ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

Эквивалентная доза, мг

0.75

Время полужизни, мин.

80-120

200-210

180-240

200-210

150-270

ГК-активность

0.8

Минералокортикоидная активность

0.8

0.5

Подавление гипофиза

40-50

Увеличение массы тела

++++

+++

Мышечная атрофия

++++

Подавление функции нейтрофилов

++++

—

Гипертензия

++++

+++

Экхимозы

+++

++++

Угри, гипертрихоз

++++

+++

Поражение ЖКТ

++++

Синдром Кушинга

++++

+++

++++

Психические нарушения

++++

+++

Механизм действия

ГК проявляют свою биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическими

глюкокортикоидными рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих

транскрипцию нескольких генов. Полагают, что в каждой чувствительной к ГК клетке содержится от 10

до

100 стероидотвечающих генов. Гены, кодирующие синтез ГК-рецепторов, относятся к

суперсемейству, в которое входят гены цитозольных рецепторов других стероидных гормонов, таких,

как прогестерон, эстрогены, а также гормонов щитовидной железы, ретиноевой кислоты и витамина D

(R. L. Miesfeld, 1990; P. S. Fuller, 1991). ГК-рецепторы экспрессируются почти во всех клетках, однако их

плотность в разных клетках не одинакова. С помощью клонированной кДНК установлена первичная

структура гена ГК-рецептора, состоящего из 800 аминокислотных остатков. Имеется один класс ГК-

рецепторов, не различающихся по структуре и аффинности к ГК в различных тканях. Однако

минералокортикоидный рецептор также связывается с ГК с высокой аффинностью. С-терминальный

участок неактивного ГК-рецептора связан с крупным белковым комплексом

(примерно

300 kD),

включающим две субъединицы стрессорного белка Hsp90. Кроме того, в состав этого комплекса могут

входить и другие белки, такие, как иммунофилин с мол. массой 59 kD и различные ингибиторные белки.

Hsp90 обеспечивает правильную сборку ГК-рецептора, способствуя приобретению конформации,

оптимальной для связывания с ГК, и действуя, как чаперон для предотвращения локализации не

связанного с ГК рецептора в ядре. После связывания ГК с рецептором происходит диссоциация Hsp90,

позволяющая активированному ГК-рецептору очень быстро локализоваться в ядре и связаться с ДНК.

Экспрессия ГК-рецепторов регулируется различными факторами на транскрипционном,

трансляционном и посттрансляционном уровнях (M. Karin и соавт., 1993). Длительная стероидная

терапия вызывает подавление экспрессии ГК-рецепторов в циркулирующих моноцитах и лейкоцитах.

Внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими

название

глюкокортикоидотвечающих элементов

(glucocorticoid

response

elements-GRE),

расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Уровень транскрипции гена зависит

от того, происходит ли индукция или репрессия гена.

ГК являются естественными регуляторами транскрипции генов нескольких цитокинов и других

молекул, играющих важную роль в развитии воспаления (таблица 3.2.).

Таблица 3.2. Влияние ГК на экспрессию генов некоторых молекул, принимающих участие в

развитии воспаления (R. P. Schleimer, 1993)

Влияние на экспрессию генов

подавление

усиление

Цитокины: ИЛ -1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-a, ÈÔ-y, ГМ-КСФ Ингибитор активатора плазминогена

Эластаза

Вазокортин, липокортин

Активатор плазминогена

Нейтральные эндопептидазы

Коллагеназа

Рецепторы для гормонов

Циклооксигеназа

Синтетаза окиси азота

Недавно было показано, что ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами

транскрипции, что может иметь важное значение для реализации их противовоспалительного эффекта (P.

J. Barnes и I. Adcoch,

1993). Например, ГК являются мощными ингибиторами транскрипции гена

коллагеназы, индуцированной ФНО-а и форболовым эфиром, которая регулируется фактором

транскрипции — активаторным белком-1 (АБ-1). Последний является гетеродимером Fos и Jun белков,

являющихся продуктами протоонкогенов c-fos и c-jun. АБ-1 образует белковый комплекс с

активированными ГК-рецепторами в ядре, вызывая репрессию связывания ДНК. Полагают, что ГК могут

подавлять эффекты тех цитокинов, действие которых обусловлено активацией АБ-1. Например, ФНО-а и

форболовый эфир увеличивают связывание АБ-1 с ДНК, которая ингибируется ГК. Этот эффект

опосредуется взаимодействием с GRE, что вызывает репрессию соответствующих цитокиновых генов.

Установлено, что гены цитокинов особенно чувствительны к ингибиторному действию ГК. Например,

ген ИЛ-6 имеет не менее 4 отрицательных GRE, расположенных очень близко к промоторному участку,

и 1 GRE, локализующийся около участка, с которого начинается транскрипция. Кроме того, ГК

усиливают разрушение иРНК таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-3 и ГМ-КСФ.

ГК не только блокируют синтез цитокинов, но и могут отменять их эффекты за счет нескольких

механизмов. Один из них связан с подавлением синтеза некоторых цитокиновых рецепторов, в частности

ИЛ-2Р. Некоторые цитокины оказывают свое действие за счет активации факторов транскрипции, таких,

как АБ-1 и NFkB, которые активируют или репрессируют мишеневые гены, в то время как ГК оказывают

противоложное влияние на ГК-рецепторы. Так, ФНО-а активируют АБ-1 и NFkB, и эта активация

подавляется ГК. Стимуляция Т-лимфоцитов опосредуется активацией АБ-1, что приводит к индукции

нескольких генов, кодирующих ИЛ-2, ИЛ-2Р, и пролиферации клеток. Эта активация также подавляется

ГК. Кроме того, ГК могут ингибировать экспрессию генов цитокинов опосредованно. Например, ЦсА

(глава

10) подавляет транскрипцию гена ИЛ-2, блокируя связывание специфического фактора

транскрипции, так называемого ядерного фактора активации Т-клеток (NF-AT), который реагирует с

распознающей последовательностью ИЛ-2 промотора. Поскольку NF-AT образует комплекс с АБ-1,

предполагается, что ГК, блокируя АБ-1, могут интерферировать с NF-AT и таким образом подавлять

транскрипцию гена ИЛ-2.

Описаны следующие механизмы, обеспечивающие противовоспалительный, антидеструктивный и

иммунный эффекты терапии ГК:

1. Предотвращение миграции лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии

молекул адгезии (ELAM-1 и IСАМ-1) ЭК и транскрипции генов провоспалительных цитокинов

(ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-8).

2. Индукция синтеза липокортина — ингибитора активности фосфолипазы А2.

3. Подавление активности ЦОГ-2.

4. Негативная регуляция экспрессии генов металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), которая

может быть связана как с ингибицией синтеза ИЛ-1 и ФНО-а, усиливающих экспрессию генов

металлопротеиназ, так и с подавлением активности фактора транскрипции

(АБ-1),

участвующего в регуляции экспрессии генов металлопротеиназ.

ГК блокируют образование иРНК и посттрансляционную экспрессию фосфолипазы À2, играющей

ключевую роль в активации простагландинового каскада. Один из механизмов антипростагландиновой

активности ГК связан с регуляцией синтеза липокортина (E. Solito и соавт., 1991; N. J. Goulding и соавт.,

1990). Напомним, что липокортин-1 (также называемый аннексином-1), белок с мол. массой 37 kD,

является членом суперсемейства, включающего по крайней мере

10 тесно связанных белков, и

обнаруживается во многих клетках, особенно лейкоцитарной и эпителиальной природы. Липокортин

предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления

гидролиза этих фосфолипидов фосфолипипазой À2 (G. Cirino и соавт., 1990). Это в свою очередь

ингибирует синтез эйкозаноидов: ПГ, простациклинов, тромбоксана и ЛТ. Интересно, что один из

представителей семейства липокортинов имеет сходство с белками цитоскелета, так называемыми

кальпактинами, которые, образуя комплекс с фосфолипидами, отменяют их способность выполнять роль

субстрата для фосфолипазы (F. F. Davidson и соавт., 1987). Недавно было обнаружено, что липокортин-1

подавляет индуцированный ИЛ-1 хемотаксис нейтрофилов, образование супероксидных радикалов,

ПГЕ2 и ЛТ (M. Perretti и соавт., 1993), то есть in vitro проявляет противовоспалительные эффекты,

аналогичные тем, которые характерны для ГК (M. Perretti и соавт., 1987; R. J. Flower, 1990).

