ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ

ГЛАВА 7 АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ (АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ

Вещества с антималярийными свойствами, впервые полученные из коры произрастающего в Перу

хинного дерева, применяются в медицине в течение многих лет. Их активные компоненты, хинин и цинхонин,

были изолированы Pelletier и Caventau в 1820 г. В 1894 г. английский врач J. P. Payne впервые выявил

благоприятный клинический эффект хинина при красной волчанке у 18-летнего юноши и связал его со

способностью хинина влиять на "сосудистые нарушения".

В ревматологии наиболее часто используют 2 синтетических 4-аминохинолиновых аналога: хлорохин

дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин сульфат (плаквенил; Sanofi Winthrop Pharm.). Эти вещества имеют

сходную структуру и отличаются заменой этиловой группы в боковой цепи молекулы хлорохина на

гидроксиэтиловую группу в молекуле гидроксихлорохина. Полагают, что оба препарата обладают примерно

одинаковой клинической эффективностью, однако, по данным токсикологических исследований, хлорохин

примерно в 2-3 раза токсичнее, чем гидроксихлорохин (E. W. McChesney, 1983).

Фармакологические свойства

После перорального приема оба вещества очень быстро абсорбируются в ЖКТ; большая их часть

экскретируется с мочой в неизмененном виде, меньшая часть (примерно 1/3) подвергается метаболизму с

образованием продуктов деградации боковых цепей аминоэтильных групп. Период полужизни хлорохина

колеблется от 3.5 до 12 дней, стабильный уровень в плазме достигается после 2-5 нед. постоянного приема

препарата в терапевтической дозе. Концентрация препаратов в ткани выше, чем в плазме.

Механизм действия

Механизмы, определяющие терапевтическую эффективность аминохинолиновых препаратов, остаются

неясными. Лишь в последние годы была проведена серия исследований, результаты которых свидетельствуют о

том, что антималярийные препараты дают более широкий спектр терапевтических эффектов, чем считалось до

сих пор, а также имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности (R. I. Fox,

1993), которые отличаются от механизмов действия других противоревматических препаратов. Анализ

имеющихся в настоящее время фактов свидетельствует о том, что аминохинолиновые препараты в

терапевтических дозах могут давать клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий,

фотопротективный,

антиоксидантный,

антимикробный,

антипролиферативный,

антиагрегантный,

гиполипидемический, гипогликемический и анальгетический эффекты. Кроме того, недавно было обнаружено,

что аминохинолиновые производные, по крайней мере in vitro, обладают способностью восстанавливать

чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам (J. Zamora и W.

Beck, 1986).

R. I. Fox и H.-O. Kang (1993) высказали предположение о том, что аминохинолиновые производные,

являясь слабыми основаниями при нейтральном рН, могут диффундировать к кислым вакуолям цитоплазмы

макрофагов, где протонируются и вызывают повышение рН цитоплазмы. Это в свою очередь приводит к

нарушению процесса расщепления и презентации аутоантигенов макрофагами СD4+Т-лимфоцитам (глава 2).

Кроме того антималярийные препараты в терапевтических концентрациях проявляют многообразные эффекты

в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза цитокинов (таблица 7.1), обладают способностью

стабилизировать мембраны лизосом, подавлять хемотаксис лейкоцитов, образование супероксидных радикалов

(N. P. Hurst и соавт., 1986; Y. Miyachi и соавт., 1986) и снижать синтез фибронектина и фибриногена.

Таблица 7.1. Иммунные эффекты антималярийных препаратов

1. Подавление процессинга и презентации антигенов (R. I. Fox и H-I Kang, 1993)

2. Ингибиция пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции митогенами, активности ЕК-

клеток (C. M. Ausiello и соавт., 1986; G. S. Panayi и соавт., 1973; S. Salmeron и P. E. Lipsky, 1983)

3. Подавление синтеза ИЛ-1, ФНО (S. Picot, 1985) макрофагами и ИЛ-1 индуцированного синтеза ПГЕ2

синовиоцитами (D. G. Baker и соавт., 1984)

4. Нарушение экспрессии ИЛ-2 Рецепторов (A. Ferrante и соавт., 1986)

5. Ингибиция индуцированного ИЛ-1 разрушения хряща (K. D. Rainsford, 1985)

6. Посттранскрипциоиная блокада синтеза ИЛ-1-а моноцитами и ИЛ-6 моноцитами и Т-клетками,

стимулированными ËÏÑ, при отсутствии влияния на синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФ-y (К. Sperber и соавт.,

1993)

7. Подавление синтеза ИФ-у активированными Т-лимфоцитами (R. B. M. Landewe и соавт., 1992)

8. Снижение уровня ИЛ-б, CD8, рИЛ-2Р в сыворотках больных СКВ (D, J. Wallace и соавт., 1993)

Антиагрегационное действие

Имеются данные о способности антималярийных препаратов подавлять агрегацию и адгезию

тромбоцитов, не влияя на время свертывания крови. Лечение этими препаратами снижает частоту

послеоперационных эмболий у больных, подвергнутых ортопедическим операциям (J. R. London, 1988). У

больных СКВ, леченных гидроксихлорохином, частота тромбоэмболий существенно ниже, чем у больных СКВ,

которые не принимали этот препарат (D. J. Walace, 1987), Недавно выявлен профилактический эффект

гидроксихлорохина в отношении развития тромботических осложнений у больных СКВ с АФС (M. Petri и

соавт., 1994; D. J. Wallace и соавт., 1993).

Анальгетическая активность

Недавно были получены данные об анальгетической активности гидроксихлорохина. По данным C. D.

Middleton и соавт. (1995), прием гидроксихлорохина в дозе 400 мг 2 раза в день ассоциируется с очень быстрым

увеличением болевого порога, который оценивали с помощью долориметрии. По мнению авторов, эти

результаты соответствуют ранее полученным данным о более быстрой динамике болевого счета и

болезненности суставов на фоне лечения гидроксихлорохином при РА (P. Clark и соавт., 1993) и волчаночном

артрите (H. J. Williams и соавт., 1994) по сравнению с изменением других клинических показателей. Кроме

того, по данным тех же авторов, гидроксихлорохин эффективно повышает болевой порог у больных СКВ с

синдромом вторичной полимиалгии (G. D. Middleton и соавт., 1994). Полагают, что анальгетический эффект

аминохинолиновых производных может быть связан с их основным механизмом действия, а именно с

повышением рН цитоплазмы в различных клетках, что потенциально может вести к изменению активности

нейротрансмиттеров, регулирующих болевые реакции.

Лекарственная резистентность

Новый аспект фармакологической активности антималярийных препаратов связан с возможным

влиянием на механизмы, определяющие множественную лекарственную резистентность, нередко

развивающуюся у больных со злокачественными новообразованиями, ранее чувствительных к

противоопухолевой цитотоксической терапии. Установлено, что один из механизмов устойчивости к

химиотерапии у онкологических больных связан с экспрессией на биомембране опухолевых клеток 170000 kD

гликопротеина, который функционирует как насос, вымывающий препараты из клеток (B. A. Chamber и W.

Wilson, 1991). Развитие устойчивости к ранее эффективным препаратам (в том числе цитотоксическим) нередко

наблюдается в процессе лечения больных с ревматическими заболеваниями, особенно РА. В связи с этим

представляют интерес данные о способности хинина

(M. Lehnert и соавт.,

1991) и аминохинолиновых

производных (J. Zamora и W. Beck, 1986) in vitro ингибировать насосную функцию этого гликопротеина и,

таким образом, способствовать преодолению лекарственной резистентости. Эти данные могут иметь очень

важное значение для разработки методов комбинированной цитотоксической терапии РА, а возможно, и других

воспалительных ревматических заболеваний.

Липидный обмен

Антималярийные препараты оказывают гиполипидемическое действие in vitro и in vivo. Предполагается,

что этот эффект связан с подавлением протеолиза ЛНП-рецепторов или увеличением их экспрессии за счет

ингибиции гидролиза интернализованных эфиров холестерина (A. C. Benyen и соавт., 1986; А. С. Веnуеn и

соавт.,

1986; J. L. Goldstein и соавт.,

1975). По данным клинических исследований при СКВ лечение

аминохинолиновыми препаратами приводит к снижению на

35-54% уровня ЛНП, триглицеридов,

липопротеинов высокой плотности, липопротеинов очень низкой плотности, аполипопротеина CIII (H. N.

Hokdis и соавт., 1993) и общего холестерина (M. Petri и соавт., 1994).

Клиническое применение

Начиная с

50-х годов, антималярийные препараты с успехом применяются для лечения многих

воспалительных ревматических заболеваний (таблица 7.2.).

