ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

mRNA by gamma-interferon and dexametasone in human monocytes, neutrophils, and U-939. J.

Immunol. 1990; 145: 267-275.

64.

Perretti M., Flower R. J.: Modulation of IL-l-induced neutrophil migration by dexametasone and

lipicortin 1. J. Immunol. 1993; 150: 992-999.

65.

Plotz P. H., Dalakas M. C., Left R. L., et al.: Current concepts in the idiopathic inflammatory

myopathies: dermatomyositis and related disorders. Ann. Int. Med. 1989; III: 143-157.

66.

Radia M., Furst D. E.: Comparison of three pulse methylprednisolone regimens in the treatment of

rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1988; 15: 242-246.

67.

Russel R. G. G., Krane S. M. Glucocorticoids and bone. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32 (Suppl. 2).

68.

Salmon J. E., Kapur S., Meryhew N. L., et al.: High-dose, pulse intravemnous methyl prednisolone

enhances Fc receptor-mediated mononuclear phagocyte function in systemic lupus erythematosus.

Arthritis Rheum, 1989; 32: 717-725.

69.

Sambrook P. N., Hassall J. E., York J. R.: Osteonecrosis after high dosage, short term corticosteroid

therapy. J. Rheumatol. 1984; II: 514-516.

70.

Schlaghecke R., Kornely E., Wollenhaupt J., Specker C.: Glucocorticoid receptors in rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 740-744.

71.

Schlaghecke R., Beuscher D., Kornely E., Specker C.: Effects of glucocorticoids in rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1127-1131.

72.

Schleimer R. P.: An overview of glucocorticoid anti-inflammatory actions. Eur. J. Clin. Pharmacol.

1993; 45 (suppl. 1): S3-S7.

73.

Scudeletti M., Piccardo C., Piovano P. L., et al.: Effects of a new heterocyclic glucocorticoid,

deflazacort (DFC), on rheumatoid arthritis. Int. J. Immunopharmacol. 1987; 9: 133-139.

74.

Scudeletti M., Puppo F., Lanza L., et al.: Comparison of two glucocorticoid preparations

(deflazaxort and prednisone) in the treatment of immune-mediated disease. Eur. J. Clin. Pharmacol.

1993; 45 (suppl. 1): S29-34.

75.

Shalka H. W., Prchal J. Т.: Effect of corticosteroids on cataract formation. Arch. Ophtalmol. 1980;

98: 1772-1777.

76.

Shipley M. E., Bacon P. A., Berry H., et al.: Pulse methylprednisolone in active early rheumatoid

arthritis: A dose ranging study. Br. J. Rheumatol. 1988; 27: 211-214.

77.

Shiom E. S.: Adrenocortical dysfunction and clinical use of steroids. In. Clinical pharmacy and

therapeutidc. Ed. E. T, Herfindal, D. R. Gourley, L L. Hart. Williams. Wilkins. 1992: 245-266.

78.

Solito E., Raugei G., Melli M., Parente L.: Dexamethasone induces the expression of the mRNA of

lipocortin I and 2 and the release of lipocortin I and 5 in the differentiated, but not undifferentiated

U-937 cells. FEBS lett. 1991; 291: 238-244.

79.

Stenberg E. M., Young W. S.. Bernardini R.,et al.: A central nervous system defect in biosynthesis

of corticotropin-releasing hormone is associated with susceptibility to streptococcal cell wall-

induced arthritis in Lewis rats. Proc. Nati, Acad. Sci. USA 1989: 86: 4771-4775.

80.

Sternberg E. M., Chousos G. P., Wilder R. L, Gold P. W.: The stress response and the regulation of

inflammatory disease. Ann. Intern. Ned. 1992; 117: 854-866.

81.

Stuck A. E., Minder C. E., Frey F. J.: Risk of infectious complications in patients taking

glucocorticosteroids. Rev. Infect. Dis. 1989; 2: 954-963.

82.

Subbs S. S., Morrel R. M.: Intravenous methylprednisolon sodium succinate adverse reaction

reported in assocoation with immunosupressive therapy, Transpl. Proc. 1973; 5: 1145-1146.

83.

Svenson К. L. G., Lithell H., Hallgren R., Vesby B.: Serum lipoprotein in acute rheumatoid arthritis

and other chronic inflammatory arthritides. II. Effects of antiinflammatory and disease-modifying

drug treatment. Arch. In tern. Med. 1987; 147: 1917-1920.

84.

Tyrrel J. B., Baxter J. D. Glucocorticoid therapy. In: Endocrinology and methabolism. Ed. Feling P.,

Baxter J. D., Broadus A. E., Frohman L. A. New York, McGraw-Hill, 1987, p. 787.

85.

Uitto J., Teir H.,Mustakallio K. K.: Corticosteroid-induced inhibition of the biosynthesis of human

skin collagen. Biochim Pharmacol. 1972; 21: 2161-2167.

86.

Weiner E. S.,Abeles M.: Aseptic necrosis and glucocortiticosteroids in systemic lupus

erythematosus: a reavalution. J. Rheumatol. 1989; 16: 604-608.

87.

Vignos P. J.: Polymiositis and dermatomyositis. Landmarks in rheumatol. 1985; 3: 1012.

88.

Weiss M.: Corticosteroids in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis. Rheum., 1989; 19: 9-21.

89.

Wenner M. H: The use of steroidal agents via intermitent pulse administration. In.: Therapeutic

controversies in the rheumatic diseases. Ed. R. F. Willkens, S. L. Dahl. Grune and Stratton Inc.

Orlando, New York, London. 1987. 93-132.

90.

Williams 1.: A survey of pulsed intravenous methylprednisolon In the treatment of rheumatoid

diseases. Geriart. Med. Today. 1984, 3, 97-108.

91.

Yoshida S., Matai Y., Hattori H., et al.: A case of HLA-B27 negative ankylosing spondilitis treated

with methylprednisolone pulse therapy. J. Rheumatol. 1993; 20: 1805-1806.

92.

Zizic R. M., Marcoux C., Hungerford D. S., et al.: Corticosteroid therapy associated with ischemic

necrosis of bone in systemic lupus erythematosus. Am. J. Med. 1985; 790: 596-604.

ГЛАВА 4 ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА

Препараты золота используются в лечении больных РА с 1929 г. и рассматриваются как одно из

наиболее эффективных средств терапии этого заболевания (D. A. Gordon, 1989).

К препаратам золота относят несколько лекарственных форм. В России широко применяется

отечественный препарат кризанол, представляющий собой масляную суспензию кальций-

ауротиопропанолсульфата, а за рубежом наиболее популярен миокризин (myochrysine) — натриевая соль

ауротиояблочной кислоты. Оба препарата предназначены для внутримышечного введения, являются

водорастворимыми и серосодержащими веществами. Кризанол содержит 33.5% металлического золота, а

миокризин — 50%.

Существует препарат золота для перорального приема — ауранофин, представляющий собой

триэтилфосфорное соединение с содержанием золота 25%. Особенностью ауранофина является низкая

абсорбция (25% от принятой дозы), мономерная форма, жирорастворимость, слабое взаимодействие с

сульфгидрильными группами.

Фармакологические свойства

После парентерального введения золото наиболее активно накапливается в почках, надпочечниках

и ретикулоэндотелиальной системе. Внутри клеток золото локализуется в ядре, митохондриях и

лизосомальной фракции. У больных РА золото обнаруживается во многих тканях, в наиболее высокой

концентрации — в костном мозге (26%), печени (24%), коже (19%), костях (18%), реже — в других

органах (N. L. Gottlieb и соавт., 1972). В синовиальной жидкости уровень золота составляет примерно

50% от сывороточного. Однако в процессе кризотерапии золото преимущественно локализуется в

синовиальной мембране, причем более активно в воспаленном, чем в невоспаленном синовиуме.

Фармакокинетика препаратов золота изучена главным образом на примере миокризина.

Установлено, что после однократного введения

50 мг препарата его уровень в сыворотке

достигает максимума — 700 мкг/дл — через 2 ч., а период полувыведения препарата равен 7 дням. Через

6-8 нед. после еженедельного введения концентрация золота в сыворотке стабилизируется на уровне 300-

400 мкг/дл. При введении 50 мг в 3-4 нед. в качестве поддерживающей дозы концентрация золота в

сыворотке составляет 75-125 мг/дл. После приема ауранофина (6 мг/день) его уровень в сыворотке

постепенно нарастает в течение 3 мес., а затем выходит на плато. Около 40% внутримышечно введенного

миокризина быстро выводится из организма, 70% — с мочой, 30% — с каловыми массами. При приеме

ауранофина адсорбируется примерно

25% золота. Выведение ауранофина более полное, чем

парентеральных препаратов:

95% с каловыми массами, 5% с мочой. Степень задержки золота в

организме зависит от ряда факторов, в том числе от дозы, частоты и лекарственной формы. У больных,

получающих еженедельные инъекции, в организме задерживается 60%, а при ежемесячном введении —

только 20%. При приеме ауранофина задерживается менее 30% препарата.

