Клиническая иммунология и аллергология

Третий механизм защиты иммунного характера обусловлен синте-

зом у беременной

против специфического антигена тро-

фобласта. Эти антитела продуцируются в процессе распознавания ан-
тигена TLX (см. выше) и накапливаются по мере формирования и ро-
ста плаценты. Они относятся к блокирующим антителам класса
и реагируют с антигенными детерминантами клеток трофобласта, не
повреждая его, а предохраняя от иммунных реакций со стороны мате-
ри. Этот механизм является важнейшим элементом во взаимоотноше-
ниях в системе мать — плод и основан на различиях партнеров по лим-
фоцитарным антигенам. Другими словами, в случае недостаточного
различия

сенсибилизация беременной к TLX не будет доста-

точной и блокирующий механизм за счет

не будет эффективным.

Ниже перечислены факторы, способствующие развитию иммуносуп-
рессии при нормальной беременности.

Факторы

при нормальной беременности

1. Белок ранней фазы беременности, "включающий" функцию Т-лимфоцитов-

супрессоров.

2. Антиген

сенсибилизация к которому создает необходимый фон для

развития механизмов супрессии.

3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA класса I,

препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров.

4. Наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G, способствующее:
а) созреванию Т-супрессоров;
б) подавлению функции ЕК-клеток.
5. Регуляторная роль ЕК-клеток, способствующая реализации процессов пла-

центации.

6. Супрессия функции макрофагов.
7. Барьерная функция плаценты.
8. Роль плаценты как сорбента
9. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной

иммуносупрессии за счет:

а) хорионического гонадотропина;
б) плацентарного лактогена;
в) трофобластического
г) прогестерониндуцированного фактора, который:
— подавляет функцию ЕК-клеток;
— подавляет продукцию альфа-опухольнекротизирующего фактора (ОНФ);
— усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа;
— повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора

роста бета (TGFbeta);

10. Онкофетальный альфа-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрес-

сивным потенциалом.

Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной про-

дукции:

а) интерлейкина 4;
б) интерлейкина 10.

299

в) нецитотоксического Ig

12. Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшени-

ем продукции:

а) интерлейкина 2;
б) гамма-интерферона;
в) альфа-ОНФ;
г) цитотоксических Ig G2a.

Из числа перечисленных факторов, способствующих развитию им-

муносупрессии при нормальной беременности, можно вычленить сле-

дующие основные, выработавшиеся в процессе эволюции для защиты

полуаллогенного плода от иммунной системы матери:

Отсутствие на клетках трофобласта классических антигенов сис-

темы

класса I и II;

2. Сдвиг функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток

2-го типа;

3. Иммунорегуляторная роль плаценты, обеспечивающая своеоб-

разный иммуносупрессивный фон в организме матери.

Срыв толерантности к сперматозоидам, бластоцисте и плоду воз-

никает либо на основе гормональных нарушений, проявляющихся
прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо
вследствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний,
активирующих реакции местного и системного иммунитета с участи-
ем Т-лимфоцитов-хелперов

типа. Чаще всего эти процессы проте-

кают параллельно.

Активация Т-хелперов

типа приводит к продукции провоспа-

лительных цитокинов и нарушению эндокринно-иммунных взаимо-
связей in situ в системе мать — плод. Известно, что Т-хелперы

типа,

активируя В-лимфоциты, способствуют синтезу цитотоксических IgG2,
оказывающих цитопатогенный эффект на клетки трофобласта; Т-хел-
перы 2-го типа, наоборот, способствуют синтезу блокирующих
Таким образом, развитие иммунной реакции при воспалительных про-
цессах с активацией Т-хелперов

типа препятствует становлению

одного из основных, рассмотренных выше, механизмов, защищающих
плод от иммунной системы матери.

24.2. ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ

Бесплодие в браке — важная медико-социальная проблема.
В настоящее время каждая десятая супружеская пара является без-

детной. Брак считается бесплодным, если супруги живут половой жиз-

нью без применения контрацептивов в течение двух лет и не наступает
беременность.

300

До недавнего времени для всех культур прошлого было характер-

но убеждение, что в бесплодии в браке виновна женщина. Сейчас ус-
тановлено, что фертильность (плодовитость) семьи зависит в равной
мере от репродуктивного потенциала как женщины, так и мужчины.
Чаще всего причиной бездетности семейной пары являются перене-
сенные супругами воспалительные заболевания половых органов. Из-

вестно, что 75% бесплодия в браке обусловлено хроническими воспа-

лительными процессами в органах репродукции, вызванными простей-
шими (трихомонадами), бактериальной микрофлорой (стрептококки,
стафилококки, кишечная палочка), хламидиями, гарднереллами, а так-
же недостаточно эффективным лечением при венерических заболева-

ниях (гонорея и другие специфические инфекции).

