содержание .. 18 19 20 21 ..
Медико-биологическая статистика - часть 20
294
ГЛАВА 9
(обычно наблюдатель) осведомлена о характере эксперимен-
тального воздействия, а другая (обычно испытуемый) — нет.
Наконец, характер исследования может быть таков, что ни одну
из сторон нельзя держать в полном неведении и обе располага-
ют частью информации — в таких случаях говорят о частично
слепом исследовании.
Завершая обсуждение парного критерия Стьюдента, повто-
рим, что он используется для проверки эффективности одного
метода лечения в случае, когда имеются данные о состоянии
каждого участника до и после лечения. Когда же требуется срав-
нить эффективность нескольких методов лечения, испытанных
на одних и тех же больных, применяют дисперсионный анализ
повторных наблюдений. Для его изложения нам потребуется
пересмотреть тот вариант дисперсионного анализа, который был
изложен в гл. 3, то есть вариант на случай использования раз-
ных методов для лечения разных больных. Затем перейдем к
варианту дисперсионного анализа на случай повторных наблю-
дений за одними и теми же больными, подвергаемыми разным
методам лечения.
НОВЫЙ ПОДХОД К ДИСПЕРСИОННОМУ АНАЛИЗУ*
Напомним вкратце схему дисперсионного анализа, изложенную
в гл. 3. В качестве нулевой гипотезы мы брали предположение о
том, что несколько (обычно более двух) методов лечения облада-
ют равной эффективностью, то есть экспериментальные груп-
пы — это просто выборки из одной нормально распределенной
совокупности и различия между ними обусловлены случайно-
стью. Для проверки нулевой гипотезы мы сравнивали разброс
* Если этот раздел, посвященный дисперсионному анализу повтор-
ных измерений, покажется вам слишком утомительным из-за оби-
лия выкладок, пропустите его при первом чтении. Только не забудь-
те вернуться, когда возникнет необходимость. А она обязательно воз-
никнет. Эксперименты, для обработки которых предназначен этот
вариант дисперсионного анализа, типичны для медицины. Сам же
анализ, увы, не очень. Чаще приходится сталкиваться с многократ-
ным использованием критерия Стьюдента, совершенно ошибочным
(см. гл. 4).
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
295
Таблица 9.1. Сердечный выброс, л/мин
Группа
Контрольная
Макароны Мясо
Фрукты
4,6
4,6
4,3
4,3
4,7
5,0
4,4
4,4
4,7
5,2
4,9
4,5
4,9
5,2
4,9
4,9
5,1
5,5
5,1
4,9
5,3
5,5
5,3
5,0
5,4
5,6
5,6
5,6
Среднее
4,96
5,23
4,93
4,80
Вариация
0,597
0,734
1,294
1,200
Среднее по всем группам = 4,98
Общая вариация = 4,51
значений относительно групповых средних с разбросом самих
групповых средних. Если разброс средних значительно превы-
шал разброс значений, мы отвергали нулевую гипотезу. В качес-
тве показателя разброса мы использовали дисперсию. Диспер-
сию можно определить как сумма квадратов отклонений, делен-
ную на число степеней свободы. Теперь показателем разброса
будет служить сама сумма квадратов отклонений*, которую мы
будем называть вариацией. Основываясь на вариации, мы повто-
рим построение дисперсионного анализа. Перспектива второй
раз разбирать уже знакомый метод не слишком вдохновляет, од-
нако мы будем вознаграждены: новый взгляд позволит нам пе-
рейти к дисперсионному анализу повторных измерений.
В гл. 3 мы рассмотрели такой пример. Чтобы выяснить, влия-
ет ли питание на сердечный выброс, из 200 обитателей городка
были случайным образом выбраны четыре группы по семь чело-
век в каждой. Члены первой (контрольной) группы продолжали
питаться как обычно, членам второй группы пришлось есть одни
макароны, третьей — мясо, а четвертой — фрукты. Эксперимент
длился ровно месяц, после чего у каждого участника был изме-
* Такой подход мы уже использовали в гл. 8 при рассмотрении регрес-
сионного анализа.
296
ГЛАВА 9
рен сердечный выброс. Как видно из рис. 3.1, диета не влияет на
величину сердечного выброса. Экспериментальные группы — это
просто четыре случайные выборки из нормально распреде-
ленной совокупности. Однако рис. 3.1 недоступен исследовате-
лю, в распоряжении которого есть только данные об участни-
ках эксперимента. Эти данные представлены на рис. 3.2 и в табл.
9.1. Как видим, группы все же различаются по средней величи-
не сердечного выброса. Можно ли объяснить эти различия
случайностью?
