поиск по сайту правообладателям
|
|
|
содержание .. 1 2 3 ..
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список принятых сокращений
Предисловие
Азатиоприн АЗ
Артериальная гипертензия АГ
Адренокортикотропный гормон АКТГ
Антигенпрезентирующие клетки АПК
Ангиотензин-превращающий фермент АПФ
Антифосфолипидный синдрома АФС
Антифосфолипидные антитела ФЛ
Глюкокортикоиды ГК
Главный комплекс гистосовместимости ГКГ
Диффузные болезни соединительной ткани ДБСТ
Дерматомиозит ДМ
Естественные киллерные клетки ЕК-клетки
Желудочно-кишечный тракт ЖКТ
Идиопатические воспалительные миопатии ИВМ
Интерлейкины ИЛ
Интерферон ИФ
Клеточные молекулы адгезии КМА
Лейкотриены ЛТ
Матриксные металлопротеиназы ММП
Метотрексат МТ
Макрофаг МФ
Моноциты МЦ
Нестероидные противовоспалительные препараты НПВС
Острофазовые белки ОФБ
Простагландины ПГ
Полимиозит ПМ
Рецептор Р
Ревматоидный артрит РА
Ревматоидный фактор РФ
Системная красная волчанка СКВ
С-реактивный белок СРБ
Системная склеродермия ССД
Т-клеточные рецепторы ТКР
Трансформирующий фактор роста ТФР
Фактор активации тромбоцитов ФАТ
Фактор некроза опухоли ФНО
Хлорамбуцил ХБ
Циклооксигеназы ЦОГ
Циклоспорин ЦсА
Циклофосфамид АЦФ
Эндотелиальная клетка ЭК
ПРЕДИСЛОВИЕ
Воспалительные ревматические заболевания, основными формами которых являются ревматоидный
артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), системные васкулиты, серонегативные и
микрокристаллические артропатии, относятся к числу наиболее тяжелых форм хронической патологии
человека. Фармакотерапия этих заболеваний продолжает оставаться одной из наиболее сложных проблем
современной клинической медицины. Этиология многих болезней неизвестна, что делает невозможным
проведение эффективной этиотропной терапии. Однако в расшифровке их патогенеза в последние годы
наметился очевидный прогресс, что в первую очередь обусловлено расширением знаний о структурных и
функциональных особенностях системы иммунитета, механизмах развития иммунного ответа и воспаления.
В настоящее время для лечения ревматических заболеваний используется большое число лекарственных
средств с различной химической структурой и фармакологическими механизмами действия, общим свойством
которых является способность подавлять развитие воспаления. К ним относятся нестероидные
противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, обладающие противовоспалительной активностью и так
называемые базисные противоревматические препараты
(соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антималярийные
препараты, цитотоксики и др.), которые, как полагают, оказывают более глубокое воздействие на иммунную
систему и воспалительные процессы, лежащие в основе ревматических заболеваний. Интенсивно
разрабатываются новые подходы к лечения, основанные на использовании иммунотерапевтических методов.
В нашей стране было опубликовано несколько монографий, посвященных фармакотерапии ревматических
заболеваний (В. А. Насонова, Я. А. Сигидин. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний, 1985; В. А.
Насонова, М. Г. Астапенко. Клиническая ревматология, 1989; Я. А. Сигидин, Н. Г. Гусева, М. М. Иванова.
Диффузные болезни соединительной ткани, 1994). Однако в последние годы появилось очень большое
количество новых клинических и экспериментальных данных, касающихся механизмов действия, тактики
применения и эффективности как ранее известных противоревматических препаратов, так и новых
лекарственных средств и методов лечения.
В книге систематически изложены современные сведения о наиболее важных противовоспалительных
препаратах, однако основной задачей явилось ознакомление с новыми тенденциями в развитии фармакотерапии
воспалительных ревматических заболеваний.
Мы надеемся, что книга окажется полезной практическим врачам в лечении больных ревматическими
заболеваниями и стимулирует интерес к фармакологическим аспектам ревматологии у специалистов,
занимающихся разработкой теоретических проблем медицины, иммунологов, биохимиков, фармакологов.
Выражаем огромную признательность Е. Н. Литвак и Н. Ю. Милосердовой, а также Компании "АГАБ"" и
рекламно-издательской группе "М-СИТИ" за помощь в подготовке книги.
ВВЕДЕНИЕ
СОВРЕМЕННЫЕ КЛАССИФИКАЦИИ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Одним из наиболее часто встречающихся и тяжелых ревматических заболеваний является РА, для лечения
которого используется весь арсенал противоревматических препаратов и методов терапии (В. А. Насонова и М.
Г. Астапенко, 1989). Именно поэтому классификации противоревматических препаратов разрабатываются с
точки зрения их места в лечении РА.
На основании различий в фармакологических свойствах противоревматические препараты подразделяются
на противовоспалительные анальгетики
( НПВС); противовоспалительные глюкокортикоиды
(ГК),
иммуномодулирующие/иммуносупрессивные агенты (соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антималярийные препараты,
цитотоксики и др.). Согласно другой классификации НПВС рассматриваются как симптоматические, не
влияющие на механизмы развития заболевания, в противоположность модифицирующим болезнь или медленно
действующим антиревматическим препаратам, которые, как полагали, влияют на этиопатогенез болезни. Для
классификации противоревматических препаратов был также использован подход, учитывающий в первую
очередь их токсичность, по которой они подразделяются на препараты первой, второй и третьей линии.
Предлагалось классифицировать противоревматические препараты на основании быстроты наступления
терапевтического эффекта и его длительности после прекращения лечения. НПВС и ГК в отличие от
модифицирующих болезнь/медленно действующих противоревматических препаратов проявляют свой эффект
очень быстро (в течение несколько часов или дней). Кроме того, предполагалось, что если после отмены НПВС
и ГК обострение развивается достаточно быстро, то эффект медленно действующих противоревматических
препаратов сохраняется в течение более длительного времени.
Однако в настоящее время стало очевидным, что традиционные классификации не отвечают современным
требованиям в отношении как терминологии, так и подразделения на фармакологические категории.
Фактически только НПВС и ГК представляют собой относительно гомогенные в плане фармакологической и
терапевтической активности группы лекарственных средств.
Начиная с 1991 года под эгидой ВОЗ и Международной лиги по борьбе с ревматическими заболеваниями
создается новая классификация противоревматических препаратов (H. E. Paulus и соавт., 1992; J. P. Edmonds и
соавт., 1993), согласно которой эти препараты подразделяются на две основные категории:
I. Модифицирующие симптомы антиревматические препараты, оказывающие положительное влияние на
симптомы и клинические проявления воспалительного синовита:
1). нестероидные противовоспалительные препараты
2). глюкокортикоиды
3). медленно-действующие препараты: антималярийные, соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, антиметаболиты,
цитотоксические агенты
II. Контролирующие болезнь антиревматические препараты, влияющие на течение РА, которые должны
соответствовать следующим требованиям:
а. улучшать и поддерживать функциональную способность суставов в сочетании со снижением
интенсивности воспалительного синовита;
б. предотвращать или существенно снижать скорость прогрессирования структурных изменений в
суставах.
