Клиническая иммунология и аллергология

Провоспалитель- Активаторы Вирусы Оксиданты
ные цитокины , протеинкиназы С
(ИЛ-1,ОНФа, ИЛ-6)

Эпителиаль-

ная клетка

Индуцибель-

ные гены

ОНФа,

ИЛ-6,

ИЛ-2,

ИЛ-8,

Ферменты

iNOS,

Молекулы

адгезии

Рис. 47. Подавление некоторых провоспалительных эффектов в результате свя-
зывания активированного комплекса

— рецептор с фактором транскрип-

ции NF-kB (негеномный эффект глюкокортикоидов):

iNOS — индуцибельная NO-синтаза;
PLA, — фосфолипаза А2.

индуцибельная циклоксигеназа-2;

сиданты. В настоящее время считается, что NF-kB играет важнейшую
роль в развитии хронического воспаления, в том числе при бронхи-
альной астме.

После активации NF-kB индуцирует "работу" самых различных

генов, включая

провоспалительных цитокинов, хемокинов, вос-

палительных ферментов, адгезивных молекул и воспалительных ре-
цепторов. Активированный комплекс

рецептор-

гормон, связываясь с NF-kB, не позволяет ему фиксироваться в ядер-
ной ДНК, что подавляет развитие различных аспектов воспаления

(негеномный эффект глюкокортикоидов).

Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глю-

кокортикоидов обусловлен двумя механизмами:

Усилением транскрипции противовоспалительных генов;

2. Подавлением транскрипции провоспалительных генов.

571

38.2. УСИЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ГЕНОВ

I. Усиление синтеза противовоспалительных белков. Кортикосте-

роиды подавляют воспаление, усиливая синтез анти-воспалительных
белков. К ним относятся:

который подавляет активность фосфолипазы А2 и,

следовательно, снижает продукцию липидных медиаторов воспаления;

2. Ингибитор секреторной лейкоцитарной протеазы (secretory leuko-

cyte protease inhibitor —

который обладает антипротеазной ак-

тивностью и способен подавлять активность таких ферментов, как
триптаза;

3. Ингибитор kB

который способен связываться с NF-kB и

подавлять его функцию;

— супрессивный цитокин, роль которого в по-

давлении иммунного воспаления хорошо известна;

5. Антагонист рецептора

Ra), который, связывая

уменьшает провоспалительный потенциал последнего;

6. Нейтральные эндопептидазы — ферменты, принимающие учас-

тие в разрушении бронхоконстрикторов и воспалительных белков,
например, брадикинина и тахикинина.

II. Усиление экспрессии бета2-адренорецепторов.
Кортикостероиды в два раза усиливают экспрессию бета2-адрено-

рецепторов, на всех типах клеток, включая эпителиальные и гладко-
мышечные клетки дыхательных путей. Это повышает чувствительность
клеток к эндогенным и лекарственным бета-агонистам, что объясняет
один из важных механизмов терапевтического действия

38.3. ПОДАВЛЕНИЕ ТРАНСКРИПЦИИ

ГЕНОВ

I. Подавление продукции провоспалительных цитокинов. Кортико-

стероиды подавляют продукцию

цитокинов, в том

числе нескольких хемокинов, принимающих участие в развитии им-
мунного (аллергического) воспаления. К ним относятся:

(ИЛ-1);

2. Опухольнекротизирующий фактор альфа (ОНФ-альфа);
3. Гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор

(ГМ-КСФ);

4. ИЛ-2 (подавляется за счет предварительного связывания с
5. ИЛ-3;

572

6. ИЛ-4;
7. ИЛ-5;
8. ИЛ-6;
9.

(подавляется за счет предварительного связывания NF-kB);

11. RANTES (подавляется за счет предварительного связывания

NF-kB);

12.
13. МСР-3;
14. Эотаксин.

Есть только один противовоспалительный цитокин, секреция ко-

торого усиливается под влиянием глюкокортикоидов (в том числе, под
влиянием ингаляционных глюкокортикоидов в дыхательных путях).
Это

который усиливает функцию Т-хелперов 1-го типа, про-

дукцию ими гамма-интерферона и, как следствие, подавление актив-

ности Т-хелперов 2-го типа.