Таблица 7.2. Использование антималярийных препаратов в ревматологии

Заболевание

Комментарий

Дискоидная волчанка СКВ

Ремиссия или улучшение у 60-90% больных Лечение умеренно

выраженных обострений; антитромботический эффект (АФС);

гиполипидемический эффект

РА

Эффект через 6 мес. и более; не влияют на рентгенологическое

прогрессирование; уменьшают гепатотоксичность МТ; важный

компонент комбинированной базисной терапии

Серонегативные спондилоартрoпатии

Могут быть эффективны при псориатическом артрите (иногда вызывают

обострение кожного процесса) и анкилозирующем спондилите (влияют

только на периферический артрит)

Палиндромный ревматизм

Доказана эффективность в неконтролируемых исследованиях

Эозинофильный фасциит

Доказана эффективность в неконтролируемых исследованиях

Ювенильный ДМ

Положительный эффект в отношении поражения кожи;

стероидсберегающее действие

Синдром Шегрена

Нормализация лабораторных показателей; клиническая эффективность не

доказана

Эрозивный остеоартрит

Положительный эффект при неэффективности НПВС

Дискоидная волчанка и СКВ

Антималярийные препараты в течение многих лет широко используются для лечения дискоидной

волчанки и СКВ (В. А. Насонова и Я. А. Сигидин, 1985; М. М. Иванова, 1994). При дискоидной волчанке их

эффективность колеблется от 60 до 90%, в то время как спонтанные ремиссии развиваются не более чем у 15%

больных. Однако для купирования кожного синдрома часто приходится применять очень высокие дозы

препарата (до 1200 мг/день), что существенно увеличивает возможность развития токсических реакций. Кроме

того, после отмены препаратов нередко развивается обострение.

При СКВ положительный эффект в отношении отдельных клинических проявлений заболевания был

подтвержден в серии открытых и контролируемых исследований, главным образом у больных с минимальной

или умеренной активностью патологического процесса (J. M. Esdale, 1993). Первое обширное ретроспективное

исследование эффективности антималярийных препаратов, включающее 165 больных, было проведено R. D.

Rudnick и соавт. (1975), которые показали, что назначение высоких доз хлорохина (1500 мг/день) приводит к

достоверному снижению выраженности конституциональных симптомов, поражения кожи и ассоциируется с

уменьшением частоты обострений заболевания. По данным Канадской группы по изучению эффективности

гидроксихлорохина

(1991), прием препарата

(средняя доза

272 мг/день) в течение

37 мес. приводит к

уменьшению частоты обострений: их вероятность была в 2.5 раза выше у больных, получавших плацебо, чем у

пациентов, принимающих гидроксихлорохин. Результаты многоцентрового

48-недельного испытания

свидетельствуют об эффективности гидроксихлорохина (200 мг 2 раза в день) при волчаночном артрите, по

крайней мере в отношении выраженности субъективных симптомов, в то время как влияние препарата на

другие проявления СКВ было менее очевидным

(H. J. Williams и соавт,

1994). В настоящее время

общепринятым является мнение, что антималярийные препараты не играют существенной роли в лечении

больных тяжелой СКВ, хотя и не исключается их положительное действие на некоторые проявления болезни

при сочетании с другими препаратами. Действительно,

не хватает страниц 174-177

Побочные эффекты

Результаты мета-анализа 71 клиническего испытания свидетельствуют о том, что антималярийные

препараты значительно менее токсичны, чем другие базисные противоревматические средства, включая

метотрексат (D. T. Felson и соавт., 1990). Частота побочных эффектов на фоне лечения варьирует в очень

широких пределах и зависит в первую очередь от дозы препарата. Например, побочные эффекты встречаются у

больных РА, получающих 400 мг гидроксихлорохина, в 3 раза чаще, чем у больных РА, получающих 200 мг

этого препарата.

Желудочно-кишечные осложнения

Желудочно-кишечные расстройства напоминают те, которые возникают на фоне лечения НПВС, однако

антималярийные препараты не вызывают желудочно-кишечных кровотечений. Тошнота и потеря аппетита

обычно наблюдаются в начале лечения. Такие симптомы, как диарея, спазмы желудка, вздутие живота, более

часто встречаются на фоне лечения антималярийными, чем другими противоревматическими препаратами.

Гидроксихлорохин менее токсичен для ЖКТ, чем хлорохин.

Поражение кожи

Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к прерыванию лечения, является кожная сыпь,

которая возникает с одинаковой частотой на фоне как гидроксихлорохина, так и хлорохина. Поражение кожи

может проявляться лихеноидными и макупапулярными высыпаниями и крапивницей. Очень редко

наблюдаются эксфолиативный дерматит, нарушение пигментации кожи и волос, алопеция.

Неврологические нарушения

Неврологические нарушения обычно умеренные, быстро исчезают при снижении дозы препаратов и

поэтому редко имеют клиническое значение. Описано развитие головных болей, головокружения, бессонницы,

обратимого миастенического синдрома, очень редко — тяжелой миопатии, проявляющейся проксимальной

мышечной слабостью на фоне нормальной концентрации КФК или кардиомиопатии.

Офтальмологические осложнения

Наиболее грозным побочным эффектом антималярийных препаратов является поражение глаз, которое

может быть трех типов:

1. дефекты аккомодации или конвергенции, приводящие к нарушению зрения, затруднениям при

быстром изменении фокусного расстояния и диплопии, которые связаны с центральными эффектами

или параличом глазных мышц;

2. отложение препаратов в роговице, обычно не приводящее к тяжелым нарушениям зрения и быстро

исчезающее после прерывания лечения или даже несмотря на продолжение лечения;

3. токсическое поражение сетчатки, являющееся наиболее тяжелым осложнением, нередко приводящим

к прогрессирующему ухудшению зрения.

К симптомам, характерным для антималярийной ретинопатии, относятся центральная скотома, сужение

периферических полей зрения, позднее общее ухудшение зрения. Поражение сетчатки может быть двух типов:

премакулопатия, обратимая при отмене препаратов, и истинная ретинопатия, редко купирующаяся при

прерывании лечения. Интересно, что случаев прогрессирования премакулопатии в ретинопатию не характерно.

При этом необходимо подчеркнуть, что гидроксихлорохин реже вызывает развитие ретинопатии, чем

хлорохин, причем в подавляющем большинстве случаев больные получали дозы препаратов, значительно более

высокие, чем рекомендуемые.

В таблице 7.4. суммированы рекомендации, которые необходимо соблюдать для предотвращения

возможности развития ретинопатии.

Таблица

7.4. Рекомендации по офтальмологической безопасности лечения антималярийными

препаратами (R. Rynes, 1993)

Суточная доза:

Гидроксихлорохин

400 мг/день (6.5 мг/кг)

Хлорохин

200 мг/день (4 мг/кг)

Офтальмологический контроль:

Частота

До лечения, затем каждые 3 мес.

Протокол осмотра больного

Задать вопрос о зрительных расстройствах.

Исследование глазного дна (пигментация).

Исследование полей зрения.

Самоконтроль

Хотя использование антималярийных препаратов не рекомендуется на фоне беременности (описано

рождение детей с дефектами слуха), имеются сообщения об успешных родах у женщин, длительное время

получавших эти препараты (A. L. Parke, 1993).

Таким образом, использование антималярийных препаратов по-прежнему рассматривается как

эффективный (основной или вспомогательный) подход к лечению различных воспалительных ревматических

заболеваний. Новые сведения, касающиеся механизмов действия и клинических эффектов этих препаратов,

позволяют существенно расширить спектр их применения в ревматологии, включив в перечень показаний

профилактику тромбозов, токсических эффектов на фоне лечения МТ и коррекцию нарушений липидного и

углеводного обмена, особенно у больных, получающих длительную глюкокортикоидную терапию. Место

антималярийных препаратов в комплексном лечении РА, особенности при развитии резистентности к базисной

терапии требует дальнейшего изучения.

Список литературы к главе "Антималярийные препараты"

Насонова В. А.. Сигидин Я. А.: Патогенетическая терапия ревматических заболеваний. Москва.

Медицина. 1985. 286 с.

Иванова М. М.: Системная красная волчанка. В книге: : Диффузные болезни соединительной ткани.

Руководство для врачей. Авторы: Сигидин А. Я., Гусева Н. Г., Иванова М. М. Москва, Медицина.

1994: 231-300.

Ausiello С. М., Barbieri P., Spagnoli G. C., et al.: In vitro effects of chloroquine treatment on spontaneous

and interferon-induced natural killer activities in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 1986; 1: 255-

259.

Baker D. G., Baumgarten D. F., Dwyer J. P.: Chloroquine inhibits the production of mononuclear cell factor

by inhibition of lectin binding. Arthritis Rheum. 1984; 27: 888-896.

Benyen A. C., van der Moolen A. J., Geelen M. J. H.: Inhibition of hepatic cholesterol synthesis by

chloroquine. Lipids 1981; 16: 472-474.

Benyen A. C.: Can chloroquine be of value in the treatment of hypercholesterolemia? Artery 1986; 13: 340-

351.

The Canadian Hydroxychloroquin study group. A randomized study of the effect of withdrawing

hydroxichloroquin sulfate in systemic lupus erythmato-sus. New Engl. J. Med., 1991; 324: 150-154.