При этом перечисленные эффекты должны проявляться в течение не менее 1 года от момента начала
терапии; в процессе классификации препарата должен указываться срок, (не менее 2 лет) в течение которого
его терапевтический эффект соответствует перечисленным критериям.
Эта классификация отличается от предыдущих более реалистичным подходом к оценке терапевтической
эффективности препаратов при РА. В настоящее время стало очевидным, что общим доказанным свойством
всех существующих противоревматических препаратов является способность вызывать клиническое
улучшение, в то время как их возможность влиять на прогрессирование и исходы ревматоидного процесса
нельзя считать строго доказанной. Поэтому ни один противоревматический препарат в настоящее время не
может быть классифицирован как "контролирующий заболевание". Это, впрочем, не исключает возможности
переноса в процессе дальнейших исследований тех или иных лекарственных средств из первой группы во
вторую. Это положение представляется принципиальным, так как должно способствовать расширению
фармакологических и клинических исследований в ревматологии в плане разработки критериев эффективности
лечения, а также создания новых, более эффективных антиревматических средств или их рациональных
комбинаций.
Список литературы к введению "Современные классификации
противоревматических препаратов"
1. Насонова В. А., Астапенко М. Г.: Клиническая ревматология. М., 1965, 589 стр.
2. Paulus Н. Е., Scott D. L, Edmonds J. P.: Classification of antirheumatic drugs: A new proposal. Arthritis
Rheum. 1992; 35: 364-365.
3. Edmonds J. P.. Scott D. L., Furst D. E., Brooks p., Paulus Í. Å.: Antirheumatic drugs: a proposal for new
classification (editorial). Arthritis Rheum. 1993; 36: 336-339.
ГЛАВА 1 ИММУНИТЕТ И ВОСПАЛЕНИЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Иммунная система играет важнейшую роль в защите организма от чужеродных агентов и поддержании
постоянства внутренней среды. Характерной особенностью иммунной системы является специфичность
иммунного ответа. В то же время эффективное предотвращение потенциально негативных последствий
воздействия факторов внешней среды на организм человека во многом зависит и от неспецифических
механизмов иммунной защиты. Основными компонентами иммунной системы, обеспечивающими клеточные и
гуморальные иммунные реакции и развитие воспалительных процессов, являются лимфоциты и
мононуклеарные фагоциты, а также клетки сосудистого эндотелия.
1.1. Иммунный ответ
Иммунный ответ включает в себя 3 основные фазы: 1) фазу распознавания, во время которой макрофаги и
лимфоциты реагируют с чужеродным антигеном (или аутоантигеном); 2) фазу активации, заключающуюся в
клональной пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, распознающих соответствующие антигены; 3)
эффекторную фазу, которая приводит к элиминации чужеродного агента из организма.
Нормальный иммунный ответ и формирование генетически детерминированной предрасположенности к
развитию воспалительных ревматических болезней определяется генами главного комплекса
гистосовместимости (ГКГ).
ГКГ включает несколько сотен индивидуальных генов, которые кодируют экспрессию антигенов систем
HLA человека (Human Leukocyte Antigen). Гены ГКГ занимают около 1% короткого плеча шестой хромосомы
человека, включая 3000 kb ДНК.
Система HLA и её продукты в соответствии со структурными и функциональными свойствами разделяется
на классы. К классу 1 относятся HLA-A, -В и -С локусы и их серологически определяемые антигены. В локусе
А установлено 24 специфичности, в локусе В — 52 специфичности, в локусе С — 11 специфичностей. Класс II
включает специфичности, кодируемые HLA-DR, -DQ, -DP, -DN и -DO генами. К классу III относятся гены,
кодирующие белки системы комплемента Bf, С2, С4, гены цитокинов (ФНО, ИЛ-1 α/β, антагонист ИЛ-1
рецептора) , стрессорных белков (Hsp70). В центромерной части В-локуса обнаружено 5 добавочных генов,
которые получили название "В-ассоциированные транскрипты". Предполагается, что эти гены составляют
семейство класса IV ГКГ (Bodmer W. A.). Антигены классов I и II ГКГ являются гликопротеинами и имеют
доменную структуру. Антигены класса 1 присутствуют на мембранах всех ядерных клеток и тромбоцитов. Они
состоят из субъединиц "тяжелых" цепей, соединяющихся с клеткой посредством трансмембранного
гидрофобного "хвоста", и внеклеточных гидрофильных участков, составляющих 3 домена (α1,-2,-3). Тяжелые
цепи нековалентно ассоциируются с β2-микроглобулином — неполиморфным белком, гены которого находятся
вне пределов ГКГ. (α-1 и α-2 домены весьма полиморфны и имеют детерминанты, специфичные для каждого
индивидуума. Антигены класса II состоят из двух нековалентно связанных цепей, образующих α/β гетеродимер.
Антигены класса II в норме экспрессируются только на так называемых антигенпрезентирующих клетках
(АПК), функцию которых выполняют макрофаги, моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты, клетки
Лангерганса, купферовские клетки, активированные Т-лимфоциты и, вероятно, эндотелиальные клетки (ЭК).
Аминотерминальные домены α/β цепей обладают выраженной гипервариабельностью, которая определяет
полиморфизм молекул класса II ГКГ.
Важной функцией молекул ГКГ класса I и II является связывание и представление (презентирование)
процессированных пептидных фрагментов чужеродных молекул для распознавания Т-лимфоцитами (более
подробно механизмы "процессинга" антигенов будут рассмотрены ниже). При этом только клетки, имеющие
одинаковый тип молекул ГКГ, могут реагировать друг с другом; этот феномен получил название "ограничение"
(рестрикция) по ГКГ. Установлено, что процессированные пептидные фрагменты находятся как бы в "полости",
образованной полиморфными аминокислотными остатками, составляющими гипервариабельные участки
молекул ГКГ, и лишь в такой форме способны связываться с клонотипическими антигенными рецепторами Т-
лимфоцитов (ТКР). Таким образом, в отличие от иммуноглобулиновых молекул В-лимфоцитов, которые
способны непосредственно реагировать с антигенами, особенностью Т-клеточного иммунного ответа является
необходимость образования тримолекулярного комплекса, состоящего из молекулы ГКГ, процессированного
антигенного пептидного фрагмента и ТКР. Кроме того, имеются различия в стабильности связывания пептидов
с тяжелой цепью молекулы класса I или гетеродимером класса II ГКГ (K. Dormair и соавт., 1991). Молекулы
класса I образуют комплекс с цитозольными и ядерными пептидами, состоящими примерно из
9
аминокислотных остатков, который распознается специфическими рецепторами CD8+ цитотоксических Т-
лимфоцитов, Молекулы класса II ГКГ связывают пептиды, происходящие из мембранных белков (в том числе
других молекул ГКГ), которые состоят из 10-34 аминокислотных остатков (T. Elliot и соавт.,
1990), и
распознаются CD4+ хелперными Т-лимфоцитами.