В самое последнее время было установлено, что при наличии у суп-

ругов хронических воспалительных заболеваний репродуктивных ор-
ганов в патогенезе бесплодия существенную роль играют иммунные
реакции системного и местного характера. Их нарушение обусловле-
но поломкой эндокринно-иммунных механизмов, что в результате при-
водит к развитию вторичного иммунодефицита (ВИД), усугубляюще-

го бесплодие. Возникает порочный круг: воспаление — нарушение эн-
докринно-иммунных взаимодействий — вторичный иммунодефицит.

Однако в некоторых семьях бесплодие не связано с воспалитель-

ными заболеваниями половых органов супругов. В таких случаях ин-
фертильность в браке обычно рассматривается как бесплодие неясно-
го генеза. В последние годы выяснено, что в этих случаях причиной
бездетности может быть ВИД у жены как следствие (либо причина)
какой-либо патологии, не связанной с репродуктивной системой.

Ранее считалось, что бесплодие, обусловленное иммунологически-

ми причинами, составляет всего 5% от всех случаев бездетности в се-
мье. Как правило, его связывали с антиспермальным иммунитетом —
местным конфликтом, обусловленным антителами к сперматозоидам.

При этом антителам к яйцеклетке, в частности, к ее прозрачной зоне,
внимания практически не уделяли. В последние десятилетия также было
установлено, что в редких случаях инфертильность связана с повы-
шенной степенью гистосовместимости супругов по антигенам систе-
мы

Такая форма бездетности в семье рассматривается как отно-

сительное бесплодие.

Таким образом, на данном этапе развития иммунологии считают,

что бесплодие в браке может быть обусловлено следующими иммуно-
логическими факторами: 1) вторичным иммунодефицитом у жены;
2) антиспермальным (и, вообще, антигаметным) иммунным конфлик-
том; 3) повышенной степенью гистосовместимости между супругами.

301

24.2.1. ВТОРИЧНЫЙ ИММУНОДЕФИЦИТ У ЖЕНЩИНЫ

КАК ОДИН ИЗ ФАКТОРОВ РИСКА БЕЗДЕТНОСТИ В СЕМЬЕ

Вторичный иммунодефицит может быть причиной бесплодия II,

которое проявляется привычным невынашиванием плода (выкидыши
в 1-м триместре беременности) либо бесплодия I — отсутствия зачатия.

Для выявления ВИД у женщины как единственной причины бес-

плодия в браке необходимо провести обследование обоих супругов,
чтобы исключить воспалительные процессы в органах репродуктив-
ной системы. Обычно клинический иммунолог ориентируется на пре-
доставленное супругами заключение от андролога (уролога, сексопа-
толога) и акушера — гинеколога.

В случае отсутствия воспалительных заболеваний половой сферы

проводится иммунологическое обследование супругов, которое вклю-
чает:

1. Определение иммунограммы у женщины. Если женщина дето-

родного возраста, определять иммунограмму рекомендуется либо в
середине первой фазы менструального цикла, либо не менее чем за
5 дней до начала очередной менструации;

2. Определение группы крови и резус-фактора;
3. Определение антиспермальных антител;

4. Типирование по антигенам системы HLA.

В процессе сбора

и анализа результатов исследований

клинический иммунолог еще до результатов иммунограммы может со-
ставить довольно четкое представление о том, есть ли у бесплодной
женщины вторичный иммунодефицит в результате воспалительного
процесса, не связанного с детородными органами.

Результаты иммунограммы наряду с данными анамнеза (наличие

клинических признаков иммунодефицита, жалобы, обусловленные
синдромом повышенной утомляемости, хроническая стрессовая ситу-
ация) позволяют окончательно решить, можно ли данной женщине,
страдающей привычным невынашиванием плода (в равной мере — от-
сутствием зачатия), поставить диагноз вторичного иммунодефицита.

Основные изменения в иммунограмме в таких случаях характерны

для хронической рецидивирующей инфекции и сводятся к следующе-

му: 1) существенному снижению числа Т-хелперов

400 в 1 мл);

2) значительному уменьшению иммунорегуляторного индекса (1,5 и
менее); 3) достоверному повышению (иногда — снижению) количества
В-лимфоцитов.

В таких случаях изменениям в иммунограмме, как правило, сопут-

ствует дисфункция яичников с изменением соотношения эстрогены/ге-
стагены вследствие нарушения эндокринно-иммунных взаимосвязей.

302

Вторичный иммунодефицит как причина женского бесплодия мо-

жет сопровождать воспалительные заболевания целого ряда органов
и систем (бронхов и легких, желудка и кишок, нервной системы, опор-
но-двигательного аппарата), а также протекать на фоне различных
синдромов, например, вегетососудистой дистонии, синдрома повышен-
ной утомляемости, эндокринопатии и т. д. Выраженная иммунная не-
достаточность, как правило, сопровождает также хроническую инток-
сикацию, невротические состояния, нарушения

веществ. При

ВИД на фоне обострения воспалительных процессов, в частности ви-
русной этиологии, в связи с дисбалансом в звене
ных клеток возможна активация

цитокинов, в том

числе интерферонов, что способствует активации клеточного иммуни-
тета с индукцией Т-киллеров и цитотоксических антител, способных
повредить плод на ранних этапах развития. Указанные механизмы мо-
гут иметь место при бесплодии II — привычных спонтанных абортах.