Chamber Â. À., Wilson W.: Reversal of multidrug resistance. J. Clin. Oncol. 1991; 9: 4-6.

Clark P., Casas E., Tugwell P., et al.: Hydroxichlorochine compared with placebo in rheumatoid arthritis. A

randomized controlled trial. Ann. Intern. Med., 1993; 119: 1067-1071.

10.

Clegg D. 0., and HCQ/MT study group: Combination hydroxychloroquine and methotrexate in the

treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S53.

11.

Combe B., Guttierez M., Anaya J., Sany J.: Possible efficacy of hydroxichloroquine on accelerated

nodulosis during methotrexate therapy of rheumatoid arthritis. J. Rheuma tol. 1993; 20: 755-756.

12.

Epstein W. V.: Efficacy of standart slow-acting antirheumatic drug. Semin. Arthritis Rheum. 1994; 23

(suppl. 2): S32-S38.

13.

Esdale J. M. The efficacy of antimalarias in systemic lupus erythematosus. Lupus 1993; 2 (suppl.): S-2-S-8.

14.

Felson D. T., Anderson J. J., Meenan R. F.: The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1990; 33: 1.

15.

Felson D. T., Anderson J. J., Meenan R. F.: Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select second-

line drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992; 35: 1117-1125.

16.

Ferrante A., Rpwan-Kelly B., Seow W. K., Thong Y. H.: Depression of human polymorphonuclear

leucocyte function by anti-malarial drugs. Immunol., 1986; 58: 125-130.

17.

Fox R. I., Chan E., Benton L, et al.: Treatment of primary Sjodren's syndrome with hydroxychloroquine.

Amer. J. Med., 1988; 85: 62.

18.

Fox R. I., Kang H-I.: Mechanism of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and

presentation. Lupus 1993; 2 (suppl.): S-9-S-12.

19.

Fox R. I.: Mechanism of action of hydroxychloroquine as an antirheumatic drug. Semin. Arthritis Rheum.

1993; 23 (suppl. 1): 82-91.

20.

Fries J. F., Singh G., Lenert L., Furst D. E.: Aspirin, hydroxychloroquine, and hepatic enzyme

abnormalities with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1611-1619.

21.

Goldstein J. L., Brunschede G. Y., Brown M. S.: Inhibition of the proteolytic degeneration of low density

lipoprotein in human fibroblasts by chloroquine, con A and triton WR 1339. J. Biol. Chem. 1975; 250:

7854-7862.

22.

Hokdis H. N., Quismorio Jr. F. P., Wichman E., Blankenhom D. H.: The lipid, lipoprotein, and

apolipoprotein effects of hydroxychloroquine in patients with systemic lupus erythe matosus. J. Rheumatol.

1993; 20: 661-665.

23.

Hurst N. P., French J. K., Bell A. L. et al.: Differential effects of mepacrine, chloroquine and

hydroxychloroquine on superoxide anion generation, phospholipid methylation and arachi-donic acid

release by human blood monocyte. Biochem. Oharmavol. 1986; 35: 3083-3089.

24.

Kruize A. A., Hene R. J., Kallenberg C. G. M., et al.: Hydroxychloroquin treatment for primary Sjogren's

syndrome: a two year double blind crossover trial. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 360-364.

25.

Landewe R. B. M., Dijkmans B. A. C., van der Woude F. J., et al.: Long term cyclosporin in patients with

rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37 (suppl.): S-361

26.

Lehnert M., Dalton W. S., Roe D., et al.: Synergistic induction of verapamil and quinine of p-glycoprotein-

mediated multidrug resistance in human myeloma cell line model. Blood 1991; 77: 348-357.

27.

London J. R.: Hydroxychloroqiine and postoperative thromboembolism after total hip replacement. Amer.

J. Med.: 1988; 85 (suppl. A): 57-51.

28.

Masksymowych W., Russel A. S.: Antimalarials in rheumatology: efficacy and safety. Semin. Arthritis

Rheum., 1987; 16: 206-221.

29.

McChesney E. W.: Animal toxicity and pharmakokinetics of hydroxychloroquine sulphate. Amer. J. Med.

1983; 75: 11-18.

30.

McLachlan A. J., Tett S. E., Cutler D. J., Day P. O.: Bioavailability of hydroxychloroquine tablets in

patients with rheumatoid arthritis. Brit. J. Rheumatol. 1994; 33: 235-239.

31.

Middleton G. D., McFarlin J. E., Lipsky P. E.: The prevalence and clinical impact of fibromyalgia in

systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: 1181-1188.

32.

Middleton G. D., McFarlin J. E., Lipsky P. E.: Hydroxychloroquine and pain threshold. Arthritis Rheum.

1995; 38: 445-447.

33.

Miyachi Y., Yoshioka A., Imamura S., Niwa Y.: Antioxidant action of antimalarias. Ann. Rheum. Dis.

1986: 45: 244-248.

34.

Panayi G. S., Neill W. A., Duthie J. J. R., McCormick J. N.: Action of chloroquine phosphate in rheumatoid

arthritis. 1. Immunosupressive effect. Ann. Rheum. Dis. 1973; 32: 316-318.

35.

Parke A. L.: Antimalarial drug, pregnancy and lactation. Lupus 1993; 2 (suppl. 1): S21-S23.

36.

Petri M., Lakatta C., Magder L., Goldman D. W.: Effect of prednisolone and hydroxychloroquine on

coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus Am. J. Med. 1994; 96: 254-259.

37.

Petri M., Ferman D., Goldman D.: Hypoglycemic effect of hydroxychloroquin in systemic lupus

erythematosus. Arthtitis Rheum. 1994; 37: R-24 (abst. 21).

38.

Picot S.: Chloroquine inhibits tumor necrosis factor production by human macrophages in vitro. J. Infect.

Dis. 1991; 164: 830-831.

39.

Rainsford K. D.: Effects of anti-inflammatory drugs on catabolin-induced cartilage destructiun in vitro. J.

Tissuie React. 1985; 7: 123-126.

40. Robertson C. R., Rice J. R., Alien N. B.: Treatment of erosive osteoarthritis with hydroxychloroquine.

Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S-167.

41. Rudnick R. D., Greshman G. E., Rothfield N. F.: The efficacy of antimalarias in systemic lupus

erythematosus. J. Rheumatol., 1975; 2: 323-330.

42. Rynes R.: Antimalarial drugs. In: Textbook of rheumatology. Ed.: W. N. Kelley, E. D. Harris, S. Ruddy, C.

B. Sledge. W. B. Saunders company. Philadelphia, London, Toronto. 1993: 731-742.

43. Salmeron S., Lipsky P. E.: Immunosupressive properties of antimalarias. Amer. J. Med., 1983; 75 (suppl):

19-22.

44. Seideman P., Albertioni R., Beck 0., et al.: Chloroquine reduced the bioavaliability of metotraxate in

patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994; 37: 830-833.

45. Sperber К., Quraishi H., Kalb Ò. Í., et al.: Selective regulation of cytokine secretion by

hydroxychloroquine: inhibition of interleukin I alpha (IL-I alpha) and interleukin 6 in human monocyte and

T cell. J. Rheumatol., 1993; 20: 803-808.

46. Walace D. J.: Does hydroxychloroquine sulphate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus?

Arthritis Rheum. 1987; 30: 1435-1436.

47. Wallace D. J., Linker-Israeli M., Metzger A. L., Stecher V. J.: The relevance of antimalarial therapy with

regard thrombosis, hypercholesterinemla and cytokines in SLE. Lupus 1993; 2 (suppl.): S-13-S-15.

48. Williams H. J., Egger M. J., Singer J. Z., et al.: Comparison of hydroxychloroquine and placebo in the

treatment of the arthropathy of mild systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 1994; 21: 1457-1462.

49. Yousef W., Yan A., Russel A.: Palindromic rheumatism: a response to chloroquine. J. Rheumatol., 1991;

18: 1.

50. Zamora J., Beck W.: Chloroquine enhancement of anticancer drug cytotoxicity in multiple drug resistent

human leukemic cells. Biochim. Pharmacol. 1986; 35: 4303.

ГЛАВА 8 ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать

необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и

иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант".

Иммуносупрессивной активностью обладает целый ряд фармакологических препаратов (например, ГК), не

являющихся цитотоксиками.

Цитотоксические препараты имеют общие механизмы действия на иммуновоспалительные процессы,

связанные с элиминацией или подавлением функциональной активности сенсибилизированных и

несенсибилизированных лимфоцидных клеток (A. S. Fauci и R. Young, 1993).

Для лечения ревматических заболеваний используются цитотоксические препараты 3 основных классов:

алкилирующие агенты

(циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги

(азатиоприн) и антагонисты

фолиевой кислоты

(метотрексат). Как уже отмечалось, последний в низких дозах не обладает явной

цитотоксической активностью; его характеристика представлена в главе 6.