Существование аллельных форм HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Во-
первых, различия аминокислотной последовательности молекул HLA может приводить к селективному
связыванию процессированных антигенных фрагментов только с определенными аллелями ГКГ. Этот процесс
получил название "селекции детерминанты". Во-вторых, молекулы ГКГ оказывают влияние на "репертуар" ТКР
в период созревания иммунной системы. Полагают, что молекулы ГКГ принимают участие в селекции Т-
клеточных клонов, экспрессирующих определенный тип ТКР. Этот процесс позитивной и негативной селекции,
с одной стороны, определяет направленность иммунного ответа к собственным молекулам ГКГ, а с другой —
формирование толерантности к собственным антигенам
(аутоантигенам). Его развитие связывают с
презентацией аутологичных антигенных фрагментов собственными молекулами ГКГ в период раннего
онтогенеза.
Итак, в процессе Т-зависимого иммунного ответа антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами
класса II ГКГ, экспрессирующимися на мембране АПК, реагируют с ТКР CD4+ Т-лимфоцитов, обладающими
свойствами Т-хелперов. ТКР состоит из двух пептидных α и β цепей (с молекулярной массой примерно 45 kD),
которые имеют вариабельные и константные участки и образуют комплекс с другим мембранным белком,
определяемым как CD3. Небольшая популяция Т-лимфоцитов экспрессирует другой тип ТКР, состоящих из
полиморфных цепей γ/σ типа. Полагают, что Т-лимфоциты, имеющие этот тип ТКР, играют важную роль в
защите слизистой оболочки кишечника и мочеполовой системы, а также патогенезе некоторых ревматических
заболеваний. Например, γ/σ Т-клетки распознают стрессорные белки бактерий в отсутствие молекул ГКГ,
некоторые из них могут реагировать с аутоантигенами поврежденных или подвергнутых стрессу клеток.
Активация Т-клеток, опосредуемая взаимодействием ТКР с процессированными АПК антигенными
фрагментами, усиливается добавочными молекулами, такими, как CD4, CD8 и LFA-1. Важное значение имеют
и так называемые костимуляторные молекулы, к которым относится CD2, взаимодействующий с LFA-3, и
CD28, взаимодействующий с В7 белком, специфичным для В-лимфоцитов. Начальная активация Т-клеток
происходит за счет перекрестного связывания ТКР, что в присутствии костимулирующих сигналов
обеспечивает активацию фосфатидилинозитольного пути. Ключевую роль в этом процессе играет
тирозинкиназа, активация которой опосредуется цитоплазматическим компонентом молекулы CD3.
Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ИЛ-4, связывание которых с
соответствующими цитокинами обеспечивает аутокринную стимуляцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов.
Кроме того, АПК начинают синтезировать растворимые медиаторы, в частности ИЛ-1, который, связываясь с
ИЛ-1 рецепторами на АПК, вызывает дополнительную активацию последних, стимулирует Т-лимфоциты и
индуцирует разнообразные системные реакции (острофазовый ответ), выходящие за рамки иммунной системы.
Большинство антигенов инициирует развитие как клеточного, так и гуморального типов иммунного ответа,
требующего кооперации СD4+Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Цитокины, синтезируемые Т-клетками
обеспечивают антигеннеспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов.
Т-лимфоциты, экспрессирующие на мембране молекулы CD8, связывают антигенные пептиды,
ассоциированные с молекулами класса I ГКГ, и обладают цитотоксической активностью. Эти клетки играют
важную роль в защите организма от вирусных инфекций и других внутриклеточных микроорганизмов. Кроме
того, антиген CD8 экспрессируется на Т-супрессорных лимфоцитах. Предполагается, что в реализации
активности этих клеток принимает участие ТФР-β.
В-лимфоциты происходят из костномозговых предшественников и в отличие от Т-клеток не подвергаются
дифференцировке в тимусе. В -лимфоциты обнаруживаются во всех лимфоидных органах, особенно в большом
количестве в миндалинах, зародышевых центрах лимфатических узлов и селезенки. В-лимфоциты
экспрессируют Fc-ðåöåïòîð (CD32), молекулы класса II ГКГ и другие детерминанты (CD19, CD20 и др.).
Основной функцией В-клеток является синтез антител. При этом В-клетки принимают участие в
"презентировании" антигенов Т-лимфоцитам. Для реализации этих функций В-лимфоциты должны
активироваться. При соответствующей стимуляции В-клетки подвергаются быстрой дифференцировке и
пролиферации, что приводит к секреции специфических антител. Некоторые В-лимфоциты, синтезирующие
иммуноглобулины, имеют морфологию плазматических клеток, другие — остаются похожими на лимфоциты.
В-клеточный ответ на так называемые Т-зависимые антигены предполагает их взаимодействие с CD4+T-
лимфоцитами. Это взаимодействие опосредуется CD40 и другими мембранными молекулами В-лимфоцитов,
обладающими костимуляторной активностью. Добавочный сигнал, необходимый для В-клеточной активации,
предоставляется самим антигеном, особенно если он способен вызывать перекрестное связывание В-клеточных
рецепторов. Это позволяет объяснить способность молекул с множественными антигенными детерминантами
(бактериальный липополисахарид, вирус Эпштейна-Барр и др.) вызывать антигеннеспецифическую активацию
В-клеток. Последняя получила название "поликлональная В-клеточная активация", и для ее развития
необходимость в Т-хелперах (CD4+T-лимфоциты) отсутствует.
1.2. Иммуногенетическая предрасположенность
С помощью современных генетических методов изучены аминокислотные последовательности
гипервариабельных участков молекул. ГКГ и получены доказательства их участия в предрасположенности к
развитию ревматических болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью. За исключением
анкилозирующего спондилита и близких серонегативных спондилоартропатий, связанных с носительством
HLA-B27 ("болезни круга HLA-B27"), все остальные аутоиммунные ревматические заболевания ассоциируются
с определенными гаплотипами HLA класса II или молекулами ГКГ класса III (T. A. Dalton и J. C. Bennet, 1992).
Установлено, что гипервариабельная область β1 домена, который, как предполагается, непосредственно
контактирует с процессированным антигеном, обладает выраженным полиморфизмом.
80-90% больных РА являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов HLA-DR4 (Dw4, Dwl4,
Dwl5). Эти гаплотипы имеют очень сходные аминокислотные последовательности
(эпитопы) в
гипервариабельном участке DRβ1-äîìåíà в положении 65-74. Имеется определенная связь между носительством
HLA-DR4 и тяжестью РА, гиперпродукцией РФ, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных
изменений в суставах. Носительство HLA-DR3-y больных РА ассоциируется с развитием побочных реакций
при применении солей золота (глава 4) и D-ïåíèöèëëàìèíà (глава 5). Предполагается, что при СКВ носительство
тех или иных антигенов ГКГ в большей степени коррелирует не с самим заболеванием, а с продукцией
определенных типов аутоантител (F. C. Arnett и J. D. Reveille, 1992).
С4 нулевой аллель (C4*QO) обнаруживается у 50-80% больных СКВ и дает относительный риск, равный 3.