Бесплодие в связи с ВИД может быть также результатом недоста-

точной изосенсибилизации женщины к антигену TLX из-за неполно-
ценности механизма иммунологического распознавания вследствие
снижения экспрессии молекул

II класса и других рецепторов.

Причиной может быть снижение экспрессии рецептора на яйцеклетке
к антигену

представленному на сперматозоиде. Известно, что

рецептор к МА-1 очень чувствителен к разного рода воздействиям
(стрессу, токсическим веществам, и, вероятно, к медиаторам с супрес-
сорной активностью при ВИД). Вышеприведенные механизмы могут
быть характерны для бесплодия I — отсутствия зачатия.

Коррекция ВИД приводит к восстановлению взаиморегулирующих

механизмов между эндокринной и иммунной системой, вследствие чего
уменьшается число так называемых "яичниковых" выкидышей в ран-
ние сроки беременности (в первые 12 недель).

С целью иммунокоррекции проводится энтеросорбция.
Применяются также иммуномодуляторы растительного происхож-

дения

особенно препараты корня солодки, неспецифи-

ческие иммуностимуляторы и синтетические иммуномодуляторы. При
хронических вирусных инфекциях показаны препараты группы интер-
феронов. Для восстановления регуляторных механизмов между эндо-
кринной и иммунной системой как основы нормального функциони-
рования всех звеньев иммунитета, назначают эпиталамин (группа цито-
мединов), который эффективно регулирует показатели иммунограммы.
В некоторых случаях рекомендуется проводить заместительную тера-
пию препаратами иммуноглобулинов — сандоглобулином, КИП (ком-
плексный иммуноглобулиновый препарат) и др.

Специфические иммуностимуляторы — препараты тимуса, а так-

303

же миелопид (В-активин) назначаются лишь при наличии у больной
выраженных клинических и лабораторных признаков ВИД.

Существует несколько рекомендаций для клинического иммуноло-

га при обследовании и лечении бесплодной женщины с ВИД:

1. Иммунограмму женщине детородного возраста желательно не

определять в период овуляции и менструации;

2. Контрольное определение иммунограммы следует проводить не

ранее, чем через 2 месяца после лечения, так как клиническое улучше-
ние опережает коррекцию иммунитета;

3. Повторное имунологическое обследование женщины нужно осу-

ществлять каждые полгода.

Беременной женщине с отягощенным анамнезом необходимо оп-

ределять иммунограмму несколько раз в течение триместра. При этом
следует учитывать, что у нее показатели иммунорегуляторных клеток
Т-хелперов и Т-супрессоров отличаются от показателей у здоровой
небеременной женщины. Так, если в норме у человека Т-хелперов в

раза больше, чем Т-супрессоров, а иммунорегуляторный индекс

составляет

то при нормальном течении беременности количе-

ство Т-хелперов уменьшается уже в конце

триместра, и иммуноре-

гуляторный индекс не должен превышать

Повышение иммунорегу-

ляторного индекса является фактором риска спонтанного выкидыша.

24.2.2. МЕСТНЫЙ ИММУННЫЙ КОНФЛИКТ,

ОБУСЛОВЛЕННЫЙ АНТИГАМЕТНЫМ ИММУНИТЕТОМ

Традиционно иммунозависимым считается бесплодие, в основе ко-

торого лежит антиспермальный конфликт. Предполагается, что он
должен иметь место у тех

бесплодных пар, у которых причи-

ну бесплодия установить не удается, т. е. у пар с бесплодием неясного
генеза. Действительно, у 5% этих супружеских пар выявляются анти-
спермальные антитела (АСАТ) в секрете канала шейки матки, эякуля-
те и в сыворотке крови.

Сперматозоид — аллогенная для организма женщины клетка, по-

этому миллионы поступающих во влагалище сперматозоидов могли
бы сразу же "иммунизировать" женщину с развитием как гумораль-
ных реакций (продукция антиспермальных антител), так и клеточных
(накопление клона специфических Т-киллеров). Кроме того, сперма-
тозоид мог бы быть распознан как чужеродная клетка и в организме
мужчины, так как к нему не сформировалась толерантность в связи с
созреванием в яичках, огражденных от иммунной системы индивида
гематотестикулярным барьером. В норме эти явления не развиваются

из-за выраженного иммуносупрессивного свойства семенной

304

которым она обладает благодаря присутствию в ней в высокой кон-
центрации простагландинов (ПГЕ2), полиаминов (спермин и сперми-
дин), ингибитора пролиферации лимфоцитов и др.