8.1. Алкилирующие агенты

ЦФ и ХБ являются производными азотистого иприта (nitroge mustard). Нативные молекулы этих веществ

не обладают какой-либо биологической активностью; образование активных метаболитов происходит в печени

за счет окисления в гладком эндоплазматическом ретикулуме. Активные формы обоих препаратов имеют 2

полифункциональные хлорэтиловые группы, образующие реактивные ионы, посредством которых вещества

связываются с сульфгидрильными, амино-, фосфатными, гидроксильными и карбоксильными группами

различных молекул. Эта реакция определяет способность алкилирующих агентов вызывать перекрестное

связывание ДНК, РНК и некоторых белков. Например, перекрестное связывание двух цепей молекулы ДНК

происходит между близлежащими парами гуаниновых оснований, что приводит к нарушению репликации и

трансляции ДНК и гибели клетки.

8.1.1. Циклофосфамид

Фармакологические свойства

ЦФ хорошо адсорбируется в ЖКТ, обладает минимальной белково-связывающей способностью.

Активные и неактивные метаболиты ЦФ элиминируются почками. Период полувыведения препарата

составляет около 7 ч, пик концентрации в сыворотке достигается в течение 1 ч после введения. Нарушение

функции почек может привести к нарастанию иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Механизм действия

Активные метаболиты ЦФ дают общий эффект на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся

в S-ôàçå клеточного цикла. Одним из важных метаболитов ЦФ — акролеин, образование которого является

причиной токсического повреждения мочевого пузыря.

ЦФ обладает способностью влиять на различные этапы клеточного и гуморального иммунного ответа (

A. S. Fauci и K. R. Young, 1993). Он вызывает:

1) абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;

2) подавление бласттрансформации лимфоцитов в ответ на антигенные, но не митогенные стимулы;

3) подавление синтеза антител и кожной замедленной гиперчувствительности;

4) снижение уровня иммуноглобулинов, развитие гипогаммглобулинемии;

5) подавление функциональной активности В-лимфоцитов in vitro. Однако, наряду с иммуносупрессией,

описано иммуностимулирующее действие ЦФ, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-

лимфоцитов к воздействию препарата. Эффекты ЦФ на систему иммунитета в определенной степени зависят от

особенностей терапии. Например, имеются данные о том, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в

большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермиттирующее введение высоких доз

ассоциируется в первую очередь с подавлением гуморального иммунитета. В недавних экспериментальных

исследованиях, выполненных на трансгенных мышах, по спонтанно развивающимся аутоиммунным

заболеваниям было показано, что ЦФ в неодинаковой степени влияет на различные субпопуляции Т-

лимфоцитов, контролирующих синтез антител и аутоантител. Установлено, что ЦФ в большей степени

подавляет Тh2-засисимые, чем Тh1-зависимые иммунные реакции (глава 2), что объясняет причины более

выраженного подавления синтеза аутоантител на фоне лечения ЦФ аутоиммунных заболеваний (S. J. Schulman

и D. Lo, 1994).

Клиническое применение

ЦФ широко применяется в лечении различных ревматических заболеваний:

1. СКВ: гломерулонефриты, тромбоцитопения, пневмонит, цереброваскулит, миозит

2. Системные васкулиты: гранулематоз Вегенера, узелковый периартериит, болезнь Такаясу, синдром

Чарга—Строc, эссенциальная смешанная криоглобулинемия, болезнь Бехчета, геморрагический

васкулит, ревматоидный васкулит

3. PA

4. ПМ/ДМ

5. Синдром Гудпасчера

6. ССД

Существуют 2 принципиальные схемы лечения ЦФ: пероральный прием в дозе 1-2 мг/кг/день и

болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) препарата (500-1000 мг/м2)

в течение первых 3-6 мес. ежемесячно, а затем 1 раз в 3 мес. в течение 2 лет и более. При обеих схемах лечения

стремятся поддерживать уровень лейкоцитов у больных в пределах

4000мм3. Обычно лечение ЦФ (за

исключением РА) сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию (глава 3).

Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно одинаково эффективны, но на фоне

интермиттирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном

пероральном приеме (H. A. Austin и соавт., 1986), однако последнее доказано только при волчаночном нефрите,

В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный

прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но длительную

ремиссию удается достигнуть только при длительном пероральном ежедневном приеме препарата (G. S.

Hoffman и соавт., 1991). Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз ЦФ имеют разный

терапевтический профиль (T. R. Cupps, 1991). По мнению T. R. Cupps (1990), в некоторых случаях пероральный

прием низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермиттирующим введением высоких доз. Например, в

фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных с помощью пульс-терапии, чем у

больных, получающих низкие дозы ЦФ. Поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в

периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через

10-20 дней, дозу ЦФ можно

модифицировать только через месяц, в то время как при ежедневном приеме препарата дозу ЦФ можно

подбирать на основе постоянного мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и изменения

функции почек. По мнению автора, опасность токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами

ЦФ особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием

почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у больных, получающих высокие дозы ГК.

В процессе лечения ЦФ крайне необходимо тщательно контролировать лабораторные показатели. В

начале лечения общий анализ крови, определение уровня тромбоцитов и мочевого осадка следует проводить

каждые 7-14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2-3 мес. (P. J. Clements и Davis J.,

1986).

СКВ

Эффективность ЦФ при тяжелой СКВ доказана в серии открытых и контролируемых исследований (D. T.

Boumpas и соавт., 1990, 1992; W. J. McCune и D. T. Fox, 1989). По данным длительных наблюдений (10 лет и

более) частота развития почечной недостаточности и степень прогрессирования волчаночного нефрита

достоверно ниже у больных, получавших комбинированное лечение ЦФ и ГК, чем у больных, леченных только

ГК (A. D. Steinberg и S. Steinberg, 1991). Так, ХПН развилась у 75% больных, получавших только преднизолон,

в то время как в группе леченных ЦФ прогрессирование в ХПН наблюдалось в 10% случаев.

Однако в отличие от ГК ЦФ плохо контролирует многие внепочечные проявления СКВ, которые обычно

сопутствуют активности заболевания. Поэтому в подавляющем большинстве случаев ЦФ применяют вместе с

ГК. Имеется несколько сообщений об эффективности внутривенного введения ЦФ (в высоких или низких

дозах) при тромбоцитопении, резистентной к ГК, и спленоэктомии (D. T. Boumpas и соавт., 1990; B. A. Roach и

G. J. Hutchison, 1993), системном васкулите (T. J. Liang и соавт., 1988), интерстициальном поражении легких (A.

Eiser и H. M. Shanies, 1994), тяжелых нейропсихических проявлениях заболевания (D. T. Boumpas и соавт.,

1991), резистентном к ГК миозите (D. Kono и соавт., 1990).

Согласно рекомендациям B. Hahn, ежемесячное внутривенное лечение ЦФ в максимально переносимой

дозе (без тошноты и выраженной лейкопении) следует продолжать до тех пор, пока не будет достигнут

очевидный клинический и лабораторный эффект, а затем увеличивать интервал между введениями препарата

до 4-6, 8, 12 нед., а затем продолжить лечение в течение 2 лет. При плохой переносимости целесообразно

заменить ЦФ на AÇ.

По данным F. A. Houssiau и соавт. (1991), достаточно эффективным методом лечения (по крайней мере в

отношении краткосрочного прогноза) больных с тяжелым волчаночным нефритом является еженедельное

внутривенное введение ЦФ в низких дозах (500 мг) в течение 2-4 нед. в сочетании с преднизолоном в

умеренных дозах

(0.5 мг/кг/день). Преимуществом этого метода лечения является низкая частота

инфекционных осложнений и возможность быстрого уменьшения дозы ГК.

Системные васкулиты

ЦФ является эффективным средством лечения гранулематоза Вегенера (A. S. Fauci и соавт., 1983; G. S.

Hoffman и соавт., 1991.), узелкового периартериита и синдрома Чарга—Стросс (C. C. Chow и соавт., 1989; L.

Guillevin и соавт., 1991; S. DeVita и соавт., 1991; W. J. McCune и A. W. Friedman, 1992).

РА

В нескольких открытых и контролируемых исследованиях была доказана эффективность ЦФ (1.5

мг/кг/день) при PA (M. B. Yunus, 1988). Однако доза ЦФ, подавляющая образование эрозий, довольно высока

(150 мг/день) и часто ассоциируется с развитием побочных реакций. Максимальный эффект достигается к 16-й

неделе лечения. По клинической эффективности при РА ЦФ не уступает AÇ и несколько превосходит

парентерально вводимые препараты золота. Интермиттирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как

наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита (D. G. L. Scott и Р. А. Васоn, 1984).

ССД

ЦФ в дозе 2.0-2.5 мг/кг/день перорально в сочетании с низкими дозами преднизолона вызывает

достоверное улучшение функционального состояния легких у больных ССД с легочным фиброзом (A. Akesson

и соавт., 1994; R. M. Silver и соавт., 1993).

