Клиническая иммунология и аллергология

КИСЛОТЕ

(АСПИРИНУ) И НЕСТЕРОИДНЫМ

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) и нестероидные противовос-

палительные препараты относятся к широко и длительно используе-
мым лекарственным средствам, применяемым при различного рода
воспалительных заболеваниях и болевых синдромах.

Установлено, что у взрослых больных в 10% случаев ацетилсали-

циловая кислота является причиной развития бронхиальной астмы;
крапивница под влиянием аспирина у здоровых лиц развивается в 0,3%
случаев, а у людей, страдающих хронической крапивницей, аспирин
способствует рецидиву в среднем в 23% случаев.

К факторам риска развития аллергических реакций на аспирин и

нестероидные противовоспалительные препараты относятся: атопия,
женский пол, наличие в

антигена DQw2 и снижение

частоты

DPBI

Клинические проявления можно разделить на следующие группы:

Общие — анафилактоидные реакции, которые чаще развивают-

ся под влиянием зомепирака, толметина, диклофенака;

2. Риноконъюнктивит и бронхиальная астма — хронический эозино-

фильный риносинусит с назальными полипами или без них и вторич-
ной гнойной инфекцией; астма, обычно тяжелая и кортикозависимая.
Классическая триада — ринит с назальными полипами, бронхиаль-
ная астма и чувствительность к ацетилсалициловой кислоте;

3. Кожные — хроническая крапивница, ангионевротический отек,

изолированный периорбитальный отек, синдром Лайела (фенбруфен,
индометацин, пироксикам); пурпура (фенилбутазон, салицилаты); фо-

(напроксен,

тиапрофениковая кислота, бенок-

сапрофен);

4. Гематологические — эозинофилия, цитопения;
5. Респираторные — пневмониты (лихорадка, кашель, легочные ин-

фильтраты), чаще развивающиеся у больных с артритами под влияни-
ем напроксена, сулиндака,

азапропазона, индометацина,

пироксикама, фенилбутазона, оксифенилбутазона, диклофенака.

В клиническом плане описана новая триада: атопия, чувствитель-

ность к нестероидным противовоспалительным препаратам и разви-
тие анафилаксии под влиянием домашней пыли (аэро-аллерген).

При выявлении

к ацетилсалициловой кислоте и нестеро-

идным противовоспалительным препаратам применение кожного те-
стирования оказалось малоэффективным. Обнаружение специфических

459

in vitro также оказалось противоречивым (влияние

антител к тромбоцитарным антигенам, салицилоилу и О-метилсали-
цилоилу).

В настоящее время принято считать "золотым стандартом" для ди-

агностики гиперчувствительности к нестероидным противовоспали-
тельным препаратам — контролированную оральную провокацион-
ную пробу (D. Vervloet et

1999). Выполнять ее рекомендуют следу-

ющим образом:

При подозрении на

крапивницу:

1-й день — плацебо;

2-й день —

мг, 200 мг ацетилсалициловой кислоты;

3-й день — 325 мг, 650 мг ацетилсалициловой кислоты.
Количество уртикарных высыпаний контролируют каждые 2 ч.

При подозрении на аспириновый

астму:

плацебо;

11.00—
14.00— - " -

2-й день — 08.00 — ацетилсалициловая кислота — 30 мг;

3-й день

11.00 —
14.00 —

08.00 —

—

14.00 —

— 60 мг;
— 100 мг;
— 150 мг;
— 325 мг;
— 650 мг

При наличии гиперчувствительности у 86% больных регистриро-

валось снижение

> 20% (т. е. развивалась бронхоконстрикция)

и/или появление назоокулярной реакции.

Рекомендуют также ингаляционный провокационный тест с лизин-

ацетилсалициловой кислотой, который, по мнению авторов, легко вы-
полним и не дает тяжелых бронхосуживающих реакций. Рекомендуют
использовать следующие разведения порошка лизин-ацетилсалици-
лового конъюгата в воде

мг, 22,5 мг, 45 мг, 90 мг, 180 мг, 360 мг.