В настоящее время возник интерес к изучению фармакологической активности сульфгидрильных

компонентов препаратов золота. Показано, что при еженедельном введении миокризина его

меркаптосукцинатный компонент быстро исчезает из плазмы, 60% обнаруживается в моче на следующий

день после введения препарата. У экспериментальных животных меркаптосукцинат обнаруживается в

почках, печени, селезенке, легких, мышцах и коже (E. Jellum и E. Munthe, 1982).

При изучении фармакокинетических параметров было установлено, что клиническая

эффективность кризотерапии не коррелирует с уровнем золота в цельной крови. Однако, по данным

атомно-абсорбционной спектрометрии, развитие токсических реакций ассоциируется с увеличением

уровня свободного золота по отношению к общему уровню золота (M. Heath и соавт., 1988).

Механизм действия

Несмотря на длительную историю применения препаратов золота в ревматологии, механизмы,

обеспечивающие его терапевтическую эффективность, остаются не ясными. Между тем

фармакологические эффекты препаратов золота, зарегистрированные in vitro и in vivo, весьма

многообразны.

Фармакологические эффекты препаратов золота

• Подавление роста микроорганизмов

• Подавление митоген-индуцированного синтеза IgM РФ (N. J, 0lsen, H. E. Jasin, 1988)

• Подавление митоген/антиген-индуцированной пролиферации лимфоцитов (P. E. Lipsky, M.

Ziff, 1977; D. E. Grisword и ñîàâò., 1985)

• Уменьшение инфильтрации синовиальной ткани Т- и В-лимфоцитами (M. Rooney и соавт.,

1989)

• Стимуляция (низкие дозы золота) или ингибиция (высокие дозы) синтеза ИЛ-1 макрофагами

(V. A. Danis и соавт., 1990)

• Ингибиция ИЛ-1-стимулированной пролиферации фибробластов (T. Matsubara и M. Ziff, 1987)

119

• Усиление синтеза растворимого антагониста ИЛ-1 (M. Shingu и соавт., 1995)

• Подавление хемотаксиса нейтрофилов, фагоцитоза, деактивация синглетного кислорода (Р. Но

и соавт., 1978; A. G. Mowat, 1978; J. Jesop и соавт., 1973; M. Hart и соавт., 1985; E. J. Corey и

ñîàâò., 1987)

• Гипогаммаглобулинемия с селективным дефицитом IgA и IgG (F. Guillemin и соавт., 1987)

• Уменьшение экспрессии молекул адгезии (ECLAM-1, VCAM-1 и Е-селектин) (M. Corkill и

соавт., 1991)

• Подавление пролиферации ЭК и неоваскуляризации (R. Saura и соавт., 1994)

• Снижение активности протеолитических ферментов (N. Penneys и соавт., 1974)

• Ингибиция миелопоэза (J. A. Hamilton, 1993)

• Инактивация C1-êîìïîíåíòà комплемента

Показано, что моновалентные препараты золота in vitro подавляют активность аденилатциклазы в

мембранах нестимулированных и стимулированных форсколином Т- и В-лимфоцитов, что

свидетельствует о возможной роли цАМФ в реализации иммуномодулирующих эффектов кризотерапии

(M. B. Lazarevic и соавт., 1992). Полагают, что не только сама молекула золота, но и солевой компонент

некоторых препаратов может обладать противовоспалительными свойствами. Известно, что миокризин

быстро диссоциирует в организме, после чего золото связывается с сульфгидрильными группами белков,

а свободная натриевая соль ауротиояблочной кислоты (меркаптосукцинат) частично накапливается в

тканях (E. Jellum и соавт.,

1980). Отсутствие корреляции между концентрацией золота в крови и

терапевтической эффективностью препарата позволило высказать предположение о том, что сам

меркаптосукцинат может обеспечивать противовоспалительную активность миокризина (S. R. Rudge и

соавт., 1984; E. Jellum и соавт., 1982). По данным P. M. Newman и соавт. (1994), меркаптосукцинат

имитирует некоторые эффекты миокризина, в частности проявляет способность подавлять экспрессию

молекул адгезии ЭК. Предварительные результаты свидетельствовали об эффективности

меркаптосукцината при PA (E. Munthe и E. Jellum, 1983), хотя в дальнейшем другие авторы не

подтвердили эти данные (S. R. Rudge и соавт., 1988). Полагают, что механизм действия как миокризина,

так и меркаптосукцината на экспрессию молекул адгезии связан с их способностью увеличивать уровень

цАМФ в ЭК.

Препараты золота в очень низких концентрациях in vitro снижают число миелоидных

костномозговых колоний. Это может приводить к уменьшению образования зрелых моноцитов и

гранулоцитов и тем самым к снижению их поступления в воспаленный сустав (J. A. Hamilton и N.

Williams, 1985; 1987).

Клиническое применение и тактика лечения

Показания к назначению препаратов золота суммированы в таблице 4.1.

Таблица 4.1. Применение солей золота для лечения ревматических заболеваний (по D. A. Gordon.

1989; 1993)

Заболевание

Примечание

Активный, прогрессирующий РА, включая

Лечение контролирует активность и рентгенологическое

синдром Фелти и синдром Шегрена

прогрессирование; эффективность подтверждена в

многочисленных контролируемых исследованиях

Ювенильный РА (полиартикулярный)

Эффективность подтверждена в контролируемых

исследованиях

Псориатический артрит

Умеренно превосходит НПВС

Дискоидная красная волчанка (ауранофин)

Отдельные наблюдения

Лечение кризанолом начинают с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз (8.5-17

мг металлического золота, то есть 0.5-1,0 мл 5% раствора кризанола с интервалом 7 дней). Затем

переходят на однократное еженедельное введение 2 мл 5% или 1 мл 10% кризанола в течение 7-8 мес.

При хорошей переносимости и достижении клинического эффекта интервал между инъекциями

удлиняют до 2 нед. и более. Поддерживающее лечение кризанолом с введением 34 мг золота 1 раз в 3-4

нед. может проводиться очень длительно. Если в период поддерживающей терапии наблюдается

обострение РА, больному назначают более частые инъекции (В. А. Насонова и Я. А. Сигидин, 1985).

Лечение миокризином начинают с введения 25 мг препарата, а затем дозу увеличивают до 50 мг в

неделю. После достижения ремиссии продолжают лечение препаратом в дозе 25-50 мг в 2-4 нед.

Ауранофин обычно назначают в дозе 3 мг 2 раза в день, хотя некоторым больным для достижения

клинического эффекта требуется доза 9 мг/день, а другим — только 3 мг/день. Развитие диареи и

желудочных спазмов является основным фактором, ограничивающим возможность увеличения дозы

препарата. При ювенильном РА ауранофин назначают из расчета 0.1-0.2 мг/кг в день.

Как уже отмечалось, эффективность солей золота при РА была продемонстрирована более 50 лет

назад. Соли золота были первым препаратом, тестированным в контролируемых исследованиях (T. N.

Faser, 1945). Многочисленные данные литературы, свидетельствующие об эффективности кризотерапии

при РА в сравнении с плацебо и другими базисными противоревматическими препаратами,

суммированы D. A. Gordon (1993). Имеются данные о том, что длительное лечение парентеральными

препаратами золота приводит к увеличению продолжительности жизни больных PA (K. Lehtinin и H.

Isomaki, 1991).

Основным показанием к назначению солей золота является достоверный прогрессирующий

полиартикулярный РА. Многие ревматологи по прежнему предпочитают начинать лечение РА

базисными препаратами именно с солей золота. При этом имеются данные об эффективности

кризотерапии как у больных с ранним неэрозивным артритом, так и у больных в развернутой стадии

заболевания с тяжелым поражением суставов, а также ревматоидным моно- или олигоартритом (А. Б.

Шехтер и соавт., 1990; D. A. Gordon, 1993). Лечение солями золота не показано в поздней стадии

заболевания при отсутствии признаков активного синовита. Эффективность кризотерапии не зависит от

пола и возраста больных, наличия и характера внесуставных проявлений, степени увеличения СОЭ и

присутствия РФ. При синдроме Фелти лечение препаратами золота позволяет в ряде случаев уменьшить

выраженность нейтропении и спленомегалии (A. M. Dilon, 1986), а у больных РА с хронической анемией

способствует положительной динамике показателей красной крови. Не отмечено ухудшения

переносимости препаратов золота у больных РА с синдромом Шегрена (M. H. Gordon и соавт., 1975). Не

рекомендуется назначать соли золота больным с протеинурией и дерматитом, что в первую очередь

связано с трудностями мониторирования побочных эффектов кризотерапии.