ПМ/ДМ

По данным M. E. Cronin и соавт. (1989), болюсное введение 7 больным ЦФ (0.75-1.375 г/м2 в мес.) в

сочетании с ГК-терапией сопровождалось клиническим улучшением только в 1 случае, у 3 больных развились

тяжелые осложнения (1 больной погиб от сердечной недостаточности). В то же время S. Bombardieri и соавт.

(1989) достигли определенного клинического эффекта у всех 10 больных с резистентным к ГК ПМ/ДМ на фоне

лечения ЦФ в дозе 500 мг в 3 нед. Имеются единичные наблюдения, свидетельствующие об эффективности

перорального приема ЦФ как при ДМ у детей, так и у взрослых.

Побочные эффекты

Основные побочные эффекты ЦФ представлены в таблице 8.1.

Таблица 8.1. Основные побочные эффекты ЦФ

Потенциально обратимые:

Потенциально необратимые:

Подавление костномозгового кроветворения:

карциногенез

лейкопения

бесплодие

тромбоцитопения

геморрагический цистит

панцитопения

инфекционные осложнения

Поражение мочевого пузыря

кардиотоксические эффекты

Поражение ЖКТ:

интерстициальный легочный фиброз

тошнота/рвота

диарея

боли в животе

Алопеция

печеночный некроз

Поражение мочевого ПУЗЫРЯ

Наиболее частым осложнением, возникающим на фоне лечения ЦФ, является геморрагический цистит,

развитие которого описано почти у 30% больных. Частота геморрагического цистита несколько меньше на

фоне парентерального, чем перорального введения ЦФ. Хотя геморрагический цистит относится к числу

обратимых осложнений, в ряде случаев он предшествует развитию фиброза и даже рака мочевого пузыря. Для

профилактики геморрагического цистита рекомендуется прием препарата месна (C. R. deVries и E. S. Freiha,

1990).

Месна, выпускаемая компанией Бристоль-Майер-Сквиб (США), является детоксицирующим агентом,

снижающим опасность развития геморрагического цистита, индуцируемого ЦФ. Активный компонент месна —

синтетическое сульфгидрильное вещество, обозначаемое как 2-меркаптоэтансульфонат. Месна выпускается в

форме стерильного раствора, содержащего

100 мг/мл месна и

0.025 мг/мл эдетата

(рН 6.6-8.5). После

внутривенного введения месна очень быстро окисляется в свой основной метаболит месна дисульфид

(димесна), который элиминируется почками. В почках месна дисульфид редуцируется до свободных тиоловых

групп (месна), которые обладают способностью химически реагировать с уротоксическими метаболитами ЦФ

— акролеином и 4-гидрокси-ЦФ.

Месна вводится внутривенно в количестве, составляющем 20% от дозы ЦФ (объем/объем), до и через 4 и

8 ч после приема ЦФ. Общая доза месна составляет 60% от дозы ЦФ. Примерная схема использования месна на

фоне лечения ЦФ представлена в таблице 8.2.

Таблица 8.2. Схема использования месна на фоне лечения ЦФ

Препарат

До приема ЦФ

После приема ЦФ

Через 4 ч

Через 8 ч

ЦФ

1г/м2

Месна

240 мг/м2

Примечание:

Месна вводится в любом растворе (физиологический раствор или 5% глюкоза) в концентрации 20мг/мл.

Расчет площади тела по Костеффу: S=4P+7/P+90, где S — площадь тела, м2, Р — масса тела, кг.

Развитие тяжелого цистита является абсолютным показанием к отмене ЦФ. У больных с умеренным

циститом можно попытаться продолжить лечение меньшими дозами препарата под тщательным клиническим и

инструментальным (цистоскопия) контролем.

Гематологические нарушения и инфекционные осложнения

Хотя на фоне лечения ЦФ наблюдается подавление всех элементов костномозгового кроветворения,

развитие нейтропении является наиболее частым осложнением, лимитирующим возможность продолжения

лечения. Длительный прием ЦФ дает кумулятивный эффект в отношении гематологических нарушений.

Поэтому на фоне лечения необходимо часто контролировать содержание лейкоцитов в периферической крови.

Описаны больные с персистирующей гипогаммаглобулинемией. Этот побочный эффект может быть очень

опасным, особенно при сочетании с нейтропенией, так как способствует развитию инфекционных осложнений.

Необходимо иметь в виду, что увеличение чувствительности к инфекции наблюдается и у больных с

нормальной концентрацией нейтрофилов и иммуноглобулинов. Инфекционные осложнения являются

показанием к прерыванию лечения.

Злокачественные новообразования

У больных, получавших ЦФ, наблюдается увеличение частоты злокачественных новообразований. В

литературе описано около 100 больных СКВ, у которых развилась неходжкинская лимфома, и 13 случаев

лимфогранулематоза (R. Bhalla и соавт., 1993). Недавно было обнаружено, что у больных СКВ уже в течение

первых 4 лет от начала лечения ЦФ умеренно нарастает частота рака влагалища и шейки матки (B. Pryor и

соавт., 1993).

Желудочно-кишечные расстройства.

Одним из наиболее частых токсических проявлений лечения ЦФ является тошнота, нередко делающая

невозможным проведение

пульс-терапии. Для профилактики тошноты рекомендуется внутривенное введение метоклопрамида в

дозе 1-3 мг/кг (в 100 мл 0.9% хлористого натрия) за 15 мин. до начала инфузии ЦФ (максимальная доза

метоклопрамида составляет 10 мг/кг) в сочетании с седативными средствами (диазепам 5-10 мг).

Другие осложнения

Алопеция чаще развивается на фоне приема высоких доз препарата, прерывание лечения ведет к

нормализации роста волос. Олигоспермия или азоспермия у мужчин и олигоменорея или аменорея у женщин —

почти обязательный побочный эффект лечения ЦФ. Имеются данные о том, что проведение пульс-терапии ЦФ

во время менструации позволяет снизить риск стерилизации (D. T. Boumpas и соавт., 1993). Описаны развитие

легочного фиброза и кардиотоксические эффекты.

В целом риск таких токсических реакций, как бесплодие, азоспермия, аменорея, возрастает с

увеличением продолжительности лечения, дозы препарата и возраста больных. У мужчин, получивших ЦФ в

суммарной дозе более 18 г, как правило, развивается необратимая азоспермия.

8.1.2 Хлорамбуцил (ХБ)

Хлорамбуцил, так же как и ЦФ, является бифункциональным (то есть имеет 2 хлорэтиловых радикала)

алкилирующим агентом.

ХБ назначают перорально, поскольку из-за быстрого гидролиза при внутривенном введении препарат

имеет низкую стабильность. При пероральном приеме ХБ очень быстро абсорбируется, концентрация его в

плазме достигает пика через 1 ч, элиминируется он в течение 1,5 ч. Основным метаболитом ХБ является фенил-

уксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Общепринятая терапевтическая доза ХБ составляет 0.1-0.2 мк/кг/день.

ХБ реже используется для лечения ревматических заболеваний, чем ЦФ, в первую очередь из-за

потенциально онкогенного эффекта. В целом показания к назначению ХБ те же, что и для ЦФ (G. W. Cannon и

J. R. Ward, 1989). Оба препарата, вероятно, обладают сходными клинической эффективностью и спектром

побочных эффектов, за исключением геморрагического цистита. Поэтому ХБ может быть показан больным,

эффективно леченным ЦФ, но у которых развился геморрагический цистит (A. S. Steinberg, 1993).

В отдельных клинических наблюдениях обнаружена особая эффективность ХБ при рефракторном ДМ (P.

A. Sinoway и J. P. Callen, 1993), болезни Бехчета (E. L. Matteson и J. D. O'Duffy, 1992), амилоидозе, болезни

Стилла.

Побочные эффекты

По сравнению с ЦФ на фоне лечения ХБ чаще развиваются тромбоцитопения, необратимая супрессия

костномозгового кроветворения и злокачественные новообразования (частота зависит от длительности приема

и суммарной дозы), особенно острый миелолейкоз (A. S. Steinberg, 1993).

8.2. Азатиоприн

Фармакологические свойства

Существует два основных пуриновых аналога

— 6-меркаптопурин и азатиоприн (AÇ), однако в

клинической практике в настоящее время используется только последний.

6-меркаптопурин является аналогом гипоксантина, в котором 6-ОН радикал заменен на тиоловую

группу. В свою очередь AÇ представляет молекулу, отличающуюся от

6-меркаптопурина включением

имидазольного кольца в S-ïîëîæåíèå. По сравнению с

6-меркаптопурином АЗ лучше абсорбируется при

пероральном приеме и обладает большей длительностью действия. В организме человека AÇ метаболизируется

в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул (6-тиогуаниновой и 6-тиоинозиновой

кислот) и экскретируется почками. В настоящее время в клинической практике используется главным образом

AÇ.