II. Ингибирование воспалительных ферментов. Под влиянием кор-

тикостероидов ингибируются следующие воспалительные ферменты.

1. Оксид азота (NO). Известно, что NO синтезируется в клетках

под влиянием синтазы N 0 . Образующийся NO оказывает выражен-
ное провоспалительное действие: увеличивается тканевой кровоток,
экссудация плазмы, усиливается пролиферация Т-хелперов 2-го типа,
увеличивается хемотаксис эозинофилов. Глюкокортикоиды тормозят
индукцию синтазы N0 и тем самым снижают количество N 0 .

2. Индуцибельная
3. Фосфолипаза А2.
4.
III. Влияние на клеточные рецепторы. Кортикостероиды подавля-

ют экспрессию рецептора NR, который, связываясь с субстанцией Р,
реализует воспалительный эффект последней.

. Кортикостероиды усиливают продукцию растворимой формы ре-

цептора к

(так называемый рецептор II

Свя-

зываясь с ИЛ-1, этот рецептор снижает провоспалительный потенци-
ал последнего.

IV. Выживаемость клеток. Стероиды существенно снижают продол-

жительность жизни таких клеток, как эозинофилы. Это связано с по-
давлением под влиянием стероидов продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ, что
приводит к гибели эозинофилов по механизмам апоптоза.

Кроме того, кортикостероиды усиливают продукцию специфиче-

ских эндонуклеаз, которые также участвуют в разрушении эозинофи-
лов и тканевых базофилов, в частности, в дыхательных путях.

573

V. Подавление экспрессии молекул адгезии. Под влиянием корти-

костероидов подавляется экспрессия на эпителиальных клетках и мо-
ноцитах таких молекул адгезии как ICAM-1 (межклеточная адгезив-
ная

и Е-селектин. Поскольку известно, что адгезивные

молекулы играют главную роль в миграции клеток воспаления в мес-
та воспаления, становится очевидной важность подавления экспрес-
сии молекул адгезии в механизмах противовоспалительного эффекта
кортикостероидов.

38.4. ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ

НА ФУНКЦИЮ КЛЕТОК-МИШЕНЕЙ В ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЯХ

Суммарный эффект ингаляционных кортикостероидов на функцию

клеток-мишеней представлен на рис. 49. Рассмотрим их влияние на
каждый вид клеток.

Эозинофилы. Под влиянием кортикостероидов количество эозино-

филов в дыхательных путях уменьшается. Это связано с уменьшением
продукции ИЛ-5 и ГМ-КСФ. Кроме того, кортикостероиды уменьша-
ют продукцию эозинофилов в костном мозге. Кортикостероиды обла-

дают прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиато-
ров из эозинофилов (в меньшей степени реактивных вариантов кисло-
рода и основного белка).

Т-лимфоциты. Одной из важнейших мишеней для кортикостерои-

дов являются Т-лимфоциты. Под влиянием этих гормонов очень эф-
фективно подавляется активация

и их способность про-

дуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспале-

ния. Прежде всего, это касается подавления продукции ИЛ-4 и ИЛ-5 в
большей степени, чем гамма-интерферона, т. е. под влиянием корти-
костероидов в большей степени страдает функция Т-лимфоцитов-хел-
перов 2-го типа.

Тканевые базофилы (тучные клетки). Кортикостероиды не облада-

ют прямым ингибирующим эффектом на высвобождение медиаторов
из тканевых базофилов легких. Однако при длительном приеме инга-
ляционных кортикостероидов количество тканевых базофилов в сли-
зистой оболочке дыхательных путей достоверно уменьшается.

Предполагают, что это связано с подавлением продукции ИЛ-4

и ИЛ-3.

Макрофаги. Кортикостероиды подавляют высвобождение цитоки-

нов из альвеолярных макрофагов, в частности,

Вместе с тем, продукция

возрастает.

