Клиническая иммунология и аллергология

реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием
у реципиента

Как уже отмечалось, мате-

риальным субстратом пресенсибилизации являются антигены систе-
мы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный
ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременно-
сти либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной
почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекра-
щается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством
того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхост-
рого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического
кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплан-
тата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о
чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электрон-
ной микроскопии.

При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела

повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного вли-
яния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по
механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием
иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровож-
дающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс
антиген — антитело, который образуется при фиксации антител на
антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует ком-
племент, результатом чего является агрессивное действие по отноше-
нию к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммун-
ное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что
приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах
трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к от-
торжению — конечному результату иммунного конфликта.

Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторже-

ния, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной те-
рапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя
категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Пато-
генез острого криза отторжения основан на принципе иммунологи-
ческого распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма —
стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный

взаимо-

действие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенси-

билизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью
и осуществление киллингового эффекта.

Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора

происходит двумя путями: прямым и непрямым.

Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде

283

пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципи-
ента

клетками самого донора. Как прави-

ло, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие
фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в
донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние,
как известно, несут молекулы

и I и II класса. Таким образом,

создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так
и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание
пептидов, представленных молекулами

II класса антигенпред-

ставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим ре-
цептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов,
представленных молекулами

I класса, экспрессированных на

лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим ре-
цептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих
лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-кле-
ток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза от-
торжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-
хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гу-
морального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание
донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т-
лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные де-
терминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клет-

ками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвую-
щие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.

Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебио-

логическом принципе: процессинг донорских антигенов и презента-

ция пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками
реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так
и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция
развивается более

и острый криз отторжения наблюдается

на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.

Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа

стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо
гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два
типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшествен-
никам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизи-
рованные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-
клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологичес-
ких исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения
является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа,
поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.

284

Схема 13

Механизмы отторжения трансплантанта

Лизис клетки-мишени Усиление функции ЕК-клеток

Повышение экспрессии

антигенов системы HLA

Продукция антител

Комплементзависимый

Усиление антитело-

зависимой клеточно-

опосредованной

АПК

донорская

клетка, имеющая фе-

нотип дендритической клетки (лейкоцит-"пассажир"); Р Fc

— рецептор к Fc

фрагменту Ig; AT — антитела;

— рецептор к ИЛ-2.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках

имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый
характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плаз-
моцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в ос-
новном зрелыми лимфоцитами.

инфильтрация макрофа-

гами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении про-
цесса отторжения, о финале иммунного конфликта.

Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отттор-

жения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет
после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недоста-
точной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического от-
торжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные
антитела к антигенам системы HLA донора. Наблюдается корреляция
между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов
с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которо-
го характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата,
при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате пре-
валируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной тка-

285

ни. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается
отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие ан-
тител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для
развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием
массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении.
Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фи-
бриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сра-
зу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата
характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосу-
дов •-— артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капил-
ляров. Вялое течение

отторжения трансплантата и по-

степенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции
трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.

22.3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ РЕЦИПИЕНТА

ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Иммунологический мониторинг после пересадки аллогенного орга-

на заключается в наблюдении за иммунной реактивностью реципиен-

с целью прогнозирования криза отторжения. Одним из наиболее

эффективных методов решения этой задачи является тонкоигольная
аспирационная биопсия, позволяющая достоверно судить о процессах
in sity, т. е. в самом аллотрансплантате. Этот метод, по сравнению с
обычной пункционной биопсией, малотравматичный и высокоинфор-
мативный. Метод тонкоигольной аспирационной биопсии с дальней-
шим исследованием клеточного аспирата с помощью гистохимических
либо иммунофлюоресцентного методов позволяет проследить в дина-
мике за изменением клеточного инфильтрата согласно механизму раз-
вития криза отторжения. При этом представительство клеток может
меняться от CD4, CD8 (Т-лимфоциты) и CD 19, CD 21 (В-лимфоциты)
до инфильтрации аллотрансплантата макрофагами (CD 80) и сегмен-
тоядерными лейкоцитами, что свидетельствует о развитии необрати-
мого острого криза отторжения.

