Клиническая иммунология и аллергология

специфического иммунитета путем активации фагоцитоза, повыше-
ния бактерицидной и цитотоксической функции макрофагов, усиле-
ния синтеза антител.

Под влиянием эхинацеи макрофаги усиливают секрецию интерфе-

рона, ФНО и

Таким образом, препараты эхинацеи оказывают

иммуномодулирующий эффект. Противовоспалительное их действие
связано с подавлением циклооксигеназы либо 5-липооксигеназы.

Большое значение имеет технология производства лекарственного

средства — сохранение сбалансированного природой соотношения
различных веществ.

Фармакологическая промышленность на Западе предлагает боль-

шое количество препаратов эхинацеи (более 300).

Приведем наиболее известные из них.
Настой эхинацеи (Украина) и препарат эхинацеи (Германия).
Манакс ("Омниагро", Украина — Перу). Получен из перуанской ли-

аны Uncaria

(Кошачий коготь). Выпускается в таблетках

(30 в упаковке), 1 таблетка препарата содержит 90 мг лиофилизиро-
ванного экстракта.

Обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, анти-

пролиферативным, адаптогенным, антиоксидантным, гипотензивным
и аналгезирующим свойствами. Таким широким спектром действия

препарат обязан алкалоидам перуанской лианы, основными из них
являются:

Оксииндольные алкалоиды (в частности митрафиллин, сходный

по строению с колхицином и винбластином/винкристином) — оказы-
вает антипролиферативный эффект;

2. Фенолы и полифенолы (в частности кверцетин) — обладают ан-

тиоксидантной и антимутагенной активностью;

3. Хинная кислота, тритерпены, стероиды — обладают противо-

воспалительной и антивирусной активностью.

П о к а з а н и я : применяется в составе комплексной терапии при ра-

дикулите, ревматизме, ревматоидном артрите и других системных за-
болеваниях, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, холеци-

стите, колите, нарушении обмена веществ и менструального цикла,
системном кандидозе, нарушениях иммунного статуса, герпетических
инфекциях, злокачественных процессах.

Наибольшим в Украине опытом применения манакса в клинической иммуно-

логии в качестве естественного иммуномодулятора располагает группа авторов

из Научного центра радиационной медицины АМН Украины (Д. А. Базыка и со-

авт. 1999). Под их наблюдением находились две группы больных.

I. Больные, пострадавшие вследствие аварии на ЧАЭС, с хроническими бак-

363

териальными инфекциями (затяжная пневмония, трахеобронхит, хронический

обструктивный бронхит, хронический фаринготрахеит).

Клинические и лабораторные показания:

1. Астенический синдром;

2. Субфебрильная температура;
3. Лейкоцитоз;
4. Лимфопения;

5. Нарушение субпопуляций лимфоцитов;
6. Дисиммуноглобулинемия;
7. Снижение пролиферативной активности в РБТЛ.
Авторы особо отметили, что у всех обследованных больных традиционная

антибактериальная терапия давала нестойкую ремиссию без существенных изме-
нений в иммунограмме.

Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день в течение 30 дней.
Длительность наблюдения —

месяцев.

Результаты:

Отсутствие осложнений и побочных эффектов;

2. Нормализация температуры;
3. Повышение качества жизни по индексу Карновского;
4. Повышение работоспособности;

5. Нормализация содержания Т-лимфоцитов и их пролиферативной активности;
6. Исчезновение дисиммуноглобулинемии;
7. Повышение количества естественных киллеров;
8. Желание всех больных продолжить прием препарата.
II. Больные с рецидивирующими вирусными инфекциями различной этиоло-

гии (цитомегаловирусной, вызванной гипервирусами).

Клинические и лабораторные показания:

Снижение индекса клинико-функционального состояния организма по шкале

Карновского;

2. Немотивированный
3. Самопроизвольные аборты в ранние сроки беременности;
4. Патологические изменения нервной системы;

5. Астенический синдром;
6. Персистирование процесса;
7. Неэффективность предшествующего лечения (ацикловир, противогерпети-

ческая вакцина);

8. Признаки вторичного иммунодефицита.
Курс лечения: по 90 мг 3 раза в день, от 1 до 3 месяцев.
Результаты:

Нормализация температуры тела;

2. Улучшение общего состояния;
3. Повышение работоспособности;
4. Снижение частоты рецидивов, особенно у больных с инфекцией, вызван-

ный Негрех simplex;

5. У двух пациенток с цитомегаловирусной инфекцией и спонтанными абор-

тами — рождение детей;

6. Улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Манакс назначается взрослым и детям по 1 таблетке в сутки за пол-

364

часа до еды в течение

месяцев с недельным перерывом после каж-

дого месяца. В тяжелых случаях доза увеличивается до 3 и даже до 6
таблеток в день.

Противопоказания: беременность, трансплантация органов,

возраст до

Прием препарата прекращается за 1 месяц до плани-

руемой беременности.

Побочное действие не выявлено.
Препараты корня солодки являются эффективными иммуномоду-

ляторами.