Дендритные клетки. Известно, что дендритные клетки, локализую-

574

Клетки воспаления

Эозинофилы

Количество

(апоптоз)

Количество

Дендритные клетки

Структурные клетки

Эпителиоциты

ИЛ-8, ИЛ-6,

эотаксин,

RANTES,

iNOS,

Эндотелиоциты

Проницаемость

клетки

верхних отделов дыхатель-

ных путей

Слизистые железы

Секреция

слизи

Количество

Рис. 48. Действие кортикостероидов на функцию клеток-мишеней

(объяснение в тексте).

щиеся в эпителии дыхательных путей, являются чрезвычайно актив-
ными антигенпредставляющими клетками. Они поглощают аллерген,
процессируют его до пептидов, и презентируют пептид с помощью
молекул гистосовместимости класса II для распознавания Т-лимфо-
цитам. Топические стероиды достоверно уменьшают количество ден-

575

дритных клеток в слизистой оболочке не только бронхов, но и поло-

сти носа.

Для ингаляционных кортикостероидов мишенями являются не толь-

ко клетки воспаления, но и структурные клетки.

Эпителиальные клетки. Эпителиоциты являются важным источни-

ком воспалительных медиаторов в дыхательных путях при бронхи-
альной астме, которые могут поддерживать и усиливать процесс вос-
паления. Кортикостероиды подавляют продукцию эпителиальными
клетками таких важных хемоаттрактантов, как ИЛ-8, RANTES, эотак-
син,

Известно, что в выдыхаемом больным бронхиальной астмой воз-

духе повышено содержание NO. Это связано с тем, что в эпителиаль-
ных клетках дыхательных путей усилена функция индуцибельной NO-
синтазы. Под влиянием ингаляционных кортикостероидов подавля-
ется активность NO-синтазы и снижается количество N0.

Кроме того, под влиянием кортикостероидов снижается продук-

ция других воспалительных белков в эпителиальных клетках, вклю-
чая индуцибельную

2 (СОХ-2), фосфолипазу А2

(ФЛА2),

а также экспрессия молекул адгезии ICAM-1.

Таким образом, эпителиальные клетки дыхательных путей явля-

ются важнейшей мишенью для ингаляционных кортикостероидов, че-
рез которые в большой мере реализуется противовоспалительный по-
тенциал последних.

Клетки эндотелия. Стероиды подавляют микрососудистую прони-

цаемость на уровне посткапиллярных венул эпителиальных клеток.
Предполагается, что это связано с синтезом под влиянием стероидов
белка, получившего названние вазокортина.

Кроме того, снижается экспрессия молекул адгезии ICAM-1.

Гладкомышечные клетки дыхательных путей. Под влиянием инга-

ляционных кортикостероидов усиливается экспрессия бета2-адрено-
рецепторов на гладкомышечных клетках дыхательных путей, что со-
ответственно, приводит к снижению потребности в использовании аго-
нистов этих рецепторов и является хорошо известным результатом
ингаляционного применения кортикостероидов. Этот эффект сопро-

вождается повышением пиковой скорости выдоха и удерживается про-

должительное время.

Слизистые железы. Под влиянием ингаляционных кортикостерои-

дов подавляется секреция слизи из слизистых желез дыхательных пу-
тей. Считают, что это не прямой эффект кортикостероидов, а резуль-
тат действия последних на снижение воспалительных медиаторов, ко-
торые стимулируют секрецию слизи.

576

38.5. ТКАНЕВАЯ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ

Поскольку кортикостероиды подавляют выраженность аллергиче-

ского воспаления, то они эффективны в угнетении не только аллер-
генспецифической, но и неспецифической тканевой (бронхиальной, в
частности) гиперреактивности. Такое угнетение гиперреактивности на-
ступает через несколько недель после начала использования топиче-
ских кортикостероидов и проявляется в снижении чувствительности к
ингаляции гистамина, метахолина, брадикинина, аденозина, двуоки-
си серы, раздражающих дымов, холодного воздуха.

Перечисленные выше эффекты ингаляционных кортикостероидов

являются серьезным обоснованием их топического применения в ком-
бинации с агонистами бета2-адренорецепторов при бронхиальной аст-
ме. Глюкокортикоиды являются на сегодня наиболее эффективными
противоастматическими фармакологическими средствами. Их клини-
ческое действие выражается в угнетении ранней (при достаточно про-

должительном использовании), и поздней фазы аллергического отве-

та, в улучшении показателей функции внешнего дыхания, в снижении
потребности в бета2-агонистах, в торможении неспецифической брон-
хиальной гиперреактивности, в уменьшении частоты обострений за-
болевания и в предотвращении (в некоторой степени) необратимых
изменений в бронхах и легких.