Эффективность ауранофина изучена хуже, чем парентеральных препаратов золота. В целом, по

данным большинства исследователей, при РА ауранофин уступает парентеральным препаратам золота и

другим базисным противоревматическим препаратам по эффективности, но несколько превосходит их по

переносимости (Г. А. Слободина и соавт., 1988; P. Clark и соавт., 1989; D. T. Felson и соавт., 1990). В

двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном в США и России, было показано,, что

ауранофин относительно безопасный препарат при ювенильном РА, однако его эффективность по

сравнению с плацебо была статистически недостоверной (E. H. Giannini и соавт., 1990). Выявлена более

высокая эффективность парентеральных препаратов золота по сравнению с ауранофином у больных

псориатическим артритом (J. Palit и соавт., 1990).

Появились наблюдения об успешном применении ауранофина при тяжелой дискоидной красной

волчанке (K. Dalzier и соавт., 1986). Доза препарата составила 3 мг 2 раза в день, а продолжительность

лечения — 1 год. У 4 из 23 больных развилась полная ремиссия, а у 25—частичное улучшение.

Побочные эффекты (таблица 4.2.)

На фоне парентерального введения солей золота побочные реакции в среднем наблюдаются у

трети больных с колебаниями от 5 до 80% (D. A. Gordon, 1993). При этом частота и спектр побочных

эффектов парентеральных препаратов и ауранофина существенно различаются, Например, поражение

слизистых и некоторые другие тяжелые осложнения, наблюдаемые при введении внутримышечном

введении препаратов, реже встречаются при приеме ауранофина (J. R. Ward и соавт., 1983). Прервать

лечение из-за токсических реакций вынуждены около

30% больных, леченных парентеральными

препаратами золотом, и только 5%, принимающих ауранофин.

Имеются данные об иммуногенетической предрасположенности к развитию некоторых

токсических реакций на фоне кризотерапии. Протеинурия и тромбоцитопения чаще наблюдаются у

носителей HLA-DR3: относительный риск протеинурии составляет 32, тромбоцитопении — 9.

Таблица 4.2. Побочные эффекты кризотерапии (по D. A. Gordon, 1993)

Побочный эффект

Парентеральные

Ауранофин

препараты

золота

Поражение кожи и слизистых оболочек:

• дерматит/стоматит

+++

• зуд

+++

• алопеция

• крапивница

• трофические изменения ногтей

хризиазис/пигментация фотосенсибилизация

Нарушение костномозгового кроветворения:

• лейкопения

• тромбоцитопения

• эозинофилия

+++

• лимфоцитопения

• апластическая анемия

Нарушение функции почек:

• протеинурия

+++

• гематурия

• нефротический синдром

• почечная недостаточность

Поражение ЖКТ:

• энтероколит

+++

Поражение печени:

• некроз гепатоцитов

• холестатическая желтуха

Поражение поджелудочной железы:

• панкреатит

Поражение легких:

• легочная инфильтрация

Поражение нервной системы:

• полинейропатия

• энцефалопатия

Постинъекционные реакции:

• нитроидные (вазомоторные)

• анафилактические

• миалгия/артралгия

+++

Поражение глаз:

• хризиазис роговицы и хрусталика

+++

• конъюнктивит

• ирит/язвы роговицы

Другие:

• металлический привкус во рту

+++

• головные боли

Примечание:

+++ — частые;

++ — редкие;

+ — очень редкие

Поражение кожи и слизистых оболочек

Дерматит и стоматит относятся к числу самых частых побочных эффектов кризотерапии — 60-

80% от их общего количества. Дерматит может проявляться разнообразными кожными высыпаниями, в

большинстве случаев сопровождается кожным зудом, длится до 2 мес., может сочетаться с другими

токсическими проявлениями: трофическим изменением ногтей, эозинофилией, протеинурией.

Поражение кожи и слизистых иногда ассоциируется с синтезом IgE антител к вводимым препаратам

золота (J. Betza и соавт., 1983). Развитие дерматита является основанием для отмены препарата до

полного исчезновения всех кожных проявлений. В последующем допускается попытка возобновления

лечения, но в очень низких дозах с постепенным их увеличением. Интересно, что у некоторых больных

развивается контактная аллергия на золотые украшения (I. P. Wicks и соавт., 1988). Редким кожным

осложнением кризотерапии является изменение окраски кожи (серый или голубой цвет) в сочетании с

гиперпигментацией, которое получило название "хризиазис". Имеются данные о том, что развитие

кожно-слизистых осложнений ассоциируется с присутствием в сыворотках антител к Ro-àíòèãåíó (M.

Tishler и соавт., 1994).

Поражение почек

Поражение почек может проявляться транзиторной протеинурией, микроскопической гематурией

и нефротическим синдромом (C. L. Hall и соавт., 1987). Частота протеинурии нарастает при увеличении

дозы препарата (A. Cats, 1976), но иногда она исчезает, несмотря на продолжение лечения. В некоторых

случаях повторное назначение препаратов золота, но в меньших дозах, после прекращения лечения в

связи с развитием протеинурии позволяет избежать рецидивов протеинурии (A. V. Klinkhoff и A. Teufel,

1994). Тяжелым ранним осложнением кризотерапии является нефротический синдром, который

ассоциируется с носительством HLA-B8/DR3 (C. L. Hall, 1989). Нефротический синдром редко приводит

к почечной недостаточности и обычно заканчивается выздоровлением после отмены препаратов.

Поражение почек крайне редко развивается на фоне приема ауранофина, что, несомненно, является

достоинством этого препарата.

Гематологические нарушения

К гематологическим осложнениям кризотерапии относят эозинофилию, лейкопению,

агранулоцитоз, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, апластическую анемию. Иногда повышение

уровня эозинофилов коррелирует с увеличением концентрации сывороточного IgE. Тромбоцитопения

является редким (1-3%), но потенциально смертельным осложнением кризотерапии (J. D. Adachi и соавт.,

1987), иногда развивается через много месяцев после прекращения лечения и ассоциируется с

носительством HLA-DR3. Механизмы тромбоцитопении связывают как с костномозговой супрессией,

так и с синтезом антител к тромбоцитам. Необходимо иметь в виду, что если кризотерапия вызывает

тромбоцитопению, то она, как правило, развивается и на фоне применения других базисных

противоревматических препаратов, включая ауранофин (M. J. Wijnands и соавт., 1990; F. V. Cicuttini и

соавт., 1988). В отличие от тромбоцитопении нейтропению и лимфопению не относят к числу серьезных

побочных эффектов кризотерапии. Самым тяжелым осложнением лечения препаратами золота является

панцитопения, связанная с аплазией костного мозга, часто заканчивающаяся смертельным исходом (A.

Yan и P. Davis, 1990).

Иногда лечение препаратами золота приводит к генерализованной гипогаммаглобулинемии,

вплоть до синдрома комбинированного иммунодефицита взрослых, сопровождающегося тяжелыми

инфекционными осложнениями (B. G. A. Stuckey и соавт., 1986; J. C. Olson и соавт., 1986; D. O. Hascard и

D. Macfarlane, 1988),

Поражение легких

Легочные осложнения кризотерапии проявляются непродуктивным кашлем, одышкой,

плевральными болями. При рентгенологическом исследовании выявляются инфильтраты, а при

функциональном исследовании

— изменения, характерные для рестриктивного поражения легких

("золотое" легкое). Поражение легких, как правило, развивается у больных, получивших суммарно не

менее 500 мг препарата золота, и купируется при их отмене и назначении ГК.

Поражение ЖКТ

У некоторых больных, преимущественно женщин среднего возраста, на фоне парентерального

введения небольших доз препарата развивается тяжелый энтероколит, нередко приводящий к летальному

исходу (A. G. Fam и соавт., 1986). Клинически это осложнение проявляется болями в животе, диареей,

тошнотой, рвотой, лихорадкой. Диарея существенно чаще развивается при лечении ауранофином, чем

парентеральными препаратами золота. У 5% больных, леченных ауранофином, развитие диареи является

основанием для прекращения лечения. Холестатическая желтуха с гипергаммаглобулинемией,

повышением уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы, часто сопровождающаяся эозинофилией, —

хорошо известное осложнение лечения препаратами золота, как правило, развивающееся в ранние сроки

терапии и связанное с реакцией гиперчувствительности (J. Edelman и соавт., 1983). Редким осложнением

кризотерапии является панкреатит (A. D. Eisemann и соавт., 1989).

Поражение ЦHC

Поражение ЦНС может протекать по типу синдрома Гийена— Барре, энцефалопатии или пареза

черепно-лицевых нервов (A. G. Fam и соавт., 1984). На фоне лечения ауранофином описано развитие

энцефалопатии и моторной невропатии. (P. Gambari и соавт., 1984).

Поражение глаз

Частота отложения золота в роговице и хрусталике четко связана с кумулятивной дозой.

Постинъекционные реакции

Нередко наблюдаются постинъекционные реакции вазомоторного

(нитроидного) типа,

проявляющиеся слабостью, головокружением, тошнотой, рвотой, покраснением лица, снижением АД.