Что касается показателей системного иммунитета, то на практике

в процессе мониторинга прежде всего учитывается количественное
соотношение CD4+ и CD8+ клеток, так называемый иммунорегу-

ляторный индекс. Известно, что у здорового человека Т-хелперов

раза больше, чем Т-супрессоров. Нормальная функция переса-

женного органа наблюдается при приблизительно равном числе этих
клеток, т. е. когда иммунорегуляторный индекс равен

Повы-

шение иммунорегуляторного индекса является фактором риска криза

286

отторжения, а критическое снижение — фактором риска инфекцион-
ного осложнения. В обоих случаях изменение иммунорегуляторного
индекса считают негативным прогностическим признаком.

При диагностике и прогнозировании криза отторжения важно ис-

следование уровня ИЛ-2 в сыворотке крови. В процессе иммунологи-
ческого распознавания и активации Т-лимфоцитов, приводящей к ин-
дукции цитотоксических (специфических) Т-киллеров, ведущая роль,
как уже указывалось, отводится именно этому цитокину. Процесс ак-
тивации Т-киллеров начинается с воздействия ИЛ-2 на специфические
ИЛ-2-чувствительные рецепторы на поверхности покоящихся Т-кле-
ток. Важное значение имеет также

— цитокин, который про-

дуцируется активированными макрофагами. Методы исследования

продукции ИЛ-1 и ИЛ-2, а также экспрессии рецепторов к ним перед
пересадкой и в раннем посттрансплантационном периоде, являются
высокоинформативными и позволяют прогнозировать в динамике ак-
тивность иммунного ответа реципиента на HLA-антигены донора.
Плохим прогностическим признаком является высокий уровень ИЛ-2
в сыворотке крови реципиента до пересадки органа.

При кризе отторжения аллогенной почки уровень ИЛ-2 повышается

как в плазме, так и в моче реципиента. Существует мнение, что повыше-
ние уровня ИЛ-2 в моче коррелирует с активностью эффекторных ци-
тотоксических лимфоцитов (Т-киллеров) в паренхиме трансплантата.

Экспрессию рецепторов к ИЛ-2 определяют с помощью метода им-

мунофлуоресцентного анализа, используя моноклональные антитела.

22.4.

ТЕРАПИЯ ПРИ

В современную схему предупреждения и лечения криза отторжения

чаще всего входят: 1) азатиоприн (имуран)— антиметаболит белко-
вого синтеза; 2) кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, гид-
рокортизон и др.; 3) циклоспорин А (сандиммун).

Азатиоприн (имуран) в основном

клеточный ответ, подав-

ляя индукцию иммунных

Назначается в дозе

мг/кг массы тела в

Кортикостероиды оказывают влияние на иммунную систему реци-

пиента, угнетая макрофаги, Т-лимфоциты, синтез комплемента и ци-
токинов. Это позволяет купировать острый криз отторжения в начале
его развития. Наиболее широко используется преднизолон. Для про-
филактики острого криза отторжения сразу же после пересадки на-
значают

мг/кг массы тела в день до стабилизации клинического

состояния реципиента; поддерживающая доза — 0,5 мг/кг. С целью

287

лечения острого криза отторжения стероиды назначают в очень высо-
ких дозах: метилпреднизолон — до 1000 мг в сутки в течение

дней.

Одним из механизмов иммуносупрессивного действия глюкокортико-
идов может быть торможение продукции

а также сни-

жение экспрессии продуктов главного комплекса
на мембране лимфоцитов (более подробно о механизмах действия гли-
кокортикоидов см. соответствующую главу).