38.6.

ИНГАЛЯЦИОННЫХ

ИХ СИСТЕМНОГО ДЕЙСТВИЯ

Фармакокинетика топического (ингаляционного) кортикостерои-

да определяется соотношением доли препарата, воздействующей на

воздухоносные пути, и той, которая оказывает системное действие.
Поэтому наилучшими свойствами обладают ингаляционные глюко-
кортикоиды, которые имеют сильное местное действие, низкую систем-
ную биодоступность заглатываемой части препарата, быстрый мета-
болизм и клиренс поступающего в систему кровообращения стероида.
На рис. 49 изображена схема этапов фармакокинетики ингаляцион-
ных стероидов. Как видно из рисунка, большая часть ингалируемого
препарата

оседает в полости рта и гортани, а затем загла-

тывается и после прохождения через печень поступает в систему крово-
обращения. Именно доля заглатываемого препарата может быть зна-
чительно уменьшена использованием "Спейсеров", дозированных "Ин-
халеров", полосканием полости рта.

Метаболизм препарата при первичном его прохождении через пе-

577

fee

Пищевой

канал J

Системные

побочные

эффекты

Инактивация в печени

Рис. 49. Этапы, определяющие фармакокинетику ингаляционных стероидов.

чень — важнейший фактор снижения системного действия кортико-
стероида.

Около

ингалируемого кортикостероида поступает в дыхатель-

ные пути, откуда он также может проникнуть в систему кровообраще-
ния (не подвергаясь метаболизму в печени). По мере уменьшения доли
вещества, абсорбируемого через желудочно-кишечный тракт, большее
значение в оказании системного воздействия приобретает доля препа-
рата, поступающая в общий кровоток из легочной ткани.

38.7. МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К

Известно, что некоторая часть популяции резистентна к противо-

воспалительному действию кортикостероидов даже при введении их в
больших дозах. Это установлено при различных иммунозависимых
заболеваниях, в том числе при бронхиальной астме. В настоящее вре-
мя выделяют первичную и вторичную резистентность к воздействию
кортикостероидов.

38.7.1. ПЕРВИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Семейная

резистентность. Характеризует-

ся высоким уровнем кортизола без признаков синдрома Кушинга, вы-

578

соким уровнем кортикотропина (АКГ), артериальной

гипокалиемией, избытком андрогенов. У таких больных обнаружено

снижение аффинитета глюкокортикоидных рецепторов к кортизолу,
снижение количества глюкокортикоидных рецепторов, повышение их
термолабильности, снижение способности комплекса рецептор — гор-
мон связываться с ДНК.

Резистентность к противовоспалительному действию кортикостеро-

идов. При этом виде резистентности отсутствуют признаки, описанные
выше. Возможными причинами этого вида резистентности могут быть:

Нарушение фармакокинетики кортикостероидов, что может быть

связано с повышением их метаболизма, например, под влиянием фер-
ментов р-450;

2. Нарушение ответа клеток периферической крови на воздействие

гликокортикостероидов. При этом не подавляется:

а) экспрессия рецептора к комплементу на мононуклеарных клетках;
б) активационные молекулы, например, молекулы HLA класса II;

пролиферация Т-лимфоцитов, продукция ИЛ-2, гамма-интерферон и др;

3. Нарушение функции глюкокортикоидных рецепторов, в частно-

сти, способности их связываться со специальными структурами в ДНК

сайтами), что приводит к наруше-

нию последующего этапа активации генов;

4. Взаимодействие между глюкокортикоидными рецепторами и

транскрипционными факторами.

