 больных СКВ, у
2 из которых превалировало поражение суставов, а у 3 поражение почек. По данным S. Shatten и соавт.
(1992), существенное улучшение на фоне лечения МТ отмечено у 12 из 17 больных СКВ или с
перекрестным синдромом. D. Galarza и соавт. (1992) наблюдали 10 больных активным волчаночным
нефритом, плохо контролирующимся ЦФ и преднизолоном, у которых наблюдалась существенная
положительная динамика на фоне лечения МТ в дозе 7.5-15.0 мг/нед. J. R. Davidson и соавт. (1987) также
сообщили об успешном применении МТ у 1 больной СКВ, резистентной к ГК, A3, ЦФ и плазмаферезу.
Таким образом, создается впечатление, что МТ может быть с успехом использован у определенной части
больных СКВ, но из-за возможности развития тяжелых побочных реакций лечение следует проводить
под строгим клиническим и лабораторным контролем.
ССД
Недавно Р. Barrera и соавт. (1994) представили результаты двойного слепого контролируемого
исследования МТ у 23 больных ССД. После 24 нед. приема МТ клиническое улучшение, оцениваемое по
общему кожному счету и визуальной аналоговой шкале, отмечено у 9 больных (у 8 — получающих МТ и
у 1—в контрольной группе). J. S. Seibord и соавт. (1994) провели открытое испытание эффективности
МТ у 20 больных с ранней диффузной формой ССД; доза МТ составила
7.5-15 мг/нед, а
продолжительность лечения — 1 год. Установлено, что у 61% больных достоверно улучшился кожный
счет, за это время не наблюдалось вовлечения в процесс других висцеральных органов.
ПМ/ДМ
Эффективность МТ при ПМ/ДМ колеблется от 50 до 75% и не зависит от того, назначают ли его
перорально или внутривенно
(P. H. Plotz и соавт.,
1989; J. N. Whitaker и M. J. Penals,
1984).
Внутримышечное введение МТ не рекомендуется, так как это может индуцировать повышение
концентрации КФК и тем самым затруднить оценку эффективности лечения. Доза МТ при пероральном
приеме варьирует от 7.5 до 25-30 мг/нед. Лечение следует начинать с небольшой дозы, постепенно
увеличивая ее (по 0.25 мг/нед) до оптимальной. У больных, плохо переносящих пероральный прием,
следует назначать МТ внутривенно. Лечение начинают с дозы 0.2 мг/кг в неделю, затем постепенно
увеличивают дозу препарата по 0.2 мг/кг через каждые 7 дней. Снижение дозы МТ должно проводится
постепенно, под тщательным контролем клинических показателей и уровня КФК. Существует две схемы
отмены МТ — по 1/4 от еженедельной дозы или путем увеличения интервалов между приемом
препарата, в начале до 2 нед., затем до 4 нед. Имеются данные об определенных преимуществах МТ по
сравнению с A3, которые заключаются в первую очередь в более быстром развитии
стероидсберегающего эффекта. Это может иметь немаловажное значение у больных, длительно
принимающих высокие дозы ГК, или при быстро прогрессирующем ПМ/ДМ.
Гранулематоз Вегенера (ГВ)
G. S. Hoffman и др. (1992) провели исследование эффективности МТ у 39 больных ГВ без
быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких. Тяжесть ГВ определялась активным
гломерулонефритом, прогрессирующим поражением легких и ЛОР-органов. Еженедельное введение МТ
в средней дозе 20 мг в сочетании с ГК вызвало улучшение у 29 (76%) больных, а у 69% — достигнута
ремиссия. Только у 2 пациентов после отмены препарата развилось обострение. По данным K. Handrock
и соавт. (1994), низкие дозы МТ (0.3 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) во многих случаях позволяют
эффективно поддерживать индуцированную ЦФ ремиссию у больных ГВ, но не могут использоваться в
качестве основного метода лечения у пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания.
Болезнь Такаясу
Открытое проспективное исследование эффективности МТ (средняя доза 17.1 мг/нед) в сочетании
с небольшими дозами ГК проведено у 18 больных, 16 из которых наблюдались около 3 лет. Ремиссия
достигнута у
81% пациентов; у 7 больных с обострением, возникшим после отмены препарата,
повторное назначение МТ вновь позволило индуцировать ремиссию. У 9 больных ремиссия была
достаточно длительной
—от 4 до 34 мес. (в среднем 18 мес.). Таким образом, предотвращение
прогрессирования болезни Такаясу на фоне применения МТ достигнуто у 50% больных (A. S. Fauci,
1994).
Гигантоклеточный артериит
В открытом испытании у II больных гигантоклеточным артериитом было показано, что МТ
оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, в первую очередь позволяет быстрее снизить
дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию (C. Hernandez-Garcia и соавт., 1994).
Синдром Когана
Появилось сообщение об использовании МТ для лечения синдрома Когана — редкой формы
некротизирующего васкулита (B. Richardson, 1994), при этом удалось снизить дозу ГК.