Гомозиготный дефицит С4А (C4A*QO, *QO) выявляется у 10-15% больных СКВ и у 2-3% -в контроле
(относительный риск 17). При этом практически все больные с полным дефицитом Ñ4 страдают СКВ или
близкими аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, частичный дефицит С4А и/или С4В ассоциируется с
другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как хронический активный гепатит, диффузный токсический
зоб, синдром Шегрена, синдром Шенлейна-Геноха, IgA-íåôðîïàòèÿ, инсулинзависимый сахарный диабет.
Необычный вариант Ñ4Â 2.9 (С4ВЗ) с высокой частотой встречается при РА и находится в неравновесном
сцеплении с HLA-DR4. Приблизительно 75% лиц с гомозиготным С2 дефицитом имеют волчаночноподобный
синдром или другие аутоиммунные заболевания, включая ДМ/ПМ или васкулит. Предполагается, что
повышенный риск аутоиммунной патологии у больных с дефицитом компонентов комплемента связан с
нарушением клиренса иммунных комплексов.
Обсуждается значение генетического полиморфизма цитокинов в развитии ревматических болезней.
Имеются данные о том, что особенности полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК гена ФÍÎ-α у
NZBxNZW F1 мышей коррелирует с синтезом ФНО-α и развитием нефрита (C. D. Jacob и H. O. McDevitt, 1988).
Полиморфные замены в промоторном участке гена ФНО-α ассоциируются с "аутоиммунным гаплотипом"
HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 (L. J. Abracham и соавт., 1993), носительство которого отмечено при нескольких
аутоиммунных заболеваниях. Некоторые аллели ФНО-α и полиморфизм промоторных участков гена ФНО-α
ассоциируются с развитием СКВ (M. P. Bettinotti и соавт., 1993) и синтезом антител к Ro- и La-àíòèãåíàì. Другим
важным генетическим элементом является группа генов, кодирующих синтез ИЛ-1 α/β и антагониста ИЛ-1
рецептора, которые локализованы на длинном плече второй хромосомы. Отмечена связь между
полиморфизмом ИЛ-1 генов и развитием СКВ (A. I. F. Blakemora и соавт., 1993), ювенильного хронического
артрита (T. L. McDowell и соавт., 1993), ССД.
Наряду с ГКГ важную роль в предрасположенности к аутоиммунным ревматическим болезням играют
гены ТКР, кодирующие синтез иммуноглобулинов и гены, связанные с половыми гормонами (таблица 1.1.)
Таблица 1.1. Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней (по D. A. Carson, 1992)
Фактор
Механизм предрасположенности к заболеванию
Гены ГКГ
Селективное связывание аутоантигенных пептидов; экспансия
аутореактивных Т-клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию
Гены ТКР
Увеличение количества аутореактивных Т клеток; снижение способности
контролировать инфекцию, индуцирующую аутоиммунную патологию
Гены иммуноглобулинов
Нарушение презентации аутоантигенов; дефекты анергии; увеличение
синтеза аутоантител
Гены, кодирующие процессинг
Недостаточная экспрессия молекул ГКГ, предотвращающих
антигенов и транспорт пептидов
периферическую анергию; нарушение процессинга аутоантигенов
Гены комплемента
Нарушение клиренса иммунных комплексов
Гены, связанные с полом
Иммунные эффекты половых гормонов
Гены цитокинов
Иммунные эффекты цитокинов
Гены стрессорных белков
?
Гены HLA-B ассоциированных
?
транскриптов
1.3. Воспаление
Воспаление является физиологической защитной реакцией организма в ответ на тканевое повреждение.
Основу развития воспалительного процесса составляет каскад биохимических и иммунологических процессов,
направленных на элиминацию повреждающего фактора, заживление пораженных тканей и восстановление
нарушенной функции. Таким образом, воспаление, как и иммунный ответ, играет важнейшую роль в защите
организма от патогенных возбудителей, способствует репарации тканей после физического или химического
повреждения. Воспаление может быть острым или хроническим, однако в процессе развития воспалительной
реакции, как правило, наблюдаются признаки воспаления обеих форм. Начальная фаза воспаления чаще всего
протекает остро и характеризуется сосудистым ответом, участием нейтрофилов и тучных клеток. Хроническое
воспаление обычно ассоциируется с мононуклеарными клетками (макрофаги, лимфоциты, плазматические
клетки) и фибробластами. Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани.
Хроническое воспаление может следовать за острым, но иногда воспалительный процесс с самого начала имеет
черты хронического.
При аутоиммунных ревматических заболеваниях нормальный воспалительный процесс не приводит к
элиминации этиологических повреждающих факторов, которые в большинстве случаев неизвестны. Более того,
персистенция повреждающего фактора, часто сочетающаяся с нарушением нормальных механизмов,
ограничивающих выраженность воспалительных реакций, приводит к интенсификации и хронизации
воспалительного процесса, а следовательно, к прогрессирующему повреждению тканей и нарушению функции
различных органов и систем организма.
В целом, в развитии воспаления принимают участие различные клетки — лейкоциты (в первую очередь
нейтрофилы), моноциты/макрофаги, тромбоциты, лимфоциты, а также ЭК, а регуляция сосудистых и
клеточных воспалительных реакций осуществляется очень большим числом биологически активных веществ.
Важным начальным этапом воспаления является фагоцитоз, который заключается в поглощении и
деструкции инородных частиц фагоцитирующими клетками. Среди лейкоцитов периферической крови
способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты (главным образом нейтрофилы, в меньшей степени —
другие клетки) и моноциты. Процесс фагоцитоза подразделяется на несколько этапов
— прилипание,
хемотаксис, собственно фагоцитоз и внутриклеточное разрушение патогенных субстанций — и регулируется
различными хемотаксическими стимулами, такими, как анафилотоксины (С5а), иммунные комплексы, ИЛ-8 и
др.
1.4. Нейтрофилы
На мембране нейтрофилов экспрессируются рецепторы, способные связывать компоненты комплемента
С3b (CR1), iC3b (CR3; Mac-1 или CD11b/CD18) и С5а компоненты комплемента, а также рецепторы для Fc-
ôðàãìåíòà иммуноглобулинов. Иммунные комплексы и активированные компоненты комплемента, связываясь с
этими рецепторами, индуцируют секрецию воспалительных медиаторов, вызывающих тканевое повреждение.
CR1 и CR3 принимают участие в процессе опсонизации бактерий. Кроме того, CR3 выступает в качестве
молекулы адгезии, определяющей прилипание нейтрофилов к эндотелию и другим нейтрофилам. Адгезия
активированных нейтрофилов к сосудистому эндотелию является одним из начальных этапов воспалительного
процесса. Существует 3 основных класса Fc-ðåöåïòîðîâ. FcRI обладает высокой аффинностью к мономерному
lgG, обнаруживается преимущественно на нейтрофилах и других мононуклеарных клетках. FcII и FcIII
рецепторы присутствуют на нейтрофилах и мононуклеарных клетках и связывают иммунные комплексы с
более высокой аффинностью, чем мономерный lgG. FcII обнаруживаются также на В-лимфоцитах и
тромбоцитах. FcIII присутствуют на нейтрофилах, макрофагах, тромбоцитах и Т-лимфоцитах.