Новые обозначения
Прежде чем двигаться дальше, введем новые обозначения (табл.
9.2). Отвлечемся от фруктов и макарон и вообще специфики
рассматриваемого эксперимента. Перенумеруем группы от 1 до
4. Участников исследования также перенумеруем и впредь бу-
дем называть больными (хотя применительно к данному слу-
чаю это не совсем удачно). Значения признака (в данном случае
это сердечный выброс) обозначим Хгб, например Х25 — значение
у 5-го больного 2-й группы. Средние по группам обозначим
X
,
г
например
X
3
— среднее по 3-й группе. Под средними в таблице
мы видим групповые вариации Sг — суммы квадратов отклоне-
ний от среднего по группе:
S
=
(
X
−X
)2
г
∑
гб
г
б
Значок «б» под символом суммы означает, что мы суммиру-
ем значения для всех больных данной группы. Для примера рас-
считаем вариацию для 1-й группы:
S
=
(
X
−X
)2
=
1
∑
1б
1
б
=(4,6 - 4,96)2 + (4,7 - 4,96)2 + (4,7 - 4,96)2 + (4,9 - 4,96)2 +
+(5,1 - 4,96)2 + (5,3 - 4,96)2 + (5,4 - 4,96)2 = 0,597.
Вспомним определение выборочной дисперсии:
(
X −X
)2
2
∑
s
=
,
n−1
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
297
Таблица 9.2. Обозначения однофакторного дисперсионного ана-
лиза
Группа
1
2
3
4
Х11
Х21
Х31
Х41
Х12
Х22
Х32
Х42
Х13
Х23
Х33
Х43
Х14
Х24
Х34
Х44
Х15
Х25
Х35
Х45
Х16
Х26
Х36
Х46
Х17
Х27
Х37
Х47
Среднее
X
X
X
X
X
г
1
2
3
4
Вариация Sг
∑
(
X
1б
−X
1
)2
∑
(
X
2б
−X
2
)2
∑
(
X
3б
−X
3
)2
∑
(
X
4б
−X
4
)2
б
б
б
б
Среднее по всем группам X
(
X
−X
)2
Общая вариация
∑∑
гб
г
б
где п — объем выборки. В числителе стоит сумма квадратов от-
клонений от выборочного среднего, то есть вариация. Тем са-
мым
2
S
s
=
n−1
Следовательно, выборочную дисперсию для группы можно
записать как
2
S
г
s
=
,
г
n−1
где п — численность группы. Если все выборки извлечены из
одной совокупности, оценкой ее дисперсии можно взять сред-
нее выборочных дисперсий. Такая оценка называется внутприг-
рупповой дисперсией:
2
1
2
2
2
2
s
=
(
s
+
s
+
s
+
s
)
,
вну
1
2
3
4
m
где m — число групп, в данном случае равное 4. Заменим теперь
298
ГЛАВА 9
каждую выборочную дисперсию ее выражением через вариа-
цию:
1
S
S
S
S
2
1
2
3
4
s
=
+
+
+
,
вну
mn−1
n−1
n−1
n−1
где n — численность каждой из групп. Перенесем n - 1 под дроб-
ную черту:
1
S
+
S
+
S
+
S
2
1
2
3
4
s
вну
=
m
n−1
В числителе — сумма вариаций по всем группам. Назовем
ее внутригрупповой вариацией и обозначим Sвну. Обратите внима-
ние, что внутригрупповая вариация — это сумма квадратов от-
клонений от групповых средних, поэтому она не зависит от того,
различаются эти средние или нет.
В примере с диетой и сердечным выбросом
Sвну = 0,597 + 0,734 + 1,294 + 1,200 = 3,825.
Перепишем еще раз формулу для внутригрупповой диспер-
сии:
S
2
вну
s
=
вну
m
(
n
−1
)
В знаменателе теперь стоит выражение, знакомое нам по гл. 3.
Это внутригрупповое число степеней свободы: νвну = m(n - 1). В
рассматриваемом примере νвну = 4(7 - 1) = 24. Таким образом,
внутригрупповую дисперсию можно выразить через внугригруп-
повую вариацию и внутригрупповое число степеней свободы:
S
2
вну
s
=
вну
ν
вну
По данным из табл. 9.1 находим
3,825
2
s
=
=
0,159.
вну
24
Как нам известно из гл. 3, чтобы вычислить F, помимо внут-
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
299
ригрупповой нужна межгрупповая дисперсия. Внутригруппо-
вую дисперсию нам удалось выразить через вариацию и число
степеней свободы. Проделаем те же действия с межгрупповой
дисперсией.