Для других нестероидных противовоспалительных препаратов ре-

комендуют следующие концентрации:

Парацетамол —

250 мг, 500 мг с 60-минутными интервалами;

Изониксин — 100 мг, 400 мг с 60-минутными интервалами;
Сальсалат — 500 мг,

мг с 60-минутными интервалами;

Дифлюнизал — 100 мг, 500 мг с 60-минутным интервалом;

Мефенаминовая

50 мг, 125 мг, 250 мг с 60-минутным

интервалом;

460

Клониксин — 50 мг,

мг с 60-минутным интервалом;

Диклофенак — 25 мг, 50 мг с 120-минутным интервалом;

Пироксикам —

мг, 20 мг с 120-минутным интервалом;

Кетопрофен — 10 мг, 25

50 мг с 120-минутным интервалом.

Изучение механизмов, лежащих в основе гиперчувствительности к

салицилатам, выявило важную роль лейкотриенов, гистамина и трип-
таз, высвобождающихся из клеток у таких больных под влиянием ука-
занных препаратов. Введение им аспирина способствовало сдвигу ме-
таболизма арахидоновой кислоты в сторону 5-липоксигеназного пути
с последующим синтезом лейкотриеновых сульфидопетидов (LTC4,

LTD4, LTE4), которые, как известно, обладают сильным бронхосу-
живающим эффектом. Интересно, что в патогенез аспириновой астмы
вносят свой вклад и тромбоциты, которые высвобождают свободные

радикалы

и цитотоксические медиаторы в ответ на контакт с не-

стероидными противовоспалительными препаратами. Тромбоциты,
полученные от больных с чувствительностью к салицилатам, приоб-
ретали цитотоксичность в присутствии ацетилсалициловой кислоты.
У больных с аспириновой астмой обнаружен повышенный уровень

ИЛ-5, эозинофилия и более высокий уровень эозинофильного кати-
онного белка по сравнению с астматиками, толерантными к аспирину.

Лечение. Основным лечении больных с гиперчувствительностью

к ацетилсалициловой кислоте и нестероидным противовоспалитель-
ным средствам является элиминация всех лекарственных препаратов
указанной группы.

Десенсибилизирующие мероприятия могут быть проведены в сле-

дующих случаях:

1) при неконтролируемом воспалительном процессе в дыхательных

путях, несмотря на адекватную терапию (локальные и системные кор-
тикостероиды);

2) при необходимости повторного хирургического лечения сину-

ситов;

3) при артритах.
Показано, что эффективная десенсибилизация к аспирину сопро-

вождается снижением продукции лейкотриеновых сульфидо-пептидов
(LTE4) под его влиянием.

Следует помнить, что у больных с аспириновой гиперчувствитель-

ностью очень высок риск развития бронхоспазма при использовании
топических офтальмологических препаратов (кеторолак, флурбипро-
фен, сипрофен и диклофенак).

Из числа нестероидных противовоспалительных средств, которые

лучше всего переносятся больными с гиперчувствительностью, реко-

461

мендуют нимезулид (ингибирует

2) и имидазол (инги-

бирует синтез тромбоксана А2, не затрагивая циклоксигеназный путь).

31.4. АЛЛЕРГИЯ К ИНГИБИТОРАМ

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

В последние годы в лечении больных с артериальной гипертензией

и заболеваниями сердца широкое распространение получили ингибито-
ры ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). С первых лет приме-
нения ингибиторов АПФ стали появляться сообщения о развитии под
их влиянием различных побочных реакций. В настоящее время извест-
но, что наиболее часто под влиянием ингибиторов АПФ возникают:

1) кашель (до

больных);

2) сыпь (до 6% больных);

3) ангионевротический отек (до 7 случаев на 1000 реакций);

4) диспноэ и затрудненное дыхание — в 10 раз чаще, чем кашель.
Чаще всего указанные побочные реакции фиксировались у женщин,

некурящих субъектов, у больных с врожденным ангионевротическим
отеком. Бронхиальная астма не является фактором риска развития каш-
ля под влиянием ингибиторов АПФ.

Клинические проявления можно разделить на:

Респираторные:

— заложенность и выделения из носа, синуситы;
— пневмониты;
— кашель непродуктивный, сухой, щекочущий, который может уси-

ливаться по ночам и в положении лежа на животе; в среднем появляет-
ся через 1 неделю после начала приема лекарственного препарата и
исчезает через

дней после его отмены.

2. Кожные:
— сыпь макулопапулезная, наблюдается в основном на руках и вер-

хней части туловища, сопровождается зудом. Как правило, высыпа-
ния появляются в течение первых нескольких дней после начала лече-
ния, носят транзиторный характер, исчезая через несколько часов или
дней, и редко бывают причиной отмены лечения;

— ангионевротический отек: классические места локализации —

лицо, губы, язык. Одновременно могут развиться симптомы наруше-

ния дыхания. Часто развивается после приема первых доз препарата
или в течение первых дней лечения.

