Клиническая иммунология и аллергология

21.2. ТЯЖЕЛАЯ МИАСТЕНИЯ

Тяжелая миастения (Miastenia gravis) — хроническое рецидивиру-

ющее аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием про-
грессирующей слабости и быстрой утомляемости скелетных мышц раз-
личной локализации.

Клиническая картина тяжелой миастении описана еще в 1672 г.

Т. Willis, однако современное название это заболевание получило от
F. Golly в

г. Первая тимэктомия при тяжелой миастении в качестве

терапевтической процедуры была выполнена в

г. Однако лишь в

1960

впервые D. Simpson высказал предположение об аутоиммун-

ной природе этого заболевания. Благодаря достижениям иммунологии
в последние 20 лет доказано, что основные клинические проявления
при тяжелой миастении связаны с дефицитом ацетилхолиновых рецеп-
торов на мышечном волокне в пределах

комплекса.

Тяжелая миастения сегодня представляет одно из самых доказанных

аутоиммунных заболеваний и может служить моделью для понима-
ния механизмов, лежащих в основе других аутоиммунных болезней.

Частота миастении gravis, по данным разных авторов, варьирует в

довольно широких пределах: от 0,5 до 14,2 на 100 000 населения. Ин-

тересно, что в возрасте

лет тяжелая миастения поражает чаще

женщин. После 60 лет, напротив, несколько чаще болеют мужчины.

У большинства больных тяжелой миастенией выявляются наруше-

ния тимуса: в 10% случаев макроскопически выражена

гиперпла-

зия, приблизительно у такого же числа больных обнаруживается ти-
мома, и у 70% больных гиперпластические нарушения вилочковой
железы выявляются микроскопически.

Морфофизиологической основой заболевания является уменьше-

ние количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном си-
напсе, развивающееся под влиянием аутоантител (рис. 21).

Степень уменьшения числа рецепторов к ацетилхолину коррелиру-

ет с тяжестью заболевания. Уплощается область постсинаптической
мембраны и увеличивается просвет между нервным окончанием и по-
стсинаптической мышечной мембраной.

Рецептор к ацетилхолину является гликопротеином с молекуляр-

ной массой 2,5 • 10

KD, СОСТОИТ ИЗ

5 субъединиц, расположенных вок-

руг центрального канала: альфа (2), бета, гамма, дельта и эпсилон.
Каждая из двух альфа-субъединиц имеет ацетихолинсвязывающие сай-
ты, расположенные экстрацеллюлярно в районе 192-й и 193-й амино-
кислотных последовательностей.

На альфа-субъединицах расположены главные (основные) имму-

ногенные области (эпитопы).

251

Митохондрии

Везикулы

Места

ния ацетилхолина

Рецепторы

ацетилхолина

Ацетилхолинэстераза

Антитела

к рецепторам

Норма Тяжелая миастения

Рис. 21. Нервно-мышечный синапс в норме и при тяжелой миастении.

В настоящее время рецепторы к ацетилхолину выделены, очище-

ны, выяснена их молекулярная структура, клонирован ген рецептора

для всех его субъединиц и все они получены генноинженерным спосо-

бом. Получена модель на животных и разработаны методы диагно-
стики с использованием чистых антигенов.

В основе заболевания лежит антителозависимый

механизм поражения рецепторов к ацетилхолину. Установлено, что
повреждение рецепторов под влиянием аутоантител может быть опо-
средовано тремя путями.

Связывание аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами уси-

ливает скорость деградации последних, облегчая их фагоцитоз клет-

ками моноцитарно-макрофагального ряда.

2. Образование комплекса аутоантитела — ацетилхолиновые ре-

цепторы приводит к активации системы комплемента и последующе-
му повреждению рецепторов.

3. При связывании аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами

происходит блокада последних и нарушение их функции. В этом слу-
чае аутоантитела, по-видимому, связываются не с самими специфиче-
скими сайтами на рецепторе, которые фиксируют ацетилхолин, а с им-
мунногенными областями, лежащими рядом. В последующем вследст-
вие стерических изменений блокируется способность ацетилхолиновых
рецепторов связываться с ацетилхолином. Блокирующий эффект отме-
чен у

больных. Следует учитывать, что концентрация в кро-

ви аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам не всегда коррелиру-
ет с тяжестью миастении gravis (возможно, за счет их "потребления").

Установлено, что антитела к ацетилхолину у разных больных об-

252

ладают различными свойствами: у одних более выражен эффект уси-
ления деградации, у других — блокадный и т. д. Все это обьясняется

гетерогенностью антител, связанной с самими

а также с их специ-

фичностью. Около

больных не имеют в сыворотке крови ан-

к рецепторам ацетилхолина (рАХ). Однако сыворотка таких "ан-

тителоотрицательных" больных способна влиять на функцию рАХ в
культуре клеток (т. е., в сыворотке таких больных видимо недоста-
точное количество антител, из-за того, что они все связаны).