Нейтрофилам придают важное значение в развитии тканевой деструкции при остром и хроническом
воспалении. (H. L.Malech и J. I. Gallin, 1987). Развитие воспаления, независимо от причины и локализации,
определяется способностью нейтрофилов образовывать широкий спектр биологически активных молекул,
способных разрушать нормальные клетки и соединительную ткань. Нейтрофилы образуют не менее 50
субстанций, которые могут принимать участие в развитии воспаления и выступать в качестве медиаторов
тканевого повреждения (R. I. Lehner и соавт. 1988). Роль этих веществ заключается в первую очередь в защите
организма от патогенных воздействий. Однако, поскольку сами нейтрофилы не обладают внутренней
способностью дифференцировать чужеродные и собственные клетки-мишени, а их специфическая активность
зависит от действия других компонентов иммунной системы (антитела, комплемент, цитокины и др.), в случае
ошибочного распознавания нормальных тканей как чужеродных активация нейтрофилов вызовет повреждение
собственных клеток.
Основные секреторные продукты нейтрофилов:
Протеиназы
Супероксидные анионы
Окись азота
Цитокины
Антагонисты цитокинов
Растворимые цитокиновые рецепторы
Н+ лактат
Эйкозаноиды
Катионные белки
Гликозидаза, липаза, сульфаты
ФАТ
1.5. Макрофаги
Макрофагами являются тканевые фагоциты, происходящие из циркулирующих моноцитов. Эти клетки
играют важную роль в развитии хронического воспаления, характерного для большинства аутоиммунных
ревматических болезней, в первую очередь РА.
В процессе активации макрофаги секретируют очень большое количество субстанций, начиная от
свободных радикалов
(супероксидные анионы) и кончая веществами с высокой молекулярной массой
(фибронектин). Некоторые из них секретируются макрофагами только под влиянием воспалительных стимулов,
в то время как образование других не зависит от наличия воспаления.
Секреторные продукты мононуклеарных фагоцитов (по C. F. Nathan, 1987)
Цитокины и полипептиды:
ИЛ-1 α/β
ФНО-α
ИЛ-8
ИФ-α
ИФ-γ(?)
тромбоцитарный фактор роста (?)
ТФР-β
β-эндорфин
Компоненты комплемента:
классический путь: С2, С4, СЗ, С5
альтернативный путь: фактор В, фактор D, пропердин
ингибиторы: С3b инактиватор, β1Н
Коагуляционные факторы:
внутренний путь: факторы IX, X, V и протромбин
внешний путь: фактор VII
поверхностная активность: тканевый фактор, протромбиназа
протромболитическая активность: ингибиторы активатора плазминогена, ингибитор плазмина
Биоактивные липиды:
продукты циклооксигеназы: ПГЕ2, ПГF2α, ПГI2, тромбоксан
продукты липоксигеназы: лейкотриены В4, С, D, Е.
ФАТ
Протеиназы и их ингибиторы
Супероксидные анионы
Окись азота
Большинство макрофагальных медиаторов увеличивает интенсивность воспаления и вызывает разрушение
патогенных микроорганизмов, но они, как и нейтрофилы, могут индуцировать повреждение нормальных
тканей.
Наряду с участием в воспалительных реакциях макрофаги функционируют как АПК. Как уже отмечалось,
ключевым событием иммунного ответа является фагоцитоз и расщепление антигенов макрофагами и
представление
("презентация") подвергнутых процессингу антигенных пептидов CD4+ Т-лимфоцитам.
"Презентация" антигена
— сложный процесс, включающий интернализацию и частичное переваривание
"чужеродных" белков в лизосомах АПК с образованием комплексов, состоящих из α/β цепей молекул класса II
ГКГ и образующихся в результате переваривания интернализованных белков, пептидных фрагментов, α и β-
цепи ГКГ синтезируются независимо друг от друга в эндоплазматическом ретикулуме. При нейтральном рН
(α/β цепи не могут образовать стабильный α/β димер и быстро связываются с инвариантной Ii -цепью. Этот
процесс имеет важное физиологическое значение, так как предотвращает связывание α/β цепей с другими
белками эндоплазматического ретикулума. Кроме того, инвариантная цепь выполняет роль "чаперона",
направляющего перемещение α-Ii и β-Ii комплексов к более кислым везикулам (эндосомам) и сигнальной
молекулы, указывающей направление движения α/β цепям, но не Ii-α и Ii-β комплексам, к клеточной мембране.
Из эндоплазматического ретикулума α/Ii и β/Ii комплексы мигрируют к первичным эндосомам. Путем слияния
интрацитоплазматических пузырьков содержимое эндосом смешивается с содержимым лизосом, образуя
вторичные эндосомы, содержащие α-Ii и α/β-Ii расщепленные пептиды и кислые гидролазы. В кислом
микроокружении вторичных эндосом пептиды конкурируют с Ii цепью за связывание с α/β цепями ГКГ. Если
аффинность пептида к α/β цепям выше, чем Ii цепей, он способен вытеснять Ii и формировать комплекс с α/β
цепями ГКГ. Образование такого комплекса стабилизируется при повышении рН, после чего он начинает
перемещаться по направлению к клеточной поверхности. Таким образом, кислое содержимое очень важно для
образования α/β пептидного комплекса, особенно, если афинность процессированного пептиды низкая. В
дальнейшем комплексы, состоящие из пептидов и α/β цепей, экспрессируются на мембране макрофагов, где
распознаются СD4+Т-лимфоцитами.
1.6. Тромбоциты
Тромбоциты происходят из костномозговых мегакариоцитов и принимают участие в гемостазе,
заживлении ран и других реакциях организма на повреждение. В процессе активации и агрегации на фоне
воспаления тромбоциты секретируют большое количество разнообразных веществ, неполный перечень
которых и установленные биологические эффекты представлены в таблице 1.2.
