содержание .. 1 2 3 4 ..

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 3

желудка, почек и других органов. Но недавно были открыты две изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), играющие

различную роль в регуляции синтеза ПГ (глава 2). Как уже отмечалось, именно ЦОГ-2 регулирует синтез ПГ,

индуцированный различными провоспалительными стимулами, в то время как активность ЦОГ-1 определяет

продукцию ПГ, принимающих участие в нормальных физиологических клеточных реакциях, не связанных с

развитием воспаления. Предварительные результаты, полученные пока только в опытах in vitro, показали, что

некоторые НПВС в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, в то время как другие в 10-30 раз сильнее

подавляли ЦОГ-1, чем ЦОГ-2 (E. A. Meade и соавт., 1993).

Эти результаты, хотя и являются предварительными, имеют очень важное значение, так как позволяют

объяснить особенности фармакологической активности НПВС и причины развития некоторых побочных

эффектов, наиболее присущих сильным ингибиторам ЦОГ. Действительно, хорошо известно, что ПГЕ2 и ПГI2

оказывают протективное действие на слизистую желудка, что связывают с их способностью снижать

желудочную секрецию соляной кислоты и увеличивать синтез цитопротективных веществ. Предполагается, что

желудочно-кишечные осложнения НПВС связаны с подавлением именно ЦОГ-1. Другим циклооксигеназным

продуктом является тромбоксан À2, ингибиция синтеза которого НПВС нарушает агрегацию тромбоцитов и

способствует кровоточивости. Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции клубочковой фильтрации,

секреции ренина и поддержании водно-электролитного баланса. Очевидно, что ингибиция ПГ может приводить

к разнообразным нарушениям функции почек, особенно у больных с сопутствующей почечной патологией.

Полагают, что именно способность ГК селективно ингибировать ЦОГ-2 обусловливает существенно более

низкую частоту язвенного поражения желудка на фоне лечения этими препаратами по сравнению с НПВС,

отсутствие влияния на свертываемость крови и функцию почек. Наконец, подавление циклооксигеназной

активности может потенциально способствовать переключению метаболизма арахидоновой кислоты на

липоксигеназный путь, вызывая гиперпродукцию ЛТ. Именно этим объясняют развитие у некоторых больных,

получающих НПВС, бронхоспазма и других реакций немедленной гиперчувствительности. Полагают, что

гиперпродукция ЛТВ4 в желудке может являться одной из причин развития сосудистого воспалительного

компонента язвенного поражения желудочно-кишечного тракта (J. L. Wallace и D. N. Granger, 1992). Известно,

что ËÒÂ4 вызывает активацию и гиперэкспрессию лейкоцитарной молекулы адгезии CD11b/CD18. При этом

антитела к CD11b/CD18 способны предотвращать развитие индуцированного НПВС изъязвления желудка. С

этих позиций хорошо объясним мощный профилактический эффект синтетических ПГ серии Е1 при НПВС-

индуцированных гастропатиях. Известно, что ПГЕ1 обладают способностью подавлять активацию

нейтрофилов, предотвращать прилипание нейтрофилов к ЭК, стимулированное НПВС, ингибировать синтез

ËÒÂ4 нейтрофилами.

В целом все эти результаты создают теоретическую основу для целенаправленной разработки новых

химических соединений, способных селективно ингибировать ЦОГ-2, что позволит подойти к созданию

препаратов с более высокой противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

В последние годы стало очевидным, что в простагландиновую гипотезу удовлетворительно укладываются

терапевтические эффекты только низких доз НПВС, но она не может полностью объяснить механизмы

действия высоких доз препаратов. Оказалось, что противовоспалительная и анальгетическая активность НПВС

часто не коррелирует с их способностью подавлять синтез ПГ (J. Y. Jeremy и D. P. Mikhalidis, 1990). Например,

"противовоспалительная" доза аспирина значительно выше, чем та, которая необходима для подавления

синтеза ПГ, а салициловый натрий и другие неацетилированные салицилаты, которые очень слабо подавляют

активность ЦОГ, не уступают по противовоспалительной активности НПВС, являющихся сильными

ингибиторами синтеза ПГ. (Multicenter salsalate/aspirin comparison study group, 1989; S. J. Preston и соавт., 1989;

R. D. Altman,

1990). Полагают, что именно эти особенности определяют более низкую токсичность

неацетилированных салицилатов в отношении ЖКТ, отсутствие действия на тромбоциты и хорошую

переносимость этих препаратов даже у больных с гиперчувствительностью к аспирину (J. M. Scheiman и G. H.

Elta, 1990). Некоторые токсические реакции, такие, как гепатит, неврологические расстройства (шум в ушах,

депрессия, менингит, дезориентация), интерстициальный нефрит, также, вероятно, не связаны с ПГ-

зависимыми механизмами действия НПВС.

К эффектам НПВС, которые, как полагают, непосредственно не связаны с их антипростагландиновой

активностью, относятся следующие:

1. подавление синтеза протеогликана клетками суставного хряща.

2. подавление периферического воспаления за счет центральных механизмов;

3. усиление Т-клеточной пролиферации и синтеза ИЛ-2 лимфоцитами;

4. подавление активации нейтрофилов;

5. нарушение адгезивных свойств нейтрофилов, опосредуемых CD11b/CD18?

В частности, показано, что ацетилсалициловая кислота и салициловый натрий (но не индометацин)

подавляют развитие воспалительного отека конечностей при введении препаратов в латеральный желудочек

мозга. Это не связано с системными антипростагландиновыми эффектами, так как аналогичные дозы

салицилатов и индометацина в кровяном русле не оказывали противовоспалительного действия. Эти данные

свидетельствуют о том, что салицилаты могут подавлять нейрогенные (центральные) механизмы развития

периферического воспаления (A. Catania и соавт., 1991). По данным K. K. Wu и соавт. (1991), салицилаты

подавляют индуцированную ИЛ-1 экспрессию гена ЦОГ в культуре ЭК. Кроме того, при определенных

экспериментальных условиях, некоторые НПВС обладают способностью усиливать пролиферативную

активность Т-лимфоцитов и синтез ИЛ-2, что ассоциируется с повышением уровня внутриклеточного кальция

(E. Flescher и соавт.,

1991), а также ингибируют хемотаксис и агрегацию нейтрофилов, образование

гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов лейкоцитами (E. Shacter и соавт., 1991; M.Ip и соавт., 1990),

подавляют активность фосфолипазы С и синтез ИЛ-1 моноцитами (D. M. Chang и соавт., 1990). При этом

стабильный аналог ПГЕ1мизопростол усиливает ингибирующее действие НПВС на активацию нейтрофилов (E.

A. Kirtis и соавт., 1991).

Молекулярные механизмы, определяющие эти фармакологические эффекты НПВС, до конца не ясны.

Предполагается, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВС могут проникать в

фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран (S. B. Abramson и соавт., 1990). Это в свою очередь

приводит к нарушению нормальных взаимодействий между мембранными белками и фосфолипидами и

предотвращает клеточную активацию лейкоцитов на ранних этапах воспаления. Этот эффект может

реализовываться

за

счет

прерывания

передачи

активационных

сигналов

на

уровне

гуанозинтрифосфатсвязывающего белка (G-áåëîê) (S. B. Abramson и соавт., 1990; 1991). Известно, что G-áåëîê

играет важную роль в регуляции процесса активации лейкоцитов под влиянием анафилотоксина (С5а) и

хемотакстического пептида формил-метионин-лейцин-фенилаланина (ФМЛФ). Связывание этих лигандов со

специфическими мембранными рецепторами лейкоцитов приводит к изменению их конформации.