Имеются данные об эффективности МТ у больных с остеоартикулярными и мышечными
проявлениями саркоидоза, не отвечающих на лечение колхицином и ГК (O. Kave и соавт., 1993).
Побочные эффекты
Несмотря на то что побочные эффекты отмечаются примерно у 50% больных, получающих низкие
дозы МТ, в целом этот препарат переносится лучше, чем другие базисные противоревматические
средства. Побочные эффекты МТ суммированы в таблице 6.2.
Таблица 6.2: Побочные эффекты лечения низкими дозами МТ
Частые, обычно нетяжелые:
Частые, потенциально тяжелые:
•
тошнота, рвота боли в животе диарея
• тромбоцитопения
•
повышение уровня печеночных ферментов
• лейкопения
•
макроцитоз
• панцитопения
•
стоматит
•
зуд/дерматит
•
головные боли, ослабление памяти
•
постдозовые реакции (артралгии, миалгии, недомогание,
усталость)
Редкие, потенциально летальные:
• легочная инфильтрация и
гипоксемия
• цирроз печени
• острая печеночная недостаточность
Примечание. Тяжелые побочные эффекты чаще развиваются у лиц пожилого возраста.
Поражение ЖКТ
Тошнота и рвота обычно развиваются через 1-8 дней после приема препарата и длятся 1-3 дня. Для
уменьшения выраженности этих явлений следует снизить дозу МТ или перевести больных на
парентеральный прием. Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например
метаклопрамида. Поскольку МТ замедляет рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки,
язвенное поражение является относительным противопоказанием к назначению МТ.
Поражение кожи и слизистых оболочек
Частым осложнением лечения является стоматит, из-за которого препарат отменяют в 6% случаев.
Изредка развивается алопеция или кожный васкулит. Имеются данные о возможности использования
полоскания рта раствором аллопуринола для лечения индуцированных МТ изъязвлений слизистой
полости рта (C. Montecucco и соавт., 1994). Раствор готовится непосредственно перед употреблением
следующим образом; 300 мг аллопуринола растворяют в 60 мл дистиллированной воды (финальная
концентрация аллопуринола 5 мг/мл). Этого количества достаточно для 2-4 полосканий рта, которые
рекомендуется повторять 2-4 раза в течение 3 дней каждую неделю. Продолжительность каждого
полоскания составляет около 1 мин.
Гематологические нарушения
Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко (Аl-Awadhil и соавт., 1993), что связано
с низким уровнем накопления МТ в костномозговых клетках. Риск гематологических осложнений
повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанием
использовании МТ с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно
триметоприма/сульфаметоксазолом. В то же время комбинированная терапия МТ и другим препаратом с
антифолатной активностью — сульфасалазином повышает эффективность лечения и не ассоциируется с
нарастанием частоты гематологической токсичности (M. Nissar и соавт., 1994).
Поражение легких
Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1-8%), обусловленный развитием
аллергической реакции на препарат. Клинически это осложнение проявляется одышкой, сухим кашлем,
развитием цианоза; при рентгенологическом исследовании выявляется двусторонняя интерстициальная
инфильтрация в базальных отделах легких, а при трансбронхиальной биопсии
— признаки
гиперчувствительного пневмонита (R. F. Willkens, 1990; P. Barrera и соавт., 1994). Поскольку сходные
симптомы могут быть связаны с ревматоидным поражением легких или быть следствием инфекции,
диагностика этого осложнения представляет большие сложности. Развитие пневмонита на фоне лечения
МТ описано почти исключительно у больных РА. Метотрексатный пневмонит является потенциально
смертельным осложнением, однако в большинстве случаев отмена препарата и назначение ГК
приостанавливает прогрессирование пневмонита.
Поражение печени
Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при увеличении дозы МТ,
—
нередкий побочный эффект МТ. Как правило, концентрация трансаминаз достигает максимума через 4-5
дней после приема препарата и сохраняется в течение 1-2 нед. Дву-трехкратное повышение уровня
трансаминаз не является основанием для отмены МТ, а более существенное увеличение концентрации
ферментов свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения.
Данные, касающиеся опасности развития фиброза и цирроза печени на фоне лечения МТ,
противоречивы. Полагают, что поражение печени чаще наблюдается при лечении МТ больных
псориазом, чем РА (Q. E. White-O'Keefe и соавт., 1991; S. K. Gilbert и соавт., 1990). По данным R. E.
Wilkens и соавт. (1990), фиброз печени обнаруживается почти у трети больных, получающих МТ более 2
лет, но цирроз печени развивается редко. При электронной микроскопии признаки печеночного фиброза
выявляются у большинства больных (Q. E. Whiting-O'Keefe и соавт., 1991). В процессе длительного
наблюдения 15 больных у 5 — при электронной микроскопии (более чувствительный метод для
выявления печеночного фиброза, чем световая микроскопия) отмечено увеличение количества коллагена
в печени на 2-й год приема МТ. Однако необходимо иметь в виду, что у больных РА, не леченных МТ;
также обнаруживаются признаки фиброза, хотя и менее выраженные, чем на фоне лечения МТ. W. J.