эффект солодки обусловлен присут-

ствием глицеризиновой кислоты.

Выпускаются такие препараты корня солодки, как сироп, таблетки

"Глицирам", капли в виде спиртовой официнальной настойки. Назна-
чаются с целью активации надпочечников для нормализации эндо-
кринно-иммунной регуляции. Этот механизм действия солодки реа-
лизуется усилением антивирусного и антимикробного иммунитета в
результате активации неспецифических гуморальных и клеточных им-
мунных реакций.

25.6.

Сегодня все большее внимание уделяется препаратам, оказываю-

щим иммуносупрессивное воздействие; все большее количество имму-
носупрессивных препаратов предлагаются для рассмотрения и для ис-
пользования в клинической практике не только при пересадке органов
и тканей, но и с целью лечения различных аутоиммунных заболеваний.

В 50-е годы иммуносупрессивные препараты были ограничены,

прежде всего, азатиоприном и кортикостероидами. В 60-е годы к ним

добавились антилимфоцитарная сыворотка и антитимоцитарный им-

муноглобулин. Далее, в 70-е годы произошел настоящий прорыв, ког-
да были предложены первые препараты второго поколения иммуно-
супрессоров: циклоспорин и др.

Азатиоприн

После введения в организм азатиоприн пре-

вращается в 6-меркаптопурин и в дальнейшем в 6-тиоинозинмонофос-
фат. Препараты азатиоприна способны ингибировать различные фер-
ментные системы, включая превращение центрального инозинмонофос-
фата в аденозинмонофосфат.

подавляет пролифера-

цию лимфоидных клеток преимущественно за счет снижения аденозина.

Азатиоприн представляет собой сравнительно неспецифический

ингибитор клеточной пролиферации и его эффект распространяется
не только на

но и на другие пролиферирующие клетки.

Это определяет побочное действие препарата, в частности на костный

365

мозг и печень. Следует учитывать, что потенциально азатиоприн об-
ладает мутагенным эффектом и может индуцировать хромосомные
повреждения.

Применяется в трансплантологии в суточной дозе

мг/кг мас-

сы тела.

Основной эффект кортикостероидов, в том числе

синтетических, — противовоспалительный. Более подробно о меха-
низмах противовоспалительного эффекта кортикостероидов см. спе-
циальную главу.

Циклоспорин

Был предложен как

иммуносупрессивный препарат в

г. Явлется циклическим эндека-

пептидом. Механизм действия циклоспорина чрезвычайно интересен.
Оказалось, что в клетках имеется белок — циклофиллин, с которым
специфически связывается попавший в организм циклоспорин. Обра-
зовавшийся комплекс — циклоспорин с циклофиллином — действует
на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, блокируя фосфороли-
рование транскрипции гена ИЛ-2. Таким образом, можно утверждать,
что в механизме действия циклоспорина основным является подавле-
ние продукции ИЛ-2 Т-лимфоцитами-хелперами. Этот эффект циклос-
порина объясняет тот факт, что препарат не разрушает иммунные клет-
ки, а лишь подавляет продукцию ИЛ-2. Подобный механизм действия
позволил использовать циклоспорин не только при пересадке орга-
нов, но и

лечении аутоиммунной патологии (подробней о меха-

низмах действия циклоспорина см. главу "Ревматоидный артрит").

Новая форма циклоспорина А — сандиммун неорал — получена по

новой микроэмульсионной технологии, обладает улучшенными харак-
теристиками всасывания и лучшей фармакокинетикой. При назначе-
нии данного препарата больным надо учитывать, что циклоспорин А

обладает нейро-, нефро- и гепатотоксическими свойствами.

В 90-е годы был предложен широкий репертуар иммуносупресан-

тов третьего поколения. Перечислим некоторые из них.

В 1985 г. были описаны иммуносупрессивные свойства цикличе-

ского макролида, который был выделен из микроорганизмов (Strepto-

tsukubaensis) в Японии и получил название такролимус, или FK-

506. Выпускаемый в Японии препарат, действующим началом кото-

рого является FK-506, называется програф. По механизму действия
FK-506 подобен циклоспорину.

Было установлено, что в лимфоидных клетках, в частности в Т-

лимфоцитах-хелперах, внутриклеточно имеется еще один вариант бел-

ка иммунофиллина —

Этот белок специфически внутри-

клеточно связывается с FK-506. Образовавшийся комплекс

366

блокирует фосфорилирование цитоплазматического компо-

нента, необходимого для транскрипции гена ИЛ-2. Но при этом ком-
плекс FK-506 + ФКБП-12 влияет на комплекс кальцинейрин-кальмо-

дулин.

механизм, как указывалось, характерен и для цикло-

спорина А. В механизме действия как циклоспорина, так и FK-506

предполагается также, что они влияют не только на продукцию ИЛ-2,
но и подавляют другие "ранние" гены активации Т-клеток, которые
контролируют продукцию таких цитокинов, как, например, ИЛ-3, гра-
нулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, TNF-
альфа, гамма-интерферон и др. FK-506 был предложен для использо-
вания при пересадке органов.