Конформационная перестройка передается через мембрану G-áåëêó, в результате чего он приобретает

способность связывать внутриклеточный гуанозинтрифосфат. Это ведет к таким изменениям конформации G-

áåëêà, которые индуцируют активацию фосфолипазы А2 и С и генерацию вторичных мессенджеров

(диацилглицерол, арахидоновая кислота, инозитолтрифосфат), необходимых для реализации функциональной

активности лейкоцитов (A. G. Gilman, 1987). В экспериментальных исследованиях было показано, что НПВС

способны блокировать связывание гуанозинтрифосфата с G-белком, что приводит к отмене хемотаксических

эффектов Ñ5à и ФМЛФ и подавлению клеточной активации. В свою очередь арахидоновая кислота,

высвобождающаяся из мембранных фосфолипидов при клеточной активации, усиливает связывание

гуанозинтрифосфата с G-áåëêîì, то есть дает эффект, противоположным действию НПВС (S. B. Abramson и

соавт.,

1990;

1991). Таким образом, с учетом представленных выше данных можно предположить, что

противовоспалительный эффект НПВС опосредуется двумя независимыми механизмами: низкие концентрации

НПВС, интерферируя с комплексом арахидонат—ЦОГ, предотвращают образование стабильных ПГ, а в

высоких (противовоспалительных) концентрациях — блокируют ассоциацию арахидоната с G-áåëêîì, и таким

образом, подавляют клеточную активацию. Совсем недавно Е. Корр и S. Ghosh (1994) обнаружили новый

молекулярный механизм действия НПВС, возможно имеющий наиболее важное значение в реализации

противовоспалительной и иммуномодулирующей активности этих препаратов. Оказалось, что салициловая

кислота и аспирин в терапевтических концентрациях подавляют активацию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-

лимфоцитах. Известно, что NF-kB является индуцируемым фактором транскрипции, присутствующим в

цитоплазме эукариотических клеток, который активируется под влиянием различных провоспалительных

стимулов (бактериальный липополисахарид, ИЛ-1, ФНО и др.). Эти активационные сигналы приводят к

транслокации NF-kB из цитоплазмы в ядро, где NF-kB связывается с ДНК и регулирует транскрипцию

нескольких генов, большинство из которых кодируют синтез молекул, принимающих участие в развитии

воспаления и иммунных реакциях: цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФ-b, ФНО-а) и молекулы клеточной адгезии

(молекулы межклеточной адгезии 1 (IСАМ-1), эндотелиально-лейкоцитарная молекула адгезии -1, сосудистая

молекула адгезии-1 (VCAM-1). Примечательно, что подобные механизмы действия имеют ГК (глава 3) и ЦсА

(глава 10), что позволяет по новому оценить терапевтические возможности использования НПВС. Практически

все НПВС обладают способностью уменьшать боль в концентрации меньшей, чем необходимо для подавления

воспаления. Ранее полагали, что, поскольку ПГ усиливают болевой ответ, индуцированный брадикинином,

подавление их синтеза является одним из основных механизмов анальгетических эффектов НПВС (K. Brune,

1983). С другой стороны, имеются данные о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с

ингибицией синтеза ПГ. Например, ацетоменофен обладает очень высокой анальгетической активностью,

несмотря на отсутствие способности ингибировать активность ЦОГ. НПВС эффективно подавляют лихорадку у

человека и экспериментальных животных. Известно, что очень многие цитокины, включая ÈË-1a/b, ФНО-a/b,

ИЛ-6, макрофагальный воспалительный белок 1 и ИФ-a обладают активностью эндогенных пирогенов, а ИЛ-2

и ИФ-у могут индуцировать лихорадку, увеличивая синтез одного или более из перечисленных выше

цитокинов

(C. A. Dinarello,

1991). Поскольку развитие лихорадки связано с индуцированным

провоспалительными цитокинами синтезом ПГ, предполагается, что антипиретический эффект НПВС

обусловлен их антицитокиновой и антипростагландиновой активностью.

Под влиянием аспирина и в значительно меньшей степени — других НПВС ослабляется агрегационный

ответ тромбоцитов на различные тромбогенные стимулы, включая коллаген, норадреналин, АДФ и арахидонат.

Это связано с тем, что в тромбоцитах аспирин блокирует синтез тромбоксана А2, который обладает

сосудосуживающей активностью и способствует агрегации тромбоцитов. Механизм действия аспирина на

синтез тромбоксана À2 определяется необратимым ацетилированием сериновых остатков

(Ser529) и

подавлением активности ЦОГ и гидропероксида, необходимых для синтеза тромбоксана À2. Полагают, что,

кроме антиагрегационного действия, аспирин может иметь и другие точки приложения в механизмах

свертывания крови: подавление синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания, стимуляция

фибринолиза и подавление липоксигеназного пути арахидонового метаболизма в тромбоцитах и лейкоцитах.

Установлено, что тромбоциты особенно чувствительны к аспирину: однократный прием 100 мг аспирина

приводит к снижению сывороточной концентрации тромбоксана В2 (продукт гидролиза тромбоксана À2) на

98% в течение 1 ч, и только 30 мг в день эффективно подавляют синтез тромбоксана. В то же время

антитромбогенный эффект аспирина ограничен способностью подавлять продукцию простациклина (ПГ12),

обладающего влиянием на сосудистый тонус и состояние тромбоцитов, противоположным таковому у

тромбоксана À2, Однако в отличие от тромбоцитов синтез простациклина ЭК после приема аспирина очень

быстро восстанавливается. Все это вместе взятое создало предпосылки к использованию именно аспирина для

профилактики тромботических нарушений при различных заболеваниях.

Клиническое применение

В ревматологии НПВС наиболее часто используются по следующим показаниям:

• РА

• Артрит и серозит при СКВ

• Артрит при ССД

• Артрит при синдроме Шегрена

• Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани

• Остеоартрит

• Анкилозирующий спондилит

• Синдром Рейтера

• Псориатический артрит

• Микрокристаллический артрит

• Бурсит, тендинит, теносиновит

• Артрит при васкулитах

• Ювенильный хронический артрит

Кроме того, НПВС часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических

реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВС нашли применение при

воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении

осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщение о антипролиферативном

действии аспирина и НПВС на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их

применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки (M. J. Thun и соавт., 1991; R. F.

Logan и соавт., 1993). По данным F. M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного

полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни

Альцгеймера (J. Rogers и соавт., 1993). Особенно широко НПВС используются в лечении мигрени (K. M. A.

Welch, 1993). Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными

мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что

напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии, и что он более

эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВС. Для достижения

более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВС с

метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных

приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что

эффективность НПВС при мигрени связана с их способностью, ингибируя синтез ПГ, снижать интенсивность

нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.

Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВС, у

отдельных больных одним заболеванием

(например РА) или при разных ревматических заболеваниях

наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат (E. C. Huskisson и соавт., 1976).

Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВС при РА

не выявлено (L. A. Heller и соавт., 1985), однако они становятся очевидными при анализе эффективности

различных НПВС у отдельных больных (T. Pincus и соавт., 1989). Это диктует необходимость индивидуального

подбора НПВС для каждого больного (Н. В. Бунчук, 1994).