Shergy и соавт. (1988) выявили прогрессирование печеночного фиброза у 14 из 61 пациента по данным
серийных биопсий. У 2 больных РА описано развитие острой обратимой печеночной недостаточности
(D. O. Clegg и соавт., 1989). В исследовании C. A. Philips и соавт. (1992) развитие тяжелого фиброза и
цирроза было констатировано у 3 (2.2%) из 134 больных РА, получавших МТ в дозе 7.5-15 мг/нед в
течение 2-4 лет. Анализ данных литературы и собственных данных, касающихся поражения печени на
фоне лечения МТ, проведенный Q. E. White-O'Keefe, позволил сделать следующие выводы. Поражение
печени прогрессирует почти у трети больных, что связано с кумулятивной дозой МТ, причем прием
каждого последующего грамма МТ в целом соответствует
7% вероятности прогрессирования
печеночного фиброза на один гистологический класс. При этом у больных, принимавших алкоголь в
количестве более 100 г/нед., этот показатель увеличивался до 18%, а у принимавших менее 100 г/нед. —
снижался до 4.5%. Больные, страдавшие псориазом, чаще имели более серьезное поражение печени и
более высокий уровень прогрессирования, чем больные РА.
Инфекционные осложнения
Лечение низкими дозами МТ может сопровождаться увеличением чувствительности к
инфекционным осложнениям. Имеются единичные клинические наблюдения, свидетельствующие о
возможности развития необычных тяжелых грибковых и вирусных инфекций, таких, как Nocardia
asteroides (L. Gruberg и соавт., 1991), легочный аспергиллез и токсоплазмоз (D. E. Furst и соавт., 1990),
герпес (M. S. Antonelli и соавт., 1991), криптококкоз (M. Alt-Smith и соавт., 1987), пневмоцистная
пневмония (J. B. Shiroky и соавт.,
1991; R. L. Leff и соавт.,
1990). Развитие инфекции является
основанием для отмены МТ. Показано, что увеличение чувствительности к инфекции на фоне лечения
МТ чаще наблюдается при РА, чем при псориазе. По данным S. L. Briges и соавт. (1991), среди 38
больных РА, которым производились ортопедические операции на суставах, частота инфекционных
послеоперационных осложнений была достоверно выше у больных, получавших МТ, чем у пациентов,
не получавших его. Однако в ретроспективном исследовании R. S. Perhala и соавт. (1991) было показано,
что лечение МТ не приводило к нарастанию частоты локальных инфекционных осложнений у
оперированных больных. Несмотря на то что полиглутамированные дериваты МТ длительно
сохраняются в клетках, предполагается, что отмена МТ за 4-6 нед. до операции позволяет снизить
опасность развития инфекционных послеоперационных осложнений.
Другие осложнения
Описано развитие так называемых постдозовых реакций, проявляющихся болями в суставах и
мышцах, общим недомоганием, изредка лихорадкой, которые возникают через 24 ч после приема МТ и
продолжаются в среднем 96 ч. (J. T. Halla и J. G. Hardin, 1993). По данным этих авторов, это осложнение
является второй по частоте причиной прерывания лечения после желудочно-кишечных расстройств. У
некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста с нарушением функции почек, наблюдаются
неврологические расстройства, проявляющиеся головными болями, нарушением памяти, светобоязнью.
Эти симптомы иногда могут быть выражены в такой степени, что приводят к прерыванию лечения.
Редким побочным эффектом, ранее описанным только у больных с онкологическими заболеваниями,
получающими очень высокие дозы препарата, является остеопатия, характеризующаяся болями в костях,
остеопорозом, спонтанными переломами (S. J. Preston и соавт., 1994). При РА на фоне лечения МТ
описано развитие своеобразного феномена, проявляющегося быстрым образованием подкожных узелков
(нодулез), отличающихся от ревматоидных меньшим размером и нетипичной локализацией, но сходных
с ними по морфологическим и иммуноморфологическим признакам (P. J. S. M. Kerstens и соавт., 1992).
Существенного нарастания частоты онкопатологии на фоне лечения МТ не отмечено (A. Nyfos и соавт.,
1983).
10-ДИАЗАМИНОПТЕРИН (10-DEAZAAMINOPTERIN)
10-ДАМ — новый аналог фолатов, используемый для лечения РА. По данным G. Alarcon и соавт.
(1992), эффективность и токсичность 10-ДАМ сходны с МТ.
Список литературы К главе "Метотрексат"
1.
Alarcon G. S., Tracy I. C., Blackburn W. D.: Methotraxate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as
the major factor in limiting long-term treatment. Arthritis Rheum., 1989; 32: 671-676.
2.
Alarcon G. S., Schrohenloher R. E., Bartolucci A. A. et al: Supression of rheumatoid factor
production by metotrexate in patients with rheumatoid arthritis: Evidence for different influences of
therapy and clinical status on IgM and IgA rheumatoid factor expression. Arthritis Rheum., 1990;
33: 1156.