Диагностика. У больных с общими и кожными проявлениями чув-

ствительности к ингибиторам АПФ рекомендуют проводить либо внут-
рикожный тест, либо накожный (так называемый patch-тест).

462

тест. Вводят 0,5 мл чистого каптоприла в разведе-

ниях мг/мл 0,1; 1 и 10. Учет реакции через

мин. Частота положи-

тельных результатов у больных с кожными проявлениями гиперчув-
ствительности — 60%.

Patch-тест. Чистый каптоприл в вазелине в концентрациях 0,1%;

1% и 10% наносят на поверхность спины больного. Учет реакции че-

рез 48 и 72 ч. Положительные результаты — у 30% больных с кожны-
ми проявлениями.

Изучение механизмов развития кашля под влиянием ингибиторов

АПФ выявило следующее. Оказалось, что каптоприл увеличивает уро-
вень простагландинов, которые, в частности простагландин Е, прямо
стимулируют образование в нервных окончаниях начального хими-
ческого медиатора кашлевого рефлекса в легких. Кроме того, проис-
ходит накопление брадикинина, который увеличивает образование
простагландинов и лейкотриенов.

В механизмах кашля, индуцированного ингибиторами АПФ, при-

нимают участие также тахикинины, в частности, субстанция Р и ней-
рокинин А.

Известно, что субстанция Р метаболизируется в тканях под влия-

нием

фермента. Поэтому прием ингиби-

торов АПФ снижает метаболизм субстанции Р, являющейся важной
нейрогенной составляющей развивающегося воспаления и обеспечи-
вающей функциональную взаимосвязь между нервной и иммунной си-
стемой

тканевые базофилы (тучные клетки) различных тканей,

включая легкие и кожу.

В механизмах развития ангионевротического отека важную роль

играет нарушение метаболизма брадикинина под влиянием ингиби-
торов АПФ. Накопление брадикинина и других родственных кини-
нов способствует развитию ангионевротического отека.

Лечение больных с гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ

сводится к элиминационной терапии и подбору других антигипертен-
зивных препаратов.

31.5. АЛЛЕРГИЯ К БЕТА-БЛОКАТОРАМ

Так называемые бета-блокаторы представляют собой большое се-

мейство лекарственных средств, широко используемых для лечения ар-
териальной гипертензии, стенокардии и локального лечения глаукомы.

Наиболее частые осложнения при приеме бета-блокаторов — раз-

витие бронхоспазма у лиц, страдающих астмой и у больных хрониче-
ским бронхитом. Например в США описано 13 смертных случаев и

463

200 тяжелых реакций у больных бронхиальной астмой, использовав-
ших для лечения глаукомы глазные капли тимолол малеата.

Описаны следующие клинические проявления, развившиеся под вли-

янием бета-блокаторов:

1. Респираторные: астма, бронхоспазм, диспноэ, апноэ у детей, ос-

тановка дыхания;

2. Системные: анафилактический шок, который характеризуется

брадикардией, несмотря на коллапс, и недостаточным эффектом при
введении терапевтических доз адреналина;

3. Глазные: экзема век, контактный конъюнктивит.

Диагностика гиперчувствительности к бета-блокаторам проводит-

ся, в основном, на основании клинических данных. У больных с брон-
хиальной астмой дополнительно используются спирометрические дан-
ные. У больных с экземой век рекомендуют провести кожный patch-
тест с неразведенными глазными каплями бета-блокатора.

Точные механизмы развития бронхоспазма под влиянием бета-бло-

каторов пока неизвестны.

Роль бета-блокаторов в развитии анафилактического шока пред-

ставляется следующим образом:

1) подавление продукции циклического АМФ и снижении порога

чувствительности базофилов обоих типов к высвобождению медиато-
ров анафилаксии;

2) подавление секреции эндогенного адреналина (блокирование

бета-2-рецепторов в синапсах) и препятствие положительному влия-

нию на сердечную мышцу эндогенного и экзогенного адреналина (бло-
када

Лечение. 1. Если бета-блокаторы необходимы, а у больного брон-

хиальная астма, следует назначить селективный

Кро-

ме того, в условиях стационара первые приемы препарата следует про-
вести под контролем спирометрии в следующем порядке:

1-й день —

дозы препарата,

2-й день — 1/5 дозы,
3-й день — 1/2 дозы,
4-й день — полная доза препарата.
2. Если бета-блокатор в виде глазных капель необходимо назна-

чить больному с бронхиальной астмой, рекомендуют следующий ди-
агностический тест: закапывают одну каплю 0,5% раствора тимолола
в каждый глаз; через 20 мин закапывания повторяют.