Выбор НПВС является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и

прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать

наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты.

Необходимо постепенно титровать дозу НПВС до эффективной, но не превышающей максимально

допустимую, в течение 1-2 нед. и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие

препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВС.

Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВС представлены в

таблице 2.2.

Таблица 2.2. Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.

Препарат

Диапазон доз

Кратность

(мг/день)

приема в

течение дня

Ацетилсалициловая кислота:

• аспирин

1000-6000

2-4

• холин салицилат магния

1500-4000

2-4

• салсалат

1500-5000

2-4

500-1500

• дифлунизал

200-400

• меклофенамат натрия

Арилалкановая кислота:

• ибупрофен

1200-3200

3-6

• фенопрофен

1200-3200

3-4

100-400

3-4

• кетопрофен

75-150

2-3

• диклофенак

100-300

2-3

• флурбипрофен

250-1500

• напроксен

Индол/инденуксусная кислота:

• индометацин

50-200

2-4

• сулиндак

300-400

• этодолак

600-120

3-4

Гетероарилуксусная кислота:

• толметин

800-1600

4-6

• кеторолак

15-150

Эноликовая кислота:

• фенилбутазон

200-800

1-4

• пироксикам

20-40

Нафтилалканоны:

• набуметон

1000-2000

1-2

Оксазолпропионовая кислота:

• оксапрозин

600-1200

Особенно ярко различия между НПВС видны при сравнении их клинической эффективности у больных

разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВС более эффективны, чем толметин,

а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВС более эффективны, чем аспирин.

Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВС и спектр токсических

реакций у отдельных больных и при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации

по применению НПВС недавно суммированы в обзорах D. E. Furst (1994) и P. M. Brooks (1993).

Важной характеристикой НПВС является продолжительность полужизни в плазме (таблица 2.3.).

Таблица 2.3. Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)

Препарат

Время

полужизни, ч

Короткоживущие:

• аспирин

0.25

(0.03)

• диклофенак

1.1

(0.2)

• этодолак

3.0; 6.5 (0.3)*

• фенопрофен

2.5

(0.5)

• флуфенаминовая

1.4; 9.0

кислота

• флурбипрофен

3.8

(1.2)

• ибупрофен

2.1

(0.3)

• индометацин

4.6

(0.7)

• кетопрофен

1.8

(0.4)

• пирпрофен

3.8; 6.8

• тиапрофеновая

3.0

(0.2)

кислота

• толметин

1.0 (0.3); 5.8 (1.5)*

Длительноживущие:

• азапропазон

15 (4)

• дифлунизал

13 (2)

• фенбуфен

11.0

• набуметон

26 (5)

• напроксен

14 (2)

• оксапрозин

58 (10)

• фенилбутазон

68 (25)

• пироксикам

57 (22)

• сулиндак

14 (8)

• теноксикам

60 (11)

• салицилаты

2-15**

Примечание.

В скобках дано стандартное отклонение;

одна звездочка — двухфазная элиминация;

две звездочки — элиминация имеет зависимый от дозы характер.

В зависимости от периода полужизни НПВС разделяются на две основные категории: короткоживущие,

имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель

составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВС в синовиальной

жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВС по

периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле. При этом синовиальная

концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме

короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать

сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую

эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена

2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни

ибупрофена в плазме (2.1 ч).

Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R)

изомеров НПВС. Например, ибупрофен является рацемической смесью лево- и правовращающих изомеров,

причем R-èçîìåð в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S-ôîðìà флурбипрофена

проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R-èçîìåð, напротив, обладает

более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания

более мощных и селективных НПВС, однако в настоящее время клиническое значение существования

различных энантиомерных форм НПВС неясно.

Большее значение имеет белковосвязывающая способность НПВС. Известно, что все НПВС (кроме

пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого

свойства НПВС заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной

недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.

В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и

воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в

суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите

симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время

дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером (R. Pownal и

N. J. Pickvane, 1987). Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним

утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном. Примечательно, что такой

ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом,

синхронизация назначения НПВС с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность

лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до

максимального нарастания симптомов.

Побочные эффекты

НПВС относятся к препаратам, часто вызывающим различные побочные реакции (таблицы 2.4. и 2.5.).

Таблица 2.4. Основные побочные эффекты НПВС (по J. G. Hardin и G. L. Longenecker, 1992)

Побочные эффекты

Частота

Комментарий

Желудочно-кишечные:

Симптомы поражения

++++

Плохо коррелируют с

верхних и нижних отделов

развитием кровотечения и

ЖКТ

выявляемым поражением

Эрозии и язвы в желудке

++++

Поражение толстой и тонкой

+++

Является причиной скрытой

кишок

потери крови и развития

железодефицитной анемии

Ототоксичность

+++

Салицилаты, дифлунисал;

редко при приеме других

НПВС

Гиперчувствительность

Астма и крапивница; редко

коллапс

Кожные

+++

Зуд, неспецифическая сыпь;

могут быть не связаны с

НПВС

Печеночные

Обычно умеренное

бессимптомное повышение

уровня печеночных

ферментов

Неврологические

Обычно индометацин

Почечные:

Ингибиция ПГ

Редко в группах низкого

риска; часто у больных с

отеками, почечной

недостаточностью,

гиперкалиемией

Идиосинкразия

Интерстициальный нефрит,

нефротический синдром;

наиболее часто индометацин

и фенопрофен

Примечание:

++++ >10%;

+++ 5-10%;

++ 1-4%;

+ <1%.

Таблица 2.5. Редко встречающиеся побочные эффекты НПВС

Побочные эффекты

Препараты

Острый отек легких

Салицилаты (токсические дозы)

Гиперчувствительный

Напроксен, ибупрофен, сулиндак,

пневмонит

фенилбутазон и др.

Стоматит

Любой препарат

Сиалоденит

Фенилбутазон и др.

Лихорадка

Ибупрофен

Лекарственная волчанка

Фенилбутазон, ибупрофен

Кардит

Фенилбутазон

Васкулит

Фенилбутазон, индометацин,

напроксен

Панкреатит

Сулиндак и др.

Острый проктит

Мефенаминовая кислота, аспирин

Асептический менингит

Ибупрофен, реже другие пропионовые

производные (наиболее часто при

ДБСТ)

Поражение ЖКТ

Поскольку ПГ играют важную роль в физиологической регуляции ЖКТ, неудивительно, что желудочно-

кишечные расстройства являются самым частым побочным эффектом НПВС (D. R. Lichtenstein и соавт., 1995).

Прием НПВС ассоциируется с развитием эрозивного поражения желудка, пептических язв, кровотечениями,

реже воспалением тонкой и толстой кишок. Частота тяжелого поражения ЖКТ составляет 2 на 10000 больных,

принимающих НПВС в течение месяца, а абсолютный риск этих осложнений при РА повышается в 7 раз (M. J.

S. Langman, 1989). По данным L. A. G. Rodriguez и H. Jick (1994), относительный риск развития кровотечений

из верхних отделов ЖКТ и перфораций на фоне приема современных НПВС составляет в среднем 4.7 (3.8-5.7).

Факторы риска поражения ЖКТ у больных, леченных НПВС (J. F. Fries и соавт., 1991; S. E. Gabriel и

соавт., 1991; LA. G. Rodriguez и Jick, 1994; M. J. S. Langham и ñîàâò., 1994; D. R. Lichtenstein и ñîàâò., 1996): 1.

