ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

ИФ-α/β (мономер)

Синтез: Т- и В-клетки, МФ/МН, фибробласты

Эффекты: антивирусная и антипролиферативная активности; стимуляция

ЕК-клеток; модуляция экспрессии I и II классов ГКГ; стимуляция

активности макрофагов; регуляция специфического иммунного ответа

ИФ-γ (гомодимер 143 ак.)

Синтез: Т-клетки, ЕК-клетки

Эффекты: антивирусная и антипролиферативная активности; усиление

экспрессии Fc-ðåöåïòîðîâ и класса II ГКГ: регуляция специфического

иммунного ответа

IP-10 (мономер? 77 ак.)

Синтез: МЦ ЭК, фибробласты.

Эффекты: хемоаттрактант для моноцитов и Т-клеток; способствует Т-

клеточной адгезии к ЭК

Лейкемический ингибиторный

Синтез: костномозговые стромальные клетки, фибробласты, Т-клетки,

фактор (мономер 179 ак.)

МФ/МЦ

Эффекты: потенцирует ИЛ-3-зависимую пролиферацию клеток

предшественников гемопоэза

Моноцитарный хемотаксический

Синтез: МФ/МЦ, фибробласты, В-клетки, ЗК и др.

белок-1 (мономер? 76 ак.)

Эффекты: моноцитарный хемоаттрактант, регулирует экспрессию

молекул адгезии, синтез цитокинов моноцитами

Макрофагальный

Ñèíòåç: Ò- и В-клетки, МН, тучные клетки, фибробласты.

воспалительный белок-1 α

Эффекты: хемоаттрактант для моноцитов Т-клеток, эозинофилов;

(мономер? 66 ак.)

ингибирует раннюю пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток

Тромбоцитарный

Синтез: тромбоциты и другие клетки.

эндотелиальный фактор роста

Эффекты: стимулирует рост и хемотаксис ЭК и ангиогенез

мономер 471 ак.)

Тромбоцитарный фактор роста

Синтез: тромбоциты, ЭК, МФ/МЦ, и др.

(гомо- и гетеродимеры двух

Эффекты: митоген для ЭК и других клеток; хемодимеры, таксис

цепей: А-цепь -125 или 119 ак.,

фибробластов, ЭК и МН; ингибирует ЕК-клетки; стимулирует нейрофилы

В-цепь -160 или 109 ак.)

и МН и синтез коллагена

Трансформирующий фактор

Синтез: МФ, и другие клетки

роста-α (мономер 50 ак.)

Эффекты: митоген для фибробластов

Трансформирующий фактор

Синтез: хондроциты, остеобласты, остеокласты, тромбоциты,

роста β (гомо и гетеродимер 3112

фибробласты, МЦ

ак. изоформ)

Эффекты: ингибитор роста многих клеток; стимулирует остеобласты,

ингибирует остеокласты; ингибирует ЕК-клетки, пролиферацию Т- и В-

клеток; вместе с ИЛ-4 стимулирует секрецию IgA

*àê. — аминокислота

Многие цитокины присутствуют в биологических жидкостях в достаточно высоких концентрациях;

изменение их уровня ассоциируется с активностью и прогрессированием различных патологических процессов

при ревматических заболеваниях

(воспаления, фиброз, аутоиммунитет и др.). Некоторые цитокины,

полученные генноинженерным путем, такие, как эритропоэтин, КСФ, ИФ, ИЛ-2, используются в клинической

практике для стимуляции гемопоэза

(глава

15) или противоопухолевого иммунитета. Для лечения

воспалительных заболеваний недавно начали применять ингибиторы провоспалительных цитокинов (J. J.

Oppenheim и соавт., 1993) и моноклональные антитела, блокирующие активность соответствующих цитокинов.

(глава 14).

1.10.1. КСФ

КСФ обладают активностью факторов роста гемопоэза и принимают участие в созревании лимфоцитов,

нейтрофилов, моноцитов, макрофагов (D. Metcalf, 1991).

ГМ КСФ и ИЛ-3 потенцируют рост нескольких типов костномозговых клеток-предшественников. Их

активность усиливается в присутствии ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме того, ГМ-КСФ оказывает влияние на

функциональную активность зрелых моноцитов и гранулоцитов, увеличивает чувствительность нейтрофилов,

эозинофилов и базофилов к воздействию триггерных факторов, стимулирующих хемотаксис, продукцию

кислородных радикалов и фагоцитоз, усиливает цитотоксичность эозинофилов и стимулирует высвобождение

базофилами гистамина. Все эти свойства ГМ-КСФ определяют его важную роль в развитии острого воспаления

при ревматических болезнях. Кроме того, ГМ-КСФ усиливает способность моноцитов и макрофагов

презентировать антиген (увеличение экспрессии мембранной формы ИЛ-1 и класса II ГКС), а следовательно,

принимает участие в развитии иммунного ответа. С другой стороны, ГМ-КСФ индуцирует синтез антагониста

ИЛ-1 рецептора. Особенно важную роль придают ГМ-КСФ в развитии PA (J. A. Hamilton, 1993), при котором в

зоне суставного повреждения обнаруживается иРНК ГМ-КСФ, а сам ГМ-КСФ в избыточном количестве

присутствует в синовиальной жидкости. Полагают, что одним из патогенных эффектов ГМ-КСФ при РА

является увеличение экспрессии антигенов класса II ГКГ на мембране синовиальных макрофагов. Установлено,

что ИЛ-1 и ФНО-α увеличивают синтез ГМ-КСФ моноцитами, фибробластами и ЭК. Имеются данные о том,

что введение рекомбинантного ГМ-КСФ больным РА вызывает обострение суставного процесса (глава 15).

1.10.2. Иммунорегуляторные цитокины

в процессе иммунного ответа Т-лимфоциты синтезируют ИЛ-2, ИЛ-4 ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-10, которые в

свою очередь регулируют интенсивность этого ответа, а некоторые из них (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИФ-γ) оказывают

воздействие на функциональную активность моноцитов и макрофагов.

Как уже отмечалось, взаимодействие АПК с СD4+Т-лимфоцитами стимулирует синтез последними ИЛ-2.

Связывание ИЛ-2 со специфическими ИЛ-2 рецепторами (ИЛ-2Р), экспрессирующимися на различных клетках

иммунной системы, вызывает клональную экспансию Т-лимфоцитов, усиливает рост В-клеток и

функциональную активность ЕК-клеток, приводит к активации макрофагов. Имеются данные об увеличении

синтеза ИЛ-2 при аутоиммунных ревматических болезнях in vivo (G. Kroemer и G. Wick, 1989). Например,

отмечено увеличение уровня ИЛ-2 в сыворотках больных с диффузной и лимитированной формами ССД.

Примечательно, что моноклональные антитела к ИЛ-2 рецепторам подавляют развитие экспериментального

коллагенового артрита и спонтанного аутоиммунного волчаночноподобного заболевания у мышей. Эти данные

свидетельствуют о важной роли ИЛ-2-зависимого Т-клеточного ответа в развитии воспалительных

ревматических заболеваний.

На мембране клеток обнаружено два типа гликопротеиновых молекул, обладающих свойствами ИЛ-2

рецепторов (ÈË-2Ð): Тас (ÈË-2Ð α, р55) и р75 (ÈË-2Ð β), которые связываются с ИЛ-2 с низкой или

промежуточной аффинностью. При нековалентном связывании эти гликопротеины образуют высокоаффинный

рецепторный комплекс, который опосредует передачу внутриклеточного сигнала от молекулы ИЛ-2. В

сыворотках обнаруживаются растворимые (р) формы ÈË-2Ð, которые являются компонентами (55kD) ÈË-2Ð.

Основными источниками рИЛ-2Р в кровяном русле являются активированные в процессе иммунного ответа Т-

лимфоцитами В-лимфоциты и макрофаги. Для определения рИЛ-2Р в сыворотке разработан

иммуноферментный метод, который широко используется в клинической практике. Увеличение концентрации

ðÈË-2Ð в сыворотке обнаружено при многих ревматических и неревматических заболеваниях, таких, как РА,

СКВ, ССД, ПМ/ДМ, системные васкулиты, лимфопролиферативные опухоли, паразитарные заболевания,

СПИД (L. A. Rubin, 1990), дилатационная кардиомиопатия, миокардит (M. Y. Samsonov и соавт., 1995). При РА

и гранулематозе Вегенера гиперпродукция рИЛ-2Р коррелирует с активностью заболевания, а при СКВ — с

активностью процесса и уровнем антител к ДНК. Сывороточный уровень ðÈË-2Ð возрастает по мере

прогрессирования IgA-íåôðîïàòèè.

ИЛ-4 влияет на функциональную активность В-клеток (усиливает синтез IgG1 и IgE) и тучных клеток,

стимулирует экспрессию молекул класса II ГКГ, а также является фактором роста Т-лимфоцитов и индуцирует

цитотоксическую активность Т-лимфоцитов. Важной особенностью ИЛ-4 является то, что он оказывает как

стимулирующее, так и ингибирующее действие на систему мононуклеарных фагоцитов. С одной стороны, он

индуцирует экспрессию молекул класса II ГКГ на мембране макрофагов и, таким образом, усиливает

антигенпрезентирующую способность этих клеток, а с другой — на уровне транскрипции соответствующих

генов подавляет синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α), а также усиливает синтез

антагониста ИЛ-1 рецепторов. Кроме того, ИЛ-4 ингибирует экспрессию молекул адгезии на мембране ЭК, что

приводит к подавлению прилипания нейтрофилов к эндотелию, но усиливает миграцию лимфоцитов в ткани.