До закапывания и через 15, 30, 60 и 120 мин после него проводят

аускультацию легких, подсчитывают пульс, измеряют артериальное

давление, проводят спирометрические измерения.

464

По мнению авторов, лучшим селективным

настоящее время является бетаксолол.

3. Если у больного развился под влиянием бета-блокаторов анафи-

лактический шок, рефрактерный к адреналину, рекомендуют исполь-
зовать изопреналин, допамин или глюкагон, а также инфузии боль-

ших

кровезаменителей — до

л.

В качестве профилактических мероприятий, прежде всего, следует

отказаться от проведения кожных тестов и попыток десенсибилизации
у больных с выявленной гиперчувствительностью к бета-блокаторам.

При необходимости хирургического вмешательства следует пре-

рвать прием бета-блокаторов за 48 ч до операции.

При развитии контактной экземы под влиянием глазных капель

бета-блокаторов — элиминация. Следует помнить о высоком риске ре-
цидива экземы при использовании другого локального бета-блокатора.

31.6. АЛЛЕРГИЯ К МЫШЕЧНЫМ РЕЛАКСАНТАМ

К группе препаратов, под общим названием "мышечные релаксан-

ты" относятся следующие, широко используемые при проведении об-

щей анестезии, лекарственные средства: суксаметониум, векурониум,
панкурониум, цизатракуриум, атракуриум, мивакуриум, рокурониум.

Частота аллергических реакций, развивающихся под влиянием мы-

шечных релаксантов, довольно велика:

от числа всех реак-

ций, возникающих во время проведения общей анестезии. На каждые

общих анестезий наблюдается один случай анафилактического

шока; 10% из всех случаев анафилактического шока оказываются ле-
тальными.

Чаще всего (80% случаев) аллергические реакции на мышечные ре-

лаксанты развиваются у женщин и у лиц, в анамнезе которых имеются
указания на подобные реакции. Атопия не относится к числу факто-
ров риска.

Клинические проявления гиперчувствительности к мышечным ре-

лаксантам делят на следующие группы:

— коллапс, тахикардия, аритмия, остановка сердца;

2. Респираторные — бронхоспазм;
3.

покраснение, общая эритема, диффузная крапивни-

ца, ангионевротический отек;

4. Кишечные —

внутрисосудистое свер-

тывание.

Для диагностики гиперчувствительности к миорелаксантам реко-

465

мендуют использовать кожное тестирование: внутрикожный тест и
prick-тест.

Рекомендованные концентрации неразведенных препаратов для

проведения внутрикожного теста:

Суксаметониум — < 100 мкг/мл;
Панкурониум — < 200 мкг/мл;
Рокурониум — < 100 мкг/мл;

< 2 мкг/мл;

Векурониум — < 400 мкг/мл;
Атракуриум — < 10 мкг/мл;
Цизатракуриум — < 200 мкг/мл.
Кроме того, разработан RAST метод для определения специфиче-

ских

к кураре и суксаметониуму.

Используется также метод in vitro специфического высвобождения

гистамина под влиянием миорелаксантов.

Среди механизмов, лежащих в основе реакций на миорелаксанты,

фигурируют как опосредованные специфическими
(т. е. истинно аллергические), так и несвязанные с

(т. е. псевдоал-

• лергические). Однако в любом случае развивается дегрануляция базо-

филов обоих типов с высвобождением известных медиаторов и разви-
тием клинических проявлений.

Следует учитывать, что специфические

к миорелак-

сантам могут давать перекрестные реакции с различными кураресо-

держащими анестетиками.

Способность воздействовать на мембрану мастоцитов и индуци-

ровать их дегрануляцию во многом связана со структурой молекулы
миорексаланта, в состав которой входит ион четвертичного аммония.
Так называемые "подвижные" молекулы препаратов с простой угле-

родной связью, например, суксаметониум, способны более интенсив-
но стимулировать сенсибилизированные мастоциты к высвобождению
медиаторов, чем препараты с "ригидной" молекулой (например, пан-
курониум). Следует помнить, что больные с аллергией к миорелак-
сантам могут давать перекрестные реакции с другими препаратами, в
состав которых входит ион четвертичного аммония (некоторые анти-
гипертензивные препараты, антисептики, антибиотики, косметические
препараты и мыла).