Важно, что иммуносупрессирующим эффектом обладают сами эяку-

лированные сперматозоиды, сорбирующие на себя ингибитор проли-
ферации лимфоцитов, а, возможно, и другие ингибиторы из семенной
плазмы. Имеет значение наличие на поверхности сперматозоида SCA-
антигена (скафферина), который его покрывает и по структуре подо-
бен антигену вагинальной и цервикальной слизи женщины. SCA сор-

бируется сперматозоидами из семенных пузырьков, обволакивает и

защищает их от факторов местного иммунитета в женских половых
путях, что обеспечивает беспрепятственную миграцию сперматозои-
дов в них и оплодотворение яйцеклетки.

Индуцировать антиспермальный аутоиммунитет и, в результате —

бесплодие, могут антигены сперматозоидов и семенной плазмы. Их
обнаружено более 30 (только семенной плазме присущи 10), они изме-
няются под влиянием микробных антигенов при воспалительных за-
болеваниях органов репродукции мужчины.

Специфическими для сперматозоида являются антиген акросомы —

акрозин и антигены шейки —

Эти анти-

гены могут "запускать" местный антиспермальный конфликт при трав-
ме яичка, на что следует обращать внимание при сборе анамнеза.

На поверхности сперматозоида обнаружены антигены групп кро-

ви

хотя есть мнение, что это также результат сорбции. Это же

касается и эритроцитарных антигенов систем Rh, MNS и Р. Кроме
того, на сперматозоидах человека выявлены антигены системы HLA
I и II классов, которые с помощью моноклональных антител выявля-
ются более чем на 50% клеток. По некоторым данным, они тоже сор-
бируются из семенной плазмы.

У женщин антиспермальные антитела могут индуцироваться в про-

цессе продолжительной семейной жизни в ответ на экпрессированные
и/или сорбированные антигены сперматозоида. Из-за наличия
травм в половых путях сперматозоиды проникают вглубь тканей. При
определенных обстоятельствах женщина подвергается иммунизации
сперматозоидами. К таким обстоятельствам относятся: а) активация
местного иммунитета при воспалительных процессах; б) наличие пере-

крестных детерминант между сперматозоидами и возбудителями ра-
нее перенесенных инфекций; в) снижение иммуносупрессивных свойств
семенной плазмы партнера; г) генетическая предрасположенность им-
мунной системы к усиленному антителосинтезу.

Антитела к сперматозоидам могут циркулировать в крови, а также

305

находиться в секрете шейки матки и в секрете слизистой оболочки по-
ловых путей.

24.2.2.1: АНТИСПЕРМАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА

И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ

У мужчин местные аутоантиспермальные антитела определяются в

семенной плазме. Они представлены классами

встречают-

ся только в сыворотке крови. Иммуноглобулины приводят к мужской
стерильности либо вследствие прямого действия на сперматозоиды,

либо в кооперации с клеточными факторами (например АЗКОЦ и уси-
ление фагоцитарной активности макрофагов в репродуктивных путях).

IgG проявляют свои агглютинационные свойства в семенной плаз-

ме, если их титр превышает 1:32. При титре 1:64 сперматозоиды скле-
иваются в эякуляте хвост к хвосту. У некоторых субъектов спермаг-
глютинины прочно фиксируются на сперматозоидах и поэтому их труд-

но определить в обычном серологическом тесте. В этом случае они
выявляются в тесте непрямой

с помощью мо-

ноклональных антител.

У женщины антиспермальные антитела, кроме цервикальной сли-

зи, могут быть в отделяемом маточных труб и эндометрия. Антиспер-
мальные антитела цервикальной слизи агглютинируют сперматозои-
ды головка к головке. Эти антитела относятся к классу IgM и IgG и
оказывают влияние в присутствии комплемента. Если они синтезиро-
ваны локально, то являются IgG и IgA. Секреторный IgA "работает"
без комплемента. Иммобилизируя сперматозоиды с помощью комп-
лемента или без

(в зависимости от класса

эти антитела пре-

пятствуют их продвижению через канал шейки матки, а также угнета-
ют капацитацию.

Спермагглютинины по своему действию малоспецифичны, более

специфичными являются спермиммобилизины и спермцитотоксины.

Иммунодиагностика. Разработка методов исследования антиспер-

мальных антител дала возможность диагностировать нарушения фер-
тильности и прогнозировать результаты лечения. При отсутствии ка-
кой-либо иной видимой причины бесплодия наличие местного анти-
спермального конфликта является свидетельством иммунозависимого

бесплодия.

Существуют качественные и количественные тесты определения

иммунозависимого бесплодия. Главное условие их информативно-
сти — проведение в день овуляции.

К качественным тестам относится тест контакта спермы и церви-

кальной слизи (ТКСЦС), который объединил в себе изучение способ-

306

ности к пенетрации сперматозоидов и "сродство" к ним
слизи. В норме сперматозоиды проникают в каплю

слизи

и активно в ней мигрируют.