Определенные:

1. возраст старше 65 лет;

2. наличие патологии ЖКТ в анамнезе;

3. прием высоких доз НПВС или одновременный прием нескольких НПВС (за исключением низких доз

аспирина?);

4. сочетанный прием ГК и антикоагулянтов;

5. длительность лечения НПВС (менее трех месяцев)

Вероятные:

1. наличие определенного заболевания (РА);

2. женский пол;

3. курение;

4. прием алкоголя;

5. helicobacter pylori.

При сравнении отдельных НПВС было установлено, что наибольшей ульцерогенной активностью

обладает азапропазон (относительный риск 23.4) и пироксикам (18.0), а наименьшей — ибупрофен, другие

производные пропионовой кислоты, включая флурбипрофен, напроксен, а также сулиндак, дифлунисал,

этодолак и набуметон (2.9-3.1). Диклофенак, кетопрофен и индометацин занимают промежуточное положение,

относительный риск 3.9, 5.4 и 6.3 соответственно (L. A. G. Rodriguez и H. Jick, 1994). По данным M. J. S.

Langman и соавт. (1994), относительный риск развития кровотечения у лиц старше 60 лет минимален при

приеме ибупрофена и диклофенака (соответственно

2.0 и

4.2). Индометацин

(11.3), напроксен

(9,

1) и

пироксикам (13.7) занимают промежуточное положение, а азапропазон и кетопрофен — наиболее опасные

препараты (соответственно 31.5 и 23.7).

Для профилактики и лечения язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки используется

весь арсенал методов противоязвенной терапии. В серии исследований было показано, что блокаторы Н2-

гистаминовых рецепторов (циметидин, ранитидин) эффективно предотвращают развитие дуоденальных язв, но

в меньшей степени влияют на образование язв желудка (M. G. Robinson и соавт., 1989; R. S. Ehsanulian и соавт.,

1988), однако прием НПВС ассоциируется с развитием именно язв желудка, С другой стороны, имеются данные

о том, что прием ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 4 нед. ведет к заживлению язвенных

дефектов в желудке и двенадцатиперстной кишке, даже на фоне продолжения приема НПВС (G. Tildesley и

соавт.,

1993). В недавно проведенном двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что

ранитидин в дозе 300 мг/день более эффективен, чем плацебо, в отношении предотвращения развития

пептической язвы желудка (S. Ten Wokde и соавт., 1994). Тем не менее полагают, что наиболее эффективен для

профилактики и лечения индуцированного НПВС язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки

препарат мизопростол — стабильный синтетический аналог ПГЕ1 (У. Дауни, 1992; D. Y. Graham и соавт., 1988;

R. P. Walt, 1992; D. R. Miller, 1992). Для лечения язв рекомендуется принимать мизопростол в дозе 200 мг 4 раза

в день во время еды и перед сном (Сайтотек, "Searle", США). Прием препарата с пищей уменьшает частоту и

тяжесть нарушений стула. Для профилактики гастропатий, вызванных НПВС, следует принимать мизопростол

2-4 раза в день в той же дозе. Предполагается, что мизопростол особенно показан больным, принимающим

пролонгированные НПВС в высоких дозах или НПВС в сочетании с пероральными антикоагулянтами или ГК,

лицам пожилого возраста и больным, у которых имеется вероятность оперативных вмешательств (G. Pipkin и

соавт., 1993).

Недавно был разработан комбинированный препарат, содержащий

50 мг диклофенака и

200 мг

мизопростола (Артротек, "Searle", США), который оказывает существенно меньшее ульцерогенное действие,

чем диклофенак, напроксен и пироксикам (V. Wright, 1993). Предварительные результаты свидетельствуют

также о возможности использования ингибитора протонного насоса — омепрозола для заживления язвенных

поражений, индуцированных НПВС, даже при продолжении приема этих препаратов (A. Walan и соавт., 1989).

НПВС могут индуцировать развитие кишечного воспаления (A. J. Morris и соавт., 1991, 1992). У 60-70%

больных, длительно леченных НПВС, развивается бессимптомная энтеропатия, ассоциирующаяся со скрытой

кровоточивостью и потерей белка (I. Bjarnason и соавт., 1993). Полагают, что это может приводить к развитию

железодефицитной анемии и гипоальбуминении, иногда наблюдаемых у больных, леченных НПВС. Интересно,

что сульфасалазин способен подавлять кишечное воспаление и уменьшать потерю крови (глава 9).

Редким, но потенциально опасным осложнением является активация предсуществующего латентного

воспаления толстой кишки и повреждение тонкой кишки, частота которых нарастает при длительном приеме

НПВС (M. C. Allison и соавт., 1992). Ректальное введение НПВС может приводить к развитию проктита (P.

Lanthier и соавт.,

1987). Описаны больные, у которых НПВС вызвали обострение скрыто протекавших

язвенного колита или болезни Крона (T. J. Kauffman и H. L. Taubin, 1987). Очень редким осложнением лечения

является коллагенозный колит (R. H. Riddel и соавт., 1992).

Поражение почек

Существенным нежелательным проявлением антипростагландинового действия НПВС является

нарушение функции почек, проявляющееся задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. В свою

очередь развитие почечной недостаточности и нефротического синдрома связывают с иммунными

(идиосинкразия?) эффектами НПВС. Полагают, что ПГ-зависимые почечные эффекты чаще развиваются у

больных с предсуществующим поражением почек и гипоальбуминемией. При этом сулиндак и

неацетилированные салицилаты реже дают эти побочные эффекты, чем другие НПВС. Что касается

интерстициального поражения почек, то наибольшее число описанных в литературе случаев связано с приемом

фенопрофена. В недавних эпидемиологических исследованиях было показано, что риск тяжелого поражения

почек наиболее высок у больных, длительно получающих ацетоменофен или другие НПВС, в то время как

прием аспирина не ассоциируется с нарастанием частоты почечной патологии (T. V. Perneger и соавт., 1994).

Практически все НПВС, хотя и крайне редко, могут вызывать развитие гепатита (M. Rabinovitz и D. H. Van

Thei, 1993). Наиболее часто это описано на фоне лечения изоксикамом, сулиндаком и пирпрофеном, реже —

индометацином и кетопрофеном, и в единичных случаях — при приеме диклофенака и пироксикама (<

1/500000).

Наиболее частыми неврологическими побочными эффектами НПВС, развитие которых, как правило,

связано с приемом индометацина, являются головные боли. Иногда головные боли сочетаются с другими

неврологическими расстройствами, такими, как головокружение, галлюцинация, депрессия, деперсонализация,

очень редко — судороги. Перечисленные неврологические симптомы обычно развиваются в течение первых

дней приема НПВС и быстро исчезают после отмены препаратов. У лиц пожилого возраста на фоне лечения

НПВС иногда наблюдается своеобразный симптомокомплекс, проявляющийся вначале ухудшением памяти, а

впоследствии спутанностью сознания, депрессией и сонливостью. Наконец, у некоторых больных СКВ после

однократного приема препаратов (наиболее часто ибупрофена, реже толметина и сулиндака) описано быстрое

развитие симптомов асептического менингита. Эти проявления исчезают в течение

48 ч после отмены

препаратов.

Гиперчувствительность

Часть больных

(1-2%) обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВС

подавлению активности ЦОГ. Это приводит к появлению симптомов бронхиальной астмы, крапивницы или

более тяжелых проявлений анафилаксии. Наиболее часто развитие гиперчувствительности наблюдается у лиц с

клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и астму, и на фоне приема сильных

ингибиторов ЦОГ (аспирин, индометацин).