Однако более универсальный механизм противовоспалительной и антидеструктивной активности

ГК связан с прямым подавлением транскрипции генов ферментов, участвующих в образовании

липидных медиаторов. Показано, что ГК ингибируют транскрипцию цитозольной формы фосфолипазы

À2, индуцированной цитокинами, подавляют экспрессию генов цитокининдуцированной ЦОГ-2 в

моноцитах (J. L. Masferrer и соавт., 1994) и синтез самой ЦОГ-2 (J-Y. Fu и соавт., 1990).

Кроме того, ГК оказывают влияние на метаболизм воспалительных медиаторов. Например,

брадикинин расщепляется несколькими ферментами, включая АПФ и нейтральную эндопептидазу,

которые индуцируются ГК. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, которая

высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Очевидно, что увеличение экспрессии

нейтральной эндопептидазы может иметь значение в подавлении нейрогенного воспаления. Поскольку

ЛТВ4 и ФАТ индуцируют экспрессию c-fos, c-jun и активируют связывание АБ-1 в воспалительных

клетках, эффекты этих медиаторов могут быть подавлены ГК. Это относится и к окиси азота,

образование которой индуцируется несколькими цитокинами, активирующими синтетазу окиси азота.

ГК оказывают опосредованное (за счет подавления синтеза цитокинов) и прямое ингибирующее (на

уровне транскрипции генов) влияние на экспрессию молекул адгезии, таких, как IÑÀÌ-1 и Е-селектин (B.

N. Cronstein и соавт., 1992).

Общими эффектами ГК-терапии являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов,

способность вызывать лимфопению и депрессия клеточных иммунологических реакций. (D. T. Boumpas

и соавт.,

1991; C. Christiansen и S. M. Krane,

1993). При этом В-лимфоциты более устойчивы к

цитопеническому воздействию ГК, чем Т-лимфоциты, среди которых СD4+Т-лимфоциты (Т-хелперы)

чувствительны к ГК в большей степени, чем СD8+Т-лимфоциты (Т-супрессоры). ГК-индуцированная

лимфопения обычно носит транзиторный характер и в большей степени связана с перераспределением

циркулирующих лимфоцитов в костный мозг, чем с лизисом клеток. Однако имеются данные о том, что

ГК могут существенно усиливать лимфолитическое действие цитотоксических препаратов. Это

объясняет причины депрессии клеточного иммунитета на фоне лечения ГК. Кроме того, в недавних

исследованиях были расшифрованы дополнительные механизмы ГК-индуцированной иммуносупрессии,

связанные с усилением процессов апоптоза (программированная клеточная гибель) Т- и В-лимфоцитов

(B. A. Garry и соавт., 1993; M. A. Nieto и соавт., 1992), подавлением Т-клеточной активации за счет

прерывания проведения активационного сигнала, опосредованного ИЛ-2Р (F. Paliogianni и соавт., 1993) и

В-клеточной дифференцировки

(D. Emilie и соавт.,

1988). В то же время у больных с общим

вариабельным иммунодефицитом ГК обладают способностью подавлять супрессорную активность

лимфоцитов и тем самым вызывать восстановление гуморального иммунитета.

Другая важная сторона активности ГК — модуляция экспрессии и функциональной активности

Fc- и С3-рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы (P. G.

Comber и соавт., 1989; L. Y. Pan и соавт., 1990). Примечательно, что в присутствии ИФ-у, ГК не

подавляют, а усиливают экспрессию и функциональную активность Fc-ðåöåïòîðîâ in vitro и in vivo (K. C.

Petroni и соавт., 1988). Имеются данные об увеличении функциональной активности Fc-ðåöåïòîðîâ у

больных волчаночным нефритом на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном (J. E. Salmon и соавт.,

1989).

Механизмы резистентности к ГК

Резистентность к ГК наиболее часто встречается при бронхиальной астме, реже — при Других

воспалительных заболеваниях. Этот тип резистентности по своей природе отличается от редкой

семейной формы резистентности к ГК, которая характеризуется увеличением концентрации кортизола и

АКТГ и обусловлена дефектом связывания ГК с рецептором.

Развитие резистентности к ГК при воспалительных заболеваниях невозможно объяснить только

фармакокинетическими особенностями ГК, например нарушением их абсорбции или быстрой

элиминацией. У стероидрезистентных больных наблюдается ослабление ответа моноцитов и Т-

лимфоцитов на ГК, что свидетельствует о клеточной природе этого дефекта. У некоторых больных

ревматическими заболеваниями с резистентностью к ГК наблюдается синтез антител к липокортину-1

(N. J. Goulding и соавт., 1990), однако эти антитела отсутствуют у стероидрезистентных больных с

бронхиальной астмой. Кроме того, при РА наблюдается ослабление индуцированной ГК продукции

липокортина-1 (E. F. Morand и соавт., 1994). Имеются данные о снижении экспрессии ГК-рецепторов на

лимфоцитах больных PA (R. Schalaghecke и соавт., 1992), однако это не коррелирует с развитием

резистентности к ГК (R. Schlaghecke и соавт., 1994).

У резистентных к стероидам больных описано ослабление связывания ГК рецепторов с GRE, а

также нарушение способности АБ-1 ингибировать активацию GRE. Предполагают, что это частично

объясняет причины селективной резистентности к противовоспалительному действию ГК при

сохранности метаболической и гомеостатических эффектов препаратов. Имеются данные о связи

стероидрезистентности с дефектом в t1 домене ГК-рецепторов, который принимает участие во

взаимодействии с фактором транскрипции.

Клиническое применение

Несмотря на то, что ГК используются при ревматических заболеваниях очень давно, по-прежнему

остается немало вопросов, касающихся наиболее адекватных доз и лекарственных форм препаратов,

путей введения, длительности терапии, путей предотвращения побочных эффектов. При ревматических

заболеваниях широко применяются все основные варианты ГК-терапии:

1. Локальное введение ГК (внутрисуставное и др.).

2. Местное применение ГК (мази, капли, аэрозоль).

3. Системное применение ГК:

• ежедневный прием ГК в низких дозах,

• ежедневный прием ГК в высоких дозах,

• альтернирующий режим приема ГК,

• пульс-терапия ГК,

• "мини-пульс" терапия ГК.

• сочетанное применение ГК с другими противоревматическими препаратами (в первую очередь

цитотоксиками).

Основные показания к системному применению ГК и ориентировочные дозы препаратов

суммированы в таблице 3.3.

Таблица 3.3. Основные показания к системному назначению ГК при ревматических заболеваниях.

Заболевания

Показания

Обычная

начальная

доза

преднизолона

(мг/день)

РА

Высокая воспалительная активность, не контролирующаяся НПВС;

< 15

некоторые формы РА в пожилом возрасте; компонент "bridge"-тepaпии

Некротизирующий васкулит

Плеврит/перикардит

15-60

СКВ/смешанное

Артрит или умеренные системные проявления

<15

заболевание

соединительной

ткани

Нефрит

Люпус-ЦНС

Цитопении

30-60

Плеврит/перикардит

15-60

Миокардит

Системный васкулит

ПМ/ДМ

Синдром Шегрена Системный васкулит

15-60

Системные

Гигантоклеточный артериит

васкулиты

Узелковый периартериит

Гранулематоз Вегенера

Кожный гиперчувствительный васкулит

15-30

Ревматическая

Достоверный диагноз или для подтверждения диагноза

полимиалгия

ССД

Миозит, плеврит, перикардит, артрит

30-60

Острый

При наличии противопоказаний к НПВС и колхицину

микрокристалличес

кий артрит

Рефлекторная

симпатическая

дистрофия

Побочные эффекты

15-60

базисной терапии

— соли золота, д-

пеницилламии и дp.