Токсичность FK-506 приблизительно такая же, как и циклоспори-

на А, т. е. описаны его нефро- и нейротоксичность, влияние на печень,
а также на метаболизм глюкозы.

— циклический макролид с иммуносупрессивными свой-

ствами, выделенный из микроорганизма Streptomyces hydroscopicus.
В 1989 г. был предложен для лечения при реакции отторжения переса-
женного органа. По механизму действия близок к FK-506, т. е. специ-
фически прикрепляется к белку с общим названием иммунофиллин,
имеющемуся в лимфоцитах. Однако, в противоположность FK-506,
который соединяется с

рапамицин соединяется с ФКБП-25.

Это имеет принципиальное значение, поскольку FK-506, соединяясь с

влияет на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, а ра-

памицин, соединяясь с ФКБП-25, влияет скорее на следующий этап
активации Т-клеток — соединение ИЛ-2 с одноименным рецептором.
Это, в свою очередь, приводит к подавлению сигнала трансдукции,
который индуцируется при соединении цитокина с его рецепторами
и, таким образом, происходит подавление

цикла развития

на этапе G1 фазы. Экспериментальные и клинические данные выяви-
ли очень широкий спектр воздействия рапамицина на иммунный от-
вет, опосредованный Т- и В-лимфоцитами. Было доказано,

рапа-

мицин способен подавлять in vivo реакцию отторжения. Отмечено так-
же, что рапамицин не обладает нефротоксическими свойствами.

Микофенолата мофетил (Cellcept). По структуре относится к эфи-

рам микофеноловой кислоты. При введении в организм превращается

в микофеноловую кислоту, которая является

ингиби-

тором инозинмонофосфатдегидрогеназы — ключевого фермента в
novo пути образования пуринов. Микофеноловая кислота представ-
ляет собой один из древнейших плесневых антиметаболитов, выделен-
ных из пенициллинов. Было установлено, что лимфоциты чрезвычай-
но зависимы от этого пути синтеза пуринов и то обстоятельство, что

367

микофенолата мофетил обрывает этот путь, проявляется в специфи-
ческом его действии на лимфоциты в виде антипролиферативного эф-
фекта. Существует две изоформы инозинмонофосфатдегидрогеназы:
изоформа 2 преимущественно экспрессируется в лимфоцитах и моно-
цитах и более чувствительна к действию микофенолата мофетила, по-
этому его эффект более выражен по отношению к этим клеткам. Изо-
форма 1 является главной изоформой в нейтрофилах, но действие пре-
парата на них менее выражено.

Кроме того, имеет значение тот факт, что образующаяся из мико-

фенолата мофетила микофеноловая кислота подавляет переход фуко-
зы и манозы в гликопротеины, которые являются основой селекти-

нов. Последние как молекулы адгезии ответственны за прикрепление

лимфоцитов к эндотелию и способствуют последующей трансмигра-
ции лимфоцитов в

пространство. В эксперименталь-

ных исследованиях были обнаружены очень широкие спектры действия
микофенолата мофетила на реакции, опосредованные Т- и В-лимфо-
цитами. Исследования, проведенные в клинике, показали, что препа-
рат обладает эффективным профилактическим воздействием, подав-
ляющим острую реакцию отторжения. Кроме того, использование это-
го препарата в комплексе с другими иммуносупрессивными средствами
способствует тому, что трудно поддающиеся купированию острые
кризы отторжения протекают более гладко.

Мизорибин (брединин) — выделен из культуральной жидкости

brefeldianum. По структуре представляет собой нуклеозид ими-

дазол. В 1984 г. был зарегистрирован в Японии в качестве препарата
для лечения кризов отторжения пересаженной почки.

По механизму действия мизорибин относится к ингибиторам ино-

зинмонофосфатдегидрогиназы, т. е. его действие подобно действию
микофенолата мофетила, однако селективное влияние на лимфоциты
выражено гораздо слабее. Как и азатиоприн, мизорибин является по-
тенциальным мутагеном и может вызывать хромосомные нарушения.
По всей вероятности, это связано с подавлением системы репарации
ДНК.

Бреквинар натрия — синтетический антиметаболит. По структуре —

это флюороизоквинолин, а по механизму действия — ингибитор дегид-
рооротатдегидрогеназы, являющейся ключевым ферментом de novo
пути синтеза пиримидинов. Блокируя синтез уридинмонофосфата, пре-
парат препятствует образованию уридина и цитидина, необходимых
для синтеза РНК и ДНК. С этим связан антипролиферативный эффект
бреквинара на лимфоциты. Однако действие это неселективно. Брек-
винар способен воздействовать и на другие пролиферирующие ткани

368

(костный мозг, кишечный эпителий и др.), чем связан его побочный
эффект. В частности, он может вызывать тромбоцитопению. Проведен-
ные экспериментальные клинические исследования выявили его спо-
собность ингибировать реакцию, опосредованную Т- и В-лимфоцита-
ми. Отмечено также его влияние на отторжение трансплантата in vivo.
Препарат обладает выраженной противоопухолевой активностью.