Предполагается, что дефицит синтеза ИЛ-4 является одним из важных патогенетических факторов,

обусловливающих гиперпродукцию провоспалительных цитокинов при PA

(P. Moisec,

1993). В

экспериментальных исследованиях было показано, что ИЛ-4 подавляет индуцированную провоспалительными

цитокинами деструкцию костной ткани и снижает активность и прогрессирования поражения суставов при

коллагеновом артрите и артрите, индуцированном мембраной стрептококка (P. Miossec, 1993; K. Watanabe и

соавт.,

1990). С другой стороны, способность ИЛ-4 усиливать синтез коллагена фибробластами позволяет

предположить его участие в патогенезе ССД. Имеются данные о том, что ГК усиливают синтез IgE

лимфоцитами в присутствии ИЛ-4, что объясняет увеличение продукции IgE у больных аллергическими

заболеваниями, леченных ГК, а также гиперпродукцию IgE при стрессе (инфаркт миокарда).

ИЛ-5, ИЛ-7, ИЛ-9 и ИЛ-11 функционируют преимущественно как факторы роста и дифференцировки.

Кроме того, ИЛ-5 является самым мощным эозинофильным цитокином, индуцирует хемотаксис и синтез

супероксидных радикалов, принимает участие в дифференцировке и пролиферации эозинофилов и В-

лимфоцитов и изотипическом переключении синтеза IgA. Обнаружено увеличение концентрации ИЛ-5 в

сыворотках больных с синдромом эозинофилии-миалгии.

ИЛ-10 гомодимерный цитокин с мол. массой 35kD, синтезируется Т- и В-лимфоцитами и моноцитами. Его

основной эффект связан с ингибицией синтеза нескольких Т-клеточных цитокинов (ИФ-γ, ГМ-КСФ, ИЛ-4 и

ИЛ-5) и подавлением антигенспецифической Т-клеточной пролиферации. Кроме того, ИЛ-10 обладает

противовоспалительной активностью, так как ингибирует синтез провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1,

ГМ-КСФ) (J. F. Fiorentino и соавт., 1991) и экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах моноцитов.

Другой стороной биологической активности ИЛ-10 является активация В-лимфоцитов и стимуляция синтеза

иммуноглобулинов. Кроме того, ИЛ-10 увеличивает выживаемость В-клеток, индуцируя синтез bcl-2,

предохраняющего клетки от апоптоза (Y. Levi и J-C. Broet, 1994). Предполагается, что ИЛ-10 играет важную

роль в механизмах, определяющих доминирование гуморальных

(синтез антител) или клеточных

(гиперчувствительность замедленного типа) иммунных реакций в процессе развития иммунного ответа.

Введение нейтрализующих антител к ИЛ-10 NZB/WF1 мышам замедляет развитие аутоиммунных нарушений, в

то время как введение самого ИЛ-10 ускоряет развитие болезни (H.Ishida и соавт., 1994). Установлено также,

что у мышей В-клетки, синтезирующие ИЛ-10, принадлежат к субпопуляции CD5+ В-лимфоцитов,

обладающей способностью синтезировать некоторые типы аутоантител (A. J'Garra и соавт. 1992). Все эти

данные свидетельствуют о важной роли ИЛ-10 в развитии некоторых аутоиммунных нарушений при

ревматических болезнях. (P. D. Katsikis и соавт., 1994; L.Llorente и соавт., 1994).

ИЛ-11, наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 индуцирует синтез острофазовых белков в печени и усиливает

антигенспецифический ответ В-лимфоцитов.

ИФ-γ систезируется вместе с ИЛ-2 антигенстимулированными Т лимфоцитами. Основные эффекты ИФ-γ

связаны со стимуляцией экспрессии молекул класса II ГКГ на макрофагах, ЭК, фибробластах и других клетках,

что приводит к усилению презентации антигенов Т-лимфоцитам. Кроме того, ИФ-γ является мощным

активатором функциональной активности макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцитов и ЕК-клеток,

стимулирует синтез антител В-лимфоцитами. Предполагается, что ÈÔ-γ играет важную роль в развитии

аутоиммунных ревматических заболеваний. ИФ-γ подавляет миграцию макрофагов, способствует

дифференцировке супрессорных Т-лимфоцитов и естественных супрессорных клеток (S. Wahl и соавт., 1991).

При РА наблюдается дефект синтеза ИФ-γ клетками синовиальной оболочки, что, как предполагают,

способствует гиперпродукции ИЛ-1. Этот механизм лежит в основе использования ИФ-γ для лечения РА (глава

14), С другой стороны, имеются данные о том, что гиперпродукция ИФ-γ вызывает аномальную

гиперэкспрессию молекул ГКГ на различных клетках и тем самым индуцирует развитие аутоиммунных

реакций (G. F. R. Bottazzo и соавт., 1993).

Установлено существование 2 типов CD4+ Т-клеток, обладающих хелперной активностью, — Th1 и Th2

(T. R. Mosmann и R. L. Coffman, 1989; G. Del Prete и соавт., 1994), которые синтезируют разные типы цитокинов

(таблица 1.7.).

Таблица 1.7. Профиль секреции цитокинов CD4+ Т-клетками человека (по G. Del Prete и соавт., 1994)

Цитокины

Тh1

Th2

Th0

ИЛ-2

ИФ-γ

ФНО-β

ИЛ-4

ИЛ-5

ИЛ-3

+/-

ИЛ-6

+/-

ГМ-КСФ

+/-

ФНО-α

ИЛ-10

+/-

Th1-клетки продуцируют преимущественно ИЛ-2, ИФ-γ, которые вовлечены в реакции клеточного

иммунитета, в то время как Th2 — синтезируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6, которые регулируют синтез антител.

1.10.3. Пpовоспалительные цитокины

К группе провоспалительных цитокинов, которым придают особенно важное значение в патогенезе

воспалительных ревматических заболеваний принадлежат ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8. ФНО-α и ИЛ-1

синтезируются параллельно, обладают способностью индуцировать продукцию друг друга и проявляют

многочисленные общие эффекты.

ФНО-α по структуре напоминает трансмембранные молекулы и синтезируется моноцитами, макрофагами

и лимфоцитами под влиянием эндотоксинов, вирусов и других цитокинов. Нa клетках-мишенях присутствуют

два типа ФНО-рецепторов. Обнаружена растворимая форма рецептора, которая также принимает участие в

реализации биологических эффектов ФНО-α. ФНО-α является очень важным провоспалительным цитокином,

участвующим также в развитии кахексии при злокачественных новообразованиях. Выраженное увеличение

концентрации ФНО-α обнаруживается у больных с сепсисом и коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

ФНО-альфа наряду с ИЛ-1 играет важную роль в деструкции хряща при РА (глава 14). Однако при СКВ

снижение продукции ФНО-α ассоциируется с носительством HLA-DR4 и низкой частотой развития нефрита.

Введение рекомбинантного ФНО-α мышам со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием

(NZBxNZW F1) подавляет активность болезни. Таким образом, ФНО-α может принимать участие как в

развитии, так и в предотвращении аутоиммунной патологии.

ИЛ-1 семейство состоит из трех молекул: ИЛ-1 α, ИЛ-1 β и антагониста ИЛ-1 рецепторов. ИЛ-1 α и ИЛ-1 β

синтезируются макрофагами и моноцитами, а также ЭК, эпителиальными клетками, фибробластами,

активированными Т-лимфоцитами и др. При этом ИЛ-1 β может находиться в экстрацеллюлярном

пространстве, а ИЛ-1 α существует преимущественно в мембраносвязанной форме. Описано 2 типа ИЛ-1

рецепторов: тип 1 ИЛ-1Р присутствует на Т-клетках, ЭК, фибробластах, в то время как тип II экспрессируется

на В-клетках, моноцитах и нейтрофилах (S. K. Dower и J. E. Smith, 1990). Экспрессия ÈË-1Ð подавляется ТФР-

β, что и определяет иммуносупрессивную активность этого цитокина. ИЛ-1 проявляет не только локальный, но

и системный эффект, к которым относятся лихорадка, мышечная слабость, синтез острофазовых белков (наряду

с ИЛ-6 и ИЛ-11) и многие другие (C. A. Dinarello, 1989; Е. Л. Насонов, 1987)

ИЛ-6 синтезируется многими клетками, включая клетки синовиальной оболочки сустава, и стимулирует

образование ИЛ-1 и ФНО-альфа. ИЛ-6 участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в

иммуноглобулинсекретирующие плазматические клетки и регуляции острофазового ответа (T. Hirano и соавт.,

1990). Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях, оно

коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления: СОЭ и особенно концентрацией СРБ,

Высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке обнаружен при системном варианте (болезнь Стилла) ювенильного

хронического артрита, при РА, в спинномозговой жидкости при волчаночном цереброваскулите, в

синовиальной жидкости при РА. Сывороточный уровень ИЛ-6 коррелирует с тяжестью процесса при миеломе.