Лечение. Прежде всего, рекомендуют использовать миорелаксанты

типа панкурониума, а не препараты типа суксаметониума.

К сожалению, до сих пор не разработан высокоинформативный

тест, с помощью которого можно было бы проводить скрининг-тести-
рование общей популяции больных, которым предстоит введение мио-
релаксантов.
466

Вместе с тем, у больных с анафилактической реакцией на миоре-

лаксанты в анамнезе рекомендуют проводить предоперационное кож-
ное тестирование со всеми миорелаксантами.

Если результат кожного теста положительный, данный препарат

использовать запрещено.

При отрицательном результате кожного теста препарат может быть

использован (подчеркивается высокая информативность отрицатель-
ного результата).

Установлено, что превентивная терапия не гарантирует подавле-

ния анафилактической реакции у больных с гиперчувствительностью
к миорелаксантам.

Глава 32

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Уже более десяти лет во всем мире наблюдается тревожное явление

роста заболеваемости бронхиальной астмой и летальности от нее.

Так, например, согласно данным американских специалистов, в

настоящее время в Америке насчитывается более

млн больных брон-

хиальной астмой (включая 4 млн детей). В течение одного года это
обусловливает:

— свыше 14 млн визитов в поликлинику;
— более 445 000 госпитализированных;

1,2 млн визитов скорой помощи;

— 10 млн дней, пропущенных в школе;
— 28 млн пропущенных рабочих дней;
— свыше 5000 смертей.

В связи с этим в течение нескольких лет предпринимались попытки

согласования мнений ученых относительно методов диагностики и
лечения бронхиальной астмы.

В результате в 1991 г. группой экспертов нескольких Национальных

Институтов здравоохранения США был разработан "Справочник по
диагностике и лечению бронхиальной астмы", на основе которого был
подготовлен международный доклад, принятый в 1992 г., и "Отчет о
международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной
астмы".

Из упомянутого "отчета", следует, что бронхиальная астма — это

генетически детерминированное воспалительное заболевание дыха-
тельных путей, которое отличается:

467

1) наличием обратимой обтурации бронхов;

2) наличием аллергического процесса в области слизистой оболоч-

ки бронхов;

3) чувствительностью бронхиального дерева к различного рода

факторам среды — гиперреактивностью бронхов.

В этом определении обращают внимание два элемента, имеющие

важное практическое значение для лечения бронхиальной астмы:

1) заболевание трактуют не как эпизодическое (приступообразное),

а как хронический процесс, протекающий также в бессимптомные
периоды;

2) астму определяют как заболевание, имеющее аллергическую вос-

палительную основу, что следует из наличия даже в легких случаях в
слизистой оболочке бронхов клеточных инфильтратов, содержащих
эозинофилы, тканевые базофилы (тучные клетки) и лимфоциты.

Такое понимание сущности бронхиальной астмы ведет к радикаль-

ному изменению трактовки иммунопатогенеза заболевания и терапев-
тических воздействий. При этом основной целью лечения становится
не преодоление симптомов болезни (приступов удушья), как это было
до

пор, а подавление лежащего в основе этих симптомов воспали-

тельного процесса.

Образно бронхиальную астму можно представить в виде айсберга,

верхушку которого составляют симптомы заболевания в виде затруд-
ненного дыхания, кашля и диспноэ. Основание же этого айсберга ухо-

дит глубоко в море и состоит из воспаления слизистой оболочки ды-
хательных путей, бронхиальной гиперреактивности и обструкции ды-
хательных путей (рис. 34).

Обструкция

дыхательных путей

Бронхиальная

гиперреактивность

Воспаление дыхательных путей

Рис. 34. Схематическое изображение

клинических проявлений и патогенеза бронхиальной астмы.