Таблица 1.2. Тромбоцитарные продукты воспалительных реакций (по F. H. Valone. 1993)
Класс
Медиатор
Биологическая активность
Липиды
Циклооксигеназные
Тромбоксан А2
Вазоконстрикция; агрегация; усиление прилипания
нейтрофилов
Тромбоксан В2
Более стабильный аналог
ПГD2, Е2, F2
Модуляция сосудистой проницаемости, гемостаза
и функции нейтрофилов
ННТ
Хемотаксис
Липоксигеназные
12-НРЕТЕ
Вазокоистрикция; ингибиция ЦОГ; стимуляция
синтеза лейкотриена В4 лейкоцитами
12-НЕТЕ
Хемотаксис
Фосфолипиды
ФАТ
Агрегация. увеличение сосудистой проницаемости;
активация нейтрофилов и моноцитов
Áåëêè/ïåïòèäû
Плотные тельца
Серотонин
Вазоконстрикция; увеличение сосудистой
проницаемости; фиброз
α-гранулы
Тромбоцитарный фактор
Хемотаксис; митогенез клеток соединительной
роста
ткани; фактор, трансформирующий клетки
Тромбоглобулин-β
Агрегация; хемотаксис; индукция синтеза
гистамина базофилами
"Гранулярное" содержимое ИЛ-1-β
Пироген; тканевое воспаление; модуляция
пролиферации фибробластов
Катионный фактор
Стимуляция высвобождения гистамина тучными
проницаемости
клетками; хемотаксис
Эластаза
Нейтральная протеиназа
Коллагеназа
Нейтральная протеиназа
α1-антитрипсин
Ингибитор протеаз
α2-макроглобулин
Ингибитор протеаз
α2-антиплазмин
Ингибитор плазмина
Ингибитор активатора-
Ингибитор активаторов плазминогена
плазминогена-I
Пептид, активирующий
Пролиферация фибробластов
соединительную ткань III
Фактор роста эндотелия
Пролиферация эндотелия
Эпидермальный фактор
Эпидермальная и эпителиальная пролиферация
роста
Наряду с перечисленными веществами тромбоциты вырабатывают еще ряд субстанций, тесно связанных с
развитием воспалительных реакций. К ним относятся фибронектин, фибриноген, тромбоспондин,
тромбоцитарный фактор 4, β-тромбоглобулин, фактор Виллебранда, факторы D и Н, присутствующие в α-
гранулах, а также серотонин, аденозиндифосфат (АДФ) и ионы кальция, являющиеся содержимым плотных
гранул. Например, тромбоцитарный фактор 4 и β-тромбоглобулин обладают свойствами хемоаттрактантов и
активируют моноциты и нейтрофилы. Тромбоспондин
(гликопротеин с молекулярной массой
450 kD)
секретируется как тромбоцитами, так и ЭК в зоне воспаления и наряду с CD11/CD18 молекулами играет
важную независимую роль в прилипании нейтрофилов к сосудистому эндотелию. АДФ обладает
вазоконстрикторной способностью и активирует связывание интегрина gpIIb/IIIa и серотонина.
Активация тромбоцитов в процессе сосудистого повреждения определяется двумя основными
механизмами: прилипанием к поврежденной поверхности сосудов и непосредственной активацией
растворимыми факторами. Эти процессы регулируются разнообразными медиаторами как иммунной, так и
неиммунной природы. Например, адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке индуцируется коллагеном,
фибронектином, ламинином, витронектином, кристаллами уратов и др. Активация тромбоцитов в кровяном
русле может быть связана с воздействием гемостатических факторов
(тромбин, коллаген, метаболиты
арахидоновой кислоты), вазопрессина, серотонина, а в процессе иммунных реакций с ФАТ, иммунными
комплексами, субстанцией Р, компонентами комплемента. Тромбоциты экспрессируют два типа молекул
адгезии. gpIIb/IIIa является представителем семейства интегринов β-З, которые связываются с фибронектином,
витронектином, фактором Виллебранда. Р-селектин (GMP-140) — мембранный гликопротеин, локализующийся
в α-гранулах тромбоцитов и тельцах Weibel-Palade ЭК, который в процессе клеточной активации (под влиянием
тромбина) быстро транслоцируется на мембрану тромбоцитов и служит рецептором для нейтрофилов и
моноцитов. Последнее имеет очень важное значение для привлечения нейтрофилов в зону тромбоза и
воспаления
(B. Cronstein и G. Weissman,
1993). Имеются многочисленные доказательства активации
тромбоцитов при системных ревматических болезнях, таких, как РА, СКВ, ССД, системные васкулиты и др.
(M. H. Ginsberg, 1986).
1.7. Эндотелиальные клетки
Сосудистый эндотелий является высокоспециализированным метаболически активным монослоем клеток,
которые выстилают все сосуды организма человека. Ранее эндотелий рассматривался только как пассивный,
хотя и селективный барьер между кровью и тканями. Однако в настоящее время стало очевидным, что ЭК,
специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно,
выполняют многообразные функции, в том числе селективные транспортные и барьерные, участвуют в
метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, ангиогенeзе, регулируют
процессы свертывания и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции. (К. В.
Саложин и соавт. 1992; B. A. Cronstein и G. Weissman, 1993). Основные типы биологически активных
продуктов, которые обнаружены на мембране ЭК или синтезируются эндотелием, суммированы ниже (таблица
1.3.).
Таблица 1.3. Молекулы, синтезирующиеся и экспрессирующиеся сосудистым эндотелием
Факторы роста:
Антикоагулянтные белки:
тромбоцитарный
тканевый активатор плазминогена
трансформирующий β
антитромбин III
ФАТ
тромбомодулин
белок S
Цитокины:
Вазоактивные пептиды:
ИЛ-1
эндотелиальный фактор релаксации/окись
ИЛ-6
азота
ИЛ-8
эндотелины
колониестимулирующие фактор(ы)
ПГI2
ПГЕ2
Мембранные рецепторы и белки:
Внеклеточный матрикс:
класс I/II ГКГ
коллаген тип III, IV, V
АВО антигены
протеогликаны
VCAM семейство
фибронектин
IСАМ семейство
CD32 (IgG Fc)
Другие:
CD35 (С3b)
фактор Виллебранда
Clq
тромбоспондин
CD31/13 (гранулоцитарно/ макрофагальный антиген)
антиген Кавасаки
CDw29 (антиген 120-130kDa)
CD34 (миелоидный антиген)
CD41 (IIb/IIIa гликопротеин)
CDw42-ïoäoáíûé гликопротеиновый рецептор
CD73 (экто-5-нуклеотидаза)
ИЛ-1, ИФ-γ/β
ФНО-α/β
плазминоген
тромбомодулин
С-белок
IX/Ixa
гепаринсвязывающий фактор роста
серотонин
инсулин и инсулиноподобный фактор роста
P2-g пуринорецептор
Антитромбоцитарная и фибринолитическая активность составляет основу тромборезистентности
сосудистого эндотелия. В норме антикоагулянтный и прокоагулянтный эффекты уравновешены, однако на
фоне развития иммуновоспалительных процессов этот баланс может быть
нарушен. Например, ИЛ-1 и ФНО обладают выраженной прокоагулянтной активностью, которая
определяется способностью этих цитокинов усиливать экспрессию тканевых факторов, снижать экспрессию
тромбомодулина, стимулировать синтез ингибитора 1 тканевого активатора плазминогена.
ЭК участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления, таких как начальная вазодилатация,
увеличение сосудистой проницаемости, прилипание, трансмиграция и активация лейкоцитов, ангиогенез и
фиброплазия.
1.8. Клеточные молекулы адгезии
Рециркуляция и рекрутирование
(накопление) лейкоцитов в зоне воспаления опосредуются
специфическим взаимодействием лиганд
— рецептор между молекулами адгезии ЭК и лейкоцитов,
поверхностная экспрессия которых регулируется воспалительными медиаторами и цитокинами. Клеточные
молекулы адгезии
(КМА) являются белками, гликопротеинами или пектинами, обеспечивающими
межклеточные контакты. На ЭК и клетках иммунной системы присутствуют 3 семейства КМА: семейство
селектинов, семейство интегринов и суперсемейство генов иммуноглобулинов (таблица 1.4.).