Особенно часто они встречаются у лиц, получающих на фоне внутримышечного введения препаратов

золота ингибиторы АПФ (L. A. Healey и Backes, 1989). Невазомоторные реакции характеризуются

болями и отеком суставов, миалгиями, которые появляются через 6-24 ч после введения препаратов. В

целом развитие постинъекционных реакций не является основанием для прерывания лечения. Столь

широкий спектр токсических реакций на фоне парентерального лечения препаратами золота диктует

необходимость тщательного клинико-лабораторного наблюдения за больными.

Рекомендации по наблюдению за больными в процессе лечения

препаратами золота:

1. Тщательный сбор анамнестических данных о лекарственной аллергии, поражении кожи, почек.

2. Полный общий анализ крови, мочи, биохимический профиль.

3. Повторный общий анализ крови и мочи каждые 1-3 нед.

4. Прерывание лечения при появлении перечисленных выше клинических симптомов или

лабораторных нарушений, таких, как эозинофилия, лейкопения, анемия, гематурия,

протеинурия.

5. Учитывая возможность вазомоторных реакций, следует вводить препарат в положении

больного лежа, не назначать ингибиторы АПФ.

6. Не назначать препараты беременным и кормящим женщинам.

Лечение токсических осложнений кризотерапии

Большинство побочных реакций купируются при отмене препарата в течение нескольких недель.

Дерматит контролируется антигистаминными препаратами, стероидными мазями, при генерализованном

дерматите помогают ГК. Умеренные или высокие дозы ГК (20-60 мг/день) в большинстве случаев

оказываются эффективными при нефротическом синдроме, тромбоцитопении, в меньшей степени — при

энтероколите, поражении легких, гематологических нарушениях. Больным, которые не реагируют на ГК,

целесообразно назначать хелирующие препараты (D. A. Gordon, 1993). Имеются данные о возможности

коррекции гематологических нарушений на фоне лечения солями золота с помощью рекомбинантного

ГМ-КСФ (глава 15). Недавно для лечения этого осложнения стали использовать пересадку костного

мозга.

Список литературы К главе "Препараты золота"

Насонова В. А., Сигидин Я. А. Патогенетическая терапия ревматических болезней, М.

Медицина. 1985. стр. 94-99.

Слободина Г. А., Каневская М. З., Крель А. А., Чичасова Н. В., Покрышкин В. И.:

Возможности перорального препарата золота (ридауры) в лечении ревматоидного артрита по

данным проспективного наблюдения. Терапевт, архив 1988; 12: 80-84.

Шехтер А. Б., Слободина Г. А., Крель А. А., Каневская М. З., Чичасова Н. В.: Сравнительная

оценка эффективности и переносимости препаратов золота и Д-пеницилламина у больных

ревматоидным артритом. II. Влияние на морфологические признаки ревматоидного синовита.

Ревматология 1990; 2; 23-29.

Adachi J. D., et al.: Gold Induced thrombocytopenia: 12 cases and review of the literature. Semin.

Arthritis Rheum. 1987; 16: 288-293.

Bretza J., Wells I., Novey H. S.: Association of IgE antibodies to sodium aurothiomalate and adverse

reactions to chrysotherapy for rheumatoid arthritis. Amer. J. Med. 1983; 74: 945.

Champion G. D., Graham G. G., Ziegler J. B.: The gold complexes. Bailliere's Clin. Rheumatol.

1990; 4: 491-534.

Clark P., Tugwell P., Bennett K., Bombardier C.: Meta-analysis in injectable gold In rheumatoid

arthritis. J. Rheumatol. 1989; 16: 442.

Corey E. J., Mehrotta M. M., Khan A. U.: Antiarthritic gold compaunds effectively quench

electronically excited singlet oxygen. Science 1987; 236: 68.

Corkill M. M., Kirkman B. W., Haskard D. O., et al.: Gold treatment of rheumatoid arthritis

decreases synovial expression of the endothelial leukocyte adhesion receptor ELAM-1. J.

Rheumatol. 1991; 18: 1453-1460.

10.

Dalziel К., Going G., Cartwright P. H., et al.: Treatment of chronic discoid lupus erythe-matosus

with oral gold compaund (auranofin). Brit. J. Dermatol. 1986; 115: 211-216.

11.

Danis V. A., Kulesz A. J., Nelson D. S., Brook P. M.: The efffect of gold sodium thiomalate and

auranofin on lipopolysaccharide-induced interleukin-I production by monocytes in vitro: variation in

healthy subjects and patients with arthritis. Clin. Exp. Immunol. 1990; 79: 335-340.

12.

Dilon A. M., Luthra H. S., Conn D. L. et al.: Parental gold therapy in the Felty syndrome.

Experience with 20 patients. Medicine (Baltimore)1986; 65: 107.

13.

Gordon M. H., Tiger L. H., Ehlich C. E.: Gold reactions are not more common in Sjogren's

syndrome. Ann. Intern. Med. 1986; 82: 47.

14.

Gordon D. A.: Gold compaunds in the rheumatic disease. In: Textbook of rheumatology. Ed. Kelly

W. N., Harris E. D., Ruddy S., Sirdge C. B. W. B. Saunders Comp. Philadelphia London Toronto.

1993: 743-759.

15.

Felson D. T., Anderson J. J., Meenan R. F.: The comparative efficacy and toxicity of second-line

drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1449.

16.

Hart Ì.: Mechanisms of action of disease modifying antirheumatic drugs. J. Rheumatol. 1992 (suppl.

32); 19: 100-103.

17.

Hall C. L., et al.: The natural course of gold nephropathy: long term study of 21 patients. Br. Med. J.

1987; 295: 745-748.

18.

Hamilton J. A., Williams N.: In vitro inhibition of myelopoiesis by gold salts and D-peni-cillamine.

J. Rheumatol. 1985; 12: 892-896.

19.

Hamilton J. A., Williams N.: Elects of auronofin and other antirheumatic drugs on human

myelopoiesis. J. Rheumatol. 1987; 14: 216-220.

20.

Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposite actions of haemopoietic growth factors and slow-

acting anti-rheumatic drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.

21.

Healey L. A., Blackes M. B.: Nitritoid reactions and angiotensin-converting-enzyme inhibitors. J.

Rheumatol. 1989; 321: 763.

22.

Heath M. J.: Measurement of "free" gold in patients receiving disodium aurothiomalate and the

association of high free to total gold levels with toxicity. Ann. Rheum. Dis. 1988; 47: 18

23.

Klinkhof A. V., Teufel A.: Reinstitution of intramuscular gold after gold induced proteinuria.

Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-255.

24.

Kawakami A., Eguchi K., Migita H., et al.: Inhibitory effects of gold sodium thiomalate on the

prolipheration and interferon-gamma induced HLA-DR expression in human endothelial cells. J.

Rheumatol. 1990: 17: 430-435.

25.

Lazarevic M. B., Van K., Swedler W. I., et al.: Effect of gold compounds on the activity of adenylyl

cyclase In human lymphocyte membrane. Arthritis Rheum. 1992; 35: 857-864.

26.

Lihtinin K., Isomaki H.: Intramuscular gold therapy is associated with long term survival in patients

with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1991; 18: 524-529.

27.

Lipsky P. E., Ziff Ì.: Inhibition of antigen-and mitogen-induced human lymphocyte prolipheration by

gold compaunds. J. Clin. Invest. 1977; 59: 455-466.

28.

Matsubara Т., Ziff Ì.: Inhibition of human endothelial cell proliferation by gold compaunds. J. Clin.

Invest. 1987; 79: 1440-1446.

29.

Munthe E., Jellum E.: Is gold nessesarry in so called chrysotherapy? J. Rheumatol. 1983 (suppl.); 51:

46-51.

30.

Newman P. M., To S. S. T., Robinson B. G., et al.: Effect of gold sodium thiomalate and its

thiomalate component on the in vitro expression of endothelial cell adhesion molecules. J. Clin.

Invest. 1994; 94: 1864-1871.

31.

Palit J., Hill J., Capell H. A., et al.: A multi-centre double-blind comparison of auranofine,

intramuscular gold thiomalate and placebo in patients with psoriatic arthritis. Br. J.Rheumatol. 1990;

29: 280.

32.

Saura R., Matsubara Т., Mizuno K.: Inhibition of neovascularisation in vivo by gold compounds.

Rheumatol. Int. 1994; 14: 1-7.

33.

Scosey J. L. Gold compaunds. In: Arthritis and allied conditions. A Textbook of rheumatology. Ed.

D. J. McCarty. Lea/Febiger. Philadelphia, London. 1989, p. 544-555.

34.

Scheinberg M. A., Santos L. M., Finkelstein A. E.: The effect of auranofin and sodium

aurothiomalate on peripheral blood monocytes. J. Rheumatol. 1982; 9: 366-369.

35.

Shingu S., Fujikawa Y., Wada Т., et al.: Increased IL-I receptor antagonist (IL-1ra) production and

decreased IL-I beta/IL-1ra ratio in mononuclear cells from rheumatoid arthritis patients. Brit. J.