По механизму действия AÇ относится к классу веществ, получивших название "антиметаболиты". Он

обладает способностью инкорпорировать как "ложное основание" в молекулу ДНК и, таким образом, нарушать

репликацию ДНК. AÇ рассматривается как фаза-специфический препарат, поражающий клетки в определенной

фазе роста, преимущественно в S-ôàçå. В более высоких дозах AÇ нарушает синтез РНК и белка в GI- и G2-

фазах. В отличие от алкилирующих агентов AÇ обладает не цитотоксической, а цитостатической активностью.

Механизм действия

AÇ вызывает периферическую Т- и В-лимфопению, в высоких дозах уменьшает уровень Т-хелперов, при

длительном приеме снижает синтез антител. Однако, поскольку Т-супрессоры особенно чувствительны к

действию AÇ, на фоне приема низких доз препарата синтез антител может несколько увеличиваться.

Характерным действием AÇ является подавление активности ЕК-клеток и К-клеток, принимающих участие в

развитии соответственно естественной и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

Клиническое применение

Для исключения острой реакции гиперчувствительности к AÇ лечение следует начинать с пробной дозы

25-50 мг/день в течение первой недели. Затем дозу увеличивают на 0.5мг/кг/день каждые 4-8 нед. Оптимальная

доза составляет 1-3 мг/кг/день. В начале лечения необходимо регулярно (каждые 2 нед.) выполнять общий

анализ крови (с определением количества тромбоцитов), а при достижении стабильной дозы лабораторный

контроль проводится один раз в 6-8 нед. Необходимо иметь в виду, что эффект AÇ начинает проявляться не

ранее, чем через 5-12 мес. от начала терапии. Доза AÇ должна быть существенно снижена (на 50-75%) у

больных, получающих аллопуринол или имеющих почечную недостаточность.

РА

Эффективность AÇ в дозе

1.25-3.0 мг/кг/день при РА подтверждена в серии контролируемых

исследований, результаты которых обобщены в обзоре R. J. R. McKendry (1991). В целом клиническая

эффективность AÇ при РА сопоставима с таковой ЦФ, парентерально вводимых препаратов золота, D-

ïåíèöèëëàìèíà и антималярийных препаратов. Предполагается, что при РА AÇ следует назначать больным

пожилого возраста с вариантом начала, напоминающим ревматическую полимиалгию (R. Luqmani и соавт.,

1994), когда необходим стероидсберегающий эффект. Комбинированная терапия AÇ и преднизолоном

предотвращает прогрессирование сосудистого процесса у больных РА с васкулитом (A. H. Herkens и соавт.,

1991).

СКВ

При СКВ, по данным краткосрочных наблюдении (1-2 года), существенных различий по клинической

эффективности между группами больных, получавших только ГК или ГК в сочетании с AÇ не наблюдается (B.

H. Hahn и соавт., 1975; J. V. Donadio и соавт., 1972). Но при оценке результатов лечения через 5-15 лет

обнаружено, что комбинированная терапия имеет определенные преимущества, заключающиеся в замедлении

прогрессирования поражения почек, уменьшении количества обострений и возможности использования более

низкой поддерживающей дозы ГК (E. M. Ginzler и соавт., 1980). Однако у больных, получающих АЗ,

достоверно нарастает частота различных побочных эффектов, включающих инфекционные осложнения

(особенно опоясывающий лишай), недостаточность яичников, лейкопению, повреждение печени, увеличение

чувствительности к опухолям (J. H. Klippel, 1990).

ПМ/ДМ

При ПМ/ДМ на обычно используемую дозу AÇ (2-3 мг/кг/день) отвечают около трети больных,

резистентных к ГК, а стероидсберегающее действие отмечается в половине случаев, что несколько хуже, чем

при лечении МТ. Максимальный клинико-лабораторный эффект при лечении AÇ проявляется только через 6-9

мес. Поддерживающая доза препарата — 50 мг/день.

Результаты небольших контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности A3 при

псориатическом артрите, синдроме Рейтера, болезни Бехчета (R. J. R. McKendry, 1991; A. A. Calin, 1986; H.

Yazici и соавт., 1990).

Побочные эффекты

Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения AÇ суммированы в таблице 8.3.

Таблица 8.3. Побочные эффекты, возникающие на фоне длительного приема A3

Частота, % Тактика ведения больных

Цитопения (преимущественно нейтропения,

До 30

Снижение дозы или отмена, динамический

реже тромбоцитопения или и то и другое)

контроль анализов крови

Гепатотоксичность

Редко

Отмена

Инфекционные осложнения

1-3

Отмена

Желудочно-кишечные нарушения (тошнота,

До 16

Прием с пищей и дробными дозами

рвота, понос)

Панкреатит

Редко

Отмена

Стоматит

Редко

Снижение дозы

Облысение

Редко

Снижение дозы или отмена

Онкологические заболевания

Редко

Отмена

Побочные эффекты AÇ во многом зависят от дозы препарата. Наиболее часто отмечаются тошнота и

рвота, выраженность которых можно снизить при приеме препарата с пищей и дробными дозами.

Гепатотоксичность встречается не более чем у 1% больных и, вероятно, связана с развитием аллергической

реакции на препарат. Тем не менее печеночные показатели рекомендуется контролировать не реже чем 1 раз в 3

мес. Лейкопения, развивающаяся в начале лечения, также, как полагают, связана с гиперчувствительностью к

препарату. Однако в большинстве случаев развитие цитопении отражает подавление костномозгового

кроветворения и является зависимым от дозы феноменом. Общая частота цитопении может достигать 30%. При

развитии цитопении препарат отменяют и лечение в последующем можно возобновить меньшими дозами.

Наиболее частым инфекционным осложнением является герпетическая инфекция, развитие которой не всегда

коррелируют с выраженностью нейтропении. Сообщается о больном РА, у которого на фоне лечения AÇ

отмечено развитие ускоренного нодулеза (P. Langevitz и соавт., 1991). Ранее это своеобразное осложнение было

описано только у больных, леченных МТ (глава 6).

Потенциально наиболее тяжелым осложнением лечения AÇ является развитие злокачественных

новообразований, хотя относительный риск возникновения опухолей у больных РА, леченных AÇ, невысок и

составляет 1.3, за исключением лимфомы, для которой этот показатель достигает 10 (A. J. Silman и соавт.,

1988).

Имеются данные о существовании генетически детерминированной предрасположенности к развитию

токсических реакций на фоне лечения AÇ (L. Lennard и соавт., 1989).

Противопоказанием к применению AÇ является беременность, наличие злокачественных

новобразований, относительным противопоказанием — поражение печени.

8.3. Цитозин-арабинозид

Цитозин-арабинозид (цитарабин) оказывает мощное иммунодепрессивное действие, затрагивающее как

Т-, так и В-клеточный иммунный ответ (R. O. Gordon и соавт., 1969; M. M. Beyer и соавт., 1975; D. E. Griswold и

соавт., 1972; M. S. Mitchell и соавт., 1969). Кроме того, препарат быстро метаболизируется и в небольших дозах

обладает умеренной токсичностью в отношении печени, почек, мочевого пузыря и легких (P. J. Burke и соавт.,

1969). Показано, что цитарабин эффективно купирует экспериментальный артрит (E. M. Glenn и соавт., 1968).

Эти данные, а также клиническое наблюдение развития суставной ремиссии у больного, страдающего РА и

получавшего цитарабин по поводу острого миелолейкоза (R. Roubenoff и соавт., 1987), создали предпосылки

для его применения в ревматологии, в первую очередь у больных, резистентных к стандартной терапии.

G. E. Bayllis и соавт. (1992) использовали цитарабин для лечения 9 больных РА. 6 пациентам препарат

назначали в дозе 2 мг/кг внутривенно, 3 больным — подкожно; продолжительность лечения составила 5 дней.

Клинический эффект зарегистрирован у 5 больных. Побочные эффекты в виде тошноты, купирующейся при

уменьшении дозы, и транзиторной лейкопении отмечены также у 5 больных.

R. Yung и соавт. (1994) сообщили о применении цитозин-арабинозида (2мг/кг/день подкожно в течение 5

дней по одному курсу в мес.) у 2 больных СКВ, основным клиническим проявлением которой было тяжелое

поражение кожи, не поддающееся лечению преднизолоном, антималярийными и цитотоксическими

препаратами. В обоих случаях отмечена положительная динамика кожного синдрома в первые 2 нед. лечения

при отсутствии побочных эффектов.

Список литературы к главе "Цитотоксические препараты"

Akesson A., Scheja А., Lundin A., Wollheim F. A.: Improved pulmonary function in systemic sclerosis

after treatment with cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 1994; 37: 729-735.

Austin H. A., Klippel J. H., Balow J. E., et al.: Therapy of lupus nephritis. Controlled trial of prednisolon

and cytotoxic drugs. New Engl. J. Med. 1989; 313: 614-619.

Baylliss G. E., Royer G. R., Juozevicius J. L., et al. Cytarabine therapy for rheumatoid arthritis. Clin. Exp.

Rheumatol., 1992; 10: 420-421.

Bhalla R., Ajmani H. S., Kim W. W., et al.: Systemic lupus erythematosus and Hodgkin's lymphoma. J.