продукт Bacillus lactosporus. По

структуре он является гуанидиновым аналогом полиамида под назва-
нием спермидин. Механизм действия этого препарата пока не ясен.
Предполагается, что он связывается с внутриклеточным белком, в ка-
честве которых могут выступать белки теплового шока

Под влиянием дезоксиспергуалина подавляется созревание Т- и В-лим-
фоцитов, макрофагов, нарушается презентация антигенов антиген-
представляющими клетками. В экспериментальных исследованиях по-
казано влияние дезоксиспергуалина на Т- и В-лимфоциты, на оттор-
жение трансплантата, гуморальный и клеточный ответ in vivo. При
исследовании препарата в клинике было установлено, что с его помо-
щью можно подавить стероидрезистентную реакцию отторжения. В
Европе проведены исследования по применению дезоксиспергуалина
при лечении таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный скле-
роз, ревматоидный артрит. Препарат хорошо переносится.

Лефлюномид — синтетический иммуносупрессивный препарат, яв-

ляющийся дериватом изоксазола. Механизм действия предположитель-

но состоит в способности подавлять фосфорилирование тирозина за

счет ингибирования двух лимфоцитспецифических киназ

Однако

подчеркивается, что истинный механизм действия этого препарата
окончательно еще не установлен. Биологический механизм действия
может быть подобен к рапамицину. Экспериментальные данные сви-
детельствуют о том, что лефлюномид обладает широким спектром дей-
ствия на Т- и В-лимфоциты и способностью предотвращать развитие

аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата. Проведены
определенные клинические испытания действия препарата на разви-
тие ревматоидного артрита.

При приеме данного препарата не наблюдается выраженного по-

бочного действия. Подавление лефлюномидом фосфорилирования
тирозина приводит к подавлению передачи сигнала, воспринятого
рецепторами к ИЛ-2, внутрь клетки.

В заключение следует отметить возможность комбинирования опи-

саных препаратов с учетом их механизма действия. Так, например,
циклоспорин и

по механизму действия практически идентич-

ны, поэтому их комбинации нецелесообразны; можно ограничиться

369

применением какого-либо одного из них. Рапамицин обладает свое-
образным механизмом действия на лимфокиновый ответ. С учетом
нюансов его механизмов действия можно предположить, что он будет
усиливать иммуносупрессивный эффект циклоспорина или FK-506.

Следующие четыре препарата — азатиоприн, микофенолата мофе-

тил, мизорибин и бреквинар — можно отнести к ингибиторам синтеза
ДНК, пуриновых или пиримидиновых оснований. Азатиоприн из всех
упомянутых препаратов является наименее селективным и наиболее
токсичным, поэтому можно предположить, что в будущем его приме-
нение будет заменено другими препаратами из этого ряда. Мизори-
бин, как обладающий мутагенным эффектом, будет наименее вероят-
ным кандидатом на замену азатиоприна. Скорее всего, выбор будет
сделан между микофенолатом мофетила и бреквинаром. Вследствие
того, что действие бреквинара является не столь лимфоцитспецифи-
ческим и сопровождается более выраженными побочным эффектом,
чем микофенолата мофетил, то последний, по всей вероятности, най-
дет в будущем в клинике большее применение, особенно, учитывая
его способность подавлять экспрессию молекул адгезии.

Биологические иммуносупрессивные препараты. В середине 70-х го-

дов на рынке иммуносупрессивных препаратов появилось большое

количество поликлональных антител, направленных против Т-клеток,
тимоцитов и Т-клеточных линий либо против пула лимфоцитов, со-
держащих Т- и В-клетки. Эти препараты были получены путем имму-
низации либо кроликов, либо лошадей с помощью лимфоидных кле-
ток. Для иммуносупрессивной терапии широко использовали АЛС (ан-
тилимфоцитарную сыворотку), особенно ее глобулины — АЛГ. В
центрах трансплантации на Западе используют

— антитимоцитар-

ный глобулин. Положительные результаты при лечении острых кри-
зов отторжения обусловлены комплементзависимым цитолитическим
действием антитимоцитарных антител на Т-лимфоциты реципиента.

В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессив-

ных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин

АЛГ-Миннесота (полученный в Миннесотском университе-

те), А ТГ-Стенфррд (полученный в Стендфордском университете), прес-
симмун (Behring-Hoechst), А ТГ-фрезениус

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования

показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрес-
сивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препа-
ратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение
количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно
механизм действия поликлональных антител связывали: 1) с разруше-

370

нием клеток-мишеней под влиянием антител; 2) с нейтрализацией кле-
точных функций, "ослеплением лимфоцитов" под влиянием антител.

Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих имму-

носупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На ос-
новании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональ-
ных биологических препаратов принята фиксированная доза
мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител —
20 мг/кг. Вместе с тем, иммуносупрессивный эффект препаратов чрезвы-
чайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необхо-
димо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению боль-
шинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до

фо-

нового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным.