В то же время существует целый ряд ревматических заболеваний или синдромов, при которых

системное применение ГК нецелесообразно из-за низкой эффективности или возможности развития

тяжелых осложнений. К ним относятся остеоартроз, дегенеративные поражения позвоночника,

фибромиалгия, остеонекроз, спондилоартропатии, инфекционные артриты, а также феномен Рейно и

склеродермический фиброз.

При назначении ГК при любом ревматическом заболевании необходимо иметь в виду

существование ряда общих принципов фармакотерапии этими препаратами, знание которых позволяет

повысить эффективность и безопасность лечения (T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989) Лечение ГК

необходимо проводить только по строгим показаниям. При этом не только врач, но и больной должен

быть детально информирован о всех достоинствах и недостатках ГК-терапии. В процессе лечения врач

должен стремиться использовать ГК короткого действия, в оптимальной дозе и по возможности не

назначать эти препараты на срок, более длительный, чем это необходимо для контролирования

активности болезни. Однако при наличии явных показаний, ГК следует назначать как можно раньше, не

пытаясь использовать вначале более "мягкие" методы лечения. В случае необходимости длительного

применения ГК следует стремиться как можно быстрее перейти на однократный прием всей дозы в

утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГК-терапии. Подбор начальной дозы ГК,

длительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а ориентируясь на

стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности заболевания, В процессе лечения

необходимо помнить о том, что супрессия оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник сохраняется у

больных, получавших ГК даже в небольшой дозе (10 мг/сут в течение 3 недель и более), длительное

время (до 1 года) после отмены препарата. При развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или

необходимости хирургических вмешательств, эти больные должны получать заместительную терапию

ГК.

Побочные эффекты

Лечение ГК обязательно приводит к развитию тех или иных нежелательных реакций. По неясным

причинам у одних больных они развиваются быстрее, чем у других. В целом частота побочных эффектов

нарастает при увеличении дозы и длительности приема ГК. Иногда выраженность побочных эффектов

зависит от состояния органов, на функцию которых оказывают влияние ГК. Например, больные с

постменопаузальным остеопорозом более чувствительны к развитию ГК-индуцированного остеопороза.

Частота и выраженность побочных реакций увеличиваются при гипоальбуминемии.

Побочные эффекты ГК-терапии непосредственно связаны со спектром фармакологической

активности этих препаратов и включают в первую очередь разнообразные клинические проявления,

характерные для синдрома Кушинга, супрессии оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник, подавления

нормальных воспалительных и иммунологических реакций и отрицательного азотистого баланса. При

этом ГК-индуцированный ятрогенный синдром Кушинга по спектру клинических проявлений отличается

от спонтанного синдрома Кушинга (L. Axelrode, 1993). В частности, при спонтанном синдроме Кушинга

практически не встречаются такие характерные клинические проявления ятрогенного синдрома, как

доброкачественное повышение внутричерепного давления, глаукома, задняя субкапсульная катаракта,

панкреатит и аваскулярный некроз, которые развиваются на фоне длительного приема больших доз ГК.

В то же время артериальная гипертензия, образование угрей, нарушение менструального цикла,

гирсуитизм и вирилизм, импотенция у мужчин, стрии и пурпура чаще наблюдаются при спонтанном

синдроме Кушинга, а увеличение массы тела, психические нарушения, отеки и ухудшение заживления

ран в одинаковой степени характерны для обеих форм синдрома. Различия связывают с тем, что при

ятрогенном синдроме Кушинга наблюдается подавление синтеза АКТГ, а при спонтанном синдроме в

результате гиперплазии надпочечников происходит активация синтеза этого гормона. Поэтому при

ятрогенном синдроме не увеличивается секреция андрогенов и минералокортикоидов.

Описаны

следующие побочные эффекты ГК-терапии (по T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):

1. Очень частые:

• отрицательный кальциевый баланс, ведущий к остеопорозу

• усиление аппетита

• тучность

• ухудшение заживления раны

• увеличение чувствительности к инфекциям

• подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник

• задержка роста у детей

2. Частые:

• миопатия

• аваскулярный некроз

• артериальная гипертензия

• истончение, ломкость кожи, стрии, пурпура

• отеки, связанные с задержкой натрия и жидкости

• гиперлипидемия

• психические расстройства

• сахарный диабет

• задняя субкапсульная катаракта

3. Редкие:

• глаукома

• повышение внутричерепного давления

• "скрытая" перфорация кишечника

• пептическая язва (как правило, желудка)

• гипокалиемический алкалоз

• гиперосмолярная некетоновая кома

• панкреатит

• гирсуитизм

• панникулит

• вторичная аменорея

• импотенция

• эпидуральный липоматоз

• аллергия к синтетическим стероидам

Поражение ЦНС

У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК, могут развиться повышенная

раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является "стероидный психоз" (M.

Kaufmann и соавт., 1982) — психиатрический синдром, как правило, развивающийся при назначении

высоких доз ГК (более 30 мг/день) (P. Kershner и R. Whang-Cheng, 1989). При невозможности быстро

отменить ГК для его купирования приходится применять психотропные препараты (галоперидол и др.)

или соли лития, которые оказывают определенное профилактическое действие.

Поражение глаз

Лечение высокими дозами ГК может приводить к следующим офтальмологическим побочным

эффектам: задней субкапсульной катаракте, увеличению внутриглазного давления, глаукоме и

нарушению заживления ран роговицы (B. Girand, 1990). Задняя субкапсульная катаракта, обычно

двусторонняя, является одним из частых побочных эффектов ГК-терапии. Полагают, что развитие

катаракты в большей степени связано с кумулятивной дозой ГК. Низкие дозы могут вызывать катаракту

не ранее чем через 2 года беспрерывного приема ГК (H. W. Shalka и Prchal, 1980). Чаще это осложнение

развивается у детей, реже — у взрослых, страдающих РА.

Поражение ЖКТ

Данные о связи между приемом ГК и язвенным поражением ЖКТ противоречивы. Доказано, что у

больных, получающих высокие дозы ГК, увеличивается риск развития пептических язв, желудочно-

кишечного кровотечения и панкреатита. С другой стороны, имеются данные о том, что прием низких доз

ГК (менее 20 мг/день) не ассоциируется с развитием острых язв ЖКТ. Частота язв желудка составляет

2% в группе больных, получавших ГК, и 1% в контроле (J. Messer и соавт., 1983). Предполагается, что

ГК ухудшают заживление предсуществующих язвенных поражений желудка и предрасполагают к

развитию желудочных геморрагий. Таким образом, вероятность желудочно-кишечных осложнений на

фоне приема ГК невелика и связана с общей дозой и длительностью терапии (Н. О. Conn, T. Poynard,

1985). Относительную редкость тяжелых гастропатий на фоне лечения ГК связывают с особенностями

фармакологической активности этих веществ, блокирующих активность ЦОГ-2, а не ЦОГ-1 (глава 2).

Гематологические нарушения

Лечение ГК приводит к развитию лимфопении и эозинофилии. В течение первых нескольких дней

лечения высокими дозами ГК наблюдается выраженное увеличение концентрации лейкоцитов. Хотя на

фоне более длительного приема ГК уровень лейкоцитов постепенно возвращается к норме, в ряде

случаев он остается повышенным, несмотря на снижение дозы ГК. Обычно общее количество

лейкоцитов у больных, находящихся на ГК-терапии, составляет 15000-20000 мм3, изредка наблюдаются

умеренный палочкоядерный сдвиг и токсическая зернистость.