Уже упоминалось, что помимо геномного эффекта кортикостерои-

дов, который реализуется после связывания активированного комп-
лекса рецептор-гормон с ДНК, выделяют также и негеномный эффект.
Он обусловлен связыванием комплекса рецептор — гормон с транс-

крипционными факторами, находящимися в цитоплазме клетки. Од-
ним из них является NR-kB. Транскрипционные факторы, приняв сиг-
нал от различных индукторов (см. рис. 46), способны активировать
гены, приводя к продукции большого количества провоспалительных
веществ. Другим известным цитоплазматическим транскрипционным
фактором, кроме NR-kB, является

белка 1, активиру-

ющийся под влиянием различных воздействий (например ОНФ-аль-
фа). После активации транскрипционный фактор

способен свя-

зываться с ДНК клетки и активировать ген коллагеназы. В свою оче-
редь, коллагеназа способствует ускорению продукции коллагена, что
может закончиться развитием склероза больного органа.

Активированный комплекс рецептор — гормон связываясь с

блокирует его и таким образом предотвращает последующее связыва-
ние АР-1 с ДНК и транскрипцию гена коллагеназы. Установлено, что

579

при этом виде кортикоидной резистентности может быть нарушена
способность комплекса рецептор — гормон связываться с

38.7.2. ВТОРИЧНАЯ СТЕРОИДНАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ

Вторичная стероидная резистентность может быть обусловлена не-

сколькими механизмами, которые связаны либо с активностью само-
го заболевания, либо с воздействием терапии.

1. Снижение количества

рецепторов под влия-

нием введения

гормонов.

2. Влияние цитокинов. Установлено повышение резитентности к

кортикостероидам под влиянием таких цитокинов, как ИЛ-2 и ИЛ-4.
Это связано со снижением аффинитета глюкокортикоидных рецепто-
ров (снижением их способности связываться с гормоном).

3. Влияние

Установлено, что высокие дозы ингаля-

ционных

снижают противовоспалительный эффект ин-

галяционных кортикостероидов за счет развития резистентности к дей-
ствию последних. При снижении дозы Р2-агонистов отвечаемость на
глюкокортикоиды

4. Резистентность к стероидам у женщин с предменструальной аст-

мой. Известно, что у некоторых женщин в предменструальном перио-
де усиливаются симптомы бронхиальной астмы, причем это сопро-
вождается снижением эффекта кортикостероидных гормонов, даже при
введении их в высоких дозах. Вместе с тем, сохраняется ответ на про-
гестерон. Считается, что в этом случае имеет место определенная кон-
куренция между глюкокортикоидами и женскими половыми гормона-
ми (прогестероном и эстрогеном) за счет связывания с глюкокортико-
стероидными рецепторами, поскольку последние структурно весьма
сходны с рецепторами к женским половым гормонам.

5. Влияние вирусной инфекции. Полагают, что стероидная резис-

тентность может быть следствием вирусной инфекции, поскольку по-
следние, как известно, являются активаторами транскрипционных фак-
торов. Активированные вирусной инфекцией транскрипционные фак-
торы способны избегать блокирующего действия кортикостероидов.

38.8. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТАКТИКЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

Изначально ингаляционные кортикостероиды были предложены

для лечения больных с бронхиальной астмой в качестве препаратов, с
помощью которых предполагалось снизить дозу системных кортико-
стероидов. Однако, довольно скоро ингаляционные кортикостерои-

580

ды показали свою эффективность и в настоящее время они признаны
препаратами первой линии в базисной терапии больных с бронхиаль-
ной астмой тяжелой и средней степени тяжести, а также тяжелого и
среднетяжелого аллергического и неаллергического ринита.

В настоящее время существует несколько групп глюкокортикоидов

для ингаляционной терапии (табл. 49).

Таблица 49.

ды для ингаляционной терапии

Генерическое название
Беклометазон

Флунизолид
Будезонид
Триамцинолон
Флютиказон

Торговое название

Альдецин, беклат, бекломет, бекотид, беклокорт-форте, бек-

лофорт,

беконазе, бекломет-назаль, гнадион

Ингакорт, синтарис
Пульмикорт, бенакорт,

назакорт

Фликсотид, фликсоназе

При создании топических ингаляционных глюкокортикоидов стре-

мятся к тому, чтобы они обладали следующими свойствами:

1) высокой липофильностью;

2) низкой гидрофильностью;

3) высоким сродством к гликокортикоидным рецепторам.
Наличие указанных свойств обеспечивает более эффективный фар-

макологический профиль препарата, который характеризуется:

1) повышенным проникновением и накоплением в ткани легкого;

2) созданием депо в липидных структурах легкого с постепенным

выделением препарата;

3) пролонгированное взаимодействие с гликокортикоидными ре-

цепторами.