Гиперпродукция ИЛ-6 играет важную роль в развитии гипергаммаглобулинемии и продукции аутоантител при

предсердной миксоме, локальном синтезе РФ при РА и синтезе аутоантител при СКВ. Предполагают, что РА и

миелома относятся к так называемым ИЛ-6-зависимым заболеваниям человека. ИЛ-6 убыстряет

прогрессирование процесса у мышей линии NZB/NZW F1 с волчаночноподобным синдромом (B. K. Finch и

соавт., 1994). Введение моноклональных антител к ИЛ-6 подавляет активность процесса при PA (D. Wendling и

соавт. 1993) и прогрессирование болезни у NZB/NZW F1 мышей (B. K. Finch и соавт. 1994).

ИЛ-8 (4q12-q21 моноцитарный фактор) является членом семейства пептидов с мол. массой

8kD,

участвующих в специфическом хемотаксисе, регуляции воспаления и клеточного роста (M. Baggiolini и соавт.,

1989). ИЛ-8 вызывает активацию Т-лимфоцитов и нейтрофилов, хемотаксис и образование отека, подавляет

прилипание нейтрофилов к цитокинактивированным ЭК и тем самым ослабляет опосредуемое нейтрофилами

повреждение ЭК в зоне воспаления. ФНО-α и ИЛ-1 стимулируют синтез ИЛ-8 моноцитами, макрофагами, ЭК,

фибробластами и другими клетками. Полагают, что ИЛ-8 играет важную роль в развитии артритов, направляя

движение нейтрофилов в полость сустава. Кроме того, ИЛ-8 усиливает функциональную активность

нейтрофилов, в том числе экспрессию молекул адгезии, образование кислородных радикалов и высвобождение

лизосомальных ферментов.

1.10.4. Факторы роста и дифференцировки

Факторы роста и дифференцировки, свойствами которых наряду с тромбоцитарным и эпидермальными

факторами роста, ТФР-β и фактором роста фибробластов и др. обладают некоторые цитокины, играют важную

роль в пролиферации фибробластов и ангиогенезе при хронических заболеваниях человека, в том числе

ревматических. Полагают также, что ТФР-β принимает участие в развитии острого воспаления.

Тромбоцитарный фактор роста синтезируется главным образом тромбоцитами и в меньшей степени

макрофагами, эндотелиальными и другими клетками. Эпидермальный фактор роста образуется многими

клетками и наряду с фактором роста фибробластов играет важную роль в ангиогенезе. Кроме того, оба эти

фактора индуцируют пролиферацию и рост различных эпителиальных и мезенхимальных клеток. Установлено,

что эти факторы роста присутствуют в синовиальной жидкости при РА и синтезируются синовиальными

макрофагами. Предполагается, что пролиферация синовиальных фибробластов ревматоидного синовиума

связана с действием всех трех перечисленных факторов роста, а резкое усиление роста новых капилляров в

ревматоидном синовиуме связано с воздействием двух последних. Тканевый фиброз, являющийся характерной

особенностью ССД, вероятно, является результатом неконтролируемой продукции тромбоцитарного,

эпидермального факторов роста и фактора роста фибробластов.

Очень большое значение в развитии ревматических болезней придают ТФР-β, который обладает как

провоспалительной, так и антивоспалительной активностью (W. A. Border и N. Noble, 1994). ТФР-бета

стимулирует аккумуляцию моноцитов в тканях, регулирует функциональную активность лимфоцитов и

макрофагов и стимулирует тканевой фиброз. Примечательно, что в зависимости от присутствия других

цитокинов, ТФР β способен как подавлять, так и стимулировать рост и дифференцировку фибробластов. ТФР-

бета стимулирует синтез коллагена и фибронектина фибробластами, а ИФ-γ и ФНО-α оказывают

противоположное действие. В присутствии тромбоцитарного фактора роста, эпидермального фактора роста и

фактора роста фибробластов ТФР-β подавляет синтез коллагеназы и других нейтральных протеаз и увеличивает

продукцию ингибиторов этих ферментов. Предполагается участие ТФР-β в развитии фиброза при ССД.

Показано, что моноциты, инфильтрирующие кожу и ткани при ССД, содержат иРНК ТФР-бета. Кроме того,

ТФР-β присутствует в зоне кожного фиброза недалеко от фибробластов. Важным свойством ТФР-β является

способность модулировать некоторые активности моноцитов и лимфоцитов. Показано, что ТФР-β является

самым мощным из известных в настоящее время хемотаксических агентов для моноцитов, вызывает усиление

экспрессии FcIII-ðåöåïòîðîâ, но ингибирует синтез цитокинов, подавляет ИЛ-1-индуцируемую пролиферацию Т-

лимфоцитов, рост и синтез иммуноглобулинов В-лимфоцитами, ингибирует активность ЕК-клеток. С одной

стороны, ТФР-β, вызывая аккумуляцию моноцитов, отек, покраснение и гиперплазию синовиальных

фибробластов, индуцирует развитие воспаления, а с другой — обладает способностью снижать экспрессию

HLA-Dr и синтез кислородных радикалов моноцитами.

1.10.5. Регуляция цитокиновой сети

Цитокиновая сеть рассматривается как саморегулирующаяся система, основу функционирования которой

составляют продукция специфических антагонистов цитокиновых рецепторов, растворимых цитокиновых

рецепторов, антител к цитокинам, связывание цитокинов с некоторыми ингибиторными белками и, наконец,

противоположные эффекты различных цитокинов на регуляторные компоненты, обеспечивающие развитие

иммунного ответа и воспаления (J-M. Dayer и H. Fenner, 1992).

Биологическая активность провоспалительных цитокинов зависит от соотношения между уровнем синтеза

цитокинов и ингибирующих молекул. Описано несколько ингибиторов ИЛ-1. К ним относится специфический

антагонист ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1ра), который синтезируется моноцитами, макрофагами и нейтрофилами и

имеет структурное сходство с ИЛ-1; он обладает способностью связываться ИЛ-1 рецепторами, но не

индуцирует развитие биологических эффектов, характерных для ИЛ-1 (С. А. Dinarello, 1991; W. P. Arend, 1991).

В различных экспериментальных системах было показано, что ÈË-1ðà блокирует провоспалительные эффекты

ИЛ-1 (C. A. Dinarello и R. C. Thompson, 1991). ÈË-1ðà эффективно подавляет развитие экспериментального

коллагенового артрита, но не влияет на течение антигениндуцированного артрита (P. Wooley и соавт., 1993).

Имеются данные о положительном влиянии ÈË-1ðà при септическом шоке, РА и других заболеваниях. Недавно

было показано, что при РА наблюдается дефицит синтеза ÈË-1ðà синовиоцитами по сравнению с общей

продукцией ИЛ-1, что может иметь значение в прогрессировании суставной деструкции, индуцированной ИЛ-1

(G. S. Firestein и соавт.,

1994). Предполагается, что антивоспалительная активность ИЛ-1ра связана с

подавлением ИЛ-1 индуцированного синтеза ИЛ-8. Примечательно, что синтез ÈË-1ðà усиливается ИЛ-4,

который, как уже отмечалось, обладает способностью подавлять синтез самого ИЛ-1 (E. Vannier и соавт., 1992).

Другой механизм саморегуляции цитокиновой сети обусловлен продукцией растворимых цитокиновых

рецепторов, которые, связываясь с цитокинами в кровяном русле, блокируют их активность (R. Fernandez-

Botran, 1991). Описаны растворимые формы ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО рецепторов. Например, ФНО-α и

ФНО-β связываются с двумя высокоаффинными клеточными поверхностными рецепторами с молекулярной

массой соответственно 55 kD и 75 kD, экспрессирующимися на мембранах практически всех клеток, включая

Т-лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Растворимые формы ФНО-рецепторов (рФНО-Р) представляют собой

белки (30 kD). Увеличение уровня рФНО-Р обнаружено в сыворотке и синовиальной жидкости больных РА,

оно коррелирует с воспалительной активностью заболевания. При остеоартрозе также отмечено увеличение

уровня рФНО-Р в сыворотке, но не в синовиальной жидкости. Предполагается, что определение концентрации

рФНО-Р может иметь значение для оценки активности процесса и диагностики РА.

Кроме того, существует несколько ярких примеров противоположного действия различных цитокинов на

одни и те же иммуновоспалительные процессы. Например, ФНО-β в некоторых случаях проявляет

антагонистическую активность с ИЛ-1-α и ФНО-α, a ÒÔÐ-β действует с противоположной направленностью с

ИФ-γ и ФНО-α. ИЛ-4 и ИЛ-10 блокируют синтез ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-6 и других цитокинов моноцитами.

Наконец, в сыворотках нормальных индивидуумов обнаружены антитела к цитокинам, включая ИЛ-1-α, ФНО-α

и ИЛ-6, которые блокируют биологические эффекты цитокинов (K. Bendtzen и соавт., 1990). Эффекты многих

цитокинов блокируются при связывании с α-2 макроглобулином.