Синдром отмены ГК и мышвчно-скелетные нарушения

Мышечно-скелетные нарушения ("стероидный псевдоревматизм") часто являются признаком

синдрома отмены ГК, развивающегося при очень быстром прекращении ГК-терапии, Основные

клинические проявления синдрома отмены — артралгии, миалгии, потеря аппетита, тошнота, рвота,

"загруженность", лихорадка, шелушение кожи, постуральная гипотензия, депрессия (R. B. Dixon и соавт.,

1980; L. Kahl и T. A. Jr Medsger, 1986). Перечисленные симптомы обычно сохраняются в течение

нескольких часов или дней и быстро купируются при назначении адекватной дозы ГК. Иногда синдром

отмены развивается у больных, получающих альтернирующее лечение ГК, по характеру симптомов он

может напоминать клинические проявления основного заболевания. В большинстве случаев синдром

отмены наблюдается у больных, принимавших преднизолон в дозе, превышающей 10 мг/день, в течение

года и более (R. B. Dixon и соавт., 1980).

Стероидная миопатия

— синдром, основным признаком которого является проксимальная

мышечная слабость (A. Askari и соавт., 1976; A. K. Affini и соавт., 1976). Обычно стероидная миопатия

проявляется мышечной слабостью в нижних конечностях, но может прогрессировать, захватывая

верхние конечности и дистальную мускулатуру. При морфологическом исследовании мышц выявляются

атрофия мышечных волокон типа 2, а при лабораторном исследовании — только увеличение экскреции

креатинина. Наиболее часто стероидная миопатия развивается у больных, получающих фторированные

производные ГК (триамсинолон, дексаметазон) (D. N. Golding и T. B. Begg, 1960). В отличие от

идиопатических воспалительных миопатий при лабораторном исследовании у больных стероидной

миопатией не обнаруживается увеличения уровня мышечных ферментов

(креатинфосфокиназы и

альдолазы). Интересно, что, по данным одного исследования, выраженность стероидной миопатий при

СКВ коррелирует с концентрацией сывороточной лактатдегидрогеназы (Y. Kanayama и соавт., 1981).

При уменьшении дозы ГК мышечная сила восстановливается в течение 2-4 мес. Полагают, что

стероидная миопатия иногда может наблюдаться и у больных, получающих ГК в низких дозах.

Остеопороз, как правило, развивается у больных, принимающих ГК в высоких дозах и в течение

длительного времени, реже — при лечении низкими дозами ГК (R. G. G. Russel и S. M. Krane, 1993).

Однако, по данным B. P. Lukert и L. G. Raisz (1990), низкие дозы ГК (7.5 мг преднизолона в день) также

увеличивают потерю кальция и риск переломов трабекулярных костей. Полагают, что все больные,

получающие

ГК более 1 года, должны принимать кальций и другие препараты, обладающие потенциальной

антиостеопоретической активностью (эстрогены, бифосфонаты, кальцитонин и др.)

Поражение кожи

Длительное лечение ГК (как в высоких, так и в низких дозах) приводит к развитию разнообразных

кожных нарушений, которые рассматриваются как один из наиболее частых побочных эффектов. Самые

характерные — легкость травматизации кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, образование

грубых рубцов, появление стероидных угрей на лице и туловище, стрий. Последние нередко

сохраняются после прекращения лечения и могут быть очень распространенными. Развитие кожных

нарушений на фоне лечения ГК связано со способностью препаратов подавлять синтез коллагена

фибробластами кожи (J. Uitton и соавт., 1972). Кожные побочные эффекты наиболее часто встречаются у

пожилых женщин, принимающих фторированные ГК (S. Capewell и соавт., 1990).

Локализованная липогипертрофия

Одним из проявлений локализованной липогипертрофии является "лунообразное" лицо. Если она

развивается в области средостения, то может приводить к неправильной трактовке рентгенограмм

легких. Эпидуральная липогипертрофия может изредка вызывать компрессию спинного мозга и ее

наличие должно быть заподозрено у всех больных с миелопатией, возникшей на фоне лечения ГК.

Наиболее частые и тяжелые проявления липогипертрофии наблюдаются при локализации этого

процесса в костном мозге и эпифизах костей, что приводит к повышению внутримедуллярного давления

и развитию асептического (аваскулярного) некроза костной ткани или остеонекроза (D. S. Hungerford и

соавт.,

1989). К другим причинам остеонекроза относят подавление активности остеокластов,

периартериальный или перивенозный отек, гиперкоагуляцию, жировую эмболизацию и др. (R. M. Zizic и

соавт.,

1985). Остеонекроз может развиваться в любых костях, но наиболее часто — в головках

бедренной и плечевой кости. Обычно аваскулярный некроз наблюдается у больных, длительно

получающих высокие дозы ГК (E. S. Weiner и соавт., 1989; R. M. Zizic и соавт., 1985; P. N. Sambrook и

соавт., 1984), и иногда ассоциируется со стероидным диабетом. По данным R. M. Zizic и соавт. (1985),

при СКВ аваскулярный некроз развивается только у больных, получавших преднизолон в дозе,

превышающей 20 мг/день, но не связан с длительностью приема ГК. Однако при оценке связи между

аваскулярным некрозом и лечением ГК необходимо иметь в виду, что это осложнение может иметь

место в отсутствие ГК-терапии и являться осложнением основного заболевания.

Метаболические и эндокринные эффекты

Теоретически лечение преднизолоном или другими синтетическими ГК не должно

сопровождаться выраженными минералокортикоидными и андрогенными эффектами. Предполагается,

что во многих случаях развитие импотенции, нарушений менструального цикла в большей степени

связано с основным заболеванием, а не с ГК-терапией.

Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое поражение сосудов, что

связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена (K. Kalbak и соавт., 1972). У

больных РА, получавших ГК (средняя доза 17 мг/день) более 3 лет, отмечено снижение уровня

липопротеидов высокой плотности (D. B. Jeffers и соавт., 1980). Однако, по данным других авторов,

нарушение концентрации липидов при РА не связано со стероидной терапией. В исследовании K. L. G.

Svenson и соавт.

(1987) показано, что длительное лечение ГК в низких дозах не приводит к

существенному изменению уровня липидов при исключении других факторов риска

дислипопротеидемии.

Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД. Однако при учете исходного

уровня АД и возраста больных длительная терапия ГК в низких дозах ГК (менее 10 мг преднизолона в

день, в течение в среднем

2.7 года) не ассоциировалась с увеличением частоты артериальной

гипертензии (S. H. D. Jackson и соавт., 1981).

Подавление оси гипоталамус—гипофиз—надпочечник отмечено у больных, принимавших даже

небольшие дозы ГК несколько дней. Супрессия может сохраняться в течение 1 года после отмены ГК, и

ее выраженность варьирует у разных больных (E. K. Garber и соавт., 1981). Это диктует необходимость

адекватной заместительной терапии в процессе стрессорных воздействий. Заместительная терапия у

больных с супрессией оси гипоталамус— гипофиз—надпочечник в процессе хирургического лечения (по

T. W. Behrens и J. S. Goodwin, 1989):

1. В день операции: гидрокортизон гемисукцинат 100 мг в/м каждые 6 ч в сочетании с обычной

поддерживающей дозой ГК,

2. С первого по третий послеоперационный день: пункт 1;

3. Четвертый послеоперационный день: отменить гидрокортизон, при необходимости

продолжить поддерживающую терапию.

Альтернирующая терапия вызывает менее выраженную супрессию, чем ежедневный прием ГК, а

при назначении ГК 1 раз в день развивается меньшая супрессия, чем при двукратном приеме, даже если

доза преднизолона меньше 10 мг в сутки.