Считают, что основная роль в аутоиммунном ответе при тяжелой

миастении принадлежит Т-лимфоцитам. Из периферической крови и
тимуса выделены Т-лимфоциты, аутореактивные к рАХ, т. е., в разви-
тии антительного ответа Т-лимфоциты играют ключевую роль, а сами
как эффекторные клетки не участвуют в разрушении рАХ, что обеспе-
чивают воспалительные клетки — макрофаги, нейтрофилы.

Доказано, что Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) больных с тя-

желой миастенией способны распознать пептиды, происходящие из
ацетилхолиновых рецепторов и расположенные в пептидсвязывающих
бороздках молекул HLA класса II антигенпредставляющих клеток.
Оказалось, что таких пептидов может быть около 30; отсюда такое
разнообразие аутоантител по их свойствам изменять функцию аце-
тилхолиновых рецепторов.

Предполагают, что антигены, индуцирующие аутоиммунный от-

вет при тяжелой миастении, расположены в тимусе, поскольку у боль-
шинства больных отмечается патология вилочковой железы.

Известно, что в тимусе имеются мышечноподобные (миоидные)

клетки, на поверхности которых есть рАХ. В тимических экстрактах,
в связи с этим, обнаруживаются альфа-субъединицы рАХ. Находясь в
тимусе, миоидные клетки могут вызывать аутоиммунный ответ либо
за счет своего разрушения и представления рАХ, либо за счет иммуно-
регуляторных нарушений и срыва толерантности. Обсуждается роль
вирусного поражения тимуса в качестве триггерного сигнала.

Еще один механизм развития заболевания — молекулярная мими-

крия — иммунный ответ на инфекционный агент, имеющий сходные
антигенные детерминанты с рАХ. Например у 40% больных антитела
к рАХ связываются с Herpes virus simplex (ГВС), поскольку рАХ и ГВС
имеют высокую гомологию, особенно альфа-субъединицы.

Важную роль играют иммуногенетические факторы. Тяжелая миа-

стения ассоциируется с

DR3 и другими HLA-антигенами. С

миастенией

ассоциируются другие аутоиммунные заболевания:

тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, си-
стемная красная волчанка, кожная патология.

253

Клиника. Основные симптомы заболевания — слабость, быстрая

утомляемость скелетных мышц с характерной локализацией. Рано вы-
являются птоз и диплопия; больные жалуются на трудность жевания и
глотания. У 85% больных имеются жалобы на общую слабость. Со
временем поражаются мышцы диафрагмы и шеи. При указанной сим-
птоматике рефлексы, чувствительность и координация не нарушены.

На основании клинико-лабораторной симптоматики заболевания

больных с тяжелой миастенией, можно отнести к четырем группам,
что подтверждает полиэтологичность заболевания.

П е р в а я г р у п п а . Самая многочисленная, составляет

об-

щего числа больных. К ней относятся молодые женщины с гиперпла-
зией тимуса и высоким титром антител к ацетилхолиновым рецепто-
рам, предъявляющие жалобы на системную мышечную слабость. В
фенотипе этих больных выявляются HLA-антигены A1B8DR3. У боль-
ных этой группы наиболее эффективным оказалось сочетание тим-
эктомии с последующей иммуносупрессивной терапией. Эффект от
тимэктомиии регистрировался не ранее, чем через 2 года после опе-
рации.

В т о р а я г р у п п а —

общего числа больных. Эту группу

составляют пожилые мужчины с атрофией вилочковой железы, низ-
кими титрами антител к ацетилхолиновым рецепторам, жалобами на

общую слабость с симптоматикой поражений глаз (птоз, диплопия). В

— антигены B7DR2. У больных этой группы наиболее

эффективным лечением оказалось сочетанное применение преднизо-
лона и азатиоприна.

Т р е т ь я г р у п п а —

общего числа больных. Характерной

особенностью больных этой группы является наличие опухоли вилоч-
ковой железы (тимомы). Антитела к ацетилхолиновым рецепторам вы-
являются непостоянно; жалобы преимущественно на общую слабость.

Взаимосвязь с HLA-антигенами не обнаружена. У больных этой груп-
пы наиболее эффективным терапевтическим подходом оказалась ти-

мэктомия. Если после операции имеется положительная динамика,
выражающаяся в улучшении мышечного тонуса — показана иммуно-
супрессивная терапия.

Ч е т в е р т а я

—

общего числа больных. У этих боль-

ных не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам, нет точ-
ных сведений о состоянии тимуса, не обнаружено взаимосвязи с HLA-

Имеются жалобы на диплопию, птоз, общую мышечную

слабость. Эффективным у данной группы больных оказалось сочетан-
ное применение преднизолона и азатиоприна.