Циклоспорин А открыл новую эру в трансплантации, которую так

и назвали — "эра циклоспорина". Началась она с 1982 г. По данным
Института трансплантологии и искусственных органов МЗ России,

двухлетнее выживание аллогенной почки с применением циклоспори-

на наблюдалось в 71% случаев по сравнению с 49% — без него. Такой
результат объясняется тем, что циклоспорин влияет непосредственно
на Т-хелперы, ингибируя продукцию ими ИЛ-2 и, таким образом, пре-
пятствует созреванию специфических Т-киллеров (CD8+ клеток). Дан-
ный механизм действия препарата обусловливает успехи трансплан-
тологии в период "эры циклоспорина" (более подробно о механизме

действия циклоспорина изложено в главе "Ревматоидный артрит").

Средняя суточная доза циклоспорина — 5 мг/кг массы тела. Учи-

тывая высокую нефро- и гепатотоксичность препарата, необходимо
следить за его содержанием в периферической крови реципиента, что

обеспечивает радиоиммунный метод с использованием наборов
sporin

Доза циклоспорина в сосудистом русле должна быть в

пределах

нг/мл, учитывая индивидуальное состояние боль-

ного в динамике. Применение циклоспорина должно сочетаться с при-
менением других иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды,
цитостатики и др.).

Для иммуносупрессивной терапии широко использовалась антилим-

фоцитарная сыворотка (АЛС), особенно ее глобулины — АЛГ, в связи
с выраженным иммунодепрессивным влиянием. В настоящее время в
центрах пересадки на Западе используют АТГ —
глобулин. Положительные результаты при лечении острого криза от-
торжения обусловлены тем, что антитимоцитарные антитела оказы-

вают комплементзависимое цитолитическое действие на Т-лимфоци-

ты реципиента. В большинстве известных центров трансплантации
применение АЛС и АТС было ограничено в связи с тем, что вслед-
ствие содержания белкового материала препараты вызывали тяжелые

аллергические реакции. Кроме того, в эксперименте было установле-
но, что антилимфоцитарные сыворотки действуют на тимус — цент-
ральный орган иммунитета, вызывая его деструкцию. Это обязывает
проявлять большую осторожность при использовании АЛС и АТС в
трансплантологии.

288

В последнее время получен препарат ОКТ-3, представляющий со-

бой моноклональные антитела против

антигенрас-

познающего рецептора Т-лимфоцитов. Благодаря блокированию ре-
цептора, Т-лимфоциты реципиента не распознают антигены донора и
иммунный ответ не развивается. Возможен и другой механизм имму-
носупрессивного влияния ОКТ-3, который реализуется благодаря ком-
плементзависимому цитопатогенному влиянию специфических анти-
тел на Т-лимфоциты (более подробно об иммуносупрессорах см. гла-
ву "Иммунотропные препараты).

Все препараты, которые используются для иммуносупрессивной

терапии, имеют свои недостатки. О токсичности циклоспорина уже
было сказано выше. Необходимо помнить, что иммуносупрессивная
терапия угнетает защитные иммунные реакции, углубляя состояние
вторичного иммунодефицита, который чаще всего имеет место у боль-
ного еще до пересадки, что в результате приводит к инфекционным
осложнениям (см. ниже).

Оценить достаточность (адекватность) иммуносупрессивной тера-

пии можно с помощью использования в динамике некоторых имму-
нологических методик, обязательно опираясь на фон — исходный уро-
вень иммунных показателей. Наиболее информативными методами
являются: 1) определение количества Т-хелперов и Т-киллеров/супрес-

количественное соотношение этих клеток (иммунорегулятор-

ный индекс), которое должно быть в пределах

22.4.1. НЕАДЕКВАТНАЯ

И ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

У РЕЦИПИЕНТОВ АЛЛОТРАНСПЛАНТАТА

Что касается потенциальных реципиентов аллогенной почки, то

уремия, которая постепенно развивается на фоне ХПН, оказывает на
организм существенное иммуносупрессивное действие. Это сопровож-

дается снижением количественных и функциональных показателей
иммунитета. Возникшие изменения исчезают приблизительно через 6

месяцев после удачной трансплантации аллогенной почки, если нет
никаких осложнений в раннем и позднем послеоперационном перио-
де. Однако состояние уремии до операции вследствие
сивного действия пагубно влияет на противоинфекционный иммуни-
тет, что приводит к развитию у реципиента различных инфекционных
осложнений. Кроме