Rheumatol. 1995; 34: 24-30.

36.

Tishler Ì., Golbrut B., Shoenfeld Y., Yaron M.: Anti-Ro

(SSA) antibodies in patients with

rheumatoid arthritis- a possible marker for gold induced side effects. J. Rheumatol. 1994; 21: 1040-

1042.

37.

Van A., Davis P.: Gold induced marrow supression: a review of 10 cases. J. Rheumatol. 1990; 17:

47-51

ГЛАВА 5 D-ПЕНИЦИЛЛАМИН И ДРУГИЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИЕ

ВЕЩЕСТВА С БЛИЗКОЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬЮ 5.1. D-ПЕНИЦИЛЛАМИН

Пеницилламин

(3,3-диметилцистеин)

— трифункциональная аминокислота, содержащая

карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты

цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину

существовать в виде D- и L-èçîìåðîâ. Пеницилламин, получаемый при контролируемом гидролизе

пенициллина, существует только в форме D-èçîìåðà, который в настоящее время и используется в

клинической практике (L. A. Jaffe, 1989).

Являясь водорастворимым веществом, D-ïåíèöèëëàìèí хорошо адсорбируется в верхних отделах

ЖКТ, выделяется с мочой в виде окисленных метаболитов, обладает способностью длительно

задерживаться в тканях после прекращения лечения.

Механизм действия

1. Хелирование тяжелых металлов (медь, цинк, золото, ртуть) и участие в реакции сульфгидрил-

сульфидного обмена растворимых в воде активных сульфгидрильных групп D-ïåíèöèëëàìèíà

(предполагается, что этот механизм определяет способность D-ïåíèöèëëàìèíà снижать

содержание меди при болезни Вильсона).

2. Нарушение образования витамина В6, играющего роль в функционировании иммунной

системы, за счет тиазолидинового связывания D-ïåíèöèëëàìèíà с пиридоксинфосфатом.

3. Нарушение перекрестного связывания молекул коллагена и увеличение содержания

водорастворимого коллагена в связи со взаимодействием D-ïåíèöèëëàìèíà с альдегидными

группами коллагена.

4. Нарушение образования IgM РФ (полимерной молекулой, отдельные субъединицы которой

связаны S-S мостиками) за счет межцепочечного обмена сульфгидрильных

(SH) групп

молекулы D-ïåíèöèëëàìèíà и дисульфидных (S-S) связей различных макромолекул.

Механизмы, определяющие фармакологическую активность D-ïåíèöèëëàìèíà именно при

ревматических заболеваниях, до конца не ясны. Примечательно, что в отличие от других базисных

противоревматических препаратов D-ïåíèöèëëàìèí не подавляет развитие поражения суставов при

экспериментальном моделировании артрита. Однако на фоне лечения больных и in vitro описаны

многообразные иммунологические и противовоспалительные эффекты, имеющие непосредственное

отношение к иммунопатологическим механизмам развития ревматических заболеваний:

1. селективная ингибиция активности CD4+T-ëèìôoöèòîâ (Т-хелперы); подавление синтеза ИФ-у и

ИЛ-2 CD4+T лимфоцитами;

2. подавление синтеза РФ, образования циркулирующих иммунных комплексов и диссоциация

РФ-содержащих иммунных комплексов;

3. антипролиферативное действие на фибробласты;

4. подавление пролиферации эндотелия и неоваскуляризации;

5. ускорение дисмутации супероксидов;

6. подавление миелопоэза.

D-ïåíèöèëëàìèí не подавляет функциональную активность макрофагов, В-лимфоцитов и CD8-T-

cynpeccopныx клеток in vitro, но селективно ингибирует активность CD4+T-xeлперных лимфоцитов. (P.

E. Lipsky и M. Ziff, 1980). По данным M. Walters и соавт. (1987), лечение D-ïåíèöèëëàìèíîì вызывает

существенное снижение содержания CD4+ Т-лимфоцитов в синовиальной ткани больных РА. На фоне

лечения D-ïåíèöèëëàìèíîì обычно наблюдается снижение уровня иммунных комплексов и IgG и IgM РФ в

сыворотке и синовиальной жидкости (I. A. Jaffe, 1975). В опытах in vitro было показано, что D-

ïåíèöèëëàìèíà обладает способностью подавлять пролиферацию фибробластов человека (T. Matsubara и

соавт.,

1988). Полагают, что этот механизм обусловливает способность D-ïåíèöèëëàìèíà влиять на

образование ревматоидного паннуса и неконтролируемую продукцию коллагена при системной

склеродермии. Кроме того, D-ïåíèöèëëàìèí ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и

неоваскуляризацию (M. Tsukasa и соавт., 1989). По мнению J. A. Hamilton (1993), один из возможных

механизмов действия D-ïåíèöèëëàìèíà (как и других базисных противоревматических препаратов) связан с

подавлением миелопоэза, что приводит к медленному снижению числа зрелых моноцитов и

гранулоцитов, мигрирующих в полость воспаленного сустава.

Клиническое применение и тактика лечения

D-ïåíèöèëëàìèí используется в лечении активного РА (серопозитивного и серонегативного), в том

числе и с разнообразными системными проявлениями

(васкулит, синдром Фелти, амилоидоз,

ревматоидное поражение легких), палиндромного ревматизма (E. C. Huskisson, 1976), некоторых форм

ювенильного артрита и ССД. По данным большинства исследователей, D-ïåíèöèëëàìèí не эффективен при

центральной форме анкилозирующего спондилита и при других HLA-Â27-íåãàòèâных

спондилоартропатиях (H. A. Bird и A. Dixon, 1977; М. М. Steven и соавт., 1985).

В начале лечения рекомендуется назначать препарат 1 раз в день по 125-250 мг за 1-2 ч до

завтрака, а при дробном приеме вторую дозу D-ïåíèöèëëàìèíà следует принимать за 2-3 ч до ужина. Это

связано с тем, что пища существенно снижает абсорбцию и биодоступность препарата (D. Perett, 1981).

D-ïåíèöèëëàìèí назначают после еды только в том случае, если прием до еды вызывает развитие

желудочно-кишечных симптомов. Через

8 нед. дозу препарата увеличивают на

125-250 мг/день.

Полагают, что 8 нед. — оптимальное время для оценки клинической эффективности лечения D-

ïåíèöèëëàìèíîì. Увеличение дозы не на 250 мг/день, а на 125 мг/день особенно показано при появлении

тошноты, рвоты, потере аппетита и других признаков токсичности. В том случае, если дневная доза D-

ïåíèöèëëàìèíà достигает

1 г/день, ее делят на

2 приема. Следует стремиться использовать не

фиксированную дозу препарата, а подбирать оптимальную

— в зависимости от клинической

эффективности. Показано назначение витамина В6

(50-100 мг/день) и поливитаминных добавок,

особенно при нарушении питания больных. Хотя клинические признаки дефицита витамина Â6

развиваются крайне редко, описаны больные с периферической нейропатией, купировавшейся только

введением витамина Â6 (K. D. Pool и соавт., 1981).

Недавно появилось сообщение о том, что при РА, интермиттирующий прием D-ïåíèöèëëàìèíà (3

раза в неделю через день) позволяет существенно снизить частоту побочных реакций при сохранении

клинической эффективности (M. Hakoda и соавт., 1994).

РА

D-ïåíèöèëëàìèí относится к числу наиболее эффективных и токсичных препаратов,

использующихся для лечения РА. В серии контролируемых исследований установлено, что при РА D-

ïåíèöèëëàìèí по эффективности не уступает солям золота и азатиоприну (Multicenter trial group, 1973; D. T.

Felson и соавт., 1990).

Оптимальная терапевтическая доза D-ïåíèöèëëàìèíà варьирует в очень широких пределах. Хотя

небольшие дозы D-ïåíèöèëëàìèíà (в пределах 500 мг/день) значительно лучше переносятся и во многих

случаях позволяют эффективно контролировать активность заболевания, некоторые исследователи

полагают, что истинная модификация течения РА, судя по замедлению рентгенологического

прогрессирования, достигается только при приеме препарата в дозе 1 г/день и более. Тем не менее в

настоящее время в клинической практике используется лечение низкими дозами препарата.

При лечении D-ïåíèöèëëàìèíîì требуется не менее 16 нед. от начала лечения для первичной оценки

эффективности терапии. В этот период, который нередко удлиняется до 1-2 лет, больные должны

продолжать прием "симптоматических" препаратов. Положительная динамика лабораторных

показателей наблюдается не ранее чем через 6-9 мес. от начала терапии. Рентгенологическое улучшение,

проявляющееся уменьшением числа эрозий в суставах, становится заметным не ранее чем через 2 года и

более (I. A. Jaffe, 1989). Нередко в процессе лечения наблюдается обострение, иногда заканчивающееся

спонтанной ремиссией, в других случаях требуется увеличение дозы препарата или перевод больного на

двукратный прием дневной дозы. Обычно в процессе лечения частота обострений снижается и

клиническое улучшение становится более стойким. Иногда обострение артрита является проявлением

индуцированного D-ïåíèöèëëàìèíîì волчаночноподобного синдрома, для купирования которого

необходима отмена препарата. Данные об оптимальной продолжительности лечения противоречивы. По

данным M. Ahern и соавт. (1984), прекращение лечения в 80% случаев приводит к обострению РА.