Кожные реакции

Кожный зуд и небольшая сыпь — хорошо известные побочные эффекты НПВС, однако тяжелые кожные

реакции развиваются крайне редко. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, а также

фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата, чем при приеме других НПВС. Имеются отдельные сообщения о

развитии узловатой эритемы, гиперчувствительного васкулита, многоформной эритемы (включая синдром

Стивенса—Джонсона), эксфолиативного дерматита.

Гематологические нарушения

Наиболее опасными токсическими реакциями являются гематологические, такие, как агранулоцитоз и

апластическая анемия. Фенилбутазон и индометацин фактически являются единственными НПВС, на фоне

лечения которыми документировано развитие этих осложнений. Необходимо иметь в виду и

антитромбоцитарный эффект НПВС, наиболее выраженный у аспирина. С практической точки зрения эти

данные свидетельствуют, во-первых, о необходимости более тщательного гематологического контроля при

лечении фенилбутазоном и индометацином, чем при лечении другими НПВС, и во-вторых, о целесообразности

использования НПВС короткого действия у больных с желудочным кровотечением в анамнезе.

Хотя все НПВС дают сходный спектр побочных эффектов, некоторые из них чаще развиваются при

определенных заболеваниях. Например, имеются данные о том, что на фоне лечения напроксеном и

диклофенаком изменение показателей печеночных проб чаще наблюдается у больных остеоартритом, чем

больных PA, (D. E. Furst и соавт., 1993). Аспирин более гепатотоксичен при ювенильном хроническом артрите

и, вероятно, СКВ, чем при других заболеваниях. Асептический менингит описан только при СКВ и близких

ДБСТ, он практически никогда не развивается при РА, остеоартрите и серонегативных спондилоартритах.

Взаимодействия НПВС с другими препаратами

В процессе лечения НПВС необходимо иметь в виду их способность взаимодействовать с другими

лекарственными средствами, особенно непрямыми антикоагулянтами, диуретиками, b-блокаторами,

ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), солями лития и пробенецидом (A. L. Tonkin и L.

M. H. Wang, 1988), которые нередко назначают больным ревматическими заболеваниями, особенно в пожилом

возрасте (таблица 2.6.).

Таблица 2.6. Наиболее важные лекарственные взаимодействия НПВС с другими препаратами (по P. J.

Clements, H. E. Paulus, 1993)

Лекарственные взаимодействия

Эффект

Рекомендации

Салицилаты/антациды

Снижение уровня салицилатов

Оценить необходимость антацидов;

назначить другой НПВС

Антикоагулянты/ фенилбутазон

Увеличение протромбинового

Назначить ибупрофен, напроксен или

времени

толметин

Антикоагулянты/ НПВС

Увеличение риска

Использовать низкие дозы ГК?

кровотечений (нарушение

функции тромбоцитов,

повреждение слизистой

желудка)

b-блокаторы/ НПВС

Уменьшение гипотензивного

Не назначать бутадион, аспирин,

эффекта

индометацин

Периферические вазодилататоры/

Уменьшение гипотензивного

Увеличить дозу гипотензивных

НПВС

эффекта

препаратов; использовать тиазидовые

диуретики

Ингибиторы АПФ/ НПВС

Уменьшение гипотензивного

эффекта

Диуретики/ НПВС

Уменьшение натрий-

уретического, диуретического,

гипотензивного действия

фуросемида; уменьшение

гипотензивного, но не

мочегонного действия

гипотиазида

Салицилаты/ГК

Снижение уровня салицилатов

Использовать другой НПВС

Метотрексат/салицилаты,

Увеличение концентрации МТ

При необходимости снизить дозу МТ;

фенилбутазон (другие

в сыворотке, связанное со

использовать другой НПВС

НПВС)/пробенецид

снижением клиренса

Фенитоин/фенилбутазон, Салицилаты

Увеличение токсичности

Использовать другой НПВС

фенитоина

Пробенецид,

Подавление урикозурии

То же

сульфинпиразон/салицилаты (низкие

дозы)

НПВС/пробеницид

Подавление экскреции НПВС,

Подбирать дозу НПВС

увеличение токсичности

НПВС/аспирин

Снижение концентрации

Избегать сочетанного приема НПВС и

НПВС

аспирина

Дигоксин/аспирин, ибупрофен

Увеличение уровня дигоксина

Мониторировать концентрацию

дигоксина, использовать минимальные

дозы НПВС

НПВС/омепразол, Н2-блокаторы,

Снижение секреции

мизопростол

желудочного сока

Пироксикам/циметидин

Увеличение концентрации

Снизить дозу пироксикама

пироксикама

Использование НПВС при СКВ

Артрит и артральгии относятся к числу частых проявлений СКВ, при умеренной выраженности которых в

отсутствие других признаков активности болезни нередко используют НПВС. Однако назначать НПВС при

СКВ следует с особой осторожностью из-за возможности развития необычных, тяжелых побочных эффектов, в

первую очередь асептического менингита, описанного на фоне лечения ибупрофеном, толметином и

сулиндаком. При СКВ НПВС чаще оказывают гепатотоксическое действие

(обычно проявляющееся

изолированным увеличением уровня трансаминаз), чем при других заболеваниях. Кроме того, эти препараты

могут вызывать ослабление клубочковой фильтрации (особенно у больных с предсуществующим поражением

почек, застойной сердечной недостаточностью и циррозом печени), снижать эффективность фуросемида и

тиазидовых диуретиков, вызывать задержку жидкости, повышение АД, повреждение ЖКТ. Не следует сочетать

ГК и салицилаты, поскольку это приводит к снижению уровня ГК и увеличению концентрации салицилатов в

сыворотке, а следовательно уменьшает эффективность ГК и увеличивает токсичность салицилатов.

Использование аспирина при АФС

Агрегация тромбоцитов в ответ на повреждение сосудистой стенки или в связи с воздействием аФЛ на

мембрану тромбоцитов является одним из возможных механизмов развития тромбозов при АФС.

У больных с акушерской патологией, связанной с АФС, монотерапия аспирином применяется редко, как

правило, его назначают в сочетании с преднизолоном или гепарином. Имеются наблюдения об использовании

аспирина в дозе от 80 до 1300 мг у больных с поражением ЦНС. На фоне лечения аспирином иногда удается

полностью купировать преходящие нарушения зрения, избежать развития повторных инсультов.

Описана больная с АФС, проявлявшимся быстропрогрессирующей гемолитической анемией,

тромбоцитопенией, тромбозом вен сетчатки, двумя эпизодами церебральных тромбозов и легочной

геморрагией, у которой высокие дозы преднизолона, плазмаферез, IVIg и ЦФ не позволяли контролировать

течение болезни. Однако назначение аспирина в дозе

100 мг/сутки позволило купировать анемию и

тромбоцитопении. Полагают, что эффективность аспирина именно в отношении цитопенических проявлений

АФС связана с его способностью подавлять экспонирование отрицательно заряженных фосфолипидных

эпитопов на мембранах клеток крови в процессе их агрегации.

По мнению Y. Shoenfeld и соавт. (1995), способность аспирина предотвращать акушерскую патологию у

больных с АФС связана с тем, что препарат, подавляя синтез ПГ, вызывает гиперпродукцию ЛТ. Â свою

очередь ЛТВ4 и ЛТС4 могут стимулировать синтез ИЛ-3, необходимого для нормального протекания

беременности и развития плода.