3.
Alarcon G. S., Castaneda 0., Ferrandiz M., et al.: Efficacy and safety of 10-deazaaminopterin in the
treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992; 35: 1318-1321.
4.
Alarcon G. S., Lopez-Mendez A., Walter J., et al.: Radiographic evidence of disease progression im
methotrexate treated and non methotrexate disease modifying antirheumatic drugs tested rheumatoid
arthritis patients: a meta-analysis. J. Rheumatol, 1992; 19: 1868-1873.
5.
Al-Awadhil, Dale P., McKendry R J. R.: Pancytopenia associated with low dose methotrexate
therapy. A regional survey. J. Rheumatol. 1993; 20: 1121-1125.
6.
Allen L. S., Groff G.: Treatment of Felty's syndrome with low dose oral methotrexate. Arthritis
Rheum. 1986; 29: 902-905.
7.
Altz-Smith M., Kendal L. G., Jr. Stamm A. M.: Cryptococcus associated with low-dose methotrexate
for arthritis. Am. J. Med. 1987; 83: 179-181.
8.
Andersen P. A., West S. G., O'Dell J. R., et al. Weekly pulse methotrexate in rheumatoid arthritis.
Ann. Inter. Med., 1985; 103: 489-496.
9.
Antonelli M. S., Moreland L. W., Brick J. E.: Herpes zoster in patients with RA treated with weekly,
low dose methotrexate. Am. J. Med. 1991; 90: 295-298.
10.
Baggott J. E., Morgan S. L., Ha T. S., et al: Inhibition of folate-dependent enzymes by non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Biochem J. 1992; 282: 197-203.
11.
Baggott J. E., Morgan S. L., Ha T.-S., et al. Antifolates in rheumatoid arthritis: a hypotetical
mechanism of action. Clin. Exp. Rheumatol. 1993; II (Suppl. 8): S101-S105.
12.
Barrera P., Boerbooms A. M., Janssen E. M, met al. Circulating soluble tumor necrosis factor
receptors, interleukin-2 receptors, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-6 levels in rheumatoid
arthritis. Longitudinal evaluation during methotrexate and azathioprine therapy. Arhtritis Rheum.,
193; 36: 1070-1079.
13.
Ваггега P., Van der Hoogen F. H. J., Boerbooms A. M. Th., et al. Metotrexate-placebo controlled
trial in systemic sclerosis: effects in circulating concentrations of bioactive interleukin-6. Brit. J.
Rheumatol., 1994 (Sulll. 1); 33: 114 (abst.).
14.
Barrera P., Laan F. J. M., Van Riel P. L. C. M., et al.: Methotrexate-related pulmonary complications
in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1994; 53: 434-439.
15.
Barrera P., Boerbooms A. M. Th., Demacker P. N. M., et al.: Circulating concentrations and
production of cytokines and soluble receptors in rheumatoid arthritis patients: effects of a single dose
methotrexate, Br. J. Rheumatol 1994; 33: 1017-1024.
16.
Bauer H., Breitbart A., Brado B., Pezzutto A.: Intravenous intensification of MTX-therapy in severe
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S232.
17.
Bologna C., Edno L., Anava J, M., et al.: Methotrexate (MXT) concentration in synovial membrane
(SM) of rheumatoid arthritis (RA) patients. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S80.
18.
Bjorkman D. J., Boschert M., Tolman K., Clegg D., Ward J. R.: The effect of long-term metotrexate
therapy on hepatic fibrosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36: 1697.1701.
19.
Bridges S. L, Jr. Lopez-Mendez A., Han K.-H., et al.: Should methotrexate be discontinued before
elective orthopedic surgery in patients with RA. J. Rheumatol., 1991; 19: 984-988.
20.
Buchbinder R., Hall S., Sambrook P. N., et al.: A life table review of 587 patients treated in
community practice. J. Rheumatol. 1993; 20: 639-644.
21.
Chang D. M., Weinblatt M. E., Schur P. H.: The effects of methotrexate on interleukin-I in patients
with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1992: 19: 1678-1682.
22.
Clegg D. O., Furst D. E., T9: Tolman K. G. et al.: Acute rever siblehepatic failure associated with
methotraxate treatment of RA. J. Rheumatol. 1989; 16: 1123-1126.
23.
Clegg D. O., and HCQ/MTX study group.; Combination hydroxychloroquine and methotrexate in
the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1993; 36 (suppl.): S-53.
24.
Connolly K. M, Stecher V. J., Danis E., et al.: Alteration of interleukin-I production and the acute
phase response following medication of adjuvant arthritic rats with cyclosporin-A or methotrexate.
Int. J. Pharmacol., 1988; 10: 717-728.
25.
Cohen S., Rutstein J., Luggen M., et al. Comparison of the safety and efficacy of cyclosporin and
methotrexat in refractory rheumatoid arthritis: a randomized, multicentered, placebo-controlled trial.
Arthritis Rheum. 1993: 36 (suppl.): S-56.
26.