Количественные иммунологические тесты определения антиспер-

мальных антител требуют специальной подготовки, поэтому в дан-
ном пособии лишь кратко изложена их методика.

Сейчас для иммунодиагностики бесплодия применяют тесты спер-

магглютинации и спермиммобилизации (в последнем, фактически,
работают и спермцитотоксины).

тест Фриберга (МТФ). Проводится в

день овуляции. Как уже отмечалось, спермагглютинины мало специ-
фичны. Для повышения специфичности метода он был усовершенство-

ван путем использования контролей, а также разведения биологиче-
ских сред крови, эякулята,

слизи, что позволило более

точно диагностировать иммунозависимое бесплодие и осуществлять
контроль в динамике. В качестве контролей используются указанные
биологические среды фертильной супружеской пары.

На практике чрезвычайно важно проводить перекрестные пробы

между биологическими средами бесплодных и фертильных субъектов,

так как наличие в

слизи антиспермальных антител к

сперме донора-контроля свидетельствует о сенсибилизации женщины
к сперматозоидам и других мужчин, а не только партнера.

Тест считается положительным с сывороткой крови в титре 1:32, с

секретом шейки

1:16, с семенной плазмой в титре 1:64. В се-

менной плазме склеивание сперматозоидов происходит хвост к хво-
сту, а в

слизи — чаще головка к головке. Спермагглю-

тинины действуют без комплемента.

Изоджима {СИТ). Ставится в

день овуляции.

Для постановки СИТ используются свежеполученные цервикаль-

ная слизь, эякулят, сыворотка крови обследуемых (для определения
сывороточных спермиммобилизинов). В качестве контролей исполь-
зуется иммунная к сперматозоидам человеческая сыворотка, с которой
в присутствии комплемента в течение 1 ч инкубации при 37 °С про-

иммобилизация 90% сперматозоидов, а также нормальная

человеческая сыворотка, инактивированная 30 мин при температуре

56 °С. Исследуемые сыворотки крови мужа и жены также инактивиру-
ются. Источником комплемента служит сыворотка крови морской
свинки. Условием постановки опыта является нормальная сперма, т. е.
когда в 1 мл содержится не менее 40 млн сперматозоидов, а их под-
вижность превышает 70%.

307

Учет результатов теста проводится по числу подвижных спермато-

зоидов после экспозиции с исследуемой сывороткой крови, плазмой
эякулята и эндоцервикальной слизью. Показатель спермиммобилиза-
ции после соотношения контроля с опытом будет положительным, если
он больше 2,0.

24.2.2.2. АУТОИММУНИТЕТ К ЖЕНСКИМ ПОЛОВЫМ КЛЕТКАМ

Антитела, направленные к антигенам прозрачной зоны зиготы, как

и антиспермальные, являются причиной бесплодия, которая, по всей
вероятности, встречается с такой же частотой.

На яйцеклетке экспрессированы различные неспецифические анти-

гены, которые также определяются в фолликулярной жидкости, и спе-
цифические антигены, а также поверхностный антиген яйцеклетки.
Выделены 2 перекрестно-реагирующих и 1 видоспецифический анти-
ген Zona

Существует мнение, что аутоантитела к прозрачной зоне даже в

невысоких титрах являются причиной привычного невынашивания
плода. Таким образом, женский антигаметный аутоиммунитет может
приводить как к отсутствию зачатия, так и к бесплодию в браке в ре-
зультате привычных выкидышей.

На практике такой патогенез бесплодия можно заподозрить тогда,

когда невозможно выяснить

причину известными методами, а им-

мунная система женщины "склонна" по своему профилю к формирова-
нию аутоиммунных реакций (HLA-DR3, В8 — как один из факторов
риска; наличие ВИД, трудноподдающегося корректировке). Имеют зна-
чение наличие травм яичников в анамнезе, перенесенные вирусные ин-
фекции, случаи бесплодия у близких родственников по женской линии.

План лечения зависит от наличия антигамет-

ных антител, однако в любом случае арсенал терапевтических средств
немногочислен.

В случае наличия у женщины антиспермальных антител мероприя-

тия сводятся к следующему:

1. Предотвращение поступления спермы во влагалище, т. е. кондо-

мотерапия (coitus с презервативом) в течении

месяцев;

2. Осуществление детоксикации с помощью энтеросорбентов, а так-

же капельного вливания растворов (реополиглюкин, полиглюкин и т. п.).

Только повторные курсы лечения могут привести к положительно-

му результату. Аутоиммунный процесс к гаметам (аутоантитела к спер-
матозоидам у мужчин и к прозрачной зоне у женщин) трудно подда-
ются лечению. В данном случае необходимо прибегнуть к иммуносуп-
рессивной терапии.

308

Прием глюкокортикостероидов в качестве иммунодепрессантов не-

обходимо контролировать

и иммунограммой.