Способны ли ГК индуцировать развитие сахарного диабета или только демаскировать

предсуществующую патологию поджепудочной железы, остается не ясным. Известно, что высокие дозы

ГК могут вызывать гипергликемию и даже кетоз, причем чувствительность к индуцированному ГК

нарушению толерантности к глюкозе особенно высока у тучных больных пожилого возраста. Развитие

стероидного диабета сопровождается увеличением концентрации инсулина в плазме, снижением

потребления глюкозы всеми тканями и усилением глюконеогенеза. У больных сахарным диабетом

лечение даже низкими дозами ГК может привести к ослаблению толерантности к глюкозе, что часто

диктует необходимость усиления гипогликемической терапии. Наличие сахарного диабета само по себе

не является противопоказанием к назначению ГК, однако больные с нарушением толерантности к

глюкозе в анамнезе нуждаются в более тщательном наблюдении (R. Gunnarsson и соавт., 1980).

Иммуносупрессия

Противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГК не только приводят к увеличению

чувствительности к инфекционным осложнениям, но и маскируют их клинические симптомы.

Длительное лечение ГК создает предпосылки для развития герпетической инфекции и реактивации

туберкулеза, хотя последнее встречается очень редко. Поскольку ГК обладают очень слабой

жаропонижающей активностью, повышение температуры тела на фоне лечения, как правило, является

признаком инфекционных осложнений. До начала ГК-терапии рекомендуется проведение реакции

Манту, однако профилактическое лечение противотуберкулезными препаратами, даже при

положительных кожных пробах, не показано. Более того, мета-анализ результатов нескольких

контролируемых клинических исследований показал, что у больных, получавших менее

10 мг

преднизолона в день или принявших суммарную дозу менее 700 мг, не отмечено увеличения частоты

инфекционных осложнений (A. E. Stuck и соавт., 1989).

Применение ГК при некоторых заболеваниях

РА

Основным показанием к лечению ГК при РА является непереносимость НПВС, в первую очередь

поражение ЖКТ. Кроме того, ГК иногда рекомендуется назначать в комбинации с

медленнодействующими (базисными) противоревматическими препаратами, в рамках так называемой

мост-терапии ("bridge"), на время, необходимое для достижения терапевтического эффекта в процессе

лечения последними (E. D. Harris и соавт., 1983; J. R. Caldwell и D. E. Furst, 1991; M. Wess, 1989).

Основным ограничением при использовании терапии низкими дозами ГК у больных РА является

развитие побочных эффектов, выраженность и спектр которых несколько отличаются от

наблюдающихся на фоне лечения средними или высокими дозами ГК. Полагают, что длительное лечение

низкими дозами ГК достоверно ассоциируется с поражениями глаз (катаракта, глаукома), провоцирует

развитие стероидного диабета и поражение кожи (угри, гирсуитизм, стрии, атрофия кожи). Вероятными

побочными эффектами являются остеопороз, миопатия, подавление коры надпочечников, в то время как

развитие остеонекроза, поражения ЖКТ, сердечно-сосудистых и психических нарушений, склонность к

инфекциям и др. не являются строго доказанными (J. R. Caldwell и D. E. Furst, 1991).

Поданным исследователей группы G. S. Panayi, введение метилпреднизолона ацетата (в/м по 120

мг однократно) в начале лечения миокризином (фаза индукции) и на 4-й и 8-й неделе позволяет

существенно снизить активность РА и избежать токсических побочных реакций кризотерапии (М. М.

Corkill и соавт.,

1990; E. H. Choy и соавт.,

1993). Интересно, что введение депо-препаратов

метилпреднизолона внутримышечно оказалось в этом отношении более эффективным, чем пульсовой

пероральный прием высокой дозы метилпреднизолона (500 мг). В этой связи заслуживают внимания

результаты E. M. Sternberg (1989), который в экспериментальных исследованиях обнаружил, что дефицит

эндогенного кортизола может вносить определенный вклад в хронизацию артрита, а по данным I. C.

Chikanza и G. S. Panayi (1990), сходный дефект выявляется и у больных РА. Это позволило высказать

предположение о том, что постоянный прием небольших доз ГК в ряде случаев может быть более

эффективным, чем пульс-терапия ГК (B. W. Lirkham и соавт., 1988).

СКВ

Основные показания к назначению ГК при СКВ суммированы в таблице 3.4.

Таблица 3.4. Применение ГК при СКВ (по B. H. Hahn, 1993)

Проявления, обычно контролирующиеся ГК:

Проявления, не всегда контролирующиеся ГК:

васкулит

тромбоз (включая инсульт) гломерулонефрит (ХПН,

дерматит

мембранозный гломерулонефрит) психические нарушения

полисерозит

миокардит

пневмонит

резистентная тромбоцитопения/гемолитическая анемия

гломерулонефрит гемолитическая анемия

феномен Рейно

тромбоцитопения

органические мозговые синдромы

миелопатия

периферическая нейропатия "волчаночный криз"

СКВ является наиболее ярким примером заболеваний, для лечения которых используется

длительный пероральный прием высоких или средних доз ГК. Доза ГК варьируются от 40 до 100 мг (0.5

мг/кг/день-1,5 мг/кг/день). Вначале дневную дозу препарата делят на 3 приема, затем переходят на

однократный прием препарата в утренние часы. Клинический эффект в одних случаях развивается

довольно быстро (в течение 1-5 дней), в других случаях (например, у больных с нефритом) для этого

требуется 3-10 нед. Длительное лечение высокими дозами ГК (более 0,5 мг/кг/день) не рекомендуется.

При достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение дозы ГК. Каждую

неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5-10%, если это не сопровождается обострением

заболевания. У некоторых больных могут развиться признаки синдрома отмены. При отсутствии

эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или

присоединении цитотоксических препаратов. Начинать лечение активной СКВ ГК в альтернирующем

режиме не рекомендуется. Но переход на альтернирующий прием ГК весьма желателен при полном

подавлении активности болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата. В

процессе лечения ГК очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий

лишай, мочевая инфекция грам-отрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии,

грибы, цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявление которых (например, легочные

инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия), могут имитировать обострение СКВ.

ПМ/ДМ

ГК короткого действия

(преднизолон, метилпреднизолон) являются единственной группой

препаратов, которые доказали свою эффективность в контролируемых исследованиях, они

рассматриваются как средство выбора при лечении ИВМ (P. H. PIotz и соавт., 1989). Полный или

частичный ответ на ГК удается достигнуть у 75-90% больных, которым назначалась адекватная доза

препарата. Ретроспективный анализ результатов лечения показывает, что у больных, получивших в

начале болезни высокую дозу ГК (не менее 50 мг/сут.) статистически достоверно более высокая

выживаемость, чем у больных, принимавших малые или средние дозы или вообще не леченных ГК.

Минимальная терапевтически эффективная доза ГК при ПМ/ДМ составляет около 1 мг/кг как для

взрослых, так и детей, причем, чем в более ранние сроки начато лечение, тем более вероятно, что оно

будет эффективным (M. C. Dalakas, 1991; C. V. Oddis и T. A. Medsger, 1989). Следует иметь в виду, что

улучшение у больных ПМ/ДМ на фоне лечения высокими дозами ГК развивается не так быстро, как при

других ДБСТ, в среднем в промежутке между 2 и 4 мес. (P. J. Vignos, 1985). Отсутствие хотя бы

минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона (1

мг/кг/день) в течение 4 нед., является основанием для увеличения дозы препарата. Корректировку дозы

ГК следует проводить постепенно по

0.25 мг/кг, мониторируя клиническую и лабораторную

эффективность в течение

2-3 нед. При этом максимальная доза преднизолона при длительном

пероральном приеме составляет 2 мг/кг в день. В случае отсутствия эффекта в течение 4 нед., следует

еще раз обсудить правильность диагноза и при его подтверждении попытаться найти пути для

преодоления стероидрезистентности. Уменьшение дозы ГК следует начинать лишь при достижении

клинико-лабораторной ремиссии, но не раньше, чем через 4-6 нед. от начала лечения. После достижения

полной клинико-лабораторной ремиссии возможна попытка перехода на альтернирующий режим ГК

терапии. В большинстве случаев, даже при самом благоприятном варианте заболевания, общая

продолжительность гормональной терапии составляет 2-3 года. При этом только 25% больных могут

полностью отказаться от ГК, а многие вынуждены в течение очень длительного времени принимать

поддерживающие дозы препарата, варьирующие от 2.5 до 40 мг/день.