1.11. Система комплемента

Система комплемента, состоящая из более чем 20 биохимически различающихся белков, играет важную

роль в развитии воспаления и иммунном ответе (S. K. Law, 1988). Компоненты комплемента присутствуют в

кровяном русле в виде неактивных предшественников

(зимоген). При воздействии различных

иммунологических и неиммунологических стимулов отдельные компоненты комплемента вступают в серию

взаимодействий с активирующими субстанциями и друг с другом, что приводит к образованию биологически

активных форм, обладающих мощной провоспалительной и литической активностью. Существуют два

основных пути активации комплемента: классический и альтернативный, которые функционируют независимо

друг от друга. К белкам классического пути активации комплемента относятся Clq, C1s, C1r, C4, C2, СЗ; белки

альтернативного пути включают пропердин, факторы В, D и С3. С3-компонент, являясь одним из основных

гликопротеинов плазмы (присутствует в сыворотке в концентрации 1.3 мг/мл), занимает центральное место в

обоих путях активации комплемента. Белки С5-С9 обозначаются как терминальные компоненты

(мембраноатакующий комплекс) и также являются общими для обоих путей, осуществляют лизис и

повреждение клеток-мишеней. Контроль за активацией комплемента осуществляется семью контролирующими

белками, основными из которых являются C1INH, I (C3bINA), Н (В1Н), С4ВР, а также мембранными белками и

клеточными рецепторами. Активация классического пути происходит при взаимодействии Clq с иммунными

комплексами, содержащими антитела IgG1, IgG2, IgG3, IgM или в отсутствие антител под воздействием

различных полианионов, некоторых полисахаридов, вирусных мембран и других субстанций. Активация

альтернативного пути может происходить в отсутствие антител за счет воздействия липополисахаридов

бактерий, вирусов и вирусинфицированных клеток.

Анафилотоксины

(С3а, С4а, С5а) являются биологически активными фрагментами компонентов

комплемента (С3, C4, С5), принимающими участие в развитии воспаления и вазоспазме. Связываясь со

специфическими рецепторами, экспрессирующимися на мембране различных клеток, они индуцируют

клеточную активацию (хемотаксис и активацию фагоцитов, синтез цитокинов и др.).

У человека описано 2 полиморфных тесно связанных структурных локуса C4, которые называются Ñ4À и

С4В и располагаются на коротком плече

6-й хромосомы. Каждый из этих локусов имеет несколько

экспрессирующихся аллелей (в настоящее время выявлено 13 аллельных продуктов C4 локуса и 21 аллельный

продукт Ñ4Â локуса), а также неэкспрессирующихся (нулевых). Наличие неэкспрессирующихся аллелей Ñ4À и

Ñ4Â определяет широкие колебания концентрации C4 в сыворотке, предрасполагает к развитию аутоиммунных

заболеваний, включая СКВ, лекарственную волчанку, ССД, РА, синдром Шегрена, склерозирующий

панэнцефалит, IgA-èììóíîäåôèöèò. Полагают, что нулевой аллель Ñ4À создает предпосылки для нарушения

клиренса иммунных комплексов и, таким образом, играет важную роль в развитии аутоиммунных и

иммунокомплексных заболеваний человека. Подавление C4 гидралазином и изониазидом может иметь

значение в развитии лекарственной волчанки.

1.12. ПГ, Л Т и другие медиаторы воспаления

ПГ, открытые независимо друг от друга M. W. Goldblatt и U. S. von Euler в 1934 году, являются

естественными медиаторами воспаления (таблица 1.8.). Все основные типы клеток, принимающие участие в

развитии воспалительных и иммунных реакций, способны образовывать ПГ, однако наиболее важными

источниками ПГ, вероятно, являются моноциты и макрофаги.

Таблица 1.8. Роль ПГ в развитии основных признаков воспаления (J. J. F. Belch, 1989)

Признаки

Роль ПГ

Покраснение (Rubor)

ПГ обладают вазодилататорной активностью

Отек (Tumor)

Большинство ПГ проявляют синергизм с другими медиаторами, вызывающими

отек

Боль (Dolor)

ПГ проявляют синергизм с брадикинином и гистамином в отношении

гипералгезии и боли

Покраснение (Calor)

ПГ индуцируют повышение температуры

Нарушение функции (Functio

ПГ изменяют функциональную активность клеток, принимающих участие в

laesia)

развитии воспаления

Арахидоновая кислота является С20 полиненасыщенной органической жирной кислотой, принадлежащей

к группе органических кислот с длинными водородными цепочками. Арахидоновая кислота присутствует в

мембранных фосфолипидах нескольких классов, но особенно широко она представлена в составе

фосфатидилхолина (лейцитин). К продуктам метаболизма арахидоновой кислоты, образующимся в процессе

взаимодействия кислорода с этой полиненасыщенной жирной кислотой, относятся ПГ, тромбоксаны,

простациклин,

эндопероксиды

ПГ,

гидропероксиэйкозатетрановые

кислоты

(НРЕТЕ),

гидроксиэйкозатетрановые кислоты

(НЕТЕ), ЛТ и др. Все эти вещества, имеющие общее название

"эйкозаноиды", т.е. производные эйкозатетраноиковой (арахидоновой) кислоты, принимают участие в развитии

воспалительных реакций. ПГ представляют собой полиненасыщенные жирные кислоты, имеющие в молекуле

20 атомов углерода. В соответствии со структурой они разделены на семейства, члены которых обладают

разными биологическими свойствами. Семейства обозначаются буквами (А, В, Е, F и т.д.) и дифференцируются

в зависимости от числа двойных связей в боковых цепочках. Продукция ПГ связана с высвобождением

арахидоновой кислоты под воздействием различных ферментов

(фосфолипазы А2, фосфолипазы С,

диацилглицерола, циклооксигеназы),

Существуют несколько путей метаболизма арахидоновой кислоты, в каждом из которых функции

катализаторов выполняют определенные ферменты. Один из этих путей — циклооксигеназный — обеспечивает

синтез эндопероксидов ПГ, самих ПГ, простациклина и тромбоксана. Другой путь — липоксигеназный —

связан с продукцией НРЕТЕ, НЕТЕ и ЛТ.

Эйкозаноиды не хранятся в клетках, но быстро синтезируются в ответ на различные стимулы (гормоны,

химические медиаторы, повреждение клеток и др.), претерпевают очень быстрый метаболизм и превращение в

неактивные продукты и выводятся из кровообращения. Все клетки в той или иной степени обладают

способностью синтезировать эйкозаноиды, однако их специфические формы преимущественно образуются в

клетках различных типов. Например, тромбоциты являются основным источником тромбоксана À2, а ЭК

продуцируют простациклин I2.

Для стимуляции синтеза ПГ требуется активация фосфолипазы, которая обеспечивает образование

достаточного количества свободной арахидоновой кислоты для действия ферментов арахидонового каскада:

циклооксигеназы и липоксигеназы. Циклооксигеназа (ЦОГ), известная также как PGH эндопероксид синтетаза,

бифункционально связанный с мембраной гемопротеин, располагающийся вблизи места высвобождения

арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов и имеющий двойную каталитическую активность. ЦОГ

катализирует оксигенацию арахидоновой кислоты, т.е. присоединение молекулы кислорода к арахидоновой

кислоте в положении 9, 11 è 15, что приводит к конверсии арахидоновой кислоты в ПГG2. За счет своей

пероксидазной активности ЦОГ конвертирует ПГG2 в ПГН2, которые являются предшественниками всех типов

ПГ и тромбоксана.

Установлено существование по крайней мере двух тесно связанных изоферментов ЦОГ ( PGH-ñèíòåòàçû):

ЦОГ-1 и ЦОГ-2. (I. Appleton и соавт., 1994). Эти изоферменты идентичны на 60% и имеют приблизительно

одинаковую способность конвертировать арахидоновую кислоту в ПГ, однако существенно различаются по

механизмам регуляции и экспрессии активности (таблица 1.9.)

Таблица 1.9. Сравнительная характеристика ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (по D. L. DeWitt и соaвт., 1993)

Свойства

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Регуляция

Общая

Локальная

Ген

2.8kb иРНК

4 kb иРНК

Выраженность экспрессии

Увеличение в 2-4 раза

Увеличение в 10-80 раз

Тканевая экспрессия

Тромбоциты, ЭК, желудок,

Предстательная железа, мозг,

почки, другие ткани

активированные моноциты и фибробласты,

синовиоциты; возможно, экспрессируются в

других тканях при их стимуляции

гормонами, цитокинами, факторами роста

Эффект ГК

Отсутствует

Выраженное подавление экспрессии

Предполагаемая роль фермента Синтез ПГ, регулирующих

Синтез ПГ, участвующих в развитии

физиологические функции

воспаления, контроле клеточного

желудка, почек и сосудов

митогенеза

ЦОГ-1 рассматривается как "конституциональный" фермент, экспрессирующийся во всех клетках, хотя

степень экспрессии в различных тканях может быть неодинаковой. Предполагается, что синтез ЦОГ-1

кодируется генами

(housekeeping), регулирующими продукцию ПГ в ответ на стимуляцию гормонами,

участвующими в обеспечении нормального клеточного цикла.