468

32.1. КЛИНИКА

Наиболее типичный признак бронхиальной астмы (БА) — приступ

экспираторного удушья, который возникает как при воздействии на
организм аллергена, так и при раздражении рецепторов трахеи и круп-
ных бронхов каким-либо неаллергическим фактором (холод, резкий
запах и пр.). Ведущая роль в формировании четко выраженного при-
ступа удушья при БА принадлежит распространенному бронхоспаз-
му. Поэтому приступ БА возникает внезапно и быстро проходит пос-
ле применения бронхорасширяющего лекарственного препарата. У
многих больных развитию приступа удушья предшествуют продро-
мальные явления — вазомоторные нарушения носового дыхания, су-
хой приступообразный кашель, ощущение першения по ходу трахеи и
в гортани. Иногда приступ удушья начинается ночью, больной про-
сыпается от чувства стеснения в груди, у него возникает удушье, он
вынужден сесть в постели, на расстоянии слышны свистящие хрипы.

Во время приступа вдох происходит быстро и порывисто. За ко-

ротким и сильным вдохом следует продолжительный, очень затруд-
ненный активный выдох. В дыхании участвуют вспомогательные мыш-
цы пояса верхних конечностей, мышцы передней брюшной стенки.
Грудная клетка как бы застывает в положении вдоха, при объектив-
ном исследовании отмечаются признаки острого вздутия легких с по-
вышенной их воздушностью (коробочный перкуторный звук, опуще-
ние нижних границ легких, ослабление дыхательных шумов). В легких
на фоне ослабленного везикулярного или жесткого дыхания выслу-
шиваются разнотембровые сухие свистящие хрипы. У большинства
больных в момент приступа удушья мокрота не откашливается, толь-
ко после его купирования начинает отходить вязкая скудная мокрота.

У некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста, четко

выраженные приступы удушья могут отсутствовать, а наблюдается
пролонгированная преходящая экспираторная одышка. Больные от-
мечают затруднение дыхания, длящееся в течение часов, дней и даже
недель. Нередко подобное течение заболевания отмечается при сенси-
билизации организма к пищевым продуктам (нутритивная БА), а так-
же при аллергии к домашней пыли.

32.2. ФАКТОРЫ РИСКА

В последние годы доказано, что необходимым условием развития

атопической бронхиальной астмы является наследственная предрас-
положенность. Давно известно, что риск возникновения БА у ребенка

469

от родителей, имеющих признаки атопии, в

раза выше, чем у ре-

бенка от родителей, ее не имеющих. Описаны различные варианты
наследования предрасположенности к БА. В настоящее время преиму-
щественным считают полигенное наследование. В табл. 37 суммиро-
ваны данные о наиболее значимых генах, функция продуктов кото-
рых так или иначе связана с предрасположенностью к бронхиальной
астме или к атопии (в настоящее время количество таких генов-канди-
датов на детерминированность предрасположенности к атопии до-
стигло 14).

Таблица 37. Локализация и функция наиболее значимых генов,

обусловливающих предрасположенность к атопии

Ген

Рецептор к ИЛ-2
CD28
ИЛ-3, 4, 5, 9, 13

ADRB2
GRL

HLA-Регион

5-Липоксигеназа
FceRIbeta
Синтаза NO
Гамма-ИНФ
Рецептор к ИЛ-4

Локализация

6р

10q

12q23.2

16p

Функция

рецептор

Ко-стимулятор пролиферации Т-клеток
Переключение В-клеток на продукцию

Про-

лиферация тканевых базофилов (тучных клеток).

Усиление миграции и выживаемости эозинофи-

Бета2-адренорецептор
Глюкокортикоидный рецептор
Антигенная презентация
Медиатор воспаления
Центральный фермент в синтезе лейкотриенов
Рецептор к IgE высокой аффинности
Провоспалительный агент. Бронходилататор

Ингибитор продукции ИЛ-4

Усиление продукции IgE под влиянием ИЛ-4

На основании имеющихся данных, принято считать, что генети-

ческая основа предрасположенности к бронхиальной астме представ-
лена комбинацией генетически независимых составляющих болезни:
предрасположенности к развитию атопии, к продукции
определенной специфичности и бронхиальной гиперреактивности. Еще
раз отметим, что гиперреактивность дыхательных

— это ответ

дыхательных путей в форме спазма на различные химические, физи-
ческие или фармакологические раздражители. Основные гены предрас-

положенности содержатся в

5 и

причем особую роль

играет кластер (совокупность) генов ИЛ-4. Каждый из генетических
факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания
БА, а их комбинация приводит к высокому риску реализации заболе-
вания при минимальном участии

окружающей среды.

470

Вместе с тем, факторам риска окружающей среды в реализации

предрасположенности к заболеваниям также отводится весьма важ-
ная роль (значимость которой усиливается с учетом возможности про-
филактики возникновения заболевания на этом уровне).