Альтернирующая терапия ГК

Альтернирующая терапия ГК — метод лечения, заключающийся в назначении ГК короткого

действия без выраженной минералокортикоидной активности

(преднизон, преднизолон,

метилпреднизолон) однократно утром (около 8 ч) каждые 48 ч. Целью альтернирующей терапии

является уменьшение выраженности побочных эффектов ГК при сохранении терапевтической

эффективности. Полагают, что возможность альтернирующей терапии ГК должна обсуждаться у всех

больных, которым планируется длительное лечение ГК (более нескольких недель). Показано, что

альтернирующий режим в начале болезни может быть успешно применен при язвенном колите,

хронических дерматозах, миастении гравис, бронхиальной астме (J. B. Tyrrel и J. D. Baxter, 1987). Однако

при системных ревматических заболеваниях такая тактика лечения, как правило, неэффективна.

Основанием для разработки этого метода лечения явилось предположение о том, что

противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты.

Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами

препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных

эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм

колебаний уровня кортикостероидов в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и

может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной

оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем

приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями

биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что при пероральном приеме

биодоступность преднизолона ниже при назначении суточной дозы в один прием, чем в несколько

приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных

эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГК короткого

действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные

о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с супрессией надпочечников, а 72-часовой

интервал снижает терапевтическую эффективность ГК.

Установлено, что альтернирующий режим ГК-терапии в определенной степени снижает

выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические

реакции, артериальная гипертензия, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и

др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Положительные свойства

альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует

назначать больным, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в

начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что

альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или

подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение

альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы

ГК.

Ниже представлена одна из возможных схем перехода на альтернирующий прием ГК (по T. W.

Behrens и J. S. Goodwin, 1989).

ДНИ ПРЕДНИЗОЛОН, мг

ДНИ

ПРЕДНИЗОЛОН, мг

1-7-й

14-й

8-й

15-й

9-й

16-й

10-й

17-й

11-й

18-й

12-й

19-й

13-й

Вся доза преднизолона принимается в утренние часы; с 18-го дня начинается медленное снижение

большей дозы препарата через каждые 5-7 дней.

Пульс-терапия

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного

трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз

("мегадоз")

метилпреднизолона (P. R. F. Bell и соавт., 1971; N. J. Federska и соавт., 1972). Этот метод получил

название пульс-терапии. Хотя четкого определения этого термина до сих пор не существует, под ним

обычно подразумевают быстрое (в течение 30-60 мин.) внутривенное введение больших доз ГК (около 1

г)

1 раз в день на протяжении 3 сут. Наиболее часто при проведении пульс-терапии используют

метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия (Е. Л. Насонов и соавт., 1994).

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метилпреднизолона в плазме при

внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в последующие 6-7 ч.

Через

4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного

метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма

меченного изотопами метилпреднизолона было показано, что последний очень активно накапливается в

различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом

на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метилпреднизолон

обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях.

Эти фармакологические свойства метилпреднизолона, а также минимальная минералокортикоидная

активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии

(I.

Williams, 1984).

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают E. S.

Cathcart и соавт., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для

проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного

волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это

позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для

больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК. Показания к проведению

пульс-терапии суммированы в таблице

3.5. Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее

тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус,

ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна

сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только

комбинированное лечение позволяет реально улучшить прогноз заболевания (С. К. Соловьев и соавт.,

1985).

Таблица 3.5. Показания к проведению пульс-терапии в ревматологии (по J. G. Hardin и G. L.

Longenecker, 1992)

Заболевание

Примечание

СКВ без поражения почек

Эффективный метод купирования большинства внепочечных проявлений:

лихорадка, артралгии, серозит, миозит; гематологические нарушения,

поражение ЦНС?

Волчаночный нефрит

При сочетании с другими методами лечения (ЦФ)

Васкулиты

При сочетании с другими методами лечения (цитостатики)

ПМ/ДМ

При опасных для жизни осложнениях; снижает частоту развития кальциноза

при ювенильном дерматиомиозите

РА

Ревматоидный васкулит (в сочетании с цитостатиками) острое активное

воспаление суставов;

Анкилозирующий спондилит Тяжелое рефрактерное воспаление (S. Yoshida и соавт., 1993)

"Замороженное" плечо

Быстрое купирование процесса; часто (C. R. Morris и соавт., 1994) полное

исчезновение симптомов после введения 1 г метилпреднизолона

По данным неконтролируемых исследований на фоне пульс-терапии быстрое улучшение

наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом,

полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. На пульс-терапию отвечают некоторые больные,

резистентные к пероральному приему высоких доз ГК (М. М. Иванова и соавт., 1983). Полагают, что

одним из преимуществ пульс-терапии является возможность более быстрого перевода больного на

поддерживающую дозу ГК. Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что повторные

процедуры пульс-терапии

(1-3 дня в месяц) являются возможной альтернативой назначению

цитостатиков. Ряд авторов наблюдали развитие на фоне пульс-терапии ремиссии у детей с ДМ без

поддерживающего лечения ГК

(R. M. Laxer и соавт.,

1987). Однако, по данным большинства

исследователей, при ПМ/ДМ у взрослых пульс-терапия дает лишь кратковременный эффект, а у

больных, резистентных к стандартным дозам ГК, вообще неэффективна (C. V. Oddis и T. A. Medsger,

1988). Тем не менее иногда введение сверхвысоких доз стероидов позволяет в дальнейшем вести

больных на более низких дозах ГК.

Недавно появились предварительные сообщения о высокой эффективности у больных

резистентной тромбоцитопенической пурпурой пульс-терапии дексаметазоном (J. C. Andersen, 1994).

При рефрактерном РА пульс-терапия, как правило, позволяет достигнуть быстрого, но достаточно

кратковременного подавления активности суставного процесса (M. R. Liebling, 1993; T. Danao и A. M.

Segal, 1990). По данным M. Radia и D. E. Furst (1987), существенно не различается краткосрочный

эффект при введении больным высоких (1000 мг внутривенно) или средних (320 мг внутривенно или

внутримышечно) доз метилпреднизолона. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии в

начале лечения препаратами золота позволяет существенно улучшить непосредственные результаты

кризотерапии (в течение первых 6 мес.) и снизить выраженность инвалидизации в более отдаленные

периоды болезни (38 мес. (M. Heytman и соавт., 1994).

Одним из преимуществ пульс-терапии является относительно низкая частота побочных реакций, а

также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы ГКС для поддерживающей терапии.

Тем не менее на фоне пульс-терапии зарегистрирован ряд характерных побочных эффектов, перечень

которых представлен ниже:

1. ЧАСТЫЕ:

• гиперемия лица

• изменение вкусовых ощущений

• транзиторная артериальная гипертензия

• транзиторная гипергликемия

• невоспалительный артрит, артралгии

• миалгии

• сердцебиение

• транзиторная задержка жидкости

• остеонекроз

2. РЕДКИЕ:

• некупирующаяся икота

• анафилактические реакции, коллапс

• неврологические расстройства (судороги, галлюцинации, головные боли, тошнота)

• диссеминация инфекции\

• внезапная смерть (связана с развитием аритмий на фоне электролитных нарушений).