сама иммуносупрессивная терапия снижает

защитные реакции организма реципиента. Неадекватно интенсивная
иммуносупрессивная терапия, как правило, приводит к манифестации
инфекции. Поскольку симптоматика криза отторжения и инфекцион-

289

ных осложнении имеет сходство, возникает чрезвычайно важная за-
дача дифференциальной диагностики этих состояний. Во всех случаях
при диагностике криза отторжения и дифференциальной диагностике
с инфекционными осложнениями необходимо проводить комплексное
клинико-иммунологическое обследование.

Глава 23

Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные

механизмы играют в организме важную роль задолго до появления
клинически определяемой опухоли и продолжают играть не менее важ-
ную роль после избавления от нее.

Этот постулат привел к тому, что до настоящего времени в медицин-

ских и немедицинских кругах бытует мнение, согласно которому: 1) в
организме опухолевого больного развивается тотальная иммуносупрес-
сия; 2) опухолевому больному необходимо проводить иммунотерапию.

Однако в действительности все не так просто. Сейчас установлено,

что: 1) тотальной иммуносупрессии у больных с опухолью нет; 2) имму-
нотерапия подчас дает обратный эффект, способствуя росту опухоли.

Как же разобраться в том громадном фактическом материале, ко-

торый сегодня накоплен по иммуноонкологии?

Важный вклад в развитие иммуноонкологии в Украине внесли акад.

Р. Е. Кавецкий, проф. Н. М. Бережная, Ю. А. Гриневич.

Выяснено, что опухоль формируется и растет под влиянием проти-

воположно направленных, но не взаимоисключающих иммунных ре-
акций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием меж-
ду факторами иммунного надзора с одной стороны, и пробластомны-
ми факторами, способствующими росту опухоли, — с другой.

Впервые на феномен сложного механизма взаимодействия опухоли

и организма-хозяина обратил внимание американский ученый Прен в

1971 г.

В настоящее время различают четыре группы факторов, участвую-

щих в развитии опухоли: 1) антибластомные; 2) имунорезистентности
опухоли; 3) пробластомные, подавляющие иммунитет; 4) пробластом-
ные, усиливающие рост опухоли.

Прежде всего следует сказать, что иммунная система реагирует на

появление опухолевой ткани и развивает нормальный иммунный от-
вет, формируя антибластомные иммунные факторы.

290

Антибластомные иммунные факторы

I. Клеточные:

1) Т-лимфоциты киллеры;

2) ЕК- и К-клетки;
3) активированные макрофаги.

II. Гуморальные:

1) специфические антитела;

2) интерлейкин 1;
3) интерлейкин 2;
4) фактор некроза опухолей (ФНО);
5) интерфероны.

Однако развивающаяся опухоль постоянно ускользает от иммун-

ного надзора, чему способствуют ф а к т о р ы иммунорезистентности
опухоли.

Факторы иммунорезистентности опухоли

Слабая иммунногенность опухолевых антигенов.

2. Постоянная модификация антигенов.
3. Селекция иммунологически устойчивых клеток.
4. Потеря экспрессии антигенов системы

класса I.

5. Выделение растворимых опухолевых антигенов.
6. Экспрессия на поверхности опухолевых клеток рецепторов к различным

ростовым факторам.

7. Приобретение резистентности к апоптозу: потеря рецептора к ФНО, появ-

ление на мембране FasL.

8. Продукция опухолевыми клетками ИЛ-6,

Более того, на определенном этапе развития опухоли иммунная си-

стема хозяина начинает выделять пробластомные факторы, которые:
а) подавляют иммунитет; б) способствуют усилению роста опухоли.

Пробластомные факторы, подавляющие иммунитет

1. Супрессивные вещества, продуцируемые лимфоцитами и макрофагами.

2. Блокирующие антитела.
3. Циркулирующие иммунные комплексы.
4. Простагландины
5. Интерлейкин 10.
6. Трансформирующий фактор роста бета (TGFbeta), подавляющий: а) про-

дукцию цитокинов

б) созревание Т-киллеров; в) экспрессию рецепторов

к цитокинам.