Согласно большому количеству исследований,

30% популя-

ции по результатам кожных тестов имеют скрытую сенсибилизацию.
Однако только у половины этой предрасположенной к аллергии по-
пуляции имеются клинически выраженные симптомы аллергопатоло-
гии, причем только 1/4 часть из них (т. е. в общей сложности около 5%
всей популяции) имеет симптомы бронхиальной астмы, в том числе в
виде симптоматической бронхиальной гиперреактивности. Таким об-
разом, даже несмотря на наличие сенсибилизации к бытовым аллерге-
нам (что является главным фактором риска развития БА), только не-
большая часть из числа таких людей заболевает бронхиальной астмой.

В настоящее время все внешне-средовые факторы риска возникно-

вения бронхиальной астмы разделены на три большие группы: индук-

торы, усилители и триггеры (схема

Схема 17

Роль индукторов, усилителей и триггеров в развитии бронхиальной астмы

Индукторы

Ингаляционные аллергены,

некоторые пищевые аллергены,

Aspergillus,

химические вещества

Индивидуум с генетической

предрасположенностью

Иммунный ответ

Т-хелперы 2-го типа,

lgG4

Усилители

Риновирусы,

дизельные частицы

— Воспаление

Т-хелперы 2-го типа, базофилы,

Триггеры*

Физические упражнения,

холодный воздух, гистамин,

пассивное курение,

резкие запахи,

изменение метеоситуации

* Индукторы и усилители при определенных условиях

действуют как триггеры

Затрудненное дыхание

471

Индукторы представляют собой чужеродные белки или химические

частицы с небольшой молекулярной массой, которые способны у ин-

дивида с генетической предрасположенностью индуцировать иммун-
ный ответ, активируя Т-хелперы 2-го типа и продукцию

IgG4.

К группе индукторов относятся все ингаляционные аллергены, не-

которые пищевые аллергены, а также грибы Aspergillus, Alternaria,
дерматофиты и др. Доказано, что повторный контакт с индукторами
приводит к локальному увеличению количества эозинофилов в стенке
дыхательных путей и развитию аллергического воспаления.

Усилители представляют собой агенты, присутствующие в окру-

жающей среде и обладающие способностью усиливать или даже вы-
зывать воспаление дыхательных путей. Их основное отличие от ин-
дукторов состоит в том, что они неспособны вызывать иммунный от-
вет с преобладанием функции Т-хелперов 2-го типа и продукцией
Наиболее распространенными представителями усилителей являются
риновирусы, эндотоксины, озон и дизельные частицы.

К традиционным триггерам относятся агенты, способные усилить

гиперреактивность дыхательных путей на короткий период времени без
увеличения развития в последующем воспалительной реакции в стенке

дыхательных путей. К таким агентам относятся гистамин, метахолин,

дистиллированная вода и гипертонический раствор. Кроме того, к ним
относят физические упражнения, особенно в условиях сухого воздуха,
вдыхание холодного воздуха, а также курение, в том числе пассивное.

Таким образом, ни усилители, ни триггеры сами по себе или вместе

неспособны привести к развитию БА. Однако их роль в качестве фак-
торов риска у лиц с генетической предрасположенностью в этом весь-
ма значительна.

Выявление любого из вышеперечисленных факторов риска оказы-

вает неоценимую помощь в проведении активных профилактических
мероприятий, помогает значительно снизить частоту обострений брон-
хиальной астмы у больных.

32.3. ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Сегодня доказано, что развитие БА связано с гиперреактивностью

крупных и мелких бронхов, обусловленной хроническим воспалением,
которое координируется Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа

Механизмы аллергической реакции I типа (ее ранняя и поздняя

фазы), лежащие в основе иммунопатогенеза бронхиальной астмы,
подробно описаны нами в соответствующем разделе настоящей кни-

472

ги, при рассмотрении классификаций аллергических реакций
и Кумбса.

Начальные события, приводящие к доминированию Т-лимфоцитов-

хелперов 2-го типа, до конца не выяснены, хотя существует много претен-

дентов на роль пускового звена

иммунной реак-

ции, начиная с особенностей антигена (аллергена) и его дозы, и заканчи-
вая спонтанным эндогенным развитием "наивных" Т-лимфоцитов-хелпе-
ров в направлении Т-хелперов 2-го типа под влиянием соответствующего
цитокинового фона, имеющегося в организме (прежде всего, ИЛ-4).