ССД

Возможность использования D-ïåíèöèëëàìèíà при ССД определяется следующими факторами:

1. способностью препарата блокировать альдегидные группы, участвующие во

внутримолекулярном и межмолекулярном перекрестном связывании зрелого коллагена, что

приводит к увеличению количества растворимых форм и ускоряет обмен коллагена (M. E.

Nimmi, 1979);

2. иммуносупрессивной активностью;

3. подавлением образования кислородных радикалов.

D-ïåíèöèëëàìèí — препарат, наиболее широко использующийся для лечения ССД (M. I. V. Jayson и

соавт., 1977; М. М. Иванова и соавт., 1977). D-ïåíèöèëëàìèí существенно уменьшает плотность кожи,

развитие суставных контрактур, увеличивает выживаемость, снижает частоту поражения почек (V. D.

Steen и соавт.,

1982) и подавляет прогрессирование интерстициального легочного фиброза (T. A.

Medsger, 1987; V. D. Steen и соавт., 1985; L. S. DeClerck и соавт., 1987). Однако около 25% больных ССД

вынуждены прервать лечение из-за развития побочных реакций (V. D. Steen и соавт., 1987). Частоту

побочных реакций можно снизить при очень медленном увеличении дозы препарата. Начинать лечение

следует с дозы 250 мг/день, постепенно (в течение нескольких месяцев) увеличивая ее до 750-1000

мг/день.

Лекарственные взаимодействия

Поскольку D-ïåíèöèëëàìèí обладает очень высокой способностью реагировать с различными

молекулами, оценка лекарственных взаимодействий имеет очень большое значение в процессе лечения

этим препаратом. Поэтому промежуток между приемом D-ïåíèöèëëàìèíà и других лекарственных средств

должен быть не менее 2 ч.

D-ïåíèöèëëàìèí не следует назначать в сочетании с пероральными препаратами железа, поскольку

отмена последних может привести к быстрому увеличению нефротоксичности фиксированной дозы D-

пеницилламина (J. A. L. Harkness и D. R. Blake, 1982). При одновременном приеме D-ïåíèöèëëàìèíà и

гидроксихлорохина наблюдается уменьшение терапевтической эффективности обоих препаратов (T. W.

Bunch и соавт., 1984). Не следует принимать большие дозы аскорбиновой кислоты, которые вызывают

инактивацию D-ïåíèöèëëàìèíà. В то же время взаимодействия между D-ïåíèöèëëàìèíîì и НПВС не

обнаружено.

D-ïåíèöèëëàìèí не следует назначать во время беременности, а ее развитие на фоне лечения является

основанием для отмены препарата. Аллергические реакции на пенициллин или соли золота не являются

противопоказанием к лечению D-ïåíèöèëëàìèíîì. Отсутствие эффекта от кризотерапии не может служить

предиктором неэффективности D-ïåíèöèëëàìèíà. С особой осторожностью следует назначать D-ïåíèöèëëàìèí

больным с нарушением функции почек, развитие которого является относительным противопоказанием

к использованию этого препарата.

Побочные эффекты (таблица 5.1)

Основным фактором, ограничивающим использование D-ïåíèöèëëàìèíà в ревматологии, является

высокая частота побочных эффектов. Некоторые из них имеют зависимый от дозы характер и

купируются при кратковременном прерывании лечения или при уменьшении дозы препарата. Другие

побочные эффекты связаны с идиосинкразией и не зависят от дозы (I. A. Jaffe, 1989). Большая часть

побочных эффектов развивается в первые 18 мес. лечения, реже — в другие периоды терапии.

Таблица 5.1. Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения D-ïåøöèëëàìèíîì

Частые, нетяжелые (не требуют отмены

Частые, тяжелые (требуют прекращения лечения):

препарата):

• Тромбоцитопения

•

Понижение вкусовой чувствительности

• Лейкопения

•

Дерматит

• Протеинурия/нефротический синдром

•

Стоматит

•

Тошнота

•

Потеря аппетита

Редкие, тяжелые:

• Апластическая анемия

• Аутоиммунные синдромы (миастения, пузырчатка,

СКВ, синдром Гудпасчера, полимнозит, синдром

Шегрена?)

В процессе лечения необходимо тщательное наблюдение за больными, включающее клинический

осмотр, исследование крови (в том числе определение количества тромбоцитов) и мочи в первые

несколько месяцев лечения каждые 2 нед., а затем не реже одного раза в мес.

Существует несколько факторов, предрасполагающих к развитию токсических реакций. К ним

относятся: 1) носительство HLA-B8/DR3 (нефропатия); 2) нарушение способности к сульфоксидации

(расщеплению карбоксицистеина), которое чаще, чем в норме, наблюдается при РА, что позволяет

объяснить худшую переносимость D-ïåíèöèëëàìèíà при РА, чем при болезни Вильсона; 3) сочетание РА с

синдромом Шегрена и продукция антител к SSA/Ro-àíòèãåíó; 4) синтез антител к D-пеницилламину.

Кожный зуд и разнообразные виды кожной сыпи, появляющиеся в различные сроки лечения,

являются самыми частыми побочными эффектами лечения D-ïåíèöèëëàìèíîì. Небольшой кожный зуд,

кожная сыпь, афтозные язвы и стоматит в начале лечения часто проходит при кратковременной отмене,

уменьшении дозы D-ïåíèöèëëàìèíà или назначении антигистаминных препаратов. Позднее поражение

кожи носит более устойчивый характер и часто требует прерывания лечения. Язвы в ротовой полости

обычно появляются в первые 6 мес., полностью исчезают после отмены D-ïåíèöèëëàìèíà, однако в

половине случаев рецидивируют при повторном назначении препарата даже в минимальной дозе. Тем не

менее у больных с кожными побочными эффектами, если лечение эффективно, допускается по крайней

мере одна попытка повторного назначения D-ïåíèöèëëàìèíà.

У ряда больных описано развитие тяжелого поражения кожи, так называемая D-

ïåíèöèëëàìèíèíäóöèðîâàííàÿ пузырчатка, требующая окончательной отмены препарата и назначения ГК.

Обычно этот тип токсичности развивается не ранее чем через 2 мес. от начала лечения.

Поражение ЖКТ

Желудочно-кишечные расстройства, как правило, не очень тяжелые, проявляются потерей

аппетита, тошнотой, обычно проходят самостоятельно в течение 2-3 мес., несмотря на продолжение

лечения. Для уменьшения этих проявлений рекомендуется принимать препарат с едой. Тяжелое

поражение печени наблюдается редко (B. D. Macleod и T. B. Kinsella, 1979; J. Rosenbaum и соавт., 1980).

Гематологические нарушения

Гематологические нарушения относятся к числу наиболее тяжелых побочных эффектов D-

ïåíèöèëëàìèíà, проявляются развитием лейкопении, тромбоцитопении и апластической анемии.

Количество лейкоцитов менее 3000/мм3 и тромбоцитов менее 100000/мм3 является основанием для

прекращения лечения. В некоторых случаях развитие тромбоцитопении и нейтропении связано с дозой

препарата. В этих случаях возможна попытка возобновить лечение, тщательно титруя дозу D-

пеницилламина. Лекарственная апластическая анемия, связанная с идиосинкразией к D-ïåíèöèëëàìèíó,

может возникнуть в любой период болезни и не зависит от дозы. Поскольку тромбоцитопения,

агранулоцитоз и/или апластическая анемия могут развиться в интервале между проведением

лабораторных тестов, следует информировать больных о необходимости самостоятельного прерывания

лечения в случае появления следующих симптомов: кровоточивости, геморрагий, лихорадки, боли в

горле, гриппоподобных симптомов,

При развитии зависимой от дозы цитопении нормализация гематологических показателей

происходит в течение недели, однако идиосинкразическая аплазия может персистировать в течение

нескольких месяцев. Как и при других апластических состояниях, у больных индуцированной D-

ïåíèöèëëàìèíîì аплазией не рекомендуется проведение глюкокортикоидной терапии.

Поражение почек

Нефропатия мембранозного типа, связанная с отложением циркулирующих иммунных

комплексов, проявляется бессимптомной протеинурией или признаками нефротического синдрома.

Полагают, что основанием для отмены D-ïåíèöèëëàìèíà является суточная протеинурия, превышающая 2 г

(C. L. Hall и R. Tighe, 1989). Микроскопическая гематурия, как правило, доброкачественная и не может

служить основанием для прекращения лечения (D. Barraclough и соавт., 1981). Описано развитие

синдрома Гудпасчера, потребовавшее гемодиализа и иммуносупрессивной терапии (T. E. Gavaghan и

соавт., 1981).