2
Межгрупповая дисперсия
s
отражает разброс групповых
меж
средних. Мы вычисляли ее по формуле
2
2
s
= ns
меж
X
2
Здесь
s
равно
X
2
2
2
2
(
X
1
−
X
)
+
(
X
2
−
X
)
+
(
X
3
−
X
)
+…+
(
X
m
−
X
)
2
s
=
X
m
−1
В более общем виде:
∑
(
X
г
−
X
)2
2
г
s
=
,
X
m−1
где т — число групп. Под символом суммы стоит значок «г»,
это означает, что теперь мы суммируем по группам, а не по боль-
ным. Подставив это выражение в формулу межгрупповой
дисперсии, получим:
n
X
−
X
∑
(
г
)2
2
г
s
=
,
меж
m−1
Величину в числителе назовем межгрупповой вариацией и
обозначим Sмеж:
S
меж
=n
∑
(
X
г
−X
)2
г
Тогда
S
2
меж
s
=
меж
m
−1
В этой формуле мы снова обнаруживаем число степеней сво-
боды из гл. 3, на этот раз это межгрупповое число степеней сво-
боды: νмеж = т - 1. Тем самым
300
ГЛАВА 9
2
S
меж
s
=
меж
ν
меж
В нашем примере (табл. 9.1) νмеж = m - 1 = 4 - 1 = 3. Тогда
2
s
меж
= 0, 685 3 = 0, 228.
Формула для критерия F в новых обозначениях принимает вид:
S
меж меж
ν
F
=
S
ν
вну
вну
Соответственно, в рассматриваемом примере
0, 228
F=
=1, 4.
0,159
Новая формула для F получена непосредственно из приве-
денной в гл. 3 и отличается от нее только обозначениями. Поэто-
му, конечно, значение F = 1,4 совпадает с найденным в гл. 3.
Естественно спросить, зачем же потребовались столь про-
странные рассуждения и многочисленные тождественные заме-
ны? Неужели для одного только повторения ранее полученных
результатов? Ответ состоит в том, что переход к использованию
вариации дает возможность понять, из каких компонентов она
складывается, и в дальнейшем перейти к дисперсионному ана-
лизу повторных измерений.
Разложение общей вариации
Внутригрупповая вариация Sвну служит мерой разброса значе-
ний внутри трупп. В свою очередь, межгрупповая вариация
Sмеж — это мера разброса групповых средних, то есть различий
между группами. Но существует и мера общего разброса зна-
чений. Это общая сумма квадратов отклонений всех наблюдае-
мых значений от их общего среднего. Она называется общей
вариацией и обозначается Sобщ:
S
=
(
X
−X
)2
общ
∑∑
гб
г
б
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
301
Два символа суммы означают, что суммирование произво-
дится по всем группам и всем больным внутри каждой группы.
Число степеней свободы общей вариации обозначается νобщ
и равно тп - 1, то есть оно на единицу меньше общего числа
больных (т — число групп, п — число больных в каждой груп-
пе).
В рассматриваемом примере Sобщ = 4,51 и νобщ = 4 × 7 - 1 = 27
Обратите внимание, что общая дисперсия, вычисленная по
всем наблюдениям, равна
∑∑
(
X
гб
−
X
)2
S
S
2
г
б
общ
общ
s
=
=
=
общ
mn−1
mn−1
ν
общ
Существует ли связь между рассмотренными видами вариа-
ции: общей, внугригрупповой и межгрупповой? Оказывается,
существует, и очень простая. Общая вариация равна сумме внут-
ригрупповой и межгрупповой вариаций:
S
=S
+S
общ
вну
меж
Докажем справедливость этого разложения (это доказатель-
ство можно пропустить). Тождественно верно
(
X
−X
)
=
(
X
−X
)
+
(
X
−X
)
гб
гб
г
г
Возведем левую и правую части тождества в квадрат:
2
2
(
X
−
X
)
=
(
X
−
X
)
+
(
X
−
X
)
гб
гб
г
г
Просуммируем левую часть по всем наблюдениям:
∑∑
(
X
гб
−X
)2
г
б
Это не что иное, как общая вариация Sобщ.
Правая часть преобразуется в
2
2
(
X
−X
)
+2
(
X
−X
)(
X
−X
)
+
(
X
−X
)
гб
г
гб
г
г
г
Суммируя по всем наблюдениям, получим
2
2
X
−X
+2
X
−X
X
−X
+
X
−X
∑∑
(
гб
г
)
∑∑
(
гб
г
)(
г
)
∑∑
(
г
)
г
б
г
б
г
б
302
ГЛАВА 9
Первый член этого выражения,
(
X
−X
)2, представ-
∑∑
гб
г
ляет собой значение Sвну.