Тх2, как уже неоднократно упоминалось, характеризуются

профилем секретируемых цитокинов, в частности ИЛ-4 и ИЛ-5, кото-
рые играют ключевую роль в развитии аллергического воспаления.
ИЛ-4 является основным цитокином, обеспечивающим переключение
В-лимфоцита на синтез

Последние, связываясь с

тканевых

базофилов (тучных клеток), приводят при последующем связывании с
аллергеном к высвобождению медиаторов, вызывающих острые ал-
лергические проявления и подготавливающих развитие позднефазо-
вой реакции с привлечением воспалительных клеток.

Кратко напомним медиаторы ранней фазы аллергической реакции

I типа и их биологический эффект (табл. 38).

Таблица 38. Медиаторы ранней фазы аллергической реакции I типа

и их биологический эффект

Медиаторы

Биологический эффект

I. Выделяемые из гранул базофилов обоих типов:

Гистамин

Протеазы-триптазы

Гепарин

хемо-

фактор А

Нейтрофильный хемо-
таксический фактор

усиление сосудистой проницаемости,

зуд, бронхоспазм
Разрушение базальной мембраны кровеносных сосудов,
усиление высвобождения гистамина и миграции эози-
нофилов
Формирование комплекса с протеазами (гепариназа),
разрушение межклеточного матрикса, блокада высво-
бождения медиаторов
Хемотаксис эозинофилов

Хемотаксис нейтрофилов

II. Образующиеся при разрушении фосфолипидов клеточных мембран:

Простагландин D2
Лейкотриены С4, D4,

ющий фактор

Усиление сосудистой проницаемости, бронхоспазм
Усиление сосудистой проницаемости, бронхоспазм, уси-
ление миграции эозинофилов

Бронхоспазм, привлечение (аттракция) эозинофилов

473

ИЛ-5 избирательно активирует эозинофилы, являющиеся второй

основной эффекторной клеткой аллергического воспаления. И ткане-
вый базофил (тучная клетка), и эозинофил в процессе активации про-
дуцируют набор цитокинов, подобный тому, который продуцируют

поддерживая тем самым образование Т-лимфоцитов-хелперов 2-го

типа, синтез

сенсибилизацию тканевых базофилов и участие эози-

нофилов в развитии воспаления.

В активации эозинофилов принимают участие такие цитокины, хе-

мокины и провоспалительные медиаторы, как ИЛ-5, гранулоцитар-
но-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ИЛ-3), эотаксин,
тромбоцитактивирующий фактор, С5а и СЗа и др. Под влиянием хе-
мокинов эозинофилы устремляются к очагу воспаления. Одновремен-
но с этим под влиянием цитокинов на

и эндотелиальных

клетках появляются молекулы адгезии, которые способствуют внача-
ле остановке эозинофилов, затем их тесному прикреплению к эндоте-
лиоцитам и последующему проникновению (трансмиграции) в ткань.
В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспаления (в
том числе аллергического) очень активно изучается как в плане объяс-
нения механизмов взаимодействия клеток, так и в аспекте поиска но-
вых подходов к лечению воспалительного процесса. В табл. 39 пред-
ставлены основные пары адгезивных молекул, появляющиеся на эндо-
телиальных клетках и лимфоцитах, а также эффект, который реализу-
ется при взаимодействии клеток с помощью этих молекул.

Таблица 39. Основные пары адгезивных молекул и их эффект

Лимфоциты

CLA (гликопро-

теин)
VLA-4 (семейст-

во интегринов)
LFA-1 (семейст-
во интегринов)

Эндотелиальные клетки

(семейство селекти-

(суперсемейство

ICAM-1 (суперсемейство Ig)

Эффект

Замедление движения клеток
(rolling)
Прикрепление (адгезия) клеток

Адгезия и диапедез (трансмиг-
рация клеток в межклеточное
пространство)

В месте воспаления эозинофилы высвобождают токсические белки

такие, как катионный белок эозинофилов, главный основный белок,
эозинофильный нейротоксин и реактивные образцы кислорода. Все
это приводит к повреждению тканей и поддержанию воспаления.

В поддержании и дальнейшем развитии воспаления в слизистой

оболочке дыхательных путей также принимают участие Т-лимфоци-
ты, макрофаги, эпителиальные клетки и цитокины, которые продуци-
руются этими клетками. В табл. 40 суммированы клетки и секретируе-

474

Клиническая иммунология и аллергология - часть 29