ЦОГ-2 в физиологических условиях присутствует в тканях в крайне низкой концентрации, но на фоне

воспаления ее уровень резко возрастает. Таким образом, ЦОГ-2 принимает участие в продукции ПГ,

вовлеченных в процессы воспаления, митогенеза и клеточной пролиферации. Установлено, что одним из

мощным индукторов гена ЦОГ является ИЛ-1 (J. A. M. Maier и соавт., 1990). Имеются данные об индукции

ЦОГ-2 в ЭК микрососудов синовиальной оболочки под действием ИЛ-1 (A. Szczepanski и соавт., 1994). При

этом важным элементом регуляции экспрессии ЦОГ-2 является высокая чувствительность к ГК, которые

полностью подавляют активность ЦОГ-2. Это позволяет рассматривать ген, кодирующий ЦОГ-2, в качестве

представителя семейства ГК-чувствительных воспалительных генов.

В отличие от ПГ, которые вырабатываются многими клетками, ЛТ синтезируются преимущественно

клетками, принимающими участие в развитии воспаления, такими, как нейтрофилы, моноциты/макрофаги,

тучные клетки, базофилы и эозинофилы. Продукция ЛТ определяется активностью ферментов, отличающихся

от ЦОГ, которые получили название "липоксигеназы". Последние также катализируют включение молекулы

кислорода в специфические связи полиненасыщенных жирных кислот, главным образом арахидоновой (B.

Samuelsson и соавт., 1987). Основной формой липоксигеназы является 5-липоксигеназа, которая добавляет

кислород в

5-е

положение арахидоновой кислоты. Это приводит к образованию

гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ). Этот же фермент катализирует образование циклической

формы

5,6 эпоксида-ЛТА5. ЛТА5 является предшественником лейкотриенов двух важных классов:

дегидроксильного производного ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4 и ЛТЕ4. Последние три субстанции сейчас называются

сульфопептидами ЛТ, а ранее определялись как медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Установлено,

что продукты 5-липоксигеназного пути играют очень важную роль в развитии воспаления (таблица 1.10.).

Таблица 1.10. Основные биологические эффекты ЛТ

ËÒÂ4

ËÒÑ4, D4, Е4

Активация лейкоцитов:

Сокращение гладкой мускулатуры

хемокинез

Венозный выпот

хемотаксис

прилипание

агрегация

дегрануляция

Усиление экспрессии СЗb рецепторов

Супрессия функции лимфоцитов

ËÒÂ4 является очень мощным хемоаттрактантом лейкоцитов, способствует прилипанию лейкоцитов к

эндотелию, активирует секрецию кислородных радикалов и протеолитических ферментов нейтрофилами.

Сульфидопептиды ЛТ вызывают сокращение гладкой мускулатуры сосудов, дыхательной и кишечной тканей.

При этом индуцированная этими ЛТ вазоконстрикция ассоциируется с увеличением сосудистой

проницаемости. Обладая способностью вызывать сокращение бронхов и бронхиальную секрецию, ЛТ играют

важную роль в патогегезе бронхиальной астмы. Кроме того, сульфидопептиды ЛТ дают отрицательный

инотропный и аритмогенный эффекты на миокард, стимулируют сокращение мезангиальных клеток и др.

По современным представлением, эйкозаноиды рассматриваются не как медиаторы, а как регуляторы

воспаления, а также иммунных реакций (R. P. Phipps и соавт., 1991; R. B. Zurier, 1990). Различные формы ПГ

(ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГI2) связываются с различными типами клеточных рецепторов и нередко проявляют

разнонаправленную биологическую активность. При определенных условиях и в зависимости от концентрации

они могут как подавлять, так и стимулировать Т- и В-клеточный иммунные ответы, что опосредуется их

влиянием на синтез цитокинов и цитокиновых рецепторов. Известно, что ПГ являются регуляторами

концентрации внутриклеточного цАМФ (J. S. Goodwin и соавт., 1981). При этом ÏÃÅ2, связываясь с ПГЕ-

специфическими рецепторами, ассоциированными с G-áåëêîì, увеличивают концентрацию внутриклеточного

цАМФ, что в свою очередь оказывает регулирующее воздействие на экспрессию иРНК цитокинов (T. J. Novae и

E. V. Rothenberg,

1990). Имеются данные о том, что ÏÃÅ2 подавляет продукцию Т1 цитокинов,

синтезирующихся Th1 лимфоцитами, и не влияет на образование цитокинов, продуцируемых Тh2-

лимфоцитами (M. Betz и В. S. Fox, 1991; K. Gold и соавт., 1994). Высказано предположение о том, что ÏÃÅ2

может проявлять антивоспалительные эффекты при заболеваниях с Thl-öèòîêèíîâûì профилем, в то время как

при заболеваниях, при которых доминирует Тh2-тип иммунного ответа (например, при РА), ÏÃÅ2 обладает

провоспалительной активностью.

1.13. ФАТ

ФАТ считается единственным фосфолипидом, обладающим очень мощной биологической активностью

(G. Camussi и соавт.,

1990). Он принадлежит к классу фосфолипидных эфиров, имеющих О-алкиловую

эфирную последовательность в положении 1 молекулы глицерина и рассматривается как важный медиатор

немедленной гиперчувствительности. ФАТ синтезируется нейтрофилами, макрофагами, тромбоцитами. Он

вызывает агрегацию тромбоцитов, усиливает хемотаксис, стимулирует высвобождение протеолитических

ферментов из нейтрофилов и макрофагов, вызывает сокращение гладкой мускулатуры, усиливает сосудистую

проницаемость.

1.14. Активированные формы кислорода

При фагоцитозе любых чужеродных частиц в фагоцитирующих клетках резко возрастает поглощение

кислорода, расход глюкозы, выделение углекислого газа и молочной кислоты. Такая активация энергетического

метаболизма называется "респираторный"

(метаболический, окислительный) взрыв". Для индукции

"респираторного взрыва" необходимо связывание различных лигандов с соответствующими рецепторными

белками фагоцитов. Передача сигнала активации метаболизма с клеточной поверхности опосредуется системой

циклических нуклеотидов и происходит с участием ионов Са2+. В момент "респираторного взрыва",

нейтрофилы генерируют высокоактивные нестабильные продукты восстановления кислорода: супероксиданион

O2-, перекись водорода H2O2, радикал ОН- и синглетный кислород (1O2). Кислородные свободные радикалы,

обладая способностью реагировать с различными компонентами тканей (липиды, белки и др.), являются

важными медиаторами воспаления, вызывают тканевое повреждение и необратимую модификацию многих

макромолекул (C. F. Nathan, 1987). К основным эффектам кислородных радикалов относятся:

1. Разрушение микроорганизмов (вирусы, бактерии, грибы, простейшие)

2. Стимуляция секреции тромбоцитов, тучных клеток, эндотелиальных клеток, клеток почечных канальцев

3. Образование хемотаксических липидов из арахидоната

4. Активация лейкоцитарной коллагеназы и желатиназы

5. Инактивация хемотаксических ЛТ, других хемотаксических пептидов,

(α-1-антипротеаз,

метэнкефалина, лейкоцитарных гидролаз, бактериальных токсинов.

1.15. Протеиназы и их ингибиторы

Как уже отмечалось, деструкция нормальных тканей, их замещение воспалительной и фибротической

тканями ведет к нарушению функции органов и считается характерной чертой воспалительных ревматических

заболеваний.

Важными медиаторами повреждения внеклеточного матрикса в процессе развития воспаления являются

протеазы, которые подразделяются на 4 основных класса. Представители двух из них (аспарагиновая и

цистеиновая протеиназы) проявляют активность при кислых значениях рН, а представители двух других

классов

(сериновые и металлопротеиназы) активны при нейтральном рН. Протеиназы вырабатываются

различными типами клеток, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги и фибробласты. В настоящее время

описано около 20 протеиназ.

Аспарагиновые протеиназы. Большая часть внутриклеточных белков переваривается в лизосомах при

кислых значениях рН. Наиболее важной лизосомальной протеиназой, действующей при кислом рН, является

катепсин D, принадлежащий к семейству генов ренина и пепсина. Высокая активность катепсина D присуща

фагоцитирующим клеткам. В процессе воспаления наблюдается внеклеточная продукция катепсина D

макрофагами и клетками соединительной ткани в форме профермента.

Цистеиновые протеиназы. Цистеиновые протеиназы (катепсин В и катепсин L) ассоциируются с

воспалением и активностью остеокластов в костной ткани,

Сериновые протеазы. Сериновые протеазы наиболее активны при нейтральных значениях рН. К ним

относятся многие белки коагуляционного каскада, систем фибринолиза и комплемента, а также ферменты

поджелудочной железы.

Существует 2 типа активаторов плазминогена (АП): тканевый тип АП продуцируется главным образом

ЭК, а урокиназный тип АП участвует в активации плазминогена (зимоген плазмина). АП секретируются

макрофагами, фибробластами, синовиальными клетками, ЭК и сегментоядерными лейкоцитами.

Эластаза сегментоядерных лейкоцитов присутствует в азурофильных гранулах лейкоцитов и моноцитов в

качестве предшественника, содержащего 2 добавочных аминокислоты (GluGly). Она способна разрушать

протеогликан хряща, а также эластин, являющийся структурным белком артериальной стенки, легких, сустава,

капсул и кожи. Кроме того, эластаза лейкоцитов разрушает фибронектин, ламинин, коллаген IV типа базальных

мембран.