Иммунореабилитация. Для врача важно добиться исчезновения ан-

тиспермальных антител и антител к прозрачной зоне при обследова-
нии в динамике. Однако достоверным признаком иммунореабилита-

ции является беременность.

Иммунопрофилактика. Самый действенный способ — повсемест-

ное активное половое воспитание подростков с объяснением угрозы
бесплодия вследствие беспорядочных половых связей.

24.2.3. РОЛЬ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ

В ПАТОГЕНЕЗЕ СПОНТАННЫХ АБОРТОВ

В некоторых случаях причиной привычного невынашивания явля-

ется так называемый

синдром, в основе которо-

го лежит продукция аутоантител к антигенам фосфолипидов.

Фосфолипиды — это структуры, обладающие антигенными свой-

ствами, ранее известны как "кардиолипины". Кардиолипиновый ан-
тиген — это фосфолипид, который был выделен из бычьего сердца.

В связи со сродством между липидами кардиолипина и липидными

гаптенами трепонем, кардиолипин обычно используется в качестве
антигена при постановке серологической реакции Вассермана для ди-
агностики сифилиса. Необходимо помнить, что в связи с наличием в
сыворотке обследуемого антифосфолипидных антител возможна лож-
ноположительная реакция Вассермана. Это объясняется вышеприве-

денным фактом "перекреста" антигенов.

В настоящее время, кроме кардиолипина, идентифицированы и дру-

гие антигенные специфичности фосфолипидов — фосфатидилсерин и
фосфатидилинозитол, к которым выявлены соответствующие аутоан-
титела. При изучении патологии беременности, обусловленной
указанным конфликтом, эта группа антигенов условно обозначается
как "фосфолипидный комплекс".

В основе антифосфолипидного синдрома лежит развитие аутоим-

мунной реакции к фосфолипидным детерминантам, имеющимся на
мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов и нервной ткани.
Впервые этот синдром был описан у больных системной красной вол-
чанкой и был назван "антикардиолипиновый синдром". Позже было
показано, что разные признаки синдрома на фоне гиперпродукции
антител к фосфолипидам могут развиваться не только при системной
красной волчанке, но и при отсутствии достоверных клинических и
лабораторных признаков этого заболевания. В случае системной крас-
ной волчанки наличие синдрома утяжеляет течение болезни.

309

В акушерской патологии развитие антифосфолипидного синдрома

связывают с тромбозом сосудов плаценты (иногда патологический
процесс ограничивается только воспалительной реакцией в плацен-
те). Механизм тромбоза можно представить следующим образом:

— антифосфолипидный конфликт возникает вследствие

что

под влиянием какого-то инициирующего фактора (возможно, вируса)
изменяются детерминанты фосфолипидов на тромбоцитах, эндотелии
сосудов и пр.;

— инициируется гуморальный иммунный ответ: продуцируются ан-

тифосфолипидные антитела, которые связываются с антигенными де-
терминантами фосфолипидов. Формируются иммунные комплексы.
Поверхностная структура тромбоцитов или клеток сосудистого эндо-
телия изменяется, образно говоря, становится "шероховатой";

— "шероховатость" является необходимым условием для разруше-

ния ингибитора фактора XII (Хагемана), постоянно присутствующе-
го плазме. Этот ингибитор разрушается только при контакте с по-
врежденной стенкой сосуда или измененной клеткой.

— по мере того, как ингибитор разрушается, фактор Хагемана акти-

вируется, и, совместно с факторами VIII, IX, X и XI, а также с 3-им фак-
тором тромбоцитов, в присутствии ионов кальция образует кровяной
конвертин. Начинается процесс свертывания — образование тромба.

Другой возможный механизм патогенного действия антифосфо-

липидных антител — угнетение синтеза

которые яв-

ляются мощными вазодилататорами и активными эндогенными ин-
гибиторами

тромбоцитов.

Для беременных женщин с антифосфолипидными антителами ха-

рактерны привычные

аборты, причем риск гибели плода

значительно повышается с увеличением числа беременностей. В связи
с этим важное значение имеет семейный анамнез и особенности каж-
дой предыдущей беременности.

Параллельно при привычном невынашивании, обусловленном ан-

тифосфолипидными антителами, могут

антиядерные ауто-

антитела, а также т. н. "волчаночный антикоагулянт", который вклю-
чает аутоантитела к протромбину, фактору X свертывающей системы
крови и

Показано, что чаще всего при спонтанных абортах, связанных с

антифосфолипидным конфликтом, выявляются аутоантитела к кар-
диолипину. В этих случаях антифосфолипидный синдром предлагают
считать отдельным клиническим проявлением.

Отмечено, что у женщин с наличием антиядерных антител привыч-

ный аборт происходит в первом или втором триместре, а у женщин с

антителами во втором и третьем триместре; при

одновременном наличии антиядерных антител и антител к кардиоли-
пинам спонтанные аборты чаще наблюдаются в первом триместре.