Смертельные исходы, зарегистрированные при проведении пульс-терапии у

3 больных с

пересаженной почкой, как полагают, были связаны с сочетанным приемом диуретиков и очень быстрым

(менее 20 мин.) введением препарата (S. S. Subbs и R. M. Morrel, 1973). Было высказано предположение,

что индуцированная ГК вазодилатация в сочетании с нарушением входа кальция в кардиомиоциты

привела к резкому снижению сердечного выброса и сосудистому коллапсу, что послужило причиной

смерти больных. M. E. Shipley и соавт. (1988) сообщили о двух смертельных исходах у больных РА через

6 нед. после пульс-терапии. Однако, оба пациента имели факторы риска: в одном случае — тяжелая

ишемическая болезнь сердца, а в другом — системный амилоидоз. Таким образом, для снижения риска

внезапной смерти пульс-терапию не следует сочетать с мочегонными препаратами, способными

индуцировать электролитные нарушения.

Тактика снижения дозы и отмены ГК

Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро

прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных,

длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одна

из возможных схем отмены ГК у больных, длительно получавших эти препараты, представлена в

таблице 3.6.

Таблица 3.6. Схема постепенного снижения и отмены ГК (начальная доза 40 мг/сут) (по E. S.

Shlom. 1992)

День

Доза.мг

День

Доза, мг

А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день

1-й

7-й

2-й

8-й

3-й

9-й

4-й

10-й

5-й

11-й

6-й

12-й

Б. Снижать по 2.5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГК в альтернативный день

13-й

25-й

14-й

7.5

26-й

2.5

15-й

27-й

16-й

7.5

28-й

2.5

17-й

29-й

18-й

7.5

30-й

2.5

19-й

31-й

20-й

32-й

21-й

33-й

22-й

34-й

23-й

35-й

24-й

36-й

В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через день

37-й

43-й

38-й

44-й

39-й

45-й

40-й

46-й

41-й

47-й

42-й

48-й

Г. Снижать по 2.5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2.5 через день

49-й

7.5

58-й

50-й

59-й

51-й

7.5

60-й

52-й

61-й

2.5

53-й

7.5

62-й

54-й

63-й

2.5

55-й

64-й

56-й

65-й

2.5

57-й

66-й

Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недели или месяцев

Е. Отменить ГК

ДЕФЛАЗАКОРТ (Deflazacort)

Дефлазакорт

— синтетический кортикостероид, являющийся дериватом преднизолона.

Рассматривается как представитель третьего поколения ГК. Присутствие оксазолина в положении С-17

приводит к снижению жирорастворимости препарата (G. G. Nathansohn и соавт., 1979). Предполагается,

что эта структурная особенность обусловливает способность дефлазакорта оказывать более выраженное

действие на лимфоциты, чем на другие ткани (G. Buniva и соавт., 1979).

Дефлазакорт быстро адсорбируется в ЖКТ, биодоступность приближается к

70%. Пик

концентрации в плазме при пероральном приеме достигается через 1-2 ч; в плазме 40% препарата

находится в связи с альбумином. Метаболиты дефлазакорта выводятся главным образом с мочой, в

меньшей степени с калом.

Эквивалентная преднизолону терапевтическая доза препарата варьирует от 0.66:

1 до 1:

Предполагается, что дефлазакорт обладает более длительной и выраженной иммуномодулирующей

активностью, чем преднизолон (M. Scudeletti и соавт.,

1993). В клинических исследованиях было

показано, что терапевтическая эффективность дефлазакорта у больных РА, ревматической полимиалгией

и другими хроническими воспалительными заболеваниями сходна с таковой преднизона (R. E. S. Gray и

соавт., 1991; M. Scudeletti и соавт., 1987).

Основным преимуществом дефлазакорта перед преднизолоном и другими ГК является менее

выраженная способность нарушать метаболизм глюкозы и кальциевый обмен (M. Scudeletti и соавт.,

1993; R. E. S. Gray и соавт., 1991).

Список литературы к главе "Глюкокортикоиды".

Иванова М. М., Соловьев С. К., Сперанский Ф. И., Насонов Е. Л.: Внутривенное введение

ударных доз метилпреднизолона (пульс-терапия) при люпус нефрите. Терапевт. архив. 1983;

7: 114-117.

Насонов Е. Л., Иванова М. М., Панин Д. И.: Глюкокортикоиды в ревматологии: опыт

использования Солю-Медрола. Клин. фарм. тер. 1994; 3: 46-49.

Соловьев С. К., Иванова М. М., Насонов Е. Л. и др.: Комбинированное применение ударных

доз

6 метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой.

Терапевт, архив. 1985; 8: 7-12.

Affini А. К., Bergman R. A., Harvey J. C.: Steroid myopathy. John Hopkins Med. J. 1968; 107: 158-

174.

Andersen J. С.: Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed highdose

dexamethasone therapy. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 1560-1564.

Askari A., Vignos P. J., Moskowitz R.: Steroid myopathy in connective tissue disease. Am. J. Med.

1976; 61: 485-491.

Axelrod L.: Glucocortocoids. In: Textbook of rheumatology. Ed. W. N. Kelley, Å. D. Harris, S.

Ruddy, C. B. Sledge. W. B. Saunders Company. Philadelphia, London, Toronto. 1993.779-796.

Barnes P. J., Adcock I.: Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanisms. TIPS 1993;

14: 436-441.

Behrens Т. W. Goodwin J. S.: Glucocorticoids. In: Arthritis and allied conditions. A textbook of

rheumatology. Ed. D. J. McCarty. Lea. Febiger. Philadelphia London. 1989: 604-621.

10.

Bell P. R. F., Briggs J. D., Calman K. C., et al.: Reversal of acute clinical and experimental organ

rejection using large doses of IV prednisolone. Lancet. 1971; 1: 876-880.

11.

Boumpas D. Т., Palilogrianni F., Anastassiou E. D., Balow J. E. Glucocorticosteroid action on the

immune system: molecular and cellular aspects. Clin. Exp. Rheumatol. 1991, 9, 413-423.

12.

Caldwell J. R., Furst D.: The efficacy and sefety of low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis.

Semin. Arthritis. Rheum. 1991; 21: 1-11.

13.

Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D., et al.: Purpura and dermal thinning, associated with high

dose inhaled corticosteroids. Brit. Med. J. 1990; 300: 1548-1551.

14.

Cathcart E. S., Idelson B. A., Scheinberg M. A., Couser W. G.: Beneficial effects of methyl-

prednisolone "pulse" therapy in diffuse proliferative lupus nephritis. Lancet. 1976. I, 163-166.

15.

Chikanza I. C., Panayi G. S.: The interaction between the neurological and immune system in the

pathogenesis of rheumatoid arthritis (abstract). Clin. Rheumatol. 1990; 90: 26-27.

16.

Choy E. H., Kingsley G. H., Corkill M. M., Panayi G. S,: Intramuscular methylprednisolone is

superior to pulse oral methylprednisolone during the induction phase of chrysotherapy. Brit. J. Med.

1993; 32: 734-739.

17.

Christiansen C., Krane S. M.: Advances in corticosteroids. Adis Int. Langhorne. 1993, 70p. Cirino

G., Peers S. H., Flower R. J., et al.: Human recombinant lipocortin I has acute local anti-

inflammatory properties in the rat edema test. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989; 86: 3428-3432.

18.

Comber P. G., Rossman M. D., Rappaport E. F., et al.: Modulation of human mononuclear

phagocyte Fc-gamma II mRNA and protein. Cell. Immunol. 1989; 124: 297-307.

19.

Conn H. O., Poynard Т.: Adrenocorticosteroid administration and peptic ulcer: A critical analysis. J.

Chronic Dis. 1985; 38: 457.

20.

Corkill M, M., Kirkham B. W., Chikanza I. C., Gibson Т., Panayi G. S.: Intramuscular depot

methylprednisolone induction of chrysotherapy in rheumatoid arthritis: a

24 week randomized

controlled trial. Brit. J. Rheumatol. 1990; 29: 274-279.

21.

Cronstein B. N., Kimmel S. C., Levin R. I., et al.: A mechanism for the antiinflammatory effects of

corticosteroids: the glucocorticoid receptor regulates leukocyte adhesion to endothelial cells and

expression of the endothelial leukocyte adhesion receptor ELAM-1 and ICAM-I. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA. 1992; 89: 9991-9995.