Использование НПВС в период беременности и лактации

НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных уродств у экспериментальных

животных, однако убедительных данных, указывающих на тератогенность НПВС у человека, не получено. На

основании анализа информации, полученной при обследовании более 14 000 матерей и их новорожденных

установлено, что прием аспирина в

1 триместре беременности не ассоциируется с увеличением риска

врожденных нарушений у новорожденных (A. Schoenfeld и соавт., 1992).

У женщин, получавших в период беременности НПВС, отмечено развитие побочных реакций,

проявлявшихся в увеличении продолжительности гестации, длительности родов и повышении кровопотери, а у

новорожденных иногда наблюдалась задержка роста. Такие нарушения, как церебральные геморрагии,

окулоартикулярная дисплазия, преждевременное закрытие дуктус артериолус, неонатальный ацидоз отмечены

лишь в единичных клинических наблюдениях, наиболее часто при использовании матерями индометацина.

Поскольку НПВС являются слабыми аминокислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в

молоке; тем не менее, их применение у кормящих матерей нежелательно. При наличии показаний

рекомендуется использовать пропионовые производные

(ибупрофен, флурбипрофен) или производные

фенилуксусной кислоты

(диклофенак), которые имеют короткую продолжительность жизни и образуют

инертные метаболиты.

Список литературы К главе "Нестероидные противовоспалительные

препараты"

1. Бунчук Н. В.: Нестероидные противовоспалительные средства в лечении ревматоидного артрита.

Клиническая ревматология. 1994; 1; 42-43.

2. Насонова В. А., Сигидин Я. А.: Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. М. Москва.

1985.

3. Дауни У: Роль препарата мизопростол в лечении гастропатий, вызываемых нестероидными

противовоспалительными препаратами. Ревматология 1992; 24: 40-43.

4. Abramson S. B., Cherksey B., Coode D., et al.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs exert different effects on

neutrophil function and plasma membrane viscosity. Inflammation. 1990; 14: 11-30.

5. Altman R. D.: Neutrophil activation: an alternative to prostaglandin inhibition as the mechanism of action for

NSAIDs. Semin. Arthritis Rheum., 1990; 19 (suppl. 2): 1-5.

6. Bjarnason 1., Hayllar J., Macpherson A. J., Russel A. S.: Side effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs

on the small and large interstine in humans. Gastroenterol. 1993; 104: 1832-1847.

7. Brooks P. Ì.: Clinical management of rheumatoid arthritis. Lancet. 1993; 341: 286-290.

8. Brooks P. Ì., Day R. 0.: Nonsteroidal antiinflammatory drugs differences and similarities. New Engl. J. Med.

1991; 324: 1716-1725.

9. Brune К.: Prostaglandins and the mode of action of antipiretic analgesic drugs. Amer. J. Med., 1983; 75: 19.

10. Catania A., Arnold J., Macaluso A., et al.: Inhibition of acute Inflammation in the periphery by central action

of salicylates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 8544-8547.

11. Clements P. J., Paulus Í. E., Nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDS). In. Textbook of Rheumatology.

Ed. W. N. Kelly, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. 1993. B. Saunders Company. Philadelphia, London.

Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. V. 1. 700-730.

12. Chang D. M., Baptiste P., Schur P. Í.: The effect of antirheumatic drugs on interleukin I (IL-I) activity and IL-I

and IL-I inhibitor production by human monocytes. J. Rheumatol., 1990; 17: 1148-1157.

13. Ehsanulian R. S., Page Ì. C., Tidesley G., Wood J. R.: Prevention of gastroduodenal damage induced by

nonsteroidal antiinflammatory drugs: controlled trial of ranitidine. Br. Med. J. 1988; 297: 1017-1021.

14. Flescher E., Fossum D., Gray P. J., et al.: Aspirin-like drugs prime human T cell: modulation of intracellular

calcium concentration. J. Immunol., 1991; 146: 2553-2559.

15. Furst D. E. Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis. Rheum. 1994; 37: 1-9.

16. Giardello F., M., Hamilton S. R., Krush A. J., et al.: Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in

familial adenoma tous polyposis. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1313-1316.

17. Gilman A. G.: G protein: transduser of receptor generation signals. Ann. Rev. Biochem., 1987; 56: 615-649.

18. Graham D. Y., Agarwal N. A., Roth S. H.: Prevention of NSAID-induced gastric ulcer with misiprostol:

multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 1988; ii: 1277-1280.

19. Hardin J. G., Longenecker G. L. Handbook of drug therapy in rheumatic disease. Pharmacology and clinical

aspect. Little, Brown and Company. Boston, Toronto, London. 1992.

20. Huskisson E. C., Woolf D. L., Balme H. W., et al.: Four new antiinflammatory drugs: responses and variations.

B. M. J. 1976; i: 1048-1049.

21. Ip M., Lomas A., Shaw J., et al.: Effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on neutrophil chemotaxis: an in

vitro and in vivo study. Br. J. Rheumatol., 1990; 29: 363-367.

22. Jeremy J. Y., Mikhalidis D. D.: NSAID efficacy and side-effects: are they wholly prostaglandin-mediated. J.

Drug Rev. 1990; 3: 3-4.

23. Kaufman H. J., Taubin H. L.: NSAID activate quescent inflammatory bowel disease. Ann. Int. Med. 1987;

107: 513-516.

24. Kistis E. A., Weissman G., Abramson S. B.: The prostaglandin paradox: additive inhibition of neutrophil

function by aspirin-like drugs and the prostaglandin El analog misoprostol. J. Rheumatol. 1991; 18: 1461-

1465.

25. Корр Е., Ghosh S.: Inhibition of NF-kB by sodium salicylate and aspirin. Science. 1994; 265: 956-959.

26. Langham M. J. S., Well J., Wainwright P., et al.: Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual

nonsteroid antiinflammatory drugs. Lancet. 1994: 343: 1075-1078.

27. Lanthier P., Detry R., debongnie J. C., et al.: Solitary rectal lesions due to suppositories containing

acetylsalicylic acid and paracetamol. Gastroenterol. Clin Biol. 1987; II: 250-253.

28. Lichtenstein D. R., Syngal S., Wolfe M.: Nonsteroidal antiinflamatory drugs and the gastrointestinal tract: the

double-edged sword. Arthritis Rheum. 1995; 38: 5-18.

29. Logan R. F., Little J., Hawtin P. G., Hardcastle J. D.: Effect of aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs

on colorectal adenomas: case-control study of subjects participating in the Nottingham fecal occult blood

screening program. Br. Med. J.: 1993; 307: 285-289.

30. Meade E. A., Smith W. L, DeWitt D. L: Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase

(cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. J. Biol. Chem. 1993;

268: 6610-6614.

31. Miller R. P.: Misiprostol for the treatment of peptic ulcer and antiinflammatory drug induced gastroduodenal

ulceration. New Engl. J. Med.: 1992; 327: 1575-1580.

32. Morris A. J., Madhock R., Sturrock R. D., et al.: Endoscopic diagnosis of small bowel ulceration in patients

receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Lancet 1991; 337: 520.

33. Morris A. J., Wasson L. A., MacKenzie J. F.: Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointerstinal blood

loss. Gut 1992; 33: 887-889.

34. Pipkin G., Mills J. G.: Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-associated and duodenal damage. Dig.

Dis. 1993; II (suppl. ): 1-13.