Cronstein B. N., Eberle M. A., Gruber H. E., et al.: Methotrexate inhibits neutrophil function by
stimulating adenosine release from connective tissue cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992; 88:
2441-2445.
27.
Davidson J. R., Grazino P. M., Rothenburg R. J.: Methotrexate therapy for severe systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum. 1987; 30: 1195-1196.
28.
Durk H., Koffler 1., Saal J. D.: Intraarticular methotrexate (MTX) therapy in corticosteroid resistant
monoarthritis. Artritis Rheum. 1994; 37 (suppl.) S-252.
29.
Fauci A. S. Treatment of glucocorticoid-resistent or relapsing Takayasu's arteritis with metotrexate.
Arthritis Rheum. 1994; 37: 578-582.
30.
Fietcher J. J., Miller D. R., Starkebaum G.: Reversal of neutropenia with methotrexate treatment in
patients with Felty's syndrome: correletion of response with neutrophil-reac-tive IgG. Arthritis
Rheum. 1989; 32: 194-201.
31.
Firestein G. S., Paine M. M., Boyle D. L. Mechanism of metotrexate action in rheumatoid arthritis.
Selective decrease in synovial collagenase gene expression. Arthritis Rhe um., 1994; 37: 193-200.
32.
Fries J. F., Singh G., Lenert L., Furst D. E.: Aspirin, hydroxychloroquin, and hepatic enzyme
abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1990; 33: 1611-1619.
33.
Fujii Т., Akizuki M., Matsumara M., et al.: Efficacy of methotrexate therapy in patients with adult
Still's disease. Arthritis. Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-417.
34.
Furst D. E., Erickson N., Cluete L., et al.: Adverse experience with methotrexate during 176 weeks
of a long-term prospective trial in RA. J. Rheumatol. 1990: 17: 1628-1635.
35.
Furst D. E., Koehnke R., Burmeister L. F., et al.: Increasing methotrexate effect with increasing dose
in the treatment or resistant rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1989; 16: 313-320.
36.
Furst D. E.: Should methotrexate be used to treat early rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum.
1993; 6 (suppl. 2): 39-43.
37.
Gabriel S., Regan E., O'Fallon M., et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with higher dose
intravenous methotrexate. J. Rheumatol. 1990; 17: 460-465.
38.
Galarza D., Esquivel J., Villarreal M., et al.: Methotrexate in lupus nephritis: an uncontrolled study,
preliminary results. Arthritis Rheum. 1992; 34 (suppl.): S187.
39.
Gilbert S. C., Klintman G., Menter A., et al.: Methotrexate induced cirrhosis requiring liver
transplantation in three patients with psoriasis. Arch. Int. Med. 1990; 150: 889-891.
40.
Goddard D., Gutilla R., Clark M., Bomalaski J. L: Methotrexate inhibits eicosanoid biosynthesis in
the rat air pouch through diminished phospholipase A2 activity. Arthritis Rheum. 1994; 137 (suppl,):
S-253.
41.
Grospham J., Weinblatt M. E.: Methotrexate: mechanism of action, pharmacokinetics, clinical
indications, and toxicity. Curr. Opin. Rheumatol., 1991; 3: 363-368.
42.
Gruberg L., Thaler M., Rozenman J. et al.: Nocardia asteroides infection complicating rheumatoid
arthritis. J. Rheumatol, 1991; 18: 459-461.
43.
Haagsma С., van Reid P., de Rooil D. J., van der Putte L.; Combination therapy In RA: sul-
phasalazine and methotrexate. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-53.
44.
Halla J. T., Hardin J. G.: Post-dosing reactions to methotrexate in patients with rheumatoid arthritis.
Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-80.
45.
Handrock K., Reinhold-Keller E., Duncker G., et al.: Beneficial effects of low-dose methotrexate in
Wegener's granulomatosis. Arhtritis Rheum. 1994: 37 (suppl.): S-353.
46.
Haraoui B., Pelletier J. P., Cloutier J. M., et al.: Synovial membrane histology and immunopathology
in rheumatoid arthritis and osteoarthritis. In vivo effects of antirheumatic drugs. Arthritis Rheum.,
1991: 34: 153-163.
47.
Harel L., Wagner-Weiner L., Poznanski A. K., et al. Effects of methotrexate on radiologic
progression in juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 10: 1370-1374.
48.
Herman R. A., Veng-Pedersren P., Hoffman J., et. al. Pharmako kinetics of low-dose metotrexate in
rheumatoid arthritis patients. J. Pharm. Sci., 1989; 78: 165-171.
49.
Hernandes-Garcia С., Soraino С., Morando C., et al.: Methotrexate treatment in the management of
giant cell arteritis. Scand. J. Rhgeumatol. 1994; 23: 295-298.
50.
Hine R. J., Everson M. P., Hardin J. M., et al.: Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis
diminished lectin-induced mononuclear cell prolipheration. Rheumatol. Int., 1990; 10: 165-169.
51.