Что касается лечения таких больных, то незначительные успехи

наблюдали при лечении женщин с антифосфолипидными антителами
преднизолоном и аспирином в невысоких

В последнее время

предлагается лечение данного синдрома внутривенным введением нор-
мального иммуноглобулина (например, сандоглобулин фирмы "Сан-
доз") из расчета 400 мг/кг массы тела в сутки.

24.3. ОТНОСИТЕЛЬНОЕ БЕСПЛОДИЕ.

РОЛЬ

ОСОБЕННОСТЕЙ СУПРУГОВ

ПРИ БЕСПЛОДИИ В БРАКЕ

В некоторых случаях бесплодие в браке наблюдается при отсут-

ствии всех вышеуказанных причин и в связи с этим классифицируется
как бесплодие неясного

Однако при детальном изучении выяс-

няется, что его патогенез обусловлен иммуногенетическими фактора-
ми, а именно: особенностями HLA-фенотипов супругов. Следователь-
но,

также следует рассматривать как иммунозависимое.

На практике врач-иммунолог обязан заподозрить иммуногенети-

ческую природу как бесплодия I (отсутствие зачатия), так и беспло-
дия II (наличие не менее трех спонтанных выкидышей) при отсутствии
всех вышеуказанных причин: ВИД и гормональных расстройств у
жены, антиспермальных антител у супругов. В этих случаях может на-
блюдаться значительное отклонение в степени гистосовместимости по
системе HLA между бездетными супругами по сравнению с фертиль-
ными, т. е. имеющими детей.

Для фертильных супругов обычно характерна низкая или средняя

степень гистосовместимости —

идентичных антигена системы

HLA I класса (не более), в то время как для рассматриваемого имму-
нозависимого бесплодия характерно ее повышение (3 идентичных ан-
тигена системы HLA или 2 идентичных плюс наличие подобных, т. е.
перекрестно реагирующих). По своей сути такое бесплодие в браке
носит относительный характер, так как при перемене полового парт-
нера оба супруга могут стать фертильными (способными к деторож-

дению). Поэтому часто данное бесплодие называют относительным.

Степень гистосовместимости между супругами выявляют посредст-

вом сравнения HLA-фенотипов. HLA-фенотип определяют методом ти-
пирования лимфоцитов периферической крови с помощью

теста на панели

HLA -сывороток. Каж-

311

дая сыворотка содержит антитела к определенному антигену системы

HLA. Продуцентами HLA-активных сывороток являются неоднократ-
но беременевшие и

женщины, которые иммунизируют-

ся антигенами системы HLA плода в процессе беременности и родов.

На практике в Украине чаще всего определяют HLA-фенотип мужа

и жены по антигенам I класса — классическим антигенам локусов А и
В. Степень гистосовместимости характеризуют индексом гистосовме-
стимости (ИГ), который выражается в %: при одном идентичном ан-

тигене системы HLA у супругов ИГ равен 25%, при двух — 50%, при

75% (более высокую степень гистосовместимости установить

не удавалось из-за большого полиморфизма HLA-системы).

Пример 1: фенотип жены

Al,25;

CW1;

фенотип мужа — А2,25; В5,17; CW2.

Как видно, у данной супружеской пары 2 идентичных антигена:

А25 и

таким образом, индекс гистосовместимости равен 50%.

У фертильных супругов достоверно чаще, чем у бесплодных, на-

блюдается полная гистонесовместимость, т. е. отсутствие идентичных
антигенов (ИГ = 0%) либо совместимость только по одному антигену
системы HLA. Совместимость по двум антигенам системы HLA у них
наблюдается несколько реже (45%) по сравнению с бесплодными па-
рами (55%). При этом отсутствуют подобные, перекрестно реагирую-
щие антигены. У бесплодных же, наоборот, в этих случаях, как прави-

ло, определяются и "перекресты".

Пример

фенотип

Al,2; B5,15; CW2,3;

фенотип мужа — Al,3; B15,35; CW2,4.

У данной бесплодной пары по результатам типирования выявлено

два идентичных антигена

следовательно, индекс гистосов-

местимости составляет 50%, и, кроме того, по одному перекрестно ре-
агирующему антигену (В5 и В35), что, безусловно, повышает индекс

гистосовместимости.

Подобие антигенов системы HLA заключено в аналогичной после-

довательности аминокислотных остатков в участках тяжелых цепей.
Чем длиннее эти участки, тем большее подобие антигенов. По этому
принципу такие антигены объединены в группы, которые называются
кроссреактивными группами (крег). Ниже приведены основные кросс-
реагирующие группы антигенов.