Кроме того, одним из важнейших свойств топического глюкокор-

тикостероида, определяющих его эффективность, а также потенциаль-
ную возможность вызвать системный эффект, является биодоступность.

Мы уже писали о том, что под биодоступностью понимается та доля

топического ингаляционного глюкокортикостероида, которая попа-
дает в циркулирующую кровь. Сравнительные исследования показали,
что наиболее высокой липофильностью, высоким сродством к глюко-

кортикоидным рецепторам и наименьшей биодоступностью обладает
один из препаратов последнего поколения — флютиказон пропионат.
Это нашло свое отражение в клинике. При сравнении эффективности

лечения бронхиальной астмы с помощью топических ингаляционных

глюкокортикоидов выяснили, что наиболее

оказался

флютиказон пропионат. На втором месте были бекламетазон дипро-
пионат и будезонид, которые по эффективности уступали флютиказо-

581

ну пропионату почти в 2 раза. И, наконец, на третьем месте были три-
амцинолон ацетонид и флунисомид, которые в свою очередь были в

раза менее эффективны, чем беклометазон и будезонид. Более того,

как видно из табл. 50 рекомендованные дозы для флютиказона про-
пионата почти в 2 раза меньше, чем для остальных ингаляционных
глюкокортикоидов.

Таблица 50. Градация суточных доз ингаляционных

(в микрограммах)

Препараты

Беклометазона дипропионат

Будезонид турбохалер

Флунизолид

Флютиказона пропионат

ацетонид

Возраст

Взрослые
Дети
Взрослые

Дети

Взрослые

Дети

Взрослые
Дети

Взрослые

Дети

Дозы

Низкие

1 8 8 — 6 0 4

8 4 — 3 3 6

2 0 0 — 4 0 0

1 0 0 — 2 0 0

5 0 0 — 1 0 0 0

5 0 0 — 7 5 0

8 8 — 2 6 4

8 8 — 1 7 6

4 0 0 — 1 0 0 0

4 0 0 — 8 0 0

Средние

6 0 4 — « 4 0

3 3 6 — 6 7 2

4 0 0 — 6 0 0

1 0 0 0 — 2 0 0 0

1 0 0 0 — 1 2 5 0

2 6 4 — 6 6 0

1 7 4 — 4 4 0

1 0 0 0 — 2 0 0 0

8 0 0 — 1 2 0 0

Высокие

> 8 4 0

> 6 7 2

> 6 0 0

> 4 0 0

> 2 0 0 0

> 1250

> 6 6 0

> 4 4 0

> 2 0 0 0

> 1200

Большинство специалистов рекомендуют начинать применение

ингаляционных кортикостероидов у тех больных бронхиальной аст-
мой, которые уже нуждаются в регулярном использовании ингаля-
ционных

Большинство больных с бронхиальной астмой могут начинать ле-

чение ингаляционными глюкокортикостероидами с дозы 400

дваж-

ды в день и продолжать такое лечение в течение по крайней мере 3
месяцев (считается, что именно за такой период времени может быть
достигнут максимальный эффект). После этого доза ингаляционных
кортикостероидов должна быть снижена в соответствии с обычным
графиком постепенного снижения. Особо следует отметить важность
индивидуального подхода. У одних больных стартовая доза может

быть ниже указанной, а у других — может понадобиться комбиниро-
ванное лечение пероральными и ингаляционными кортикостероида-
ми. В любом случае очень важно установить оптимальную легочную
функцию у каждого больного индивидуально с тем, чтобы использо-
вать ее в качестве контроля при оценке эффективности лечения.