Hirata S., Matsubara Т., Saura R., et al.: Inhibition of in vitro vascular endothelial cell prolipheration
and in vivo neovascularization by low-dose methotrexate. Arthritis Rheum., 1989; 32: 1065-1073.
52.
Hoffman G. S., Leavitt R. Y., Kerr G. S., Fauci A. S.: The treatment of Wegeners's granulomatosis
with glucocorticoids and metotrexate. Arthritis Rheum, ml992; 35: 1322-1329.
53.
Hoffman G., Leavitt R., Kerr G., Rotterm M., Sneller M. C., Johnston C., Russel A. S., Aaron S.:
The effect of in vivo and in vitro methotrexate on lymphocyte prolipheration as measured by uptake
of tritiayed thymidine and tritiated guanosine. Clin. Exp. Rheumatol., 1988; 6: 391-393.
54.
Jolivet J., Schilsky R. L., Bailey B. D., et al.: Synthesis, retention and biological activity of
methotrexate polyglutamates in cultured human brest cancer cells. J. Clin. Invest., 1982; 70: 351-
360.
55.
Joyce D. A., Wikk R. K., Hoffman D. M, et al.: Exacerbation of rheumatoid arthritis in patients
treated with methotrexate after administration of folinic acid. Ann. Rheum. Dis.: 1991; 50: 913-914.
56.
Kaye 0., Kahn M. F., Palazzo E., Bourgeois P.: Low dose methotrexate in musculoskeletal
manifestations of sarcoidosis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-203.
57.
Kerstens P. J. S. M., Boerbooms A. M. T. H., Jeurissen M. E. C., et al.: Accelerated nodulosis during
low dose metotrexate therapy for rheumatoid arthritis. An analysis of ten cases. J. Rheumatol., 1992;
19: 867-871.
58.
Kozlovski G., De Vito J. M., Kisicki J. C., Johnson J. B.: The effect of food on the absorbtion of
metotrexate sodium tablets in healthy volunteres. Arthritis Rheum., 1992; 35: 761-764.
59.
Kremer J. M., Phelps C. T. Long-term prospective study of the use of methotrexate in the treatment
of rheumatoid arthritis. Update after a mean of 90 months. Arthritis Rhe um., 1992; 35: 138-145.
60.
Kremer J. M., Petrillo G. F., Lawrence D. A.: Methotrexate (MTX) induces significant changes in
IL-1, IL-2. IL-6 and IL-8, but not lymphocyte markers in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 1993: 36: S-77.
61.
Kremer J. M.: The mechanism of action of methotrexate in rheumatoid arthritis: the search
continues. J. Rheumatol. 1994; 21: 1-5.
62.
Laurindo I. M. M., Mello S. B. V., de Falco V., et al.: Action of methotrexate on superoxide
production (abstract). Rev. Esp. Rheumatol. 1993; 20 (suppl. 1): 6 ( 12).
63.
Leff R. L, Case J. P., McKenzie R.: Rheumatoid arthritis, methotrexate therapy and pneumocystic
pneumonoa. Ann. Int. Med. 1990; 1123: 716.
64.
LeRoux J. L. Damon M., Chavis C., et al.: Effects of a single dose of metotrexate on 5-and 12-
lipoxygenase products in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol., 1992; 19: 863-866.
65.
Martinez-Osuna P., Zwolinska J. B., Sikes D. H., et al.: Lack of immunosupressive effect of low-
dose oral methotrexate on lymphocytes in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheuma tol. 1993; II: 249-
254.
66.
Marul Т., Matsubara Т., Mizuno К., Itoh H.: Inhibition of metalloproteinase activity derived from
chondrocytes by MT. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-79
67.
Merrill J., Lahita R. G., Shen C., Cronstein B.: Rheumatoid nodulosis in patients treated with
methotrexate: adenosin, acting primary at A2 receptors promote CR3-mediated formation of
multinucleated giant cells (MGC) Arthritis Rheum. 1993: 36 (suppl): S-79.
68.
Meyer F. A., Yaron I., Mashiah V., Yaron M.: Methotrexate inhibits proliferation but not interleukin
I stimulated secretory activities of cultured human synovial fibroblasts. J. Rheumatol. 1993; 20: 238-
242.
69.
Miescher P. A., Riethmuller D.: Diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus. Semin.
Hematol. 1965; 2: 1-28.
70.
Miller L. C., Cohen E. E., Orencole S. F. et al.: lnterleukin-1 beta is structurally related to
dihydrofolate reductase: effects of methotrexate (abstract). Cytokine Res. 1988; 7: 49.
71.
Montecucco C., Rossi S., Porta C.: Allopurinol mouthwasher in methotrexate-induced stomatitis.
Arthritis Rheum. 1994; 37: 777-778.
72.
Morand E. F., Axtens R. S. K., Littejohn G. O.: Combination methotrexate and sulphasala-sine
therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-53.
73.
Morgan S. L, Baggot J. T., Vaughn W. H., et al.: 5mg or 50 mg/week of folic acid supplementation
does not alter the efficacy of methotrexate treated rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum.
1992; 35 (suppl. 9): S343.