Поражение легких

Поражение легких относится к числу редких осложнений лечения D-ïåíèöèëëàìèíîì. Развитие

кровохарканья позволяет заподозрить индуцированный D-ïåíèöèëëàìèíîì синдром Гудпасчера. Описано

развитие фиброзирующего альвеолита, связь которого с лечением подтверждается быстрым

исчезновением клинических и рентгенологических изменений после отмены препарата (C. J. Eastmond,

1976).

Поражение нервной системы

Нервно-мышечные расстройства иногда могут проявляться развитием миастении гравис (R. C.

Bucknall и соавт.,

1975) и ПМ/ДМ (К. Таkahashi и соавт.,

1986), клинически не отличимых от

идиопатических форм этих заболеваний. Отмена препарата приводит к исчезновению клинических

признаков данных осложнений.

Аутоиммунные нарушения

Уникальной особенностью D-ïåíèöèëëàìèíà является его способность индуцировать развитие ряда

аутоиммунных нарушений, в число которых входят наряду с перечисленными выше формами нервно-

мышечной патологии пузырчатка, синдром Гудпасчера, волчаночноподобный синдром (A. Chalmers и

соавт., 1982) и, вероятно, синдром Шегрена и хронический тиреоидит. У некоторых больных в сыворотке

обнаруживают антитела к инсулину и инсулиновым рецепторам, ассоциирующиеся с развитием

гипогликемии (E. A. Benson и соавт., 1985).

5.2. БУЦИЛЛАМИН (Bucillamine)

Буцилламин-[N-(2-меркапто-2-метилпропионил)-L-цистеин)

— новый

базисный

антиревматический препарат (Y. Shiokawa и соавт:, 1985). Синтезирован Santen Pharmaceutical Company

(Osaka, Japan). Является тиолсодержащим веществом, отличающимся от D-ïåíèöèëëàìèíà присутствием

двух свободных сульфгидрильных групп, благодаря которым образует внутримолекулярный дисульфид

(SA-981) между двумя сульфгидрильными группами. (S. Hirohata и P. E. Lipsky, 1993).

В отличие от D-ïåíèöèëëàìèíà способен предотвращать развитие экспериментального артрита,

индуцированного коллагеном типа II у крыс (M. Hayashi и соавт., 1991). Это свидетельствует о том, что

по механизму действия он отличается от D-ïåíèöèëëàìèíà. Полагают, что иммуносупрессивный эффект

буцилламина определяется двумя механизмами:

1. образованием активного метаболита внутримолекулярного дисульфида между двумя

сульфгидрильными группами, обладающего способностью непосредственно подавлять

функциональную активность В-лимфоцитов (S. Hirohata и P. E. Lipsky, 1993; 1994);

2. пеницилламиноподобным эффектом интактной молекулы, обладающей способностью

подавлять активность Т-лимфоцитов (S. Hirihata и P. E. Lipsky, 1994). Недавно было показано,

что в отличие от D-ïåíèцилламина, который оказывает супрессорное действие на Т-лимфоциты

за счет образования перекиси водорода, буцилламин специфически ингибирует метаболизм

клеток в поздней G1- и S-ôàçàõ клеточного цикла (S. Hirohata и соавт., 1994).

Эффективность буцилламина при РА была подтверждена в нескольких клинических испытаниях

(С. Аbе, 1985; S. Kashiwazaki и Y. Shiokawa, 1987).

5.3. ПИРИТИНОЛ (Pyritinol)

Пиритинол (Recuperol) — дисульфид 5-тиопиридоксина. Используется главным образом для

лечения сенильной депрессии. Поскольку он является структурным аналогом D-ïåíèöèëëàìèíà, то был

использован как базисный противоревматический препарат (J. P. Camus и соавт., 1981)

По данным открытых неконтролируемых испытаний (более 400 больных) пиритинол (300 мг 2

раза в день) по эффективности несколько уступает солям золота и D-ïåíèöèëëàìèíó, но превосходит их по

переносимости

(J. P. Camus и соавт.,

1981). Результаты многоцентрового двойного слепого

контролируемого испытания пиритинола в сравнении с ауранофином свидетельствуют не только о более

высокой эффективности пиритинола, но и о более высокой частоте побочных эффектов (E. M. Lemmel и

соавт.,

1993). Однако в целом частота побочных реакций на фоне лечения пиритинолом (особенно

тяжелых гематологических осложнений) существенно ниже, чем на фоне лечения D-ïåíèöèëламином.

5.4. ТИОПРОНИН (Thiopronin, alpha-mercaptopropionylglycine)

Тиопронин — препарат, близкий к D-ïåíèöèëëàìèíó, используемый для лечения болезни Вильсона.

В открытом исследовании, проведенном G. Pasero и M. L. Ciompi (1979), было показано, что

тиопронин в дозе до 1 г/сут. вызвал клиническое улучшение у 19 из 32 больных РА в сроки от 4 до 18

мес. Кроме того, оказалось, что при лечении тиопронином частота и выраженность побочных эффектов

такие же, как и при лечении D-ïåíèöèëëàмином. По данным B. Amor и соавт. (1979), назначавших

препарат в максимальной дозе 1500 мг/день 32 больным РА, клинико-лабораторное улучшение, о

котором судили по таким параметрам, как длительность утренней скованности, суставной индекс, сила

сжатия кисти, отек суставов, СОЭ, отмечено у 23 больных. Основными побочными эффектами были

кожная сыпь, протеинурия, стоматит. Сходные результаты получены в процессе контролируемого

многоцентрового исследования (G. Pasero и соавт., 1982). Интересно, что только у некоторых больных с

побочными эффектами, при приеме D-ïåíèöèëëàìèíà отмечено их развитие в процессе лечения

тиопронином. По данным G. F. Ferraccioli и соавт., (1989), эффективность и токсичность тиопронина

такая же, как и препаратов золота.

Имеются данные о том, что на фоне лечения тиопронином у больных РА отмечается не только

уменьшение титров РФ, но и снижение функциональной аффинности РФ в сыворотке и синовиальной

жидкости, сочетающееся с восстановлением сиализации IgG. Кроме того, в сыворотке и синовиальной

жидкости наблюдалось достоверное снижение концентрации растворимых ИЛ-2Р (P. Youinou и соавт.,

1992). Это может свидетельствовать о влиянии тиопронина на Т-лимфоциты, приводящем к

нормализации процессов гликозилирования. Имеются данные о том, что нарушение гликозилирования

является важным фактором патогенеза PA (T. W. Rademacher и соавт., 1988). Недавно J. Sany и соавт.

(1994) в результате 24-недельного контролируемого сравнительного исследования получили данные о

сходной клинической эффективности МТ и тиопронина при РА.

5.5. КАПТОПРИЛ

Каптоприл (êàïîòåí-Bristol-Myers-Squibb) относится к группе ингибиторов АПФ и рассматривается

как один из наиболее эффективных сосудорасширяющих препаратов. Наличие тиоловой (SH) группы

обусловливает определенное сходство каптоприла с пеницилламином.

Имеются следующие доказательства противовоспалительной и иммунной активности каптоприла:

1. Лечение каптоприлом оказывает благоприятное влияние на течение иммунопатологического

процесса у мышей линии MRL lpr/lpr, проявляющееся в снижении АД, уменьшении

лимфоидной гиперплазии, выраженности кожного васкулита, увеличении продолжительности

жизни (H. Herlitz и соавт., 1988).

2. Имеются данные об участии АПФ и ангиотензина II (АII) в развитии воспалительных и

иммунных реакций. АПФ синтезируется макрофагами и периферическими моноцитами

больных РА. В сыворотке и синовиальной жидкости обнаружено повышение концентрации

АПФ, коррелирующее с увеличением СОЭ и уровня СРБ. Выявлено синхронное увеличение

синтеза ИЛ-1b и АПФ моноцитами больных РА (A. E. Goto и соавт., 1990).

3. В экспериментальных исследованиях in vitro было обнаружено, что All стимулирует

активность СD8+Т-лимфоцитов, проявляющих супрессорную активность. В свою очередь

каптоприл обладает способностью подавлять пролиферативный ответ лимфоцитов на

растительные митогены

(обсуждается роль простагландинзависимых механизмов) и

ингибировать первичный антительный ответ Т-лимфоцитов путем активации моноцитов и

супрессорных Т-лимфоцитов (S. F. Delpraissy и соавт., 1984).

4. В опытах in vitro и in vivo было показано, что каптоприл ингибирует синтез ЛТВ4

нейтрофилами (K. Shindo и соавт., 1994).

Клиническая эффективность

Имеется несколько сообщений о противовоспалительном действии каптоприла при РА (В. А.