35. Rabinovitz M., Van Theil D. H.: Hepatotoxicyty of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am. J. Med., 1992;

87: 1696-1704.

36. Riddel R. H., Tanaka M., Mazzoleni G.: Non steroidal antiinflammatory drugs as a possible cause of

collagenous colitis: a case-control study. Gut 1992; 33: 683-686.

37. Robinson M. G. Jr, Griffin J. W., Bowers J., et al.: Effect of ranitidine on gastroduodenal damage induced by

nonsteroidal antiinflammatory drugs. Dig. Dis. Sci. 1989; 34: 424-428.

38. Rodriguez L. A. G., Jick H.: Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with individual

nonsteroid antiinflammatory drugs. Lancet. 1995: 343: 769-772.

39. Rogers J., Kirby L. C., Hempelman S. R., et al.: Clinical trial of indometacin in Aizheimer's disease.

Neurology 1993; 43; 1609-1611.

40. Scheiman J. M., Elta G. H.: Gastroduodenal mucosal damage with salsalate versus aspirin: results of

experimental models and endoscopic studies in humans. Semin. Arthritis Rheum. 1990; 29: 121-127.

41. Seibert К., Zhang Y., Leahy K., et al.: Pharmacological and biochemical demonstration of the role of

cyclooxygenase 2 in inflamation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994; 91: 1203-12017.

42. Shacter E., Lopez R. L., Pati S.: Inhibition of the myeloperoxidase-H202-C1-system of neutrophils by

indometacin and other nonsteroidal antiinflammatory drugs. Biochem Pharma col., 1991; 41: 975-984.

43. Shoenfeld Y., Blank M., Fishman P.: Antiphospholipid syndrome: from laboratory bench to the patient's

bedside. Lupus 1995; 4 (suppl. 1): S33-S36.

44. The multicenter salsalate/aspirin comparison study group: does the acetil group of aspirin contribute to the

antiinflammatory efficacy of salicilic acid in the treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1989; 16: 321

327.

45. Ten Wolde S., Dijkmans B. A. C., Janssen M., et al.: A double-blind placebo-controlled study of ranitidine for

the prevention of reccurent peptic ulcer disease in rheumatoid arthritis patients on nonsteroidal

antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum. 1994; 37: S258.

46. Thun M. J., Namsoodiri M. M., Heath C. W.: Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl. J.

Med. 1991; 325: 1593-1596.

47. Tildesley G., Ehsanullah R. S. B., Wood J. R.: Ranitidine in the treatment of gastric and duodenal ulcers

associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Brit. J. Rheumatol. 1993; 32: 474-478.

48. Vane J.: Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action of aspirin-like drugs. Nature. 1971;

231: 232-234.

49. Walan A., Bader J. P., Classen M., et al.: Effects of omeprasol and ranitidine on ulcer healing and relapse rates

in patients with benigh gastric ulcer. N. Engl. J. Med. 1989; 320: 69-75.

50. Wallace J. L., Granger D. N.: Pathogenesis of NSAID gastropathy: are neutrophils the culprits. TIPS 1992; 13:

129-130.

51. Walt D. R.: Treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced gastropathy. Clin. Pharm. 1992; II: 690-

704.

52. Welch К. M. A.: Drug therapy of migrane. New Engl. J. Med. 1993; 329: 1476-1483.

53. Wright V.: Arthrotec: a review of a new concept in NSAID therapy. J. Orthopedic Rheumatol. 1993; 6: 129-

133.

54. Wu К. К., Sanduja R., Tsai A. L., et al.: Aspirin inhibits interleukin I-induced prostaglandin H synthase

expression in cultured endothelial cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991; 88: 2384-2387.

ГЛАВА 3 ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

История применения ГК в медицине неразрывно связана с развитием ревматологии. Хорошо

известно, что именно ревматологи (Phillip Hench и сотрудники из клиники Мейо) в 1949 г. впервые в

мировой практике применили ГК для лечения РА и достигли поразительного клинического эффекта. Это

исследование ознаменовало начало новой эры в лечении воспалительных заболеваний человека. До сих

пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии, ГК остаются наиболее

универсальными противовоспалительными агентами, обладающими, кроме того, и выраженной

иммуномодулирующей активностью

(L. Axelrod,

1993). Сфера применения ГК при заболеваниях

человека чрезвычайно широка и включает трансплантацию, аллергические и гематологические болезни,

патологию почек, печени, кишечника, болезни глаз, кожи и др. Каждый год в США ГК используют более

5 миллионов человек. При этом наиболее широкое применение ГК нашли при лечении ревматических

болезней (R. P. Kimberley, 1992).

Заболевания, для лечения которых используются ГК

Первичная и вторичная надпочечниковая недостаточность

Ревматические заболевания (см.табл. 3.3)

Заболевания почек:

• гломерулонефрит

• нефротический синдром

Аллергические заболевания:

• ангионевротический отек

• крапивница

• контактный и атопический дерматит

• аллергический ринит

• многоформная эритема

Заболевания легких:

• бронхиальная астма

• фулминантный или диссеминированный туберкулез

• аспирационная пневмония

• респираторный дистресс-синдром

• саркоидоз

Дерматологические заболевания:

• пузырчатка

• буллезный герпетиформный дерматит

• псориаз

Гастроэнтерологические заболевания:

• язвенный колит

• болезнь Крона

• глютеновая энтеропатия

• хронический активный гепатит

• алкогольный гепатит

Злокачественные новообразования:

• рак молочной железы

• лейкозы

• лимфомы

• рвота, индуцированиня химиотерапией

Другие заболевания:

• септический шок

• гиперкальциемия

• пересадка органов

• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

• гемолитическая анемия

• рассеянный склероз

• отек мозга

В ревматологии системное применение ГК является основным (или одним из основных) подходом

к лечению таких заболеваний, как гигантоклеточный артериит, ревматическая полимиалгия, ПМ/ДМ,

СКВ, рецидивирующий полихондрит, смешанное заболевание соединительной ткани, системные

васкулиты, эозинофильный фасциит, синдром эозинофилии/миалгии, позволяющим существенно

улучшить прогноз и качество жизни больных. ГК широко используют в комплексном лечении ССД, РА и

даже у больных с тяжелыми формами серонегативных спондилоартропатий и подагры. Локальное

введение ГК — важный метод лечения артритов, патологии мягких тканей и связочного аппарата (L.

Axelrod, 1993).

Общая характеристика ГК

ГК являются производными прегнана с кетоновыми группами у 3-го и 20-го и гидроксильной

группой у 21-го атомов углерода и ненасыщенной связью между 4-м и 5-м атомами, синтезируются из

холестерина. Термин "глюкокортикоид" подчеркивает способность этих агентов стимулировать

отложение гликогена в печени и глюконеогенез. Основным ГК, образующимся у человека, является

гидрокортизон

(кортизол). Глюкокортикоидная активность зависит от присутствия гидроксильной

группы в положении 11 стероидной молекулы и усиливается при образовании двойной связи между 1-м

2-м атомами углерода

(преднизон, преднизолон), присоединением а-метильной группы в

6-м

положении (6-метилпреднизолон) или введении фтора в 9-е положение и функциональной группы в 16-е

положение (триамсинолон, дексаметазон, бетаметазон).