22.

Dalakas M. C.; Polymiositis, dermatomiositis and inclusion-body myositis. New Engl. J. Med. 1991;

1487-1498.

23.

Danao Т., Segal A. M.: Pulsed suppressive treatment in rheumatoid arthritis: intravenous

methylprednisolone and nitrogen mustard. J. Rheumatol. 1990; 17: 893-899.

24.

Davidson E. F., Dennis E. A., Powell M., et at.: Inhibition of phospholipase A2 by lipocortin and

calpactins. An effect on binding to substrate phospholipid. J. Biol. Chem. 1987; 262: 1698-1705.

25.

Dixon R. B., Christy N. P.; On the various form of corticoste roid withdrawal syndrome. Amer. J.

Med. 1980; 68: 224-230.

26.

Emilie D., Crevon M. C., Auffredou M. T., Galanaud P.: Glucocorticosteroid-dependent synergy

between interleukin I and interleukin 6 for human В lymphocytes differentiation. Eur. J. Immunol.

1988: 18: 2043-2047.

27.

Flowers R. S.: Lipocortin: what is it and what does it mean? Brit. J. Rheumatol. 1992, 31, 506-508.

28.

Federska N. J., Turcotte J. C., Gikas P. W., et al.: Reversal of renal allograft rejection with

intravenous methylprednisolone pulse therapy. J. Surg. Res., 1972; 12: 208-215.

29.

Fuller P. J.: The steroid receptor superfamily: mechanisms of diversity. FASEB. 1991, 5, 3092-3099.

30.

Fu J.-Y., Masferrer J. L., Seibert K., et al.: The induction and supression of prostaglandin H2

synthase (cyclooxigenase) in human monocyte. J. Biol. Chem. 1990; 265: 16737-16740.

31.

Hardin J. O., Longenecker G. L.: Handbook of drug therapy in rheumatic disease. Pharmacology and

clinical aspects. Little, Brown and Company. Boston, Roronto, London. 1993: 47-76.

32.

Harris E. D., Emkey R. D., Nichols J. E., et al.: Low dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis:

a double blind study. J. Rheumatol. 1983; 10: 713-721.

33.

Heytman M., Ahern M. J., Smith M. D., Robert-Thompson P. J.: The longterm effect of pulsed

corticosteroids on the efficacy and toxicity of chrysotherapy in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol.

1994; 21: 435-441.

34.

Heifer E. L., Rose L. I.: Cortocosteroids and adrenal suppression. Characteristic and avoid the

problem. Drugs 1989; 38: 838-854.

35.

Hungerford D. S.: Response: the role of core decompression in the treatment of ischemic necrosis of

the femoral head. Arthritis Rheum. 1989; 32: 801-806.

36.

Garber E. K., Fan P. T., Bluestone R.: Realistic guidelines of corticosteroid therapy in rheumatic

disease. Semin. Arthritis Rheum. 1981; II: 231-256.

37.

Girard В.: Corticosteroids and ophtalmology. Rev. Pract. 1990; 40: 563-540.

38.

Golding D. N., Begg T. B.: Dexametason myopathy.: Brit. Med. J. 1960; 2: 1129-1130.

39.

Goulding N. J., Podgorski M. R., Hall H. D., et. al.: Autoantibodies to recombinant lipocortin-1 in

rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 1989, 48,843-850.

40.

Goulding N. J., Godolphin J. L., Sharland P. R., et al.: Anti-infammatory lipocortin I production by

peripheral blood leukocytes in response to hydrocortisone. Lancet 1990; 335: 1416-1418.

41.

Gray R. E. S., Doherty S. M., Galloway J., et al.: A double-blind study of deflazacort and prednisone

in patients with chronic inflammatory disorders. Arthritis Rheum. 1991; 34: 287-295.

42.

Gunnarsson R., Lundgren G., Magnusson G., et al.: Steroid dia betesa sign of overtreatment with

steroids in the vrenal graft recipient. Scand. J. Urol. Nephrol (suppl); 54: 135-138.

43.

Kahl L., Medsger T. A. Jr: Severe arthralgias after wide fluctuation in corticosteroid dosage. J.

Rheumatol. 1986; 13: 1063-1065.

44.

Kalbak К.: Incidence of arteriosclerosis in patients with rheumatoid arthritis receiving long-term

corticosteroid therapy. Ann. Rheum. Dis. 1972; 31: 196-200.

45.

Kanayama Y., Shieta F., Horiguchi T. et al.: Correlation between steroid myopathy and serum lactic

dehydrogenase in systemic lupus erythematosus. Arch. Int. Med. 1981; 141: 1176-1179.

46.

Karin M., Yang-Yen H.-M., Chambard J.-C., et al.: Various modes of gene regulation by nuclear

receptors for steroid and thyroid hormones. Eur. J. Clin. Pharm. 1993 (suppl. 1); 45: S9-S15.

47.

Kaufmann M., Kahaner K., Peselow E. D. et al.: Steroid psychoses: case report and brief overview.

J. Clin. Psychiatr. 1982; 43: 75-76.

48.

Kershner P., Wang-Cheng R.: Psychiatric side effects of steroid therapy. Psychomatics. 1989; 30:

135-139.

49.

Kimberley R. P.: Glucocorticoid therapy for rheumatic diseases. Curr. Opin. Rheumatol. 1992,4,325-

331.

50.

Lirkham В. W., Panayi G. S.: Duurnal periodicity of cortisol secretion, immune reactivity and

disease activity In rheumatoid arthritis: implication for steroid treatment. Brit. J. Rheumatol. 1988;

28: 154-157.

51.

Jackson S. H. D., Beevers D. G., Myers K.: Does long-term low-dose corticosteroid therapy cause

hypertension? Clin. Sci. 1981; 61: 381S-382S.

52.

Jefferys D. B., Lessof M. H., Mattock M. B.: Corticosteroid treatment, serum lipids and coronary

artery disease. Postgrad. Med. 1980; 56: 491-493.

53.

Laxer R, M., Stein L. D., Petty R. E.: Intravenous pulse methylprednisolone treatment of juvenile

dermatomyositis. Arthritis Rheum. 1987; 30: 328-334.

54.

Liebling M. R. Pulse methylprednisolone therapy in active rheumatoid arthritis. Int. Med. 1983; 4:

No. 3.

55.

Lukert В. P., Raisz L. G.: Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and managment. Ann.

Intern. Med. 1990; 112: 352-364.

56.

Masferrer J. L., Zweifer B, S., Manning P. T., et al.: Selective inhibition of inducible

cyclooxygenase 2 in vitro is antiinflammatory and nonulcerogenic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.

1994; 91: 3228-3232.

57.

Messer J., Reitman D., Sacks H. S. et al.: Association of adrenocorticosteroid therapy and peptic-

ulcer disease. New Engl. J. Med. 1983; 309: 21-24.

58.

Morand E. F., Jefferiss C. M., Dixey J., et al.: Impaired glucocorticoid induction of mononuclear

leukocyte lipocortin-1 in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 207-211.

59.

Morris С. R., Morris A. J.: Intravenous pulse corticosteroids for the treatment of frozen shoulder.

Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl. ): S241.

60.

Nathansohn G. G., Winters G., Testa D.: Steroid possessing nitrogen. HI. Synthesis of new highly

active corticosteroid (17 alpha, 16 alpha) oxazoline steroids. J. Med. Chem. 1979; 10: 799-811.

61.

Oddis С. V., Medsger T. A.: Current management of polymyositis and dermatomyositis. Drugs,

1989; 37: 382-390.

62.

Paliogianni F., Ahuja S. S., Balow J. P., et al: Novel mechanism for inhibition of human T cells by

glucocorticoids: glucocorticoids inhibit signal transduction through IL-2 receptor. J. Immunol. 1993;

252: 4081-4089.

63.

Pan L. Y., Mendel D. B., Zurlo J., Guyre P. M.: Regulation of the steady state level of Fc-gammaRI

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 4