Лечение. Антихолинэстеразные препараты— н е о с т и г м и н и пи-

254

ридостигмин

особенно в начале развития заболевания.

В большинстве случаев назначают

мг каждые

ч.

Тимэктомия. В настоящее время операция считается целесообраз-

ной у больных с прогрессирующей симптоматикой заболевания в воз-
расте, начиная от пубертатного периода и до 60 лет. Цель — индуци-
ровать ремиссию. Эффект заметен через

месяцев: у 35% (ре-

миссия); у 50% улучшение. Количество антител к ацетилхолиновым
рецепторам после операции уменьшается.

Иммуносупрессия. А. Кортикостероиды:

мг/день посте-

пенно повышая до 60 мг/день (каждые

дня на 5 мг). Через 3 меся-

ца ежеденевного приема переходят на прием через день и постепенно
(в течение месяцев — года) снижают дозу до нуля. Терапевтический
эффект наступает через

недели после начала лечения. Б. Азати-

о п

н — терапевтический эффект наступает медленно, через месяцы.

Назначают по 50 мг ежедневно в течение 1 недели. Если переносится
хорошо, дозу увеличивают до

мг/кг массы тела в день. Нужно

следить за кровью (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты), функцией
печени. В.

5мг/кг массы тела

в день, разделив на 2 приема в день, в течение

недель. Более

подробно об этом препарате см. раздел "Ревматоидный артрит".

Хорошие результаты получены при использовании плазмафереза.

с помощью которого вместе с плазмой из организма удаляются ауто-
антитела, после чего, как правило, наступает ремиссия.

Согласно данным литературы, эффективным является внутривен-

ное введение нормального иммуноглобулина человека; на курс лече-

ния — 400 мг/кг массы тела в день в течение 5 дней.

21.3. РАССЕЯННЫЙ МНОЖЕСТВЕННЫЙ СКЛЕРОЗ

Рассеянный множественный склероз — хроническое аутоиммунное

интермиттирующее заболевание, характеризующееся прогрессирую-
щим нарушением неврологических функций, обусловленных демиели-

процессом в центральной нервной системе. Впервые кли-

ническая картина заболевания была описана Шарко (Charcot) в
Спустя почти 100 лет после разработки модели экспериментального
аллергического энцефаломиелита была выдвинута иммунная гипоте-
за патогенеза рассеянного множественного склероза.

Существуют определенные факторы риска развития заболевания.

всего болеют молодые женщины (кавказоидной рассы), в отда-

ленных от экватора географических зонах, имеющие в своем HLA-

фенотипе следующие антигены: DR2, В7, А2, DQB1 и DQA1.

255

Иммунопатогёнез. В настоящее время принято считать, что рассе-

янный множественный склероз относится к аутоиммунным заболева-
ниям. В иммунопатогенезе заболевания принимают участие клеточ-
ные и гуморальные факторыиммунитета, а одним из основных специ-
фических антигенов, против которого направлен аутоиммунный ответ,
является основный белок миелина (ОБМ). В пользу такой точки зре-
ния на патогенез свидетельствуют следующие факты:

В организме больных выявляются аутоиммунные аутоантитела

и сенсибилизированные Т-лимфоциты, направленные против основ-
ного белка миелина;

2. Введение животным основного белка миелина вызывает разви-

тие у них экспериментального аллергического энцефаломиелита, близ-

кого по клинико-морфологическим признакам к рассеянному множе-
ственному склерозу;

3. Выявлена достоверная взаимосвязь между иммуногенетически-

ми особенностями организма по системе HLA и предрасположенно-
стью к заболеванию рассеянным множественным склерозом;

4. Показан положительный эффект иммунотерапии больных с рас-

сеянным множественным склерозом.

Долгое время центральная нервная система считалась привилеги-

рованным местом в организме, защищенном от иммунного надзора с
помощью гематоэнцефалического барьера. Сегодня известно, что эн-
дотелиальные клетки капилляров мозга, составляющие основу гема-
то-энцефалического барьера, отличаются от таковых системных ка-
пилляров. Они богаты митохондриями, иногда имеют пиноцитарные
везикулы и обладают способностью тесно контактировать друг с дру-
гом, демонстрируя высокую электрическую резистентность. Кроме
того, они часто контактируют с астроцитами, которые способны ре-
гулировать проницаемость эндотелиальных клеток.

В настоящее время принято считать, что гематоэнцефалический

барьер скорее является двунаправленной регуляторной мембраной
между кровью и мозгом, чем непроницаемым барьером, как это пред-
ставлялось ранее. Эндотелиальные клетки селективно пропускают в
мозговую ткань такие питательные вещества, как сахара и аминокис-