г
б
Покажем, что второй член,
2
(
X
−X
)(
X
−X
)
, тожде-
∑∑
гб
г
г
ственно равен нулю.
г
б
В самом деле, разность (
)
X
−X
в каждой из групп посто-
г
янна, и поэтому ее можно вынести за знак суммирования по
больным:
2
(
X
−X
)(
X
−X
)
=2
(
X
−X
)
(
X
−X
)
∑∑
гб
г
г
∑
г
∑
гб
г
г
б
г
б
Но— это среднее по группе, то есть
X
∑
гб
б
X
=
г
n
В таком случае
X
−
X
=
X
−
X
=
X
−nX
=
∑
(
гб
г
)
∑
гб
∑
г
∑
гб
г
б
б
б
б
X
∑
гб
б
=
n
−
X
г
=
n
(
X
г
−
X
г
)
=
0.
n
Рассмотрим третий член. Поскольку
X
−X для всех боль-
г
ных в группе одинаково,
2
2
X
−X
=n
X
−X
,
∑
(
г
)
∑
(
г
)
б
г
а это величина Sмеж.
Итак, имеем:
S
=S
+0+S
=S
+S
,
общ
вну
меж
вну
меж
что и требовалось доказать.
Как общая вариация разлагается на две составляющие — вну-
тригрупповую и межгрупповую, так и общее число степеней
свободы разлагается на внутригрупповое и межгрупповое. Дей-
ствительно, поскольку
νобщ = mn - 1, νмеж = m - 1 и νвну = m(n - 1), то
νмеж + νвну = m - 1 + m(n - 1) = m(l + n - l) - l = mn - l = νобщ.
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
303
Рис. 9.4. Разложение вариации и числа степеней свободы при дисперсионном
анализе.
Таблица 9.3. Таблица дисперсионного анализа для эксперимента
с 4 диетами
Число степеней
Вариация свободы
Дисперсия
Межгрупповая
0,685
3
0,228
Внутригрупповая
3,825
24
0,159
Общая
4,51
27
S
ν
0, 228
меж меж
F
=
=
=1, 4
S
вну
ν
вну
0,159
304
ГЛАВА 9
Рис. 9.5. Разложение вариации и числа степеней свободы при дисперсионном анализе
повторных измерений.
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
305
Оба разложения изображены на рис. 9.4. Перечисленные ве-
личины обычно включают в таблицы дисперсионного анализа
наподобие табл. 9.3.
Теперь, наконец, мы располагаем средствами, необходимы-
ми в дисперсионном анализе повторных измерений.
ДИСПЕРСИОННЫЙ АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
До сих пор мы имели дело с несколькими группами больных,
которые подвергались различным методам лечения. В
дисперсионном анализе повторных измерений ситуация иная:
одни и те же больные последовательно подвергаются несколь-
ким методам лечения или просто наблюдаются в несколько пос-
ледовательных моментов времени. По-другому распределяется
и общая вариация Sобщ (рис. 9.5). Прежде всего можно выделить-
межиндивидуальную (SМИ) и внутрииндивидуальную (SВИ) ва-
риацию, последняя, в свою очередь, распадается на обусловлен-
ную методом лечения (Sле) и остаточную (Sост), обусловленную
случайными колебаниями, ошибкой измерения и т. п.
Обозначения, которые мы будем использовать в дисперсион-
ном анализе повторных измерений, приведены в табл. 9.4. Пред-
ставлены 4 больных, каждого из которых последовательно ле-
чили 3 методами. Значения интересующего нас признака обо-
Таблица 9.4. Обозначения, используемые в дисперсионном ана-
лизе повторных измерений
Метод лечения
Среднее Вариация
Больной
1
2
3
X
SВИб
б
1
X11
Х21
Х31
X
(
X
−X
)2
1
∑
м1
1
м
2
Х12
Х22
Х32
X
(
X
−X
)2
2
∑
м2
2
м
3
Х13
Х23
X33
X
∑
(
X
м3
−X
3
)2
3
м
4
Х14
Х24
Х34
X
(
X
−X
)2
4
м4
4
∑
м
Среднее
T
T
T
1
2
3
306
ГЛАВА 9
значены Хмб, например, Х12 — значение у 2-го больного при 1-м
методе лечения, Х31 — значение у 1-го больного при 3-м методе
лечения и так далее. Величины
X
(
X
,
X
,
X
и
X
) — это
б
1
2
3
4
«индивидуальные» средние (средние значения признака при всех
методах лечения у 1-го, 2-го и т. д. больного):
X
∑
мб
м
X
=
,
б
m
где т — число методов лечения.