Пробластомные факторы, усиливающие рост опухоли

1. Фактор роста опухоли, продуцируемый макрофагами.

2. Интерлейкин 2.
3. Интерлейкин 6.
4. Гамма-интерферон.
5. Фактор роста сосудистого эндотелия.
6. Иммунодефицитное состояние: а) нарушение созревания Т-киллеров; б) на-

рушение функции антигенпредставляющих клеток.

291

23.1.

АНТИГЕНЫ

Известно, что переход от нормальной клетки к опухолевой (туморо-

генезис) ассоциируется с множеством физиологических изменений:

1) потерей контактной ингибиции; 2) увеличением скорости пролифе-

рации клеток; 3) изменением антигенного профиля клетки. В послед-
нем случае внутри клетки (в ядре, цитоплазме) и на ее поверхности
появляются новые антигены. Часть из них экспрессируется и попадает
в циркуляторное русло. Такие антигены, как правило, очень специфич-
ны для данной опухоли и обнаруживаются у всех больных этим видом

опухоли. Примером таких антигенов может быть простатический спе-
цифический антиген, который появляется в клетках предстательной
железы при развитии рака и может быть обнаружен в сыворотке кро-
ви на ранних этапах развития процесса. В настоящее время учеными
ведется интенсивный поиск таких опухолеспецифических антигенов с
целью их использования для ранней иммунодиагностики опухолевой
болезни. В табл. 22 перечислены некоторые из таких антигенов.

Таблица 22. Специфические антигены, выявляемые у всех больных

определенным видом опухоли

Антиген

Простатический специфический (PSA)
Белок с молекулярной массой

5,3

н. Р-53)

Плоскоклеточного рака (SCC)

СА-19-9
СА-125 . .
СА-15-3

Патология

Рак предстательной железы
Опухоль мочевого пузыря

Плоскоклеточный рак легкого, пище-

вода, прямой
Рак поджелудочной железы
Рак яичников
Рак молочной железы

Имеются другие опухолеассоциированные антигены, которые мо-

гут экспрессироваться на нормальных клетках, но, в других стадиях
онтогенеза (например в эмбриональном периоде) — это так называе-
мые онкофетальные (опухолеэмбриональные) антигены (табл. 23).

Таблица 23. Опухолеэмбриональные антигены

Антиген

Альфа-фетопротеин

Раковоэмбриональный

Бета-хорионический

гонадотропин

Патология

Первичный рак печени, герминативные опухоли яич-

ка, рак предстательной железы, цирроз печени
Рак

кишки, поджелудочной железы, реже —

рак желудка, молочной железы, легких, матки, яичника
Трофобластические опухоли матки, яичников, яичек

292

Такие антигены присутствуют в период нормального развития пло-

да на поверхности клетки, но в процессе

теряются,

вероятно, под влиянием гена-репрессора. В период развития опухоли

дерепрессируется и такие антигены вновь появляются на поверх-

ности клетки. В настоящее время обнаружение опухолеэмбриональ-
ных антигенов также используется для ранней диагностики опухолей.

23.2. ОСОБЕННОСТИ ИММУНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ

В иммунотерапии больных с онкопатологией можно выделить два

принципиально разных подхода: 1) воздействие на иммунную систе-
му больного с целью иммунореабилитации; 2) воздействие на опухоль.

Как уже упоминалось, развитие опухоли, как правило, ассоцииру-

ется с возникновением тех или иных нарушений в иммунной системе.
Следует помнить о влиянии на конкретного онкологического больно-
го, подлежащего лечению, дополнительных факторов, неблагоприятно
воздействующих на иммунитет. К ним относятся: 1) стресс; 2) опера-
ционная травма; 3) наркоз; 4) возраст; 5) степень радикального удале-
ния опухоли; 6) химиотерапия; 7) лучевая терапия; 8) степень наруше-
ния питания.