С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологи-

ческие препараты, полученные на основе моноклональных антител.
Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональ-
ные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего
рецептора.

В механизме действия препарата различают два момента: 1) цито-

токсический эффект, приводящий к резкому снижению количества
CD3+ Т-лимфоцитов; 2) блокирующий эффект, связанный с блокадой

антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов и

нарушением вследствие этого трансдукции сигнала при распознавании

донорских антигенов. ОКТ-3 — один из наиболее распространенных

биологических препаратов на основе моноклональных антител, нашед-
ший широкое применение в клинической практике. После первой инъ-
екции препарата в

крови резкое уменьшение количе-

ства Т-лимфоцитов отмечается буквально в течение первых

мин,

связано не только с изменением числа Т-лимфоцитов, но и с другими
эффектами, в частности перераспределением Т-клеток. Более того,
уменьшение количества CD3+ клеток не является комплементзависи-
мым, а вовлекаются и другие возможные механизмы, например усиле-
ние фагоцитоза после опсонизации Т-лимфоцитов с помощью моно-
клональных антител. Описано также усиление апоптоза Т-лимфоцитов

после введения ОКТ-3 антител. Препарат широко используется не толь-
ко при пересадке органов, но и в клинике аутоиммунных заболеваний.

К числу препаратов на основе моноклональных антител, которые

в настоящее время активно изучаются в экспериментальных и клини-
ческих исследованиях, можно отнести антитела к Т-клеточному рас-

познающему рецептору, антитела к рецептору ИЛ-2 и антитела к ад-
гезивным молекулам.

Побочное действие.

Сенсибилизация вследствие чужеродно-

371

сти моноклональных антител, которая может снижать эффект подоб-
ного рода препаратов.

2. В некоторых случаях развитие неконтролируемой иммунной суп-

рессии, которая может привести к развитию инфекционных осложне-
ний. Особенно это возможно в случаях комбинирования биологиче-
ских иммуносупрессивных препаратов с химическими.

3. При введении ОКТ-3, т. е. препаратов против CD3 структуры

может наблюдаться активация Т-

лимфоцитов.

Симулект (Novartis) — стерильный лиофилизированный порошок

для внутривенных введений и инъекций. Специфический иммуноде-
прессант, представляющий собой моноклональные антитела, направ-
ленные против альфа-цепи рецептора к ИЛ-2 (CD25), который экс-

прессируется на Т-лимфоцитах в ответ на антигенную стимуляцию.
Таким образом, ИЛ-2 не может связаться с рецептором из-за его бло-
кады и пролиферация Т-клеток предотвращается. Блокада рецептора
к ИЛ-2 гарантирована при концентрации активного вещества препа-
рата в сыворотке крови более 0,2 мкг/мл.

Показания. Эффективен в клинике трансплантации как средство

реакции отторжения. Апробирован при пересадке поч-

ки в комплексной иммуносупрессивной терапии, совместно с цикло-
спорином и глюкокортикоидами.

Дозировка: стандартная общая доза — 40 мг, вводится в два при-

ема по 20

Первые 20 мг — за 2 ч до трансплантации, вторые —

через 4 дня после нее. В случае развития реакции отторжения вторую
дозу не вводят.

Суммарная доза симулекта, по наблюдениям, колеблется от

до

мг. Согласно экспериментальным данным, препарат связывается

только с лимфоцитами и макрофагами/моноцитами. In vitro мутаген-
ного эффекта не обнаружено.

Нет данных о применении детям в возрасте до 2 лет.
Препарат безопасен, нетоксичен.
Побочное действие. Могут наблюдаться инфекции мочевых

путей, запор, тошнота, отеки, анемия, головная боль, гиперкалиемия.

Симулект редко применяется с азатиоприном, в комбинации с им-

мунодепрессантами, возможна чрезмерная иммуносупрессия.

В заключение раздела по иммуносупрессорам

кратко выде-

лить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии
используемых сегодня в клинике препаратов.

Подавление кальциевого обмена, ведущее к нарушению продук-

ции ИЛ-2 Т-клетками, — циклоспорин, FK-506 (такролимус).

372

2. Подавление синтеза нуклеотидов, снижение митоза и клональной

экспансии, которое развивается селективно в лимфоцитах под влиянием
микофенолата мофетила, либо неселективно под влиянием азатиоприна.

3. Подавление функции Т-клеточного распознающего рецептора —

моноклональные

4. Нарушение передачи сигнала от ИЛ-2 в ядро клетки за счет по-

давления рапамицином его связывания с рецепторами к ИЛ-2.

5. Множественный механизм воздействия, характерный для глико-

кортикоидов и поликлональных антилимфоцитарных глобулинов.

6. Адгезивные молекулы — интегрины и селектины, гликолизация

которых может быть подавлена под влиянием микофенолата мофетила.

7. Тирозинкиназы, ассоциирующиеся, например, с

распознающим рецептором или с цитокинами, или с другими рецеп-
торами, могут быть подавлены, в частности лефлюномидом.

Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента

характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать кли-
ницисту, использующему в своей работе иммуносупрессивные пре-
параты:

Иммуносупрессивное действие, т. е. тот терапевтический эффект,

который мы пытаемся получить, назначая больному тот или иной
препарат;

2. Неиммунная токсичность препарата, обусловленная его хими-

ческой структурой (например, нефротоксичность циклоспорина или

Этот тип воздействия препаратов необходимо учитывать при

длительном назначении поддерживающей иммуносупрессивной тера-
пи как после трансплантации, так и

аутоиммунной патологии.

3. Неадекватное подавление иммунного ответа, способствующее

развитию вторичного иммунодефицита, и, как следствие, приводящее
к возникновению инфекционных осложнений либо опухолей.

В качестве резюме приведем табл. 26, содержащую краткую инфор-

мацию о современных иммуносупрессивных препаратах.

Таблица 26. Характеристика иммуносупрессивных препаратов

Препарат

Кортикосте-

Механизм действия

Подавляет: а) продукцию провоспали-

тельных цитокинов; б) индуцибельную

фосфолипазу

в) индуцибельную цик-

лооксигеназу, индуцибельную синтетазу

NO; д) адгезивные молекулы

Усиливает: а) продукцию

б) экс-

прессию антагониста рецептора

Примечания (использо-

вание кроме трансплан-

тологии)

Более подробно см.

соответствующую

главу

373

Продолжение табл. 26

Препарат

Азатиоприн
(имуран)

Циклоспорин
А (сандиммун,
сандиммун-
неорал)

(програф)

Рапамицин
(циклический
макролид)

Микофенолат
мофетил
(cellcept)

Мизорибин
(брединин)

Бреквинар Na

Дезоксиспер-
гуалин (спер-

Лефлюномид

Механизм действия

агент, подавляет проли-

ферацию клеток, в том числе лимфоци-
тов, за счет снижения аденозина
Подавляет продукцию ИЛ-2. Циклофил-
лин + циклоспорин

кальцинейрин —

кальмодулиновый комплекс

подавле-

ние фосфорилирования транскрипции
гена ИЛ-2

Подавляет продукцию ИЛ-2. Иммуно-
филлин (белок

по-

давление фосфорилирования транскрип-

ции гена ИЛ-2
Блокирует этап связывания ИЛ-2 с ре-
цептором к ИЛ-2

Подавляет: а) образование пуринов за
счет ингибиции инозин-монофосфатде-
гидрогеназы; б) экспрессию адгезивных
молекул
Обладает сравнительно специфическим
антипролиферативным воздействием на
Т- и В-лимфоциты
Ингибитор
геназы, но в отличие от
мофетила, обладает менее выраженной
селективностью
Синтетический антиметаболит, подавля-
ет синтез пиримидинов за счет ингиби-
ции дегидрооротатдегидрогеназы. Дей-
ствие неселективно

Гуанидиновый аналог общего полиами-

да-спермидина. Подавляет:

созревание

Т- и В-лимфоцитов; б) подавляет функ-
цию антиген-представляющих клеток
Подавляет фосфорилирование тирозина.
Блокирует этап связывания ИЛ-2 с рецеп-
тором к ИЛ-2

Примечания (использо-

вание кроме трансплан-

тологии)

Обладает мутаген-
ным эффектом

Нефро-гепато- и ней-
ротоксичен. Исполь-
зуется для лечения
больных с аутоим-
мунной патологией,
бронхиальной астмой
То же

То же

Испытывается при
аутоиммунных забо-

леваниях

Обладает мутаген-
ным эффектом

Испытывался при
аутоиммунных увеи-
тах. Выражена про-
тивоопухолевая ак-
тивность
Испытывался у боль-
ных ревматоидным
артритом. Хорошо
переносится

Испытывался у боль-
ных ревматоидным
артритом

374

25.7. ИНТЕРФЕРОНЫ

Подробно механизм действия интерферона представлен в соответ-

ствующем разделе. Наиболее распространены следующие лекарствен-
ные формы альфа-интерферонов:

Лейкоцитарный человеческий интерферон — природный препарат,

используемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ в

ка-

пель. Выпускается в виде сухого порошка в ампулах по 2 мл. Доза —
по 5 капель в носовой ход 2 раза в день.

Эгиферон (Венгрия) — смесь подтипов альфа-интерферонов, полу-

чаемых после обработки лейкоцитов человека вирусом Сендай. Вы-
пускается в ампулах по 3 млн ME или в виде мази в тубах по 2 г. Пред-
назначен для инъекций или местного использования.

П о к а з а н и я : острая и хроническая форма гепатита В, герпетиче-

ские поражения роговицы, губ, гениталиев; опоясывающий лишай.

П о б о ч н о е д е й с т в и е . При длительных курсах с применением

больших доз возможно развитие транзиторной тромбоцитопении.

Велферон (Англия) — человеческий лимфобластный интерферон —

смесь подтипов альфа-интерферонов, продуцируемых лимфобластны-
ми клетками, зараженными вирусом Сендай.