Таблица 1.4. Основные типы молекул адгезии и их лиганды
Семейства молекул адгезии
Основные представители
Лиганды
Селектины
Е-селектин
Сиалированные, фукозилированные
Р-селектин
тетрасахариды (например, Lewis х)
L-ñåëåêòèí
Интегрины
β1 СЕмейство
VLA-4β1, α4,
VCAM-1, фибронектин
β2 семейство
LFA-1β2, α1
IÑÀÌ-1, IÑÀÌ-2, IÑÀÌ-3
Mac-1β2, αm
IÑÀÌ-1, фибриноген, С3bi
р 150 95, β2, αx
C3bi
Суперсемейство
IСАМ-1
LFA-I. Mac-1
иммуноглобулина
IСАМ-2
LFA-I
IСАМ-3
LFA-I
VCAM-1
LFA-4
MedCAM-l
β7, α4 L-ñåëåêòèí
PECAM-I
PECAM-I
Селектины — гликопротеины, экспрессирующиеся на лейкоцитах, тромбоцитах и ЭК, обладают N-
òåðìèíàëüíûì лектиноподобным доменом, за которым следует последовательность, напоминающая
эпидермальный фактор роста, и короткий повтор, напоминающий последовательность в белках, регулирующих
активацию комплемента. Описано 3 типа селектинов, принимающих участие в связывании лейкоцитов с ЭК в
зоне воспаления:
1). L-ñåëåêòèí
(лейкоцитарная молекула адгезии) экспрессируется на лейкоцитах,
рассматривается как основной "homing" рецептор для миграции лейкоцитов, которая очень быстро
освобождается с клеточной поверхности после активации Т-лимфоцитов и нейтрофилов; 2). Р-селектин
(гранулярный мембранный белок 140) хранится в α-гранулах тромбоцитов и секреторных гранулах (тельца
Weibel-Palade) ЭК, индуцируется гистамином и тромбином и имеет важное значение в связывании нейтрофилов
и моноцитов с ЭК;
3). Е-селектин
(эндотелиальная лейкоцитарная молекула адгезии
1; ELAM-1)
экспрессируется на клеточной поверхности ЭК под влиянием ИЛ-1 (α/β, ФНО-α и ИФ-γ и играет важную роль в
инициации связывания лейкоцитов и ЭК в зоне воспаления. Гиперэкспрессия Е-селектина обнаружена на ЭК
синовиальной ткани при РА (A. E. Koch и соавт., 1991), а также в кровяных сосудах кожи при ССД и СКВ (H.
M. Belmont и соавт., 1994).
Интегрины — семейство родственных молекул адгезии, опосредующих связывание клеток с матриксом и
межклеточные взаимодействия. Они обнаруживаются на лимфоцитах, моноцитах, тромбоцитах, эпителиальных
и ЭК. По структуре интегрины являются гетеродимерами, состоящими из α- и β-субъединиц. В зависимости от
структуры β-цепи интегрины подразделяются на 3 субкласса, каждый из которых имеет общую β-цепь,
нековалентно связанную с α-цепью. Описано 3 подсемейства интегринов (β1, β2, β3). β1-èíòåãðèíû (CD29 или
VLA белки), имеют общую β1-öåïü (мол. масса 130 KD), ассоциирующуюся с одной из 6 возможных α-цепей
(мол. масса 150-200 kD). β1-èíòåãðèíû и β3-интегрины выполняют функцию рецепторов для фибронектина,
ламинина, витронектина, GPII/IIIa антигена тромбоцитов, участвуют в адгезии фактора Виллебранда. β2-
интегрины (CDIIa, b, с / CD18) обнаруживаются на мембране лейкоцитов, участвуют в адгезии лейкоцитов к
эндотелию, их миграции, связываются с компонентами комплемента или факторами свертывания. Они состоят
из
3 различных альфа-цепей (CD11a, b, c) и общей β-2 субъединицы (CD18). Большинство интегринов
связываются с общей аминокислотной последовательностью аргинин-глицин-аспарагин, присутствующей в
составе различных белковых молекул.
Суперсемейство молекул адгезии, относящихся к генам иммуноглобулинов, экспрессируется на ЭК и,
являясь лигандами для лейкоцитарных интегринов, играет важную роль в процессах взаимодействия ЭК и
лейкоцитов. К ним относятся межклеточная молекула адгезии 1 (ICAM-1; CD54), межклеточная молекула
адгезии 2, тромбоцитарно-эндотелиальная молекула адгезии 1 (РЕСАМ-1; CD31), сосудистая молекула адгезии
1 (VCAM-1), а также молекулы ГКГ классов I и II. Экспрессия VCAM-1 и ICAM-1 индуцируется ИЛ-1 α/β,
ФНО-α и ИФ-γ.
При СКВ и РА наблюдается гиперэкспрессия CD11b/CD18 на мембране лейкоцитов, что, как полагают,
отражает внутрисосудистую активацию нейтрофилов провоспалительными стимулами
(например, С5а).
Увеличение экспрессии CD11b/CD18 коррелирует с активностью СКВ. Имеются данные о гиперэкспрессии
ICAM-1 и VCAM-1 на микрососудах синовии у больных РА, но не остеоартритом.
1.9. Взаимодействие ЭК и лейкоцитов
Взаимодействие лейкоцитов и эндотелия лежит в основе физиологической рециркуляции и направленной
трансмиграции лейкоцитов в лимфоидные ткани и участки воспаления; рассматривается как комплексный
динамический процесс, регулирующийся каскадом молекулярных реакций, напоминающих реакции,
составляющие основу активации системы комплемента или системы свертывания крови. Для перехода из
кровяного русла в ткани лейкоциты должны в начале прилипнуть к сосудистому эндотелию. Прилипание и
трансэндотелиальная миграция имеет место преимущественно в специализированных участках сосудистого
русла, а именно в посткапиллярных венулах нелимфоидных тканей и высокоэндотелиальных венулах
лимфатических узлов. ЭК очень быстро реагируют на некоторые вещества (гистамин, тромбин), однако только
воздействие цитокинов вызывает выраженное изменение функциональных свойств ЭК, проявляющееся
гиперэкспрессией генов и синтезом белка. Этот процесс нарастает постепенно (в течение нескольких часов), но
сохраняется длительное время. Индуцированное провоспалительными цитокинами функциональное
перепрограммирование сосудистого эндотелия приводит к изменению его функции в направлении,
способствующем формированию протромботического и провоспалительного состояния, которое получило
название "активация ЭК".
В отсутствие воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию и их миграция через
эндотелиальный барьер ограничены. Однако при активации ЭК развивается каскадный процесс взаимодействия
ЭК и лейкоцитов, который условно подразделяется на несколько этапов (таблица 1.5.).
Таблица
1.5. Молекулы, принимающие участие в процессе взаимодействия между лейкоцитами и
эндотелием (по D. H. Adams и S. Shaw, 1994)
Ограничение
Запуск
Сильная адгезия
Функция
Транзиторная адгезия
Активация интегрина Остановка движения клеток
Молекулы
Селектины
Цитокины
Интегрины
Лиганд
Углеводы
G-рецептор
IСАМ-1, IСАМ-2, VCAM-1, LFA-1,
Мас-1
Прототип для
Е-селектин (на ЭК)
ИЛ-8
LFA-1, Мас-1
нейтрофилов
Прототип для Т-клеток L-ñåëåêòèè (на Т-клетках) МIР-1 β
VLA-4, LFA-1
Фаза ограничения (tethering) проявляется замедлением скорости движения лейкоцитов в кровяном русле.