Rheumatol. 1993; 20: 1316-1320.

Bombardieri S., Hughes G. R. V., Nerri R., Del Bravo P., Del Bono I. Cyclophosphamide in severe

polymiositis. Lancet 1989; 1: 1138-1139.

Boumpas D. T., Baretz S., Klippek J. H., Balow J. E.: Intermitent cyclophasphamide for the treatment of

autoimmune thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus. Ann. Int. Med. 1990; 112: 674-677.

Boumpas D. T., Yamada H., Patronas N. J., et al.: Pulse cyclophosphamide for severe neu-ropsychiatric

lupus. Q. J. Med. 1991; 296: 975-984.

Boumpas T. D., Austin H. A., Vaughn E. M., et al.: Controlled trial of pulse methylpred-nisolone versus

two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. New Engl. J. Med. 1992; 296: 975-984.

Boumpas D. T., Austin H. A., Vaughan E. M., et al.: Risk for sustained amenorrhea in patients with

systemic lupus erythematosus received intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann. Int. Med. 1993;

119: 366-369.

10. Calin A. A.: A placebo controlled cross-over study of azathioprine in Reiter's syndrome. Ann. Rheum. Dis.

1986; 45: 653-655.

11. Cannon G. W., Ward J. R.: Cytotoxic drugs and sulfasalazine. In: Arthritis and allied conditions. A

textbook of rheumatology. Ed. D. J. McCarty. Lea/Febiger. 1989: 563-592.

12. Chow C. C., Ki E. K. M., MacMoune L. A. I. F.: Allergic granulomatosis and angiltis (Churg-Strauss

syndrome): response to "pulse" intravenous cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 1989; 48: 605-674.

13. Clements P. J., Davis J. Cytotoxic drugs: their application to the rheumatic disease. Semin. Arthritis

Rheum. 1986; 4: 231-254.

14.

Cronin M. E., Miller F. W., Hics J. E., et al: The failure of intravenous cyclophosphamide therapy in

refractery idiopathic inflammatory myopathy. J. Rheumatol. 1989; 16: 1225-1228.

15.

Cupps T. R.: Cyclophosphamide: to pulse or not to pulse?. Amer. J. Med. 1990; 89: 399-402.

16.

DeVita S., Neil R., Bombardieri S.: Cyclophosphamide pulses in the treatment of rheumatic disease: an

update. Clin. Exp. Rheumatol. 1991; 9: 179-193.

17.

DeVries C. R., Freiha E. S.: Hemorrhagic cystitis: a review. J. Urol., 1990; 143: 1.

18.

Eiser A. R., Shanies H. M.: Treatment of lupus interstitial lung disease with intravenous cyclophosphamide.

Arthritis Rheum., 1994; 37: 428-431.

19.

Fauci A. S., Haynes B. F., Katz P., Wolff S. M.: Wegener's granulomatosis: prospective clinical trial and

therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann. Int. Med. 1983; 98: 76-85.

20.

Fauci A. S., Young K. R.: Immunoregulatory agents. In. Textbook of Rheumatology. Wd. W. N. Kelly, E.

D. Harris, S. Ruddy, C. B. Sledge. W. B. Saunders Coimpany. Philadelphia, London, Toronto, Montreal,

Sydney, Tokyo. 1993: 797821.

21.

Herkens A. H., Westedt M. L., Breedveld F. C.: Prednisone plus azathyoprine treatment in rheumatoid

arthritis complicated by vasculitis. Arch. Int. Med. 1991; 151: 2249-2254.

22.

Hoffman G. S., Leavitt R. Y., Fleischer T. A., et al.: Treatment of Wegener's granulomatosis with

intermittent high-dose Intravenous cyclophosphamide. Am. J. Med. 1990: 89: 403-410.

23.

Houssiau F. A., D'Cruz D. P., Haga H.-J., Hughes G. R. V.: Short course of weekly low-dose intravenous

pulse cyclophosphamide in the treatment of lupus nephritis: a preliminary study. Lupus 1991; 1: 31-36.

24.

Glenn E. M. Inhibition of adjuvant-induced polyartritis with cytarabin. Proc., Soc., Exp. Biol. Med., 1968;

70: 860-865.

25.

Guillevin L., Jarrousse B., Lok C., et al.: Longterm follow-up after treatment of polyarthritis nodosa and

Churg-Strauss angiitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosphamide to steroids and

plasma exchange: a prospective ran-domizes trial of 71 patients. J. Rheumatol. 1991; 18: 567-574.

26.

Kono D., Klasnman D., Gilbert R. C.: Successful IV pulse cuclophosphamide in refractory PM in 3 patients

with SLE. J. Rheumatol. 1990; 17: 982-983.

27.

Lennard L., Van Loon J. A., Welnshilboum R. M.: Pharmacogenetics of acute azathyoprine toxicity:

relationship to thiopurine methyltransferase genetic polymorphism. Clin. Pharm. Ther. 1989; 46: 146-154.

28.

Liang T. J.: Gastrointestinal vasculitis and pneumatosisintestinalis due to systemic lupusa erythematosus:

successful treatment with pulse intravenous cyclophasphamide. Amer. J. Med. ; 8-5: 555-558.

29.

McCune W. J., Fox F. D.: Intravenous cyclophosphamide therapy of severe SLE. Rheum. Dis. Clin. Nort.

Amer. 1989; 15: 455477.

30.

McCune W. J., Friedman A. W.: Immunosupressive drug therapy for rheumatic disease. Curr. Opin.

Rheumatol. 1992; 4: 321.

31.

McKendry R. J. R. Purine analogs. In: Second line agents in the treatment in rheumatic diseases. Eds.

Dixon J., Furst D. E. New York: Marcel Dekker, 1991.

32.

Pryor B., Bologna S., Ernst C., et al.: Risk of malignancy in cyclophosmamide-treated SLE patients.

Arthritis Rheum. 1993; 36 (suppl.): S91.

33.

Roach B. A., Hutchinson G. J. Treatment of refractory systemic lupus erythematosus-asso-ciated

thrombocytopenia with intermittent low-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum., 1993; 36:

682-684.

34.

Roubernoff R., Jones R. J., Karp J. E. . Stevens M. B.: Remission of rheumatoid arthritis with the succesful

treatment of acute myelogenous leukemia with cytosine arabi-noside. Arthritis Rheum., 1987; 30: 1187-

1190.

35.

Schulman S. J., Lo D.: Cyclophosphamide treatment induces shift production of a Th1-type cytokine

pattern in an in vitro transgenic model of autoimmune disease. Arthritis Rheum., 1994; 37 (Suppl.): S165.

36.

Scott D. G. L., Bacon P. A.: Intravenous cyclophosphamide plus methylprednosolone in the treatment of

systemic rheumatoid vasculitis, Amer. J. Med. 1984; 76: 377-384.

37.

Silman A. J., Petrie J., Hazleman B., Evans S. J.: Lymphoprolipherative cancer and other malignancy in

patients with rheumatoid arthritis treated with azathioprine: twenty year follow up study. Ann. Rheum. Dis.:

1988; 47: 988-992.

38.

Silver R. M., Warrick J. H., Kinsella M. B., et al.: Cyclophosphamide and low-dose pred-nisolone therapy

in patients with systemic sclerosis (scleroderma) with intestinal lung disease. J. Rheumatol. 1993; 20: 838-

844.

39.

Steinberg A. D., Steinberg S.: Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis

receiving treatment that include cyclophosphamide versus those treated with prednisolone alone. Arthritis

Rheum. 1991; 34: 945.

40.

Steinberg A. D.: Chlorambucil in the treatment of patients with immune-mediated rheumatic disease.

Arthritis Rheum., 1993; 36: 325-328.

41.

Synoway P. A., Callen J. P.: Chlorambucile. An effective corticosteroid sparing agent for patients with

recalcitrant dermatomyositis. Arthritis Rheum. 1993; 36: 319-324.

42.

Yazici H., Pazali H., Barnes C., et al.: A controlled trial of azathyoprine in Beheet's disease. New Engl. J.

Med. 1990; 322: 281-285.

43. Yunus M. B. Investigational therapy in rheumatoid arthritis. Semin. Arthritis Rheum. 1988; 17: 163-184.

44. Yung R., McCune W. J., Richardson B. C.: Cytosine arabinoside therapy for cutaneous systemic lupus

erythematosus. Arthritis Rheum., 1994 (Suppl.); 37: R16 (abst.).

ГЛАВА 9 СУЛЬФАСАЛАЗИН

Сульфасалазин представляет собой конъюгат

5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина,

обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями; является единственным

базисным препаратом, специально разработанным для лечения РА.

Фармакологические свойства

Сульфасалазин нерастворим в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке.

Большая часть препарата достигает толстой кишки, где под влиянием кишечных бактерий происходит его

расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфасалазин

обладает очень высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, а также

подвергается печеночной рециркуляции. Пик концентрации в плазме достигается через

3-5 ч, период

полувыведения составляет 6-17 ч, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5-аминосалициловой кислоты

экскретируется с мочой в виде N-àöåòèëèðîâàííîãî продукта,

50% — выделяется с каловыми массами.