Выпускается во флаконах в виде стерильного лиофилизированно-

го

с активностью 3 млн ME.

П о к а з а н и я : вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция, папилломатозные

вирусные заболевания.

П о б о ч н о е д е й с т в и е : возможен гриппоподобный синдром, вы-

раженность которого зависит от дозы.

Лаферон (Украина) — генно-инженерный человеческий рекомби-

нантный

Получен с помощью фагозависимой

генно-инженерной биотехнологии.

Выпускается в ампулах в виде сухого лиофилизированного порошка

по 1 и 3 млн ME. Растворяется в дистиллированной воде для инъекций.

П о к а з а н и я . Используется в комплексной терапии взрослых и де-

тей при заболеваниях: 1) остром и хроническом вирусном гепатите В;
2) острых вирусных, бактериальных и смешанных инфекциях; 3) ост-
рых и хронических септических заболеваниях вирусной и бактери-
альной этиологии, включая септические состояния; 4) герпетических

инфекциях различной локализации: опоясывающем лишае, кожных
герпетических высыпаних, генитальном герпесе, герпетическом кера-
токонъюнктивите и кератоувеите; 5) папилломатозе гортани; 6) рас-
сеянном склерозе; 7) злокачественных опухолях; 8) меланоме кожи и
глаза, раке почки, мочевого пузыря, яичника, молочной железы, сар-
коме Капоши, миеломной болезни.

375

Д о з и р о в к а . Острый вирусный гепатит В: внутримышечно по

1 млн

(в тяжелых случаях — по 2 млн ME) 2 раза в сутки 10 дней.

Курс можно продлить до

недель (по показаниям) либо вводить

по 1 млн ME 2 раза в неделю в течение нескольких недель.

Хронический вирусный гепатит В: внутримышечно по

млн ME

3 раза в неделю 2 месяца.

детей и новорожденных: интраназально по

капель в но-

совые ходы

раз в день

дней, для новорожденных

тыс.

МЕ/мл, для детей — 100 тыс. МЕ/мл. Можно ввести в носовые ходы
(поочередно) ватные турунды, смоченные лафероном, на

мин.

ОРВИ у взрослых: интраназально по 0,25 мл (100 тыс. МЕ/мл) в

носовых ходы

раз в день, подогреть до температуры тела.

Острый диарейный синдром у новорожденных: параректально еже-

дневные микроклизмы по 100 тыс.

Острые кишечные инфекции у детей: парентерально в дозе

тыс.

МЕ/кг массы тела 3 раза через 48 ч.

Гнойно-септические состояния, перитонит: внутривенно по

млн МЕ/сутки, одноразово. Курс —

млн ME. Возможно эндо-

лимфатическое введение.

Герпетические инфекции: А. Опоясывающий лишай — ежедневно

1 млн ME внутримышечно + 2 млн ME в 5 мл физиологического ра-

створа подкожно в несколько точек вокруг зоны воспаления в течение

дней; Б. Кожные герпетические высыпания — ежедневное внут-

римышечное или подкожное вокруг очага введение в дозе 2 млн ME,
можно применять аппликации на герпетические формы; В. гениталь-
ный герпес — ежедневно внутримышечно 2 млн ME в сочетании с ап-
пликациями на область высыпаний; Г. герпетический кератоконъюн-
ктивит — раствор 1 млн ME в 5 мл физиологического раствора зака-
пывать в конъюнктиву глаза по

капли через каждые 2 ч в течение

дней, при улучшении капать реже.

Папилломатоз гортани: внутримышечное или перифокальное в

область гортани введение

тыс МЕ/кг массы тела в день в те-

чение 20—25 дней. Курсы повторять с интервалом

месяца в те-

чение полугода, затем через

месяца еще полгода. Сочетать с ре-

тиноидами (А-витаминотерапия).

Рассеянный склероз: внутримышечно 1 млн

раза в сутки

дней, затем 1 млн ME в неделю в течение полугода.

Злокачественные опухоли: А. Меланома кожи — внутримышечное

введение по 3 млн ME в сутки, 10 дней, курсы повторять каждые 1,5
месяца в течение полугода, эндолимфатическое введение по 3 млн ME
4 раза через 48 ч с последующим введением по 1 млн ME в течение
4 дней каждый месяц; Б. Рак почки — внутримышечно по 3 млн ME в

376

день,

дней, повторные курсы каждые 3—5 недель в течение полуго-

да, затем каждые

месяца в течение года; В. Рак мочевого пузы-

ря:

ME внутрипузырно,

инстилляций, на курс — 30 млн

ME. Повторять каждые

месяца в течение

лет; Г. Рак яични-

ка — 5 млн ME внутрибрюшинно во время операции и затем 5 дней —
в дренаж. Далее внутримышечно по 3 млн ME 10 дней между курсами
химиотерапии (всего 2 курса лаферона). Общая доза — 90 млн ME в
день в течении 10 дней, повторяют каждые

месяца в течение

1,5 лет; Д. Рак молочной железы — внутримышечно 3 млн ME в день,

дней. Повторные курсы каждые

месяца в течении года, затем

месяца. Чередовать с курсами химио- или лучевой терапии; Е. Сар-

кома

— по 3 млн

в день,

дней, повторные курсы 1 раз в

месяц в течение полугода. Лечение сочетают с монохимиотерапией
проспидином; Ж. Миеломная болезнь — 3 млн ME в день, 10 дней
курсами через

месяца

раз в год. Таким образом, можно

заключить, что при злокачественных новообразованиях лаферон в ос-
новном вводится курсами по 3 млн

в день в течение 10 дней, а

курсы повторяются в течение

лет.