В первые годы применения ингаляционных кортикостероидов ре-

комендовалось начинать лечение с низких доз и постепенно их увели-
чивать, пока не будет достигнут эффект контроля над заболеванием.
582

В настоящее время одним из современных принципов назначения

ингаляционных кортикостероидов является принцип от больших стар-
товых доз — к последующим низким дозам (start high — go low). В

основу этого подхода положены современные знания о механизмах

действия стероидов. Как упоминалось, стероиды активируют глюко-

кортикоидные рецепторы, которые действуют как функциональные
антагонисты транскрипционных факторов, усиливающих транскрип-
цию противовоспалительных генов. При наличии активного воспале-
ния дыхательных путей, большое количество транскрипционных фак-
торов связывается с глюкокортикоидными рецепторами, в связи с чем
эффективность кортикостероидов снижается, и их малые дозы не спо-
собны контролировать воспаление.

Назначение высоких доз стероидов блокирует активацию транс-

крипционных факторов и освобождает большое количество глюкокор-
тикоидных рецепторов для реализации противовоспалительного эф-
фекта. После достижения контроля над воспалением (клинически это
проявится улучшением состояния больного и уменьшением бронхоле-
гочной обструкции) его можно поддерживать малыми дозами.

При назначении ингаляционных глюкокортикоидов особую важ-

ность приобретают образовательные программы для пациентов. Врач
должен объяснить больному современные взгляды на патогенез вос-
паления при бронхиальной астме и на этом основании убедить боль-
ного в необходимости регулярного и длительного применения инга-
ляционных препаратов. Известно, что уменьшение гиперреактивно-
сти бронхов наступает у больных в разный период после начала
лечения (в течение нескольких месяцев) и зависит от стартового состо-
яния пациента и сопутствующей терапии. Важно помнить, что пре-
кращение приема ингаляционных глюкокортикоидов, как правило,
приводит к рецидиву аллергического воспаления, усилению гипер-
реактивности бронхов и утяжелению выраженности симптомов брон-
хиальной астмы.

Напротив, адекватная по дозам и длительности применения инга-

ляционная терапия глюкокортикоидами во многих случаях, особенно
на ранних стадиях заболевания, способна дать выраженный эффект и

предотвратить на долгие

прогрессирование бронхиальной астмы.

По мнению специалистов, учитывая фармакологические свойства

препаратов и их клиническую эффективность, подходы к назначению
ингаляционных глюкокортикоидов формируются следующим образом:

Препаратом первой линии является флютиказон пропионат, имея

в виду наиболее благоприятное соотношение его эффективности и бе-
зопасности (например, фликсотид).

583

2. В случае необходимости назначения другого ингаляционного

глюкокортикоида предлагается выбрать беклометазон дипропионат
(например, бекотид или беклофорт).

3. Если есть обоснованная необходимость замены предыдущего

препарата, считают целесообразным назначить будезонид (например,
будезонид мите или форте).

Вместе с тем, важно помнить о существовании различной индиви-

дуальной чувствительности пациентов к ингаляционным глюкокорти-

коидным препаратам.

4. При достижении контролированного клинического эффекта ре-

комендуют подобрать минимальную клинически эффективную дозу и
ее придерживаться.

5. В случае плохого контроля за течением бронхиальной астмы у

больных, которые получают средние дозы ингаляционных глюкокор-
тикоидов, рекомендуют вместо увеличения дозы глюкокортикоидов
дополнительно назначить селективный агонист
длительного действия — сальметерол.

Следующим современным принципом применения ингаляционных

кортикостероидов является их раннее назначение больным с бронхи-
альной астмой.

В настоящее время рекомендуется назначать ингаляционные кор-

тикостероиды тем больным, у которых частота использования инга-

ляционных

короткого действия превышает три раза в

неделю. Более того, некоторые ученые считают, что применение инга-
ляционных кортикостероидов оправдано с момента самых первых сим-
птомов бронхиальной астмы, поскольку уже в это время в дыхатель-
ных путях отмечается наличие воспаления.

И, наконец, следует помнить о важности контроля за эффективно-

стью кортикостероидов.