Эти факторы могут иметь место у конкретного больного как все

вместе, так и в различных сочетаниях. Все это нужно учитывать при
разработке плана иммунореабилитации.

Рекомендации относительно реализации плана иммунореабилита-

ции могут выглядеть следующим образом.

До операции: иммуномониторинг — определение иммунного ста-

туса и наличие специфического опухолевого антигена, при необходи-
мости — назначение иммуномодуляторов широкого спектра действия.

2. После операции и химиорадиотерапии: иммуномониторинг (иде-

ально: определение

ИЛ-6), детоксикация (энтеросорбция, плаз-

маферез), назначение иммуномодуляторов длительными курсами с
учетом иммунограмм.

23.2.1. СОБСТВЕННО ИММУНОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ

Это направление в иммуноонкологии по праву связывается с име-

нем американского ученого Розенберга, который впервые использо-
вал введение интерлейкина 2 больным для лечения опухолевой болез-
ни. В настоящее время в этом направлении достигнуты определенные
успехи; используются следующие варианты подхода к иммунотерапии
опухолей.

293

1. Использование цитокинов: а) интерлейкина 2; б) интерферонов;

в) комбинации цитокинов (ИЛ-2 + гамма-ИНФ;

ФНО + ИЛ-2 и

Основной недостаток — выраженные побочные

эффекты.

2. Использование иммуноцитов: а) лимфокинактивированных кле-

ток (ЛАК); б) ЛАК + цитокинов; в) лимфоцитов, инфильтрирующих
опухоль (ЛИО);

аутолимфоцитотерапии.

3. Использование цитокинов в комбинации с цитостатиками.

4. Аппликационное применение: ЛАК с малыми дозами цитокинов.
К опухолям, в отношении которых доказана эффективность имму-

нотерапии, относятся: 1) меланома; 2) рак почки; 3) неходжкинская
лимфома; 4) волосатоклеточный лейкоз; 5) рак прямой кишки; 6) рак
яичника; 7) глиома; 8) саркома мягких тканей.

Из новых подходов к иммунотерапии опухолей, которые интен-

сивно разрабатываются во всем мире, можно назвать следующие:

Введение иммунодоминантного опухолевого пептида в антиген-

представляющие клетки.

2. Превращение опухолевой клетки в антигенпредставляющую с

помощью трансфекции генов ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, гамма-ИНФ и В7.1.

Сегодня в лечении опухолевого больного обязательно должен при-

нимать участие клинический иммунолог.

Глава 24

24.1. ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМНЫХ И МЕСТНЫХ ИММУННЫХ

РЕАКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Основная особенность беременности заключается в том, что плод

по отношению к матери является генетически наполовину чужерод-
ным организмом, который до положенного срока не отторгается. Ал-
логенность (чужеродность) плода заключается в том, что все клетки
содержат помимо гаплоидного набора HLA-антигенов матери, гап-
лоидный набор HLA-антигенов отца. Созревание оплодотворенной
яйцеклетки (зиготы) до зрелого плода в наполовину чужеродном орга-
низме матери осуществляется за счет супрессорного механизма, кото-
рый развивается с первых часов после зачатия и действует до развития
родовой деятельности. Этот механизм не позволяет иммунной систе-
ме матери осуществлять иммунную атаку на плод с целью отторжения

294

на всех этапах его развития (зигота, морула, бластоциста, трофобласт,
созревающий плод).

Развивающаяся после зачатия супрессия многофакторна и форми-

руется как за счет продуктов эндокринной системы (чего не происхо-

дит у реципиента аллогенного трансплантата), так и за счет опреде-
ленных изменений системных и местных иммунных реакций. Для луч-

шего понимания механизмов, защищающих зиготу, а затем плод от
влияния со стороны иммунной системы матери, рассмотрим их эво-

люцию в процессе беременности.

Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. Впер-

вые мысль о том, что феномен оплодотворения есть реакция анти-
ген — антитело, высказал F. R. Lillie в 1912 г. В настоящее время извест-
но, что сперматозоид, наряду с другими многочисленными антигенами,
наделен антигеном

который открывается при капацитации на

внутренней поверхности супрануклеарной мембраны акросомы спер-
матозоида. На блестящей оболочке яйцеклетки для этого антигена
имеется специфический рецептор. Пенетрация сперматозоида в яйце-
клетку происходит в области прозрачной зоны (см. ниже). На яйце-
клетке есть молекулы адгезии, которые "удерживают" сперматозоид
во время контакта и способствуют фертилизации, т. е. оплодотворе-
нию. Выраженность экспрессии специфического рецептора к антигену
МА-1 непостоянна и зависит от многих факторов: эндогенные белки
могут блокировать этот рецептор, различные ферменты — удалять
("снимать") его, стрессовые факторы — подавлять его экспрессию.

Какие же иммунные механизмы создают условия для выживания и

нормального развития оплодотворенной яйцеклетки, а затем и плода,
являющегося наполовину несовместимым с организмом матери
луаллогенный трансплантат)?

Естественная толерантность женщины к сперматозоидам и блас-

тоцисте обеспечивается отсутствием (возможно, блокировкой) транс-
плантационных антигенов на гаметах (половых клетках), иммуносуп-
рессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессор-
ными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистой
оболочке Т-лимфоцитов-супрессоров, а также макрофагов с генети-
чески детерминированной сниженной функциональной активностью).

Зигота (оплодотворенная яйцеклетка) защищена от клеточного

иммунного ответа матери прозрачной зоной (zona

которая,

как и гаметы, лишена молекул HLA. Не выявлены они и в последую-
щие стадии деления оплодотворенной яйцеклетки (морула, бластоци-
ста) вплоть до имплантации последней на

день после оплодот-

ворения в гормонально подготовленную матку.

295

Однако доказано, что в норме женщина в процессе интимной жиз-

ни всегда сенсибилизируется молекулами

партнера

вследствие наличия в эякуляте некоторого количества лейкоцитов и
лимфоцитов, на которых экспрессированы эти антигены, а также бла-
годаря молекулам HLA, сорбированным на сперматозоиде.

Решающее значение в изосенсибилизации партнерши антигенным

материалом мужчины придается растворенному в эякуляте трофоб-
ласт-лимфоцитперекрестному антигену — TLX. До настоящего вре-
мени известны всего 4 группы этого антигена. Одни его эпитопы сход-
ны с HLA, другие — соответствуют таковым специфического антиге-
на трофобласта (Трф) человека.

Оплодотворение, а затем имплантация бластоцисты и дальнейшее

развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама
овуляция сопровождается пиком в крови и биологических субстратах
половых гормонов — эстрогенов и гестагенов. Сразу же после зача-
тия начинается гормональная подготовка матки к имплантации плод-
ного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способст-
вующего имплантации, бластокинина, белка ранней фазы беременно-
сти. Реагируя на эти белки благодаря наличию рецепторов к некоторым
из них, например, к белку ранней фазы беременности, Т-лимфоциты
(CD8+) активируются и проявляют супрессорную активность. Таким
образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуно-
супрессии, поддерживая толерантность матери к формирующемуся
трофобласту.

Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрес-

сию, осуществляются в течение всей беременности (до последних не-
дель) в фетоплацентарном комплексе. Реализуются они посредством
продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте,

и других

цитокинов. Эти вещества играют важнейшую роль, способствуя син-
тезу факторов роста плаценты, таких как колониестимулирующий
фактор (CSF-I) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимули-
рующий фактор (GM-CSF). Кроме

продуцируемый локально в

плаценте фактор

оказывает мощный иммуносупрессивный

эффект на ЕК-клетки, снижая их потенциал как возможных реализа-
торов выкидыша.

Как видно, в организме здоровой женщины существует генетиче-

ски запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий сни-
жение иммунных реакций к сперматозоидам, зиготе, имплантирован-
ной бластоцисте и эмбриону.

Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечи-

вает плацента. Она выполняет несколько функций.

296

Основные из них:

Обменная, или транспортная. Заключается в транспорте к плоду

(всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуци-

руемого плодом альфафетопротеина — белка с

иммуносуп-

рессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезиру-
емых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лейкоци-
тов и эритроцитов плода.