По локусу HLA-A:

А23—А24;

А10—

А34;

По локусу HLA-B:

312

Установлено, что антигены с сильными перекрестными реакциями

повышают индекс гистосовместимости на 20%, а со средними — на

10%. В вышеприведенном примере антигены В5 и В35 как раз отлича-

ются сильным перекрестным реагированием, аналогичная последо-
вательность аминокислотных остатков прослеживается на довольно
длинном участке тяжелых цепей. Следовательно, индекс гистосовме-
стимости этих супругов, вследствие наличия одного "перекреста", по-
вышается на 20% и в совокупности равен 70%.

Таким образом, в противоположность аллотрансплантации орга-

нов, успешное воспроизведение вида возможно при достаточных ге-
нетических различиях между супругами по антигенам гистосовмести-
мости системы HLA. При схожести HLA-фенотипов отца и матери не
формируется обязательная и достаточная изосенсибилизация беремен-
ной к HLA-гаплотипу мужа, поэтому отсутствует база для индукции
гуморальных и клеточных супрессорных факторов, необходимых для
благополучного вынашивания плода.

сыворотки, содержащие

к антиге-

нам

о которых упоминалось выше, как раз и являются результа-

том изосенсибилизации женщин HLA-антигенами плода (мужа) в про-
цессе нормальной беременности и родов.

24.3.1. МЕХАНИЗМЫ ИЗОСЕНСИБИЛИЗАЦИИ, ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С HLA И TLX

Иммунный супрессорный механизм при беременности развивается

за счет инициации иммунного ответа Т-хелперами 2-го типа, которые
направляют иммунную реакцию по гуморальному

и синтезиру-

ют

Последний, являясь противовоспалительным иммуносуп-

рессивным цитокином, ингибирует провоспалительные цитокины —

и ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Это обеспечивает защиту

оплодотворенной яйцеклетки, а затем плодного яйца от разрушающе-
го влияния иммунной системы матери.

Для того, чтобы иммуносупрессорные механизмы включались пос-

ле оплодотворения яйцеклетки и развивались далее, необходимо пер-
воначальное распознавание чужеродных антигенов полового партне-
ра женщины, т. е. развитие изосенсибилизации к ним. Установлено,
что изосенсибилизация возможна при достаточных различиях поло-

вых партнеров по антигенам системы

Последние, как уже ука-

зывалось, привносятся в организм женщины двумя путями: а) вслед-
ствие их сорбции на 50% сперматозоидов; б) с лимфоцитами и лейко-
цитами, всегда присутствующими в сперме.

Благодаря этому происходит интравагинальная иммунизация жен-

щины антигенами системы

мужа.

313

Индуцированные иммунизацией

являются ци-

тотоксинами. Однако они не повреждают систему мать — плод, так
как in situ в плаценте имеются факторы, инактивирующие СЗ конвер-
тазу (см. выше). Этот механизм соблюдается даже при высоком титре
антител у женщин-продуцентов

Установленная на практике целесообразность гистонесовместимости

супругов

HLA была бы непонятна, если бы не было доказано, что

изосенсибилизация женщины осуществляется также благодаря наличию
в сперме TLX — трофобласт-лимфоциткроссреагирующего антигена.

Для этого антигена характерно наличие перекрестных антигенных

детерминант на лимфоцитах мужа и на трофобласте беременной, что
имеет большое значение для развития нормальных взаимоотношений
в системе мать — плод. Как уже упоминалось, изосенсибилизация к
TLX приводит к синтезу в процессе беременности блокирующих IgG,
против специфических антигенов трофобласта. Их фиксация проис-
ходит за счет экспрессии на клетках трофобласта рецепторов к Fc-
фрагменту IgG. Замечено, что данный защитный механизм несовер-

шенен при недостаточной гистонесовместимости супругов

Другими словами, чем больше гистонесовместимость

тем эф-

фективнее изосенсибилизация женщины к TLX и тем надежнее защи-
щающий трофобласт механизм, реализуемый блокирующими IgG,.
Считается, что антигены TLX, которых пока известно 4 группы, явля-
ются родственными

Предполагают, что сходство супругов

не способствует син-

тезу блокирующих антител, и это приводит к плохой имплантации

бластоцисты.

Существует также гипотеза, согласно которой причиной самопро-

извольного аборта гомозиготных

HLA плодов могут быть рецес-

сивные полулетальные гены, сцепленные с

Таким образом, повышенная гистосовместимость по системе

препятствует изосенсибилизации женщины продуктами HLA-гапло-
типа полового партнера, что приводит к несовершенству супрессор-
ных механизмов местного характера при зачатии. В результате воз-
можно поражение оплодотворенной яйцеклетки либо нарушение им-
плантации бластоцисты в матку и ее отторжение при последующей

менструации.

Недостаточная изосенсибилизация к TLX-антигену не способству-

ет полноценному блокирующему эффекту IgG, направленному на клет-
ки трофобласта. В этом случае иммунная система матери распознает
специфические антигены трофобласта, в связи с чем может произойти
спонтанный аборт.

314

Клиническая иммунология и аллергология - часть 19