Насонова и соавт., 1992; I. A. Jaffe, 1983; M. Martin и соавт., 1982; C. L. Mertel и соавт., 1989). В. А.

Насонова и соавт. (1992) использовали каптоприл в дозе 150 мг/сут. для лечения 10 больных РА с

синдромом артериальной гипертензии. Получены данные о том, что каптоприл не только нормализует

АД, но и проявляет очевидное противовоспалительное действие, сходное с таковым других базисных

противоревматических препаратов. Значимых взаимодействий между каптоприлом и различными НПВС

не выявлено.

Список литературы

К главе "D-пеницилламин и тиолсодержащие вещества с близкой

фармакологической активностью"

Гусева Н. Г. Системная склеродермия. Медицина. М.

1993.

267 стр. Насонова В. А.,

Саморядова О. С., Масенко В. П., Балабанова P. M., Насонов Е. Л.: Эффективность капотена

при лечении ревматоидного артрита с артериальной гипертензией: анализ гипотензивного и

противовоспалительного действия. Терапевт, архив. 1992; 8: 68-73.

Abe С.: Clinical evaluation of immunomodulators. Int. J. Immunother. 1985; 1: 7-10. Bird H. A.,

Dixon A.: Failure of d-penicillamine to affect peripheral joint involvment in ankylosing spondylitis

or HLA B27 associated arthropathy. Ann. Rheum. Dis. 1977; 36: 289.

Camus J. P., Courset J., Prior A., Bergevin H.: Pyrithioxin and thiopronin: a new penicillamine-like

drugs in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1982; 8(suppl. 7): 175-177.

DeClerck L. S., Dequeker J., Francx L., Demedts M.: D-penicillamine therapy and intestitial lung

disease in scleroderma. Arthritis Rheum. 1987; 30: 643-650.

Delpraissy S. F., Balavoine Y. F., Wallon C., Dorment J.: Captoril and immune regulation. Kidney

Int., 1984; 25: 923-925.

Ferracioli G. F., Salaffi F., Nervetti A., Manganelli P.: Long-term outcome with gold thiosulphate

and tiopronin in 200 rheumatoid patients. Clin. Exp. Rheumatol. 1989; 7: 577-581.

Goto A. E., Fujisawa M., Yamacio A., et al.: Spontaneous release of angiotensin converting enzyme

and interleukin I beta from peripheral blood monocyte from patients with rheumatoid arthritis under

a serum free conditions. Ann. Rheum. Dis., 1990; 49: 172-176.

Hakoda M., Taniguchi A., Kamatani N., et al.: Intermittent treatment with D-penicillamine is

effective in lower doses and with fewer adverse effects in patients with rheumatoid arthritis. J.

Rheumatol. 1994: 21: 1637-1641.

Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposite actions of haemopoietic growth factors and slow-

acting drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.

10.

Harkness J. A. L., Blake D. R,: Penicillamine nephropathy and iron. Lancet 1982; 2: 1368-1369.

11.

Hayashi M., Matsunaga К., Okahara A., Mita S.: Effect of bucullamine (SA96) on type II collagen

inducred arthritis in rats. J. Rheumatol. 1991; 18: 691-695.

12.

Herlitz H., Tarkowski A., Svalander C., et al.: Beneficial effect of captopril on systemic lupus

erythematosus-like disease in MRL lpr/lpr mice. Int. Arch. Allergy. 1988; 85: 272-277.

13.

Hirohata S., Lipsky P. E.: Regulation of В cell function by Bucillamine, a novel diseasemodifying

antirheumatic drug. Clin. Immunol. Immunopathol. 1993; 66: 43-51.

14.

Hirohata S., Lipsky P. E.: Comparative inhibitory effects of bucillamine and D-penicillamine on the

function of human В cells and T cells. Arthritis Rheum. 1994; 37: 942-950.

15.

Hirohata S., Yanagida Т., Lipsky P. E.: Analysis the mechanism of action of bucillamine, a novel

antirheumatic drug on human В cell function. Arthritis Rheum. 19994; 37 (suppl.): S340.

16.

Huskisson E. C.: Treatment of palindromic rheumatism with D-penicillamine. Br. Med. J. 1976; II:

979-980.

17.

Kashiwazaki S., Shiokawa Y.: Bucillamine: a new immunomodulator. Int. J. Immunother. 1987; 3:

1-6.

18.

Jaffe J. A.: Penicillamine treatment of rheumatoid arthritis: Effect on immune complexes. Ann. N.

Y. Acad. Sci. 1975; 256: 330-337.

19.

Jaffe I. A., Thyol compaunds with penicillamine-like activity and possible mode of action in

rheumatoid arthritis. Anti-Rheumatic drugs. Ed. E. S. Huskisson, 1984. p555-558.

20.

Jaffe I. A.: Angoitensin converting enzyme inhibitors in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.,

19841 27: 7: 840.

21.

Jaffe I. A. Penicillamine. In: Arthritis and allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed. D. J.

McCarty. Lea/Febiger. Philadelphia, London. 1989: 593-603.

22.

Jayson M. I. V., Lovell C., Black C. M.: Penicillamine therapy in systemic sclerosis. Proc. R. Soc.

Med. 1977; 70: 82-88.

23.

Joyce D. A.: D-penicillamine. Bailleres Clinical Rheumatol. 1990; 4: 553-574.

24.

Lemmel E.-M., for the European Multicentre Study Group. Comparison of pyritinol and auranofin in

the rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol., 1993; 32: 375-382.

25.

Lipsky P. E., Ziff M.: Inhibition of human helper T cell function in vitro by d-penicillamine and

CuS04. J. Rheumatol. 1980; 15: 1069.

26.

Lyle W. H. Penicillamine. In: Anti-rheumatic drugs. Ed. E. C. Huskisson. Praeger. 1983: 521-554.

27.

Martin M. F. R., McKenna F., Bird H. A., et al.: Captopril. A new treatment for rheumatoid arthritis.

Lancet 1984; 2: 1325.

28.

Medsger T. A. Jr.: D-penicillamine treatment of lung involvement in patients with systemic

sclerosis, (scleroderma). Arhritis Rheum. 1987; 30: 832-834.

29.

Mertel C. L., Camus J. P., Prier A., et al.: Captopril in rheumatoid arthritis. Cong. Rheumatol. Paris.,

1989; 1389.

30.

Nimni M. E.: Penicillamine and collagen metabolism. Scand. J. Rheumatol. 1979; 8: 71-78.

31.

Pasero G., Ciompi M. L.: Thypronine therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1979; 22;

803-804.

32.

Pasero G., Pellegrini P., Ambanelli U., et al.: Controlled multicentric trial of tiopronin and D-

penicilliamine for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1982; 25: 923-929.

33.

Perett D.: The metabolism and pharmacology of D-penicillamine. J. Rheumatol. 1981; 8 (suppl. 7):

41-50.

34.

Pool K. D., Feit H., Kirkpatrick J.; Penicillamine-induced neuropathy In rheumatoid arthritis. Ann.

In tern. Med. 1981; 95: 457-458.

35.

Rashiwazaki S., Shiokawa Y.: Bucillamine: a new immunomodulator. Int. J. Immunother. 1987: 3:

1-6.

36.

Steen V. D., Medsger T. A., Rodnan G. P.: D-penicillamine therapy in progressive systemic sclerosis

(scleroderma). Ann. Intern, Med. 1882; 97: 652-658.

37.

Steen V. D. et. al.: The effect of D-penicillamine on pulmonary findings in systemic sclerosis.

Arthritis Rheum. 1985; 28: 882-888.

38.

Steven M. M., Morrison M., Sturrock R. D.: Penicillamine in ankylosing spondilitis. J. Rheumatol.

1985; 12: 735.

39.

Sany J., Jorqensen C., Ash L., et al.: A Randomized double blind controlled study (RCS) of

methotrexate (MTX) and tiopronin in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-81.

40.

Shindo K., Baker J. R., Munafo D. A., Bigby T, D.: Captopril inhibits neutrophil synthesis of

leukotriene B4 in vitro and in vivo. J. Immunol. 1994; 153: 5750-5795.

41.

Shiokawa Y., Abe C., Warabi S., et al,: Clinical evaluation of SA96 on rheumatoid arthritis. Jpn. J.

Inflamm. 1985; 5: 333-343.

42.

Youinou P., Keusch J.,Casburn-Budd R., et al.: Tiopronin-induced reduction of rheumatoid factor

functional affinity and asialyted IgG in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol.

1992; 10: 333-338

ГЛАВА 6 МЕТОТРЕКСАТ

Метотрексат (МТ) относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой кислоте.

Фолиевая

(птиролглутаминовая) кислота состоит из птеридиновых групп, связанных с

парааминобензойной кислотой, соединенной с остатками глутаминовой кислоты. МТ отличается от

фолиевой кислоты заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой

молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты.

Фармакологические свойства

После перорального приема 10-25 мг МТ уровень абсорбции препарата колеблется в очень

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 5