T
(T
,
T
,
T
и
T
) — средние
м
1
2
3
4
значения признака у всех больных при 1-м, 2-м и т. д. методе
лечения:
X
∑
мб
б
T
=
,
м
n
где п — число больных.
Общая вариация — это сумма квадратов отклонений всех зна-
чений (у всех больных при всех методах лечения) от общего
среднего, которое составляет
∑∑
X
мб
м б
X
=
;
mn
таким образом,
S
=
(
X
−X
)2
общ
∑∑
мб
м б
Соответствующее число степеней свободы νобщ = тп - 1.
Общая вариация складывается из межиндивидуальной и
внутрииндивидуальной вариации. Рассчитаем внутрииндивиду-
альную вариацию SВИ. У первого больного сумма квадратов от-
клонений от индивидуального среднего
X
равна
1
2
S
ВИ
=
∑
(
X
м1
−X
1
)
1
м
У второго больного
2
S
=
(
X
−X
)
ВИ
2
∑
м2
2
м
АНАЛИЗ ПОВТОРНЫХ ИЗМЕРЕНИЙ
307
и так далее. Чтобы рассчитать внутрииндивидуальную вариа-
цию, просуммируем
S
по всем больным:
ВИ
б
2
S
=S
+S
+S
+S
=
X
−X
ВИ
ВИ
1
ВИ
2
ВИ
3
ВИ
4
∑∑
(
мб
б
)
б м
Соответствующее число степеней свободы составляет νВИ =
= n(m - 1).
Перейдем к межиндивидуальной вариации. Она складывается
из квадратов отклонений индивидуальных средних
X
от об-
б
щего среднего X :
S
=m
X
−X
МИ
∑
(
б
)2
Множитель т появляется из-за того, что каждое
X
— это
б
среднее по т методам лечения. Число степеней свободы νМИ =
= n - 1.
Можно показать*, что общая вариация равна сумме внутри- и
межиндивидуальной вариаций:
S
=S
+S
общ
ВИ
МИ
Теперь из внутрииндивидуальной вариации нам предстоит
выделить вариацию, связанную с лечением Sле, и остаточную
вариацию Sост, связанную со случайными отклонениями и ошиб-
ками измерения. Вариация, связанная с лечением, складывает-
ся из квадратов отклонений средних по методам лечения
T
от
м
общего среднего X :
S
ле
=n
∑
(
T
м
−X
)2
Наличие коэффициента п связано с тем, что каждое Тм — это
среднее по п больным.
Соответствующее число степеней свободы νле = m - 1.
Остаточная вариация — вторая составляющая внутриинди-
видуальной вариации — получается вычитанием:
S
=S
−S
ост
ВИ
ле
* Вывод этого равенства см. в: В. J. Winer, D. R. Brown, К. М. Michels.
Statistical principles in experimental design, 3d ed. McGraw-Hill, New York,
1991.
308
ГЛАВА 9
Аналогично вычисляется и остаточное число степеней свобо-
ды νост:
νост = νВИ - νле = n(m -1) - (m - 1) = (n - 1)(m - 1).
Теперь мы можем получить две независимые оценки диспер-
сии: на основании вариации, связанной с лечением
2
S
ле
s
=
,
ле
ν
ле
и на основании остаточной вариации:
2
S
ост
s
=
,
ост
ν
ост
после чего можно применить знакомый нам критерий F:
2
s
ле
F
=
2
s
ост
Далее следует поступить как при обычном дисперсионном
анализе. Вычисленное значение F сравнивают с критическим
для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы.
Чтобы воспользоваться табл. 3.1, нужно в качестве νмеж взять
νле, а в качестве νвну — соответственно νост.
Боюсь, читателя утомили сложные выкладки и громоздкие
термины, которыми несколько перегружен этот раздел. Пора пе-
рейти к практическим применениям. Как мы уже говорили, дис-
персионный анализ повторных наблюдений можно использо-
вать не только когда к одним и тем же больным применяется
несколько методов лечения, но и когда больные просто наблюда-
ются в несколько разных моментов времени. Именно на таком,
очень простом примере мы и рассмотрим применение дисперси-
онного анализа повторных измерений.
Гидралазин при первичной легочной гипертензии
Первичная легочная гипертезия — редкое и чрезвычайно тяже-
лое заболевание, при котором вследствие неизвестных причин
повышается давление в артериях легких. Стенки артерий утол-
содержание .. 18 19 20 21 ..