74.
Morgan S. L., Alarcon G. S., Krumdieck C. L.: Folic acid supplementatrion during methotrexate
therapy: It makes sense. J. Rheumatol. 1993; 20: 1121-1125.
75.
Morgan S. L., Baggott J. E., Alarcon G. S.: Methotrexate and sulfasalazine combination therapy: is it
worth the risk. Arthritis Rheum. 1993; 36: 281-282.
76.
Morgan S. L. et al.: Supplementation with folic acid during methotrexate therapy for rheumatoid
arthritis: a double-blind placebo controlled trial. Ann. Int. Med., 1994; 121: 833-841. Nissar M.,
Carlisle L., Amas R. S.: Methotrexate and sulphasalazine combination therapy in rheumatoid
arthritis. Br. J. Rheumatol. 1994; 7: 651-654.
77.
Nyfors A., Jensen H.: Frequency of malignant neoplasms in 248 long term methotrexate treated
psoriasis. Dermatologica 1983; 167: 260-261.
78.
O'Callaghan J. W., Forrest M., Brooks P. M.: Inhibition of neutrophil chemotaxis in rheumatoid
arthritis patients. Rheumatol. Int. 1988; 8: 41-45.
79.
Oguey D., Kolliker F., Gerber N. J., Reichen J.: Effect of food on the bioavalability of low-dose
metotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 611-614.
80.
Olsen N. J., Callahan L. F., Pincus T. Immunologic studies of rheumatoid arthritis patients treated
with metotrexate. Arthritis Rheum., 1987; 30: 481-488.
81.
Olsen N. J., Murray L. M.: Antiprolipherative effects of methotrexate on peripheral blood
mononuclear cells. Arthritis Rheum. 1989; 32: 378-385.
82.
Paters L. J., Olsen N. J.: Mechanisms of action of metotrexate. Bull. Rheum. Dis., 1991; 41: 5-7.
83.
Perhala R. S., Wlike W. S., Clough J. D., et al.: Local infectious complications following large
replacement in RA patients treated with methotrexate versus those not treated with methotrexate.
Arthritis Rheum. 1991; 34: 146-152.
84.
Philips C. A., Cera P. J., Mangan T. F., et al.: Clinical liver disease in patients with RA taking
methotrexate. J. Rheumatol. 1992; 19: 229-233.
85.
Plotz P. H., Dalakas M., Leff R. L., Love L. A., Miller F. W., Cronin M. E.: Current concepts in the
idiopathic inflammatory myopathies: dermatomyositis and related disorders. Ann. Intern. Med.
1989; III: 143- 157.
86.
Preston S. J., Diamond Т., Scott A., Laurent M. R.: Methotrexate osteopathy in rheumatic disease.
Ann. Rheum. Dis. 1994; II: 13-16.
87.
Rau R.: Metotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatol. in Europe 1994; 23: 60-65.
88.
Richardson В.: Methotrexare therapy for hearing loss in Cogan's syndrome. Arthritis Rheum. 1994;
37: 1559-1561.
89.
Rothenburg R. J., Graziano F. M., Grandone J. T., et al,: The use of methotrexate in steroid resistant
systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1988; 31: 612-615.
90.
Salaffi F., Carotti M., Cervini C.: A prospective study of the long-term efficacy and toxic-ity of low-
dose methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1995; 13: 23-28.
91.
Sany J., Anaya J. M., Lussiez V., et al.: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate: a
prospective open-term study of 191 case. J. Rheumatol. 1991; 18: 1323-1327.
92.
Schnabel A., Gross W. L.: Low-dose methotrexate in rheumatic disease-efficacy, side effects, risk
factors for side effects. Semin. Arthritis Rheum., 1994; 23: 310-327.
93.
Schnabel A., Reinhold-Keller E., Willmann V., Gross W. L.: Tolerabillity of metotrexate starting
with 15 to 25 mg/week for rheumatoid arthritis. Rheum. Int. 1994; 14: 33-38.
94.
Seibord J. R., McCloskey D. A., Furst D. E.: Pilot trial of methotrexate (MTX) in treatment of early
diffuse scleroderma. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-262.
95.
Seideman P., Albertioni R., Beck O., et. al. Chloroquine reduced the bioavailability of metotrexate in
patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1994, 37: 830-833.
96.
Segal R., Caspi D., Tisher M., et al.: Short term effects of low dose methotrexate on the acute phase
reaction in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1989; 16: 14-18.
97.
Segal R., Mozes E., Yaron M., Tartakowsky B.: The effects of methotrexate on the production and
activity of interleukin 1. Arthritis Rheum. 1990; 32: 370-377.
98.
Segal R., Yaron M., Tartakovsky B.: Methotrexate: mechanism of action in rheumatoid arthritis.
Semin. Arthritis Rheum., 1990; 20: 190-200.
99.
Segal R., Yaron M., Tartakowsky B.: Rescue of interleukin-I activity by leukovorin following
inhibition by methotrexate in a murine in vitro system. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1745-1749.