С этой целью в настоящее время предлагается использовать:

Определение концентрации NO в выдыхаемом воздухе;

2. Определение наличия эозинофилов в мокроте (в том числе в мок-

роте, которая искусственно индуцируется у больных);

3. Определение состояния гиперреактивности дыхательных путей;

4. Определение пиковой скорости выдоха;

5. Снижение частоты приступов бронхиальной астмы.
При введении ингаляционных кортикостероидов возможны следу-

ющие локальные побочные эффекты, выраженность которых зависит
от дозы, частоты применения, системы доставки препарата.

Дисфония — наиболее частый локальный побочный эффект, ко-

торый является обратимым и встречается у 1/3 больных.

584

2. Кандидоз полости рта, который:
— чаще встречается у больных, использующих ингаляционные кор-

тикостероиды более 2-х раз в день;

— чаще наблюдается у лиц пожилого возраста;
— предотвращается использованием спейсеров (специальных уст-

ройств, которые облегчают доставку препарата) и полосканием поло-
сти рта после ингаляции.

3. Спорадический кашель вследствие раздражения верхних отде-

лов дыхательных путей.

Возможны также системные побочные эффекты применения инга-

ляционных кортикостероидов. Среди клинически важных выделяют
следующие:

Влияние на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (раз-

витие адреналовой недостаточности);

2. Влияние на костную ткань (увеличение случаев переломов);
3. Влияние на рост (снижение роста);
4. Влияние на орган зрения (катаракта, глаукома).
Что касается пероральных кортикостероидов, то их рекомендуют

назначать только в случаях, когда оказываются неэффективными дру-
гие методы лечения, в том числе ингаляционные кортикостероиды в
высоких дозах. Лечение пероральными кортикостероидами следует
продолжать только в том случае, если удается существенно уменьшить
хроническую симптоматику или снизить частоту возникновения тя-
желых обострений. Длительная терапия пероральными кортикостеро-
идами при тяжелой астме ограничена высоким риском развития серь-
езных побочных эффектов. Хотя и редко, но возможно развитие недо-
статочности надпочечников (в случае внезапного прекращения приема
препарата после длительного приема супрессивных доз системных кор-
тикостероидов) .

КРАТКИЙ СЛОВАРЬ

Авидность (функциональный аффинитет) — суммарная сила, с которой свя-

зываются между собой молекулы антигена и антитела; при этом учитывается ва-
лентность взаимоотношений. Авидность зависит как от аффинности, так и от
числа активных центров на молекулу антитела.

— любое вещество, неспецифически усиливающее иммунный ответ

на конкретный антиген.

Аллель — вариант полиморфного гена, имеющийся в данном конкретном

Аллерген — антиген, являющийся причиной развития аллергии.
Аллергия — повышение чувствительности иммунной системы организма к

аллергену (антигену) при повторном с ним контакте, что клинически проявляется

тканей организма.

Аллогенный — термин, обозначающий генетические различия между индиви-

дуумами одного вида.

— аллельный вариант антигена, который в силу того, что он присут-

ствует не у всех индивидуумов, может быть иммуногенен для представителей дан-
ного вида, имеющих другой отличный вариант данного аллеля.

Аллотрансплатат — тканевый или органный трансплантат между аллогенны-

ми индивидуумами, т. е. пересадка органов или тканей в пределах одного вида.

Альтернативный путь активации комплемента — отличается тем, что акти-

вация системы комплемента начинается с третьего компонента. Для активации
по альтернативному пути не требуется наличия в сыворотке крови циркулирую-
щих иммунных комплексов. Активатором альтернативного пути системы комп-
лемента, как правило, являются микробные полисахариды. Механизм активации
сводится к следующему: небольшие количества активированного 3-го компонен-
та комплемента

в присутствии фактора В, фактора D и пропердина соединя-

ются и в конечном итоге образуется активированная конвертаза 3-го компонента
комплемента альтернативного пути активации комплемента —

— субстанции, как правило, СЗА и С5А, которые способны

прямо включать дегрануляцию тканевых базофилов (тучных клеток).

Анергия — потенциально обратимая, специфическая иммунологическая толе-

рантность, при которой лимфоциты становятся функционально неотвечающими
по отношению к конкретному антигену.

Антиген

молекула, которая может быть распознана антителами, или

586

Клиническая иммунология и аллергология - часть 36