Клетки начинают как бы перекатываться (rolling) вдоль стенки сосуда, что связывают со сравнительно слабой
адгезией лейкоцитов к эндотелию, которая обеспечивается только L-ñåëåêòèíàìè. В участках активации ЭК
наблюдается более тесная адгезия лейкоцитов к эндотелию, опосредуемая взаимодействием L-ñåëåêòèíà и Р-
селектина или Е-селектина и углеводного компонента мембраны лейкоцитов.
Фаза запускания
(trigering) характеризуется активацией молекул адгезии лейкоцитов
(интегринов)
цитокинами, синтезирующимися непосредственно в сосудистой стенке.
В фазе сильной адгезии происходит интегринзависимое связывание лейкоцитов с молекулами адгезии ЭК,
в результате чего движение лейкоцитов замедляется, а затем и приостанавливается.
Фаза миграции лейкоцитов в ткани связана с влиянием цитокинов, обладающих свойствами
хемотаксических факторов, большинство из которых индуцирует сильную адгезию.
Более подробно процессы, лежащие в основе взаимодействия ЭК и лейкоцитов, представлены в обзоре J.
M. Harlan и D. Y. Liu (1992)
1.10. Цитокины и факторы роста
Цитокины являются низкомолекулярными белковыми клеточными регуляторами, участвующими в
процессах межклеточной коммуникации, рассматриваются как медиаторы нормальных биологических
процессов, таких, как рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток,
иммунные реакции и воспаление. К цитокинам относятся колониестимулирующие факторы, факторы роста,
интерлейкины и интерфероны (K. Arai и соавт., 1990).
Цитокины составляют сеть взаимодействий, в которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и
синергической активностью с другими цитокинами и системой саморегуляции, нарушение которой приводит к
избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов.
Все цитокины имеют общие свойства, к которым относятся следующие: 1) низкая молекулярная масса
(менее
80kD);
2) аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции;
3) участие в регуляции
иммунного ответа; 4) связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или
групп цитокинов; 5) влияние на синтез ДНК, РНК и белка в клетках; 6) плеотропная регуляторная активность;
7) сложное взаимодействие друг с другом и факторами роста в рамках цитокиновой сети; 8) участие в развитии
воспалительных заболеваний человека, в том числе ревматических.
В настоящее время идентифицировано большое число молекул, которые классифицируются как цитокины
(таблица 1.6.).
Таблица 1.6. Общая характеристика цитокинов
КСФ
ГМ-КСФ (мономер 127 ак*.)
Синтез: МФ, Т-клетки, ЭК, нейтрофилы и др.
Эффекты: способствует росту и дифференцировке мультипотентных
клеток-предшественников
Г-КСФ (мономер 174 ак.)
КСФ
Эритропоэтин (иономер 165 ак.) Синтез: почки, печень, МФ?
Эффекты: стимулирует рост и дифференцировку клеток-
предшественников эритроцитов
Èíòåðëåéêèíû
Синтез: МЦ/МФ, ЭК, ФБ, и др.
Эффекты: регулирует функциональную активность клеток, участвующих
ИЛ-1 α (мономер 159 ак.)
в воспалении и иммунном ответе: регуляция нервной и эндокринной
систем.
ИЛ-1β (мономер 153 ак.)
Те же
ИЛ-2 (мономер 133 ак.)
Синтез: Т-клетки
Эффекты: стимулирует пролиферацию Т-, В-, и ЕК-клеток, активацию ЕК
клеток
ИЛ-3 (мономер 133 ак.)
Синтез: Т-клетки, и др.
Эффекты: способствует пролиферации и дифференцировке
гемопоэтических клеток
ИЛ-4 (мономер 129 ак.)
Синтез: Т- и В-клетки, МФ, тучные клетки, базофилы, стромальные
костномозговые клетки.
Эффекты: индуцирует дифференцировку CD4+ Т-лимфоцитов в Th2
клетки, пролиферацию и дифференцировку В-клеток; различные эффекты
на Т-клетки, моноциты, фибробласты. и ЭК
ИЛ-5 (гомодимер 115 ак.)
Синтез: Т-клетки, тучные клетки
Эффекты: стимулирует рост и дифференцировку эозинофилов;
активирует функциональную активность эозинофилов и хемотаксис
ИЛ-6 (мономер 184 ак.)
Синтез: Т клетки, МФ/МЦ, фибробласты, гепатоциты, ЭК, нейрональные
клетки
Эффекты: индуцирует дифференцировку В-клеток, стимулирует
активацию Т-клеток, является кофактором роста и созревания клеток-
предшественников, регулирует синтез ОФБ
ИЛ-7 (мономер 152 ак.)
Синтез: стромальные костномозговые клетки
Эффекты: индуцирует пролиферацию В-клеток-предшественников;
поддерживает пролиферацию Т-клеток; стимулирует пролиферацию и
цитотоксическую активность Т-клеток
ИЛ-8 (димер 69-79 ак.)
Синтез: моноциты, Т-клетки, фибробласты, ЭК, и др.
Эффекты: хемотаксическая активность; активация нейтрофилов,
вызывающая высвобождение лизосомальных ферментов; индуцирует
адгезию нейтрофилов к ЭК
ИЛ-9 (мономер 126 ак.)
Синтез: Т-клетки
Эффекты: индуцирует пролиферацию Т-клеток
ИЛ-10 (гомодимер 160 ак.)
Синтез: Т-клетки, МФ, В-клетки, и др.
Эффекты: ингибирует функцию макрофагов; подавляет синтез
провоспалительных цитокинов активироваными МФ/МЦ; усиливает
пролиферацию В-клеток и секрецию Ig
ИЛ-11 (мономер 178 ак.)
Синтез: стромальные фибробласты, трофобласты.
Эффекты: кофактор ИЛ-3 в отношении стимуляции мегакариоцитов;
стимулирует синтез ОФБ гепатоцитами
ИЛ-12 (гетеродимер р35-197 ак. и
Синтез: В-клетки, МФ
р40-306 ак.)
Эффекты: стимулирует образование Thl-êëåòîê; стимулирует рост и
функциональную активность ЕК-клеток и Т-клеток
ИЛ-13 (мономер 132 ак.)
Синтез: Т-клетки
Эффекты: подавляет активность макрофагов, экспрессию интегринов,
CD23 и молекул класса II ГКГ; индуцирует рост и дифференцировку В-
клеток
ИЛ-14 (мономер 486 ак.)
Синтез: Т-клетки
Ýôôåêòû: èíäóöèðóåò пролиферацию активированных В-клеток, но не
покоящихся В-клеток
Фактор некроза
Синтез: нейтрофилы, активированные лимфоциты, ЕК-клетки, ЭК и др.
Эффекты: разнообразные эффекты, связанные со способностью
α (тример 157 ак.)
регулировать экспрессию генов факторов роста и цитокинов, факторов
β (тример 171 ак.)
транскрипции, воспалительных медиаторов, ОФБ; иммуностимулятор и
медиатор воспаления
Интерфероны
содержание .. 1 2 3 ..
|
|
|