100. Shatten S., Asherson R. A., Hughes G. R. V.: Methotrexate (MTX) therapy for systemic lupus
erythematosus (SLE) and SLE overlap syndrome. Arthritis Rheum. 1992; 34 (suppl.): S187.
101. Shergy W. J., Polisson P. P., Cadwell D. S. et al.: Methotrexate associated hepatotoxicity:
Retrospective analysis of 210 patients with RA. Am. J. Med. 1988; 85: 771-777.
102. Shiroky J. B., Frost A., Skelton J. D. et al.: Complicatins of immunosupession associated with
weekly low dose methotrexate. J. Rheumatol. 1991; 18: 1172-1175.
103. Shiroky J. B., Neville C., Esdaile J. M. et al. Low-dose metotrexate with leukovorin (folinic acid) in
the managemeht of rheumatoid arthritis: results of a multicentrer random-ized, double-blind, placebo
control trial. Arthritis Rheum., 1993; 36: 795-803.
104. Singh R. R., Malaviya A. N., Pandey J. N., Guleiria J. S. Fatal interaction between metotrexate and
naproxen (letter). Lancet 1986; i: 1390.
105. Songsiridej N., Furst D. E.: Methotrexate — The rapidly acting drug. Clin. Rheumatol, 1990; 4: 575-
594.
106. Sperling R. I., Benincaso A. I., Anderson R. J., et al.: Acute and chronic suppression of leukotriene
B4 synthesis ex vivo in neutrophils from patients with rheumatoid arthritis beginning treatment with
methotrexate. Arthritis Rheum. 1992; 35: 376-384.
107. Stewart C. F., Fleming R. A., German B. F., et al.: Aspirin alters metotrexate disposition in
rheumatoid arthritis patients. Arthritis Rheum., 1991; 34: 1514-1520.
108. Thomas R., Carrol G. J.: Reduction of leukocyte and interleukin-I beta concentrations in the synovial
fluid of rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1244-
1252.
109. Thomas M. H., Gutterman L. A.: Methotrexate toxicity in patient receiving trimethoprim-
sulphamethoxazole. J. Rheumatol. 1986: 13: 440-441.
110. Thompson P. M., Watts C., Edelman J., et al.: A controlled two-centre trial of parental methotrexate
therapy for refractory rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1984; II: 760-763.
111. Tishler M., Caspi D., Fishel B., Yaron M.: The effects of leucovorin (folinic acid) on methotrexate
therapy in rheumatoid arthritis. 1988; 31: 906-908.
112. Walz Le Blanc B. A. E., Dagenais P., Urowitz M. B., Gladman D. D.: Methotrexate in systemic
lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1994; 21: 836-838.
113. Weinblatt M. E., Polisson R., Blotner S. D., et al.: The effect of drug therapy on radiographic
progression of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1993; 36: 613-619.
114. Weinblatt M. E., Kaplan H., Germain B. F., et al.: Methotrexate in rheumatoid arthritis. A five-year
prospective multicenter study. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1492-1498.
115. Whitaker, J. N., Pinals M. S.: Dermatomyositis/polymyositis. Current therapy in allergy and
immunology 1984; Ed. L. M. Lichtenstein, A. S. Fauci. B. C. Decker. Inc. Philadelphia, Toronto, pl
22-125.
116. White-O'Keefe Q. E., Fye K. H., Sack C. D,: Metotrexate and histologic hepatic abnormalities: a
meta-analysis. Am. J. Med., 1991; 90: 711-716.
117. White-O'Keefe Q. E., Fye K. H., Sack K. D.: Liver biopsy and methotrexate use: See no evil...? Am.
J. Gastroenterol. 1991; 70: 711-716.
118. Wilke W. S., Krall P. L., Scheetz R. J., et al.: Metotrexate for systemic lupus erythematosus: a
retrospective analysis of 17 unselected patients. Clin. Exp, Rheumatol., 1991; 9: 581-587.
119. Williams H. J., Willkens R. F., Samuelson C. O., et al.: Comparison of low-dose oral pulse
metotrexate and placebo in the treatment of rheumatoid arthritis: a controled trial. Arthritis Rheum.,
1985; 28: 721-730.
120. Williams H., Ward J. R., Reading J. C., et al.: Comparison of auranofin, metotrexate, and the
combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1992; 35: 259-269.
121. Wilkens R. F., Leonard P. A., Clegg D. D. et al.: Liver histology in patients receving low dose pulse
methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 591-593.
122. Willkens R. F., Urowitz M. B., Stablein D. M., et al.: Comparison of azathioprine, metotrexate, and
the combination of both in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 849-856.
123. Wise C. M., Vuyyru S., Roberts W. N.: Methotrexate in systemic lupus and lupus-like illness- a
review of 31 patients. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-1467.
Wolff R., Asako H., Granger D. N.: Adenosine mediated mithotrexate-induced attenuation of leukocyte
adherence and emigration in postcappillary venules. Arthritis Rheum., 1992; 35: S-35.
содержание .. 4 5 6 7 ..