Продукция кортизола клетками коры надпочечников непосредственно регулируется АКТГ

передней доли гипофиза и опосредованно

— кортикотропным гормоном

(кортиколиберин)

гипоталамуса, который усиливает секрецию АКТГ. Регуляция синтеза ГК происходит по принципу

обратной негативной (feedback) ингибиции: увеличение уровня кортизола или введение синтетических

ГК вызывает уменьшение секреции АКТГ. Этот процесс носит быстрый и пролонгированный характер и

приводит к ингибиции синтеза как АКТГ, так и кортиколиберина. Однако у здоровых людей стрессорные

стимулы преодолевают влияние обратной ингибиции. Важными факторами, стимулирующими

высвобождение АКТГ и ГК, являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6), в свою очередь ГК

подавляют синтез этих цитокинов (E. M. Sternberg и соавт., 1992). Таким образом, опосредованное ИЛ-1

увеличение секреции ГК — компонент нормального ответа организма на стрессорные (в том числе

антигенные) стимулы и этот процесс контролируется за счет обратной ингибиции ГК.

Фармакодинамика

Системные эффекты ГК зависят от трех основных факторов: 1) количества активного препарата,

поступающего в системную циркуляцию; 2) взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами; 3)

продолжительности связывания ГК с рецепторами. Биодоступность пероральных ГК зависит от уровня

их растворимости в ЖКТ и абсорбции в системную циркуляцию. Биодоступность ГК, для активации

которых необходима биотрансформация в печени (например, преднизона в преднизолон), определяется

уровнем активного компонента, присутствующего в циркуляции. При пероральном приеме преднизолона

его биодоступность колеблется от 50 до 100%, максимальная концентрация в сыворотке достигается

через

1.3-3.0 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ГК, за исключением препаратов со

специальным кишечным покрытием, биодоступность которых существенно снижается. Системная

абсорбция ГК наблюдается и при их локальном применении, она колеблется от 30 до 90%. Кожная

абсорбция ГК увеличена у детей, усиливается при аппликации после мытья, на пораженную кожу или на

участки тела с тонкой кожей.

ГК — липофильные вещества, которые распределяются по всему организму. Примерный объем

распределения преднизолона, однако, составляет

0.35-0.7 л/кг. Это связано с очень высокой

способностью ГК связываться с белками сыворотки. К стероидсвязывающим белкам относятся альбумин

и транскортин. При низкой концентрации ГК 80-90% связаны с белком. Но при использовании высоких

доз ГК их белковосвязывающая способность снижается до

60-70% за счет насыщения

транскортинсвязывающих участков и большее количество свободного препарата диффундирует в

периферические ткани. Это приводит к более высокому объему распределения ГК и увеличивает риск

развития побочных эффектов. Сходные процессы могут наблюдаться у больных с гипоальбуминемией,

при которой рекомендуется использовать меньшие дозы препарата.

Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК

выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и концентрации

препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при

использовании высоких концентраций преднизолона

(около

70 мг/день). Факторы, приводящие к

снижению клиренса ГК, включают печеночную и почечную недостаточность, пожилой возраст больных

(более 65 лет), сочетанное использование некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы

и др). Увеличение клиренса наблюдается у лиц, длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом,

а также при использовании некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и

др.)

ГК в основном различаются по продолжительности биологических эффектов и по соотношению

между глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностью

(таблица

3.1.). Используемые в

клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и длительного действия. Это

деление основывается на продолжительности супрессии АКТГ после однократного приема препарата в

дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме составляет

80-115 мин., а для других ГК этот показатель составляет 0,5 ч для кортизола, 3.4-3.8 ч для преднизона,

2.2-3.5 ч для преднизолона, 1.3-3.1 ч для метилпреднизолона, 1.8-4.7 ч для дексаметазона. Различия в

длительности полужизни ГК зависят от фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно

связана с используемыми дозами ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является

следствием нелинейного связывания ГК с белками плазмы; при увеличении дозы возрастает уровень не

связанных с белком ГК. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не

является абсолютной. Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую продолжительность

полужизни, но дексаметазон обладает более выраженной глюкокортикоидной активностью. На

основании данных о длительности супрессии АКТГ ГК подразделяются на 3 основные группы. В первую

группу входят короткоживущие ГК

(кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон,

метилпреднизолон), после приема которых синтез АКТГ восстанавливается через 24-36 ч. Во вторую

группу включены ГК со средним по длительности периодом полужизни (триамсинолон и параметазон),

которые подавляют АКТГ на 48 ч. Третью группу составляют длительноживущие ГК (дексаметазон и

бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч. Очевидно, что продолжительность супрессии

синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни препаратов в плазме. Следовательно,

длительность действия ГК зависит не только от времени их присутствия в циркуляции. Полагают, что ГК

могут находиться внутри клетки в связи с ГК-рецепторами в течение определенного времени после их

исчезновения из циркуляторного русла. Кроме того, воздействие ГК на клетки ведет к серии событий,

выраженность и последствия которых прямо не зависят от биологического действия самих ГК.

ГК хорошо всасываются в ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические

аналоги в плазме быстро связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортином), который

относится к фракции а-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с

транскортином ГК не обладают биологической активностью. Часть ГК

(10-15%) связывается с

альбумином. Таким образом, только небольшая часть ГК остается в свободной форме и обеспечивает

физиологическую и фармакологическую активность ГК. У здоровых людей связывающая способность

транскортина подвержена суточным колебаниям. У лиц, длительно леченных ГК, связывание ГК с

транскортином снижено, а нормальные суточные колебания кортикостероидсвязывающей активности

нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК оказывает влияние не только на эндогенную

секрецию стероидов, но и на транспорт ГК в циркуляции. Существует несколько патологических

состояний, которые потенциально могут негативно влиять на фармакологические свойства ГК. Так, у

больных с гипоальбуминемией наблюдается увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии

ГК, а у больных с циррозом печени отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие

гипертиреоза приводит к снижению биодоступности ГК, что обусловлено нарушением абсорбции и

усилением печеночного клиренса преднизолона. В то же время беременность не оказывает

существенного влияния на эффективность терапии ГК и не приводит к увеличению частоты побочных

эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту, супрессии гипоталамо-гипофизарной оси и развития

синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не приводит к увеличению частоты врожденных

дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы плода. Предполагается, что вследствие

очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей прием этих препаратов матерями не дает

серьезных нежелательных эффектов у новорожденных.

Метаболизм ГК ускоряется на фоне лечения такими препаратами, как фенитоин, карбамазепин,

барбитураты, рифампин, которые индуцируют активность печеночных микросомальных ферментов.

Лечение этими препаратами может привести к необходимости увеличения дозы ГК, и их по возможности

следует избегать. С другой стороны, кетоконазол увеличивает биодоступность больших доз

преднизолона за счет подавления активности печеночных микросомальных ферментов. Кроме того,

биодоступность ГК снижается на фоне лечения антацидными препаратами. Прием ГК приводит к

снижению уровня салицилатов, увеличению потребности в гипогликемических и гипотензивных

средствах.

Для лечения ревматических заболеваний используются главным образом ГК короткого действия

— преднизолон и метилпреднизолон. Длительный прием триамсинолона (полькартолон, кенакорт)

нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения ЖКТ, а

дексаметазона

(дексазон)

— из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и

значительной задержки жидкости (таблица 3.1.).

Таблица 3.1. Характеристика глюкокортикоидных препаратов

Кортизолон Преднизо-

Триамсино-

Метилпредни-

Дексаметазон

лон

золон

содержание .. 1 2 3 4 ..