Катепсин G является хемотрипсиновым ферментом лейкоцитов, который структурно связан с химазой

тучных клеток. Действие катепсина G на протеогликан хряща более ограничено, чем у эластазы. Он не

действует на эластин и коллаген типа I, но эффективно солюбилизирует коллаген хряща и принимает участие в

образовании активных продуктов компонентов комплемента. Кроме того, катепсин G является активатором

металлопротеиназ.

Металлопротеиназы. Матриксные металлопротеиназы

(ММП), являющиеся цинкзависимыми

ферментами, играют наиболее важную роль в деградации макромолекул внеклеточного матрикса (ВКМ)

соединительной ткани (M. P. Vincenti и соавт., 1994). ММП подразделяются на три основных класса. К классу I

относятся интерстициальная коллагеназа

(ММР-1) и нейтрофильная коллагеназа

(ММР-8), основным

субстратом которых является коллаген типов I, II и III. Класс II составляют желатиназа с мол. массой 72 kD

(ММР-2) и желатиназа В с мол. массой 92 kD (ММР-9), которые разрушают желатин и коллаген типа IV

базальной мембраны. К классу III относится стромелизин-1 (ММР-3), стромелизин-2 (ММР-2) и стромелизин-3

и матрилизин

(ММР-7), которые проявляют активность против широкого спектра субстратов, включая

протеогликаны, ламинин, фибронектин и некоторые типы коллагена. Предполагается, что в развитии суставной

патологии (РА и остеоартрит) наиболее существенную роль играет коллагеназа (ММР-1), стромелизин 1 (ММР-

(E. J. Harris,

1990). Индукторами синтеза этих ферментов являются цитокины, в том числе ИЛ-1 α/β,

эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и ФНО-α, а также кристаллы уратов. Показано,

что уровень ферментной активности в хряще коррелирует с тяжестью поражения суставов. Дополнительным

доказательством патогенетического значения этих ферментов является обнаружение гиперэкспрессии их иРНК

в воспаленной ткани с помощью техники in situ гибридизации.

Существует несколько естественных ингибиторов протеолитических ферментов, к которым относится (α-

2-макроглобулин, тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) 1, 2,3 и др. Предполагается, что при РА и

остеоартрите имеет место локальное нарушение баланса между продукцией активированных форм ММП и

ТИМП. Введение ТИМП мышам с экспериментальным коллагеновым артритом приводит к уменьшению

тяжести заболевания. Существует большое количество субстанций, которые увеличивают локальную

продукцию ТИМП. К ним относятся транс-ретиноидные кислоты, синтетические аналоги ретиноидов (витамин

А) и некоторые цитокины, в том числе ТФР-β, ИЛ-6, ИЛ-11, лейкемический ингибиторный фактор и

онкостатин М. В таблице

1.11. представлены некоторые вещества, регулирующие экспрессию

металлопротеиназ.

Таблица 1.11. Факторы, регулирующие экспрессию металлопротеиназ

Стимулирующие факторы

Ингибирующие факторы

Взаимодействие клеток с матриксом посредством интегринов,

ТФР-β

фибронектина, растворимого коллагена и др.

Протеиназы

ГК

Факторы роста (эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор

Ретиноиды

роста, ТФР-β и др.)

Паратиреоидный гормон

Эстрогены, прогестереон

1,25-дигидрокси витамин Д

ÈÔ-γ

Сывороточный амилоидный белок А

НПВС

β2-микроглобулин

Индукторы ТИМП

Фагоцитоз

ПГЕ

В последние годы большое внимание уделяется изучению связи между деструктивной активностью

некоторых нейтрофильных протеиназ (протеиназа-3, коллагеназа и эластаза) и образованием реактивных

метаболитов кислорода. Предполагается, что перечисленные выше ферменты проявляют более выраженный

деструктивный эффект в присутствии активных форм кислорода. Это связывают со способностью последних

вызывать инактивацию естественных ингибиторов протеиназ (S. J. Weiss, 1994)

1.16. Вазоактивные амины, окись азота и эндотелины

Важными медиаторами воспаления являются гистамин, серотонин и аденозин. Гистамин — продукт

декарбоксилирования гистидина, хранится в гранулах тучных клеток и образуется в процессе активации

последних медиаторами немедленной гиперчувствительности, в первую очередь IgE. Гистамин, взаимодействуя

со специфическими клеточными рецепторами, вызывает вазодилатацию, увеличение проницаемости

посткапиллярных венул, бронхоспазм, увеличение секреции бронхиальной слизи.

Серотонин

(5-гидрокситриптамин) хранится в плотных гранулах тромбоцитов, обладает

сосудосуживающей активностью, усиливает сосудистую проницаемость. Важным свойством серотонина

является способность стимулировать синтез коллагена фибробластами, что способствует фиброзообразованию.

Аденозин — пуриновый нуклеозид, образующийся после внутриклеточного расщепления АТФ (B. N.

Cronstein и соавт., 1990), обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные

и воспалительные реакции. На мембранах различных клеток экспрессируются 2 типа аденозиновых рецепторов.

В низких концентрациях аденозин реагируют с А1 типом рецепторов нейтрофилов. Это вызывает усиление Fc-

çàâèñèìîãî фагоцитоза иммунных комплексов, образования супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов

(F. R. Rose и соавт., 1988; J. E. Salmon и соавт., 1993), то есть дает провоспалительный эффект. Напротив, в

высоких концентрациях аденозин связывается преимущественно с А2 рецепторами активированных

нейтрофилов, что приводит к антивоспалительным эффектам, в том числе ингибиции Fc-çàâèñèìîãî фагоцитоза,

образованию супероксидных анионов и прилипанию нейтрофилов к сосудистому эндотелию (C. H. Jurgensen и

соавт.,

1990). Связывание аденозина с À2 рецепторами ингибирует экспрессию CD11b/CD18 на

активированных нейтрофилах (A. Wollner и соавт., 1993). Недавно было показано, что аденозин и À2 рецептор-

специфические аденозиновые аналоги подавляют синтез ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8 активированными моноцитами

(M. J. Parmely и соавт., 1993; M. G. Bouma и соавт., 1994). Полагают, что стимуляция продукции аденозина

является одним из механизмов противовоспалительного действия МТ (глава 6).

Большой интерес вызывает изучение роли окиси азота, впервые идентифицированной как эндотелиальный

фактор релаксации. Это вещество представляет собой неорганический газообразный свободный радикал

(*N=O), который образуется в различных клетках из аргинина под действием синтетазы окиси азота.

Существует несколько изомеров окиси азота, основными из которых являются "констутивная" и

"индуцируемая" формы. Эндотелий, макрофаги, нейтрофилы, гепатоциты, хондроциты, синовиоциты и

нейрональные клетки синтезируют "индуцируемую" форму окиси азота. Установлено, что формы

биологической активности окиси азота многообразны: она участвует в регуляции функции тромбоцитов,

нейтротрансмиссии, проявляет токсическую активность в отношении внутриклеточных патогенов и др. Это

свидетельствует об участии окиси азота в развитии иммунных и воспалительных процессах (S. Moncada и A.

Higgs, 1993). Некоторые эффекты окиси азота, которые могут иметь значение при ревматических заболеваниях,

обобщены M. Stefanovic-Bacic и соавт. (1993):

1. Вазодилатация, снижение АД.

2. Повреждение тканей.

3. Подавление активности остеокластов и резорбции костной ткани.

4. Синтез ПГЕ2 хондроцитами: в низкой концентрации стимулирует; в высокой концентрации ингибирует.

5. Ингибиция синтеза тромбоксана и ЛТВ4.

6. Ингибиция синтеза ИЛ-6.

7. Ингибиция адгезии лейкоцитов к эндотелию.

Описаны как провоспалительные, так и антивоспалительные эффекты окиси азота. Например, будучи

вазодилататором и усиливая кровоток, окись азота может участвовать в развитии таких признаков воспаления,

как покраснение и локальная гипертермия, отек. С другой стороны, окись азота подавляет адгезию

нейтрофилов к эндотелию, конкурируя с CD11/CD18 или, выступая в роли скавенджера супероксидных

радикалов, ингибирует синтез ÏÃÅ2, тромбоксана, ИЛ-6 и продукцию супероксидных радикалов нейтрофилами,

то есть проявляет антивоспалительную активность. Кроме того, окись азота, вероятно, обладает

анальгетическим свойством. Однако на модели индуцированного стрептозоцином диабета было показано, что

ингибиторы окиси азота подавляют развитие деструкции клеток поджелудочной железы. Предполагается, что

окись азота дает протективный эффект при остром воспалении и стимулирует тканевое повреждение при

хроническом воспалении (M. Stefanovic-Racic и соавт.,

1993). О роли окиси азота в развитии артритов

свидетельствуют данные о способности ингибиторов окиси азота подавлять развитие экспериментальных

артритов: индуцированного клеточной мембраной стрептококка (N. McCartney-Francis и

не хватает стр. 52-55

ным на защиту организма от потенциально патогенных воздействий. Однако при определенных условиях ИК

могут играть важную роль в развитии ревматических болезней (Е. Л. Насонов, 1984; K. A. Davies, 1990).