В самое последнее время появились данные об эффективности ла-

ферона у больных хроническим урогенитальным хламидиозом.

П р о т и в о п о к а з а н и я : длительное применение лаферона в высо-

ких дозах (3 млн ME и более), при аллергических заболеваниях и бере-
менности.

П о б о ч н о е действие. Вначале возможен кратковременный озноб,

чаще при повышенных дозах препарата. При длительных курсах иног-
да отмечается лейко- и тромбоцитопения. Может

симпто-

мокомплекс, укладывающийся в синдром повышенной утомляемости.

А (США) — рекомбинантный

Со-

здан на основе гена

доминирующего в человече-

ской популяции. В связи с этим к нему не синтезируются нейтрализу-
ющие антитела, что обеспечивает его стойкий терапевтический эффект.

Выпускается в виде лиофилизированного порошка во флаконах по

1, 3, 5, 10 или 30 млн ME; используется для внутривенного, подкожно-

го, внутримышечного, внутритканевого и внутрипузырного введения.

Хронический гепатит В, С, D (дельта), ларингопапил-

ломатоз, волосатоклеточный лейкоз, хронический миелолейкоз, мно-
жественная миелома, неходжкинская лимфома, саркома Капоши, по-

чечноклеточная карцинома, рак яичников, злокачественая меланома,
поверхностный рак мочевого пузыря, остроконечная кондилома, гри-
бовидный микоз, базальноклеточная карцинома, старческий кератоз.

Д о з и р о в к а . Хронический гепатит С: по 3 млн

3 раза в неде-

377

лю подкожно или внутримышечно в течение

месяцев, критерием

является полная нормализация печеночной АЛТ.

Хронический гепатит В: по

млн ME подкожно или внутримы-

шечно ежедневно или 10 млн

3 раза в неделю не менее 16 недель.

Всего на курс

млн ME. Критерием является снижение маркеров

HBsAg. При отсутствии улучшения после

месяцев лечения воп-

рос о назначении препарата следует пересмотреть.

Хронический гепатит D: по 5 млн МЕ/м

поверхности тела подкож-

но 3 раза в неделю или ежедневно не менее

месяцев.

Ларингопапилломатоз: по 3 млн МЕ/м

поверхности тела подкож-

но 3 раза в неделю после хирургической лазеротерапии в течение 6
месяцев и более.

лейкоз: по 2 млн МЕ/м

поверхности тела под-

кожно или внутримышечно 3 раза в неделю

месяца.

Хронический миелолейкоз:

млн МЕ/м

поверхности тела под-

кожно ежедневно или 3 раза в неделю.

Множественная миелома: 2 млн МЕ/м

поверхности тела подкож-

но 3 раза в неделю, увеличивая еженедельно до максимально перено-
симой

млн МЕ/м

3 раза в неделю).

Саркома Капоши: 50 млн МЕ/м

поверхности тела еженедельно

5 дней подряд путем внутривенной инфузии в течение 30 мин. После
9-дневного перерыва курс повторяют. Схема лечения неограничена во
времени.

Злокачественная меланома: после хирургического лечения по 20 млн

МЕ/м

поверхности

внутривенно 5 раз в неделю в течение 4 недель

со снижением дозы до 10 млн МЕ/м

, которая вводится подкожно 3 раза

в неделю в течение 48 недель. Также в виде мегадоз

млн МЕ/м

)

применяется с химиотерапией 5

в неделю в течение 3 недель.

Остроконечная кондилома: вводится в виде изотонического раствора

(10 млн ME в 1 мл стерильной воды для инъекций)

обкалываются

кондиломы в основании 3 раза в неделю в течении 3 недель с предва-
рительной обработкой места введения спиртовым раствором. Одно-
моментно обкалывают не более 5 элементов. Максимальная доза в
неделю не должна превышать

млн ME.

Базальноклеточная карцинома: применяется изотонический раствор

препарата (разведение до концентрации

млн

в 1 мл стерильной

для инъекций). Участки поражения перед введением препарата

обрабатывают спиртом. В мелкие очаги вводят 1,5 млн ME

мл

раствора) 3 раза в неделю в течение 3 недель; в крупные (более 2 см в
диаметре) — по 0,5 млн МЕ/см

поверхности тела 3 раза в неделю в

течение 3 недель.

378

Клиническая иммунология и аллергология - часть 23