2. Барьерная функция. Заключается в предохранении эмбриона от

вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего это
сорбция

направленных к отцовскому

типу, которые не проявляют цитотоксической активности по отноше-
нию к трофобласту благодаря инактивации СЗ-конвертазы системы
комплемента.

функция. Осуществляется путем синтеза in

situ гормонов с иммуносупрессивной активностью, необходимых для
поддержания иммунологического равновесия в системе мать — плод.
Помимо отмеченных выше

и цитокинов, следует отме-

тить простагландин Е2 (ПГЕ2), хорионический гонадотропин (ХГ) и
трофобластический

ПГЕ2 начинает продуциро-

ваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на
становление супрессорного механизма, ингибируя активность рецеп-
торов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуно-
супрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу
же после оплодотворения. Это осуществляется ингибицией хориони-
ческим гонадотропином функции макрофагов путем подавления кис-
лородзависимого метаболизма, процессинга и презентации антигенов.

При беременности определенные изменения претерпевает также и

системный иммунитет. Происходит перестройка иммунорегуляторно-
го звена клеток в сторону увеличения числа Т-супрессоров и уменьше-
ния иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это проявляется уже к кон-

I триместра беременности и наблюдается до последних ее недель.

Супрессорный механизм имеет специфический характер, т. е. направ-
лен преимущественно против продуктов отцовского
а не против инфекционных агентов. Угнетающее влияние на систем-
ный иммунитет оказывает хорионический гонадотропин, так как лим-
фоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим
во многом можно объяснить уменьшение соотношения Т-хелперов и
Т-супрессоров в процессе беременности. Характерно, что максималь-
ному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации
хорионического гонадотропина в крови. Неполноценность этого ме-
ханизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с

297

привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здо-
ровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из фак-
торов риска патологии беременности.

Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды и пла-

центарный лактоген, которые содействуют максимальному повыше-
нию числа Т-супрессоров в 3-м триместре беременности.

Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доми-

нанты в сроке

недель беременности. Отмена супрессивного вли-

яния Т-клеток начинается с 37-й недели, сопровождаясь повышением
хелперного эффекта перед родами.

Вышеизложенное свидетельствует о важнейшей роли гормональ-

ных механизмов в становлении толерантности матери к плоду. Суще-
ствует несколько механизмов иммунного характера, участвующих в
этом процессе.

Первый механизм — отсутствие повреждающего влияния на плод

HLA-антител, синтезируемых матерью в результате иммунизации от-
цовским HLA-гаплотипом. Окончательно природа этой изосенсиби-

лизации не выяснена.

В настоящее время принято считать, что на клетках трофобласта

не представлены классические молекулы

ни I, ни II класса. Это

обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери.
Между тем анти-НЬА-антитела обнаруживаются у 20% первично и у
80% повторно беременных женщин. В

мере они форми-

руются в результате стимулов, указанных выше. Однако в норме, вне
зависимости от уровня в крови матери анти-НЬА-антител, они не ока-
зывают на плацентарную ткань цитотоксического эффекта. Это, как
указано выше, обусловлено присутствием на поверхности трофоблас-
та факторов, инактивирующих СЗ-конвертазу. Благодаря этому сис-
тема комплемента не активируется и цитотоксическое действие анти-
НЬА-антител не реализуется.

Второй механизм защиты обусловлен характерной особенностью

трофобласта, которая заключается в экспрессии на его клетках моле-
кул "неклассического"

локуса. Эти молекулы не представлены

на других клетках организма. Антигенам, кодируемым

локу-

сом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и мате-
рью в связи с тем, что молекулы

ингибируют рецепторы есте-

ственных киллеров (ЕК-клеток). Эти клетки в большом количестве
представлены в плацентарной ткани. Если бы не существовало такого
механизма, ЕК оказали бы киллинговый эффект по отношению к тро-
фобласту. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении пла-
центы в родах.

298

Клиническая иммунология и аллергология - часть 18