Сульфапиридин появляется в плазме через

4-6 ч, интенсивно метаболизируется в печени и затем

экскретируется с мочой.

Механизм действия

Механизм противоревматической активности сульфасалазина до конца не ясен. В ряде клинических и

экспериментальных исследований были продемонстрированы многочисленные системные и локальные

противовоспалительные и иммунные эффекты препарата (таблица 9.1).

Таблица 9.1. Механизмы действия сульфасалазина

• Антипростагландиновая активность, подавление 5-липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой

кислоты (C. L. Hawkey и соавт., 1983; O. H. Nielsen и соавт., 1987)

• Подавление образования супероксидных радикалов и гипохлорной кислоты активированными

нейтрофилами (О. Агиота и соавт., 1987; J. Williams и соавт., 1989; T. Pullar и соавт., 1987))

• Ингибиция хемотаксиса нейтрофилов (J. M. Rhode и соавт., 1981).

• Подавление митогениндуцированной бласттрансформации лимфоцитов in vltro (P. Sheldon и соавт.,

1988: S. Cormer и H. Jasin, 1988) и in vivo (коррелирует с клинической эффективностью) (A. Samanta и

соавт., 1992)

• Подавление активации В-лимфоцитов и синтеза IgM РФ (S. Comer и H. Jasin, 1988; F.Imal и соавт.,

1991)

• Локальная иммуномодулирующая активность в кишечнике (M. Fujiwara и соавт., 1990)

• Антифолатное действие (C. L. Baum и соавт., 1981)

• Подавление естественной цитотоксичности (M. N. Aparicio-Pages и соавт., 1990)

• Подавление синтеза ИЛ-1-подобных субстанций моноцитами человека (L. Remving и соавт., 1990);

подавление синтеза ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а лейкоцитами человека, стимулированными ЛПС (A.

Gronberg и соавт., 1994)

• Подавление продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами (G. Calin и соавт., 1994)

Имеются данные о важной роли воспалительных и иммунопатологических процессов в кишечнике и

нарушений кишечной флоры в развитии РА и серонегативных артритов (A. W. Segal и соавт., 1986; I. Bjarnason

и соавт., 1984; P. J. Rooney и соавт., 1986). Предполагается, что один из механизмов действия сульфасалазина

при артритах связан с локальным противовоспалительным, иммуномодулирующим и антимикробным

действием. По мнению P. Sheldon и соавт. (1988), эффект сульфасалазина реализуется в первую очередь за счет

воздействия на перемещение лимфоцитов в лимфоидную ткань тонкой кишки. Действительно, хотя

сульфасалазин обладает способностью подавлять митогенстимулированную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов,

этот эффект достигается только при использовании супратерапевтических доз препарата (P. J. Sheldon и соавт.,

1988). Показано, что высокая концентрация сульфасалазина, обнаруживаемая в тонкой кишке, подавляет

активность как В-, так и Т-лимфоцитов; в то время как сывороточный уровень сульфасалазина значительно

ниже, и в такой концентрации он оказывает действие только на В-лимфоциты (D. P. M. Symmons и соавт., 1988;

S. S. Comer, H. E. Jasin, 1988; F.Imai и соавт., 1991). По данным L. Kanerud и соавт. (1994), у больных РА в

процессе лечения сульфасалазином отмечается снижение числа СDЗ+Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов,

экспрессирующих у/б ТКР в биоптатах тонкой кишки, что отражает локальный иммуномодулирующий эффект

препарата. У здоровых добровольцев, иммунизированных инактивированной противогриппозной вакциной, на

фоне приема сульфасалазина развивается супрессия системного и кишечного гуморального

иммуногенспецифического иммунного ответа. Это коррелировало со способностью сульфасалазина

ингибировать индуцированное вакцинацией увеличение концентрации ИФ-у в плазме. (L. Klareskog и соавт.,

1994). В опытах in vitro было показано, что сульфасалазин зависимым от дозы образом подавляет продукцию

провоспалительных цитокинов

(ИЛ-1 b, ИЛ-6 и ФНО-а) периферическими мононуклеарными клетками

человека, стимулированными ЛПС (A. Gronberg и соавт., 1994). Важные результаты получены при изучении

механизмов антипростагландиновой активности сульфасалазина. По данным G. Calin (1994), сульфасалазин, в

отличие от НПВС и ГК не обладает способностью ингибировать активность двух ключевых ферментов,

участвующих в образовании ПГ, — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Это свидетельствует о том, что антипростагландиновые

эффекты сульфасалазина связаны с ингибицией других ферментных систем арахидонового каскада или

подавлением клеточных стимулов, ведущих к активации этих ферментов. A. Calin и соавт. (1994) недавно

обнаружили, что сульфасалазин подавляет синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами, стимулированными

фитогемагглютинином. Интересно, что основные метаболиты сульфасалазина

(сульфапиридин и

аминосалициловая кислота) не проявляли подобной иммуномодулирующей активности. Совсем недавно C.

Maple и соавт. (1995) обнаружили, что лечение сульфасалазином больных активным РА сопровождается

выраженным снижением концентрации в сыворотке растворимых молекул адгезии (Е-селектина и Р-селектина),

что можут указывать на существование еще одной точки приложения активности препарата.

Клиническое применение и тактика лечения

В таблице 9.2. суммированы данные о применении сульфасалазина при лечении ревматических болезней.

Таблица 9.2. Применение сульфасалазина в ревматологии

Заболевание

Комментарий

РА

Эффект достигается через 4 нед. и позже и быстро исчезает

после отмены препарата

Анкилозирующий спондилоартрит/ HLA-B27

Эффект достигается через 2-3 мес.; лечение показано

ассоциированные реактивные артриты (включая

больным с периферическим артритом и высокой

ВИЧ-ассоциированный синдром Рейтера)

лабораторной активностью. Препарат рекомендуется

назначать всем недавно заболевшим пациентам

Псориатический артрит

Эффективен при симметричном артрите и артрите,

ассоциирующемся со спондилитом, не вызывает обострения

поражения кожи (M. Farr и соавт.,1990)

Генерализованная морфеа

Отдельные клинические наблюдения

Рецидивирующий передний увеит

Предварительное сообщение (A. Breilbart и соавт., 1993)

Обычно используемая доза у взрослых: 2 г (1.5-3 г; 40 мг/кг/день) по 1 г 2 раза в день с едой. Для

уменьшения риска развития побочных эффектов рекомендуется следующая схема приема: 1-я неделя — 500 мг;

2-я неделя — 1000 мг; 3-я неделя — 1500 мг; 4-я неделя — 2000 мг.

Общий анализ крови: первые 3 мес. 1 раз в 2-4 нед., затем каждые 3 мес. При появлении болей в горле,

язв во рту, лихорадки, выраженной слабости препарат необходимо немедленно самостоятельно отменить.

РА

При РА эффективность сульфасалазина достоверно превосходит таковую у плацебо и не уступает

эффективности кризотерапии, лечения D-ïåíèöèëëàìèíà, антималярийных препаратов и МТ (D. Porter и соавт.,

1992). По переносимости сульфасалазин приближается к аминохинолиновым производным и превосходит

ауранофин, парентеральное золото и D-ïåíèöèëëàìèí

(D. Porter и соавт.,

1992). По сравнению с другими

базисными противоревматическими препаратами

(например, D-ïåíèöèëëàìèíîì) эффект сульфасалазина

проявляется существенно быстрее, уже через 1-2 мес. лечения (M. Farr и соавт., 1994).

В недавних исследованиях было показано, что лечение сульфасалазином, но не другими базисными

противоревматическими препаратами

(соли золота, D-ïåíèöèëëàìèí, плаквенил), уменьшает выраженность

скрытого кровотечения из кишечника и воспалительных изменений в кишечной стенке (J. Hayllar и соавт.,

1994), иногда возникающих на фоне хронического приема НПВС (глава 2).

В последние годы широко изучается возможность комбинированной терапии сульфасалазином и МТ

(глава 6). У больных РА, активность заболевания у которых не контролируется МТ, добавление сульфасалазина

в стандартной дозе приводит к достоверному клиническому улучшению в сроки от 3 до 6 мес. (G. C. Liang и

соавт., 1994; C. J. Haasma и соавт., 1994).

Анкилозирующий спондилоартрит

Оценке эффективности сульфасалазина при анкилозирующем спондилите посвящена серия

контролируемых исследований, результаты которых представлены в обзоре J. T. Gran и G. Husby (1992). По

данным большинства авторов, на фоне лечения сульфасалазином отмечается достоверно снижение СОЭ,

концентрации С-реактивного белка и IgA, что свидетельствует о способности препарата подавлять активность

воспалительного процесса. Однако результаты, касающиеся влияния сульфасалазина на клинические

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ - часть 7