Классическими проявлениями иммунокомплексного процесса, связанными с нарушением клиренса и

отложением ИК в тканях, являются васкулит, нефрит и артрит, которые относятся к числу ведущих форм

органной патологии при многих ревматических заболеваниях. При ревматических заболеваниях развитие

иммунокомплексной патологии связывают со следующими факторами: 1) нарушение механизмов нормального

клиренса иммунных комплексов из кровяного русла: а) генетически детерминированная или приобретенная

патология системы комплемента, ведущая к нарушению процесса ингибиции иммунной преципитации и

солюбилизации комплексов антиген—антитело, что способствует циркуляции комплексов с более выраженным

воспалительным потенциалом и возможности их отложения в органах-мишенях; б) врожденное или

приобретенное нарушение эритроцитарного клиренса ИК в связи с патологией CR1 рецепторов эритроцитов; в)

блокада функциональной активности Fc-ðåöåïòîðîâ мононуклеарных фагоцитирующих клеток, локализованных

в печени и селезенке;

2) Гиперпродукция циркулирующих ИК с определенной структурой и зарядом,

обладающих способностью связываться с заряженными биомолекулами органов-мишеней.

В целом при системных ревматических заболеваниях аутоиммунные и иммунокомплексные

патологические процессы находятся в тесной взаимосвязи, которая определяется общей генетической

предрасположенностью к нарушениям иммунорегуляции и ослаблению клиренса ИК и сходными механизмами

развития воспаления и тканевой деструкции, опосредуемой аутоантителами и ИК.

Список литературы к главе "Иммунитет и воспаление при ревматических

заболеваниях"

1. Жарова Е. А., Горбачева О. Н., Насонов Е. Л., Карпов Ю. А: Эндотелин, физиологическая активность,

роль в сердечно-сосудистой патологии. Терапевт, архив, 1990, No. 8, стр. 140-144.

2. Насонов Е. Л.: Иммунные комплексы при ревматических болезнях. В книге: Иммунология заболеваний

соединительной ткани. Москва. 1984, стр. 104-158. Насонов Е. Л.: Интерлейкин 1 и его роль в

патологии человека. Терапевт, архив 1987;12: 112-117.

3. Саложин К. В., Насонов Е. Ë., Беленков Ю. Н.: Роль эндотелиальной клетки в иммунопатологии.

Терапевт, архив. 1992; 3: 150-157.

4. Adams D., Shaw S.: Leucocyte-endothelial interaction and regulation of leucocyte migration. Lancet 1994;

343: 831-836.

5. Appleton I, Tomlinson A., Willoughby D. A.: Inducible cyclooxygenase (COX-2): a safer therapeutic target.

Brit. J. Med., 1994; 33: 410-412.

6. Arai К., Lee F., Miyajima A., et al.: Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Ann.

Rev. Biochem. 1990; 59: 783.

7. Arend W. P.: Interleukin-I receptor antagonist: a new member of the interleukin-I family. J. Clin. Invest. 1991;

88: 1445-1451.

8. Arend W. P., Dayer J-M.: Inhibition of the production and effects of interleukin-I and tumor necrosis (actor

alpha in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1995; 38: 151-160.

9. Arnett FC, Reveille JD: Genetics of systemic lupus erytheatosus. Rheumatic Dis. Clin. North. Amer. 1992; 18:

865-892.

10. Baggiolini M., Walz A., Kunkel S. L.: Neutrophil-activating peptide-l/interleukin-8: a novel cytokine that

activates neutrophils. J. Clin. Invest. 1989; 84: 1045-1049.

11. Battistini В, D'Orleans-Juste P, Sirois P: Endothelin: Cir culating plasma levels and presence in other

biological fluids. Lab. Invest. 1993; 68: 600-628.

12. Belch J. J. F.: Eicosanoids and rheumatology: Inflammatory and vascular aspects. Prostaglandins, Leukotriens

and essential fatty acids. 1989; 36: 219-234.

13. Bendtzen К.. Svenson M., Jonsson V., et al.: Autoantibodies to cytokines: friends or toes. Immunol. Today

1990; II: 167-169.

14. Betz M., Fox B. S.: Prostaglandin E2 inhibits production of Th 1 lymphokine but not of Th2 lymphokine. J.

Immunol. 1991; 146: 108-113.

15. Bodmer J. G., Marsh S. G. E., Albert E.: Nomenclature for factors of the HLA system, 1989. Immunol. Today

1990; II: 3-10.

16. Border W. A., Noble N. A.: Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. New Engl. J. Med. 1994; 331:

1286-1292.

17. Bottazzo G. F., Borrell-Pujol R., Hanafusa Т., Feidman M.: Role of abberant HLA-DR expression and antigen

presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1115-1117.

18. Camussi G., Terra C., Bagilioni C.: The role of platelet-activating factor in inflammation. Clin. Immunol.

Immunopathol. 1990; 57: 331-338.

19. Carson D. A.: Genetic factors in the etiology and pathogenesis of autoimmunity. FASEB J. 1992; 6: 2800-

2805.

20. Cronstein В., Weissman G.: The adhesion molecules of inflammation. Arthritis Rheum. 1993; 36: 147-157.

21. Dalton T. A., Bennet J. C: Autoimmune Disease and the Major Histocompatibility Complex: Therapeutic

Implication. Amer. J. Med. 1992; 92: 183188.

22. Davies К. A.: Immune complexes and disease. Eur. J. Intern. Med. 1992; 3: 95-108.

23. Dayer J-M., Fenner H. Cytokines and their inhibitors in arthritis. In: Bailliere's clinical rheumatology. 1992; 6:

485-516.

24. Del Prete G., Maggi E., Romagnani S.: Human Th1 and Th2 cells: functional properties, mechanism of

regulation and role in disease. Lab. Invest. 1994; 70: 299-306.

25. DeWitt D. L, Smith W. L: PGH synthase isoenzyme selectivity: the potential for safer nonsteroidal

antiinflamatory drugs. Amer. J. Med., 1993: 95 (suppl. 2A): 40S-44S.

26. Dinarello C. A.: Interleukin-I and its biologically related cytokines. Adv. Immunol. 1989; 44: 153-205.

27. Dinarello С. A., Thompson R. C.: Blocking IL-I: Interleukin-I receptor antagonist in vivo and in vitro.

Immunol. Today 1991; 12: 404-410.

28. Dormair К., Clark В. R., McConnell H. M.: In vitro peptide binding to the heavy chain of the class I molecule

of the major histocompatibility complex molecule HLA-A2. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1991; 88: 1335-1338.

29. Dower S. K., Sims J. M.: Molecular characterisation of cytokine receptors. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 452-

459.

30. Duff G. W.: Cytokines and acute phase proteins in rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1994; 23 (suppl.

100): 9-19.

31. Elliott Т., Towsend A., Cerundolo V.: Antigen presentation. Naturally processed peptides. Nature 1990; 348:

195-197.

32. Fernanses-Botran R.: Soluble cytokine receptor: their role in immunoregulation. FASEB J. 1991; 5: 2567-

2574.

33. Fioremtino J. F., Ziotnik A., Mosmann T. R., et al.: IL-10 inhibits cytokine production by activated

macrophages. J. Immunol. 1991; 147: 3815-3822.

34. Firestein G., Boyle D. L., Yu C., et al.: Synovial interleukin-I receptor antagonist and interleukin-I balance in

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, 1994: 5: 644-652.

35. Ginsberg M. H.: Role of platelets in inflammatory and rheumatic disease. Adv. Immun. Res. 1986: 2: 53-71.

36. Gold К. N., Weyand C. M., Goronzy J. J. Modulation of helper T cell function by prostaglandins. Arthritis

Rheum. 1994; 37: 925-933.

37. Hamilton J. A.: Rheumatoid arthritis: opposing action og haemopoietic growth factors and slow-acting

antirheumatic drugs. Lancet 1993; 342: 536-539.

38. Harlan J. M., Liy D. Y.: Adhesion: Its role in Inflammatory disease. W. H. Freeman and Co. New York, 1992.

39. Harris E. J.: Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. New Engl. J. Med. 1990; 322:

1277-1289.

40. O'Garra A., Chang R., Go N., et al.: Ly-I В (B-l) cells are the main source of B-cell-derived interleukin-10.

Eur. J. Immunol. 1992; 22: 711-717.

41. Hirano Т., Abira S., Taga Т., et al.: Biological and clinical aspects of interleukin-6. Immunol. Today 1990; II:

443-449.

42. lalenti A., Moncada S., DiRosa M.: Modulation of adjuvant arthritis by endogenous nitric oxide. Br. J.

Pharmacol. 1993; 110: 701-706.

43. Ishida H., Muchamuel T., Sakaguchi S., et al.: Continious administration of antiinterleukin-10 antibodies

delays onset of autoimmunity in NZB/WF1 mice. J. Exp. Med. 1994; 179: 305-310.

44. Katsikis P. D.. Chu C-O., Brennan F. M., et al.: Immunoregulatory role of interleukin 10 in rheumatoid

arthritis. J. Exp. Med. 1994; 179: 1517-1527.

45. Kroemer G., Wick G.: The role of interleukin-2 in autoimmunity. Immunol. Today. 1989; 10: 246-251.

46. Law SKA, Reid KBV: Complement. IRL Press. Oxford. Washington DC 1988, 73p.

47. Levy Y., Brouet J-C.: Interleukin-10 prevents spontaneous death of germinal center В cells by induction of the

bcl-2 protein. J. Clin. Invest. 1994; 93: 424-428.

48. Llorente L., Richaud-Patin Y., Fior R., et al.: In vitro production of interleukin-10 by non-T cells in

rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; II: 1647-

1655.

49. Maier J. A. M., Hia T., Maciag Т.: Cyclooxigenase is an immediate-early gene induced by Interleukin-I in

human endothelial cells. J. Biol. Chem. 1990; 265: 10805-10808.

50. Malech H. L., Gallin J. I.: Neutrophils in human disease. New Engl. J. Med.: 1987; 317: 687-694.

51. McCartney-Francis N., Allen J. B., Mizel D. E., et al.: Suppression of arthritis by an inhibitor of nitric oxide

synthase. J. Exp. Med. 1993; 178: 749-754. Metcalf D.: Control of granulocytes and macrophages: Molecular,

cellular and clinical aspects. Science 1991; 254: 529-533.

52. Miyasaka N., Hirata Y., Ando K., et al.: Increased production of endothelin-1 in patients with inflammatory

arthritides. Arthritis Rheum. 1992; 35: 397-400.

53. Moisec P.: Interleukin 4. A potent anti-inflammatory agent. Rev. Rheum. 1993; 60: 87-91.

54. Moncada S., Higgs A. H.: The L-arginine-nitric oxide path way. New Engl. J. Med. 1993; 329: 2002-2012.

55. Mosmann T. R., Coffman R. L.: TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to

different functional properties. Annual Rev. Med. 1989; 7: 145-173.

56. Nathan C. F.: Secretory products of macrophages. J. Clin. Invest. 1987; 79: 319-326.

57. Novak T. J., Rothenberg E. V.: cAMP inhibits induction of interleukin 2 but not of interleukin 4 in T cells.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 172: 95-103.

58. Oppenheim J., Rossio J., Gearing A. J. H.: Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis,

and therapy. Oxford Unuversity Press. 1993.

59. Parmely M. J., Zhou W-W., Edwards C. K. III, et al.: Adenosine and related carbocyclic nucleoside analogue

selectively inhibit tumor necrosis factor-alpha production and protect mice against endotoxon challenge. J.

Immunol. 1993; 151: 389-396.

60. Phipps R. P., Stein S. H., Roper R. L.: A new view of prostaglandin E regulation of immune response.

Immunol. Today 1991; 12: 349-352 61.

61. Rubin L. A.: The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990: 33: 1145-1148.

62. Samuelsson B., Dahlen S-E., Lingbergen J. A., et al.: Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and

biological effects. Science 1987; 237: 1171-1176.

63. Schwartz R. S., Datta S. K.: Autoimmunity and autoimmune disease. In. Fundamental Immunol. Ed. W. E.

Paul. Raven Press, New York, 1989: 819-866.

64. Sinha A. S., Lopez M. T., McDevitt H. 0.: Autoimmune disease; the failure of self tolerance. Science 1990;

248: 1380-1388.

65. Stefanovic-Racik M., Stadler J., Evans C. H.: Nitric oxide and arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1036-1044.

66. Stefanovic-Racik M., Meyers K., Meschter C., et al.: N-monomethyl arginine, an inhibitor of mnitric oxide

synthase, suppresses the development of adjuvant arthritis in rats. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1062-1069.

67. Szczepanski A., Moatter Т., Carley W. W., Gerritsen M.: Induction of cyclooxygenase II in human synovial

microvessel endothelial cells by interleukin-I. Arthritis Rheum. 1994; 37: 495-503.

68. Valone F. H. Platelets. In: Textbook of rheumatology. Ed. W. N. Kelley, E. D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge.

W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto. 1994; 1: 319-326.

69. Vincenti M. P., Clark 1. M., Brinckerhoff C. E.: Using inhibitors of metalloprofeinases to treat arthritis.

Arthritis Rheum. 1994; 37: 1115-1126.

70. Wahl S. M., Allen J. B., Ohura K., et al.: IFN-gamma inhibits inflammatory cell recruitment and the evolution

of bacterial cell induced arthritis. J. Immunol. 1991; 146: 95.

71. Weiss S. J.: Mechanism of tissue destruction by neutrophils. Rheumatology Review course. Minneapolis,

Minnesota, 23 October, 1994.

72. Wooley P., H., Whalen J. D., Charman D. L. et al.: The effect of an interleukin-I receptor antagonist protein on

type II collagen-induced arthritis and antigen-induced arthritis in mice. Arthritis Rheum. 1993; 36: 1305-1314.

73. Zurier R. B.: Prostaglandin El: Is it usefull?. J. Rheumatol. 1990; 171439-1441.

ГЛАВА 2 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ

ПРЕПАРАТЫ

Нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВС) представляют собой класс фармакологических

агентов, терапевтическая активность которых связана с предотвращением развития или снижением

интенсивности воспаления. В настоящее время существует более 50 различающихся по химической структуре

лекарственных форм, классифицирумых как НПВС, которые в свою очередь подразделяются на несколько

основных подклассов (таблица 2.1.).

Таблица 2.1. Классификация НПВС (по P. I. Clements и H. E. Paulus. 1994)

I. ПРОИЗВОДНЫЕ КИСЛОТ

1. Арилкарбоновые кислоты

Салициловая кислота:

Антраниловая кислота (фенаматы):

• аспирин

• флуфенамовая кислота

• дифлунисал

• мефенамовая кислота

• трисалицилат

• меклофенамовая кислота

• бенорилат

• нифлумиковая кислота

• салицилат натрия

2. Арилалкановые кислоты

Арилуксусная кислота:

Арилпропионовая кислота:

• диклофенак

• ибупрофен

• фенклофенак

• флурбипрофен

• алклофенак

• кетопрофен

• фентиазак

• напроксен

• оксапрозин

Гетероарилуксусная кислота

• фенопрофен

• толметин

• фенбуфен

• зомепирак

• супрофен

• клоперак

• индопрофен

• кеторолак триметамин

• тиапрофеновая кислота

• беноксапрофен

• пирпрофен

Индол/инден уксусные кислоты:

• индометацин

• сулиндак

• этодолак

• ацеметацин

3. Эноликовая кислота

Пиразолидиндионы:

Оксикамы:

• фенилбутазон

• пироксикам

• оксифенилбутазон

• изоксикам

• азапропазон

• судоксикам

• фепразон

• мелоксикам

II. НЕКИСЛОТНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

• проквазон

• флюрпроквазон

• тиарамид

• флуфизон

• буфексамак

• тиноридин

• эпиразол

• колхицин

• набуметон

III. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

• артротек (диклофенак+мизопростол)

НПВС являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств

(P. M. Brooks, 1989). Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными

заболеваниями внутренних органов.

Механизм действия

За исключением набуметона

(пролекарство в форме основания), НПВС являются органическими

кислотами со сравнительно низкой рК. Благодаря этому они активно связываются с белками плазмы и

накапливаются в очаге воспаления, в котором в отличие от невоспаленной ткани наблюдается повышение

сосудистой проницаемости и сравнительно низкая рН. НПВС сходны по фармакологическим свойствам,

биологической активности и механизмам действия (P. J. Clements, H. E. Paulus, 1993).

В 1971 г. J. Vane впервые обнаружил, что ацетилсалициловая кислота и индометацин в низких

концентрациях проявляют свое противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие за счет

подавления активности фермента ЦОГ, принимающего участие в биосинтезе ПГ. С тех пор точка зрения,

согласно которой противовоспалительный и другие эффекты НПВС связаны в первую очередь с подавлением

синтеза ПГ, является общепринятой. Действительно, практически все синтезированные в настоящее время

НПВС in vitro блокируют ЦОГ в составе ПГ-эндопероксидсинтетазного комплекса, в меньшей степени не влияя

на активность других ферментов, участвующих в метаболизме арахидоновой кислоты (фосфолипаза А2,

липоксигеназа, изомераза). Предполагается также, что подавление синтеза ПГ в свою очередь может приводить

к многообразным вторичным фармакологическим эффектам, выявляемым у больных, леченных НПВС, в том

числе связанным с изменением функции нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов, синтезом ЛТ и др. Кроме того,

антипростагландиновая активность НПВС объясняет их некоторые сосудистые эффекты

(снижение

интенсивности индуцированного ПГ отека и эритемы), анальгетическое действие и причины развития основных

побочных реакций (пептическая язва, нарушение функции тромбоцитов, бронхоспазм, гипертензия, нарушение

клубочковой фильтрации).

Возможные точки приложения фармакологической активности НПВС (no P.

M. Brooks, 1993).

• Синтез ПГ

• Синтез ЛТ

• Образование супероксидных радикалов

• Высвобождение лизосомальных ферментов

• Активация клеточных мембран:

• Ферменты

• NAPDH окисление

• Фосфолипазы

• Трансмембранный транспорт анионов

• Захват предшественников ПГ

• Агрегация и адгезия нейтрофилов

• Функция лимфоцитов

• Синтез РФ

• Синтез цитокинов

• Метаболизм хряща

Однако в последние годы представления о точках приложения НПВС в регуляции синтеза ПГ существенно

расширились и уточнились. Ранее считали, что ЦОГ является единственным ферментом, ингибиция которого

снижает синтез ПГ, участвующих в развитии воспаления, и "нормальных" ПГ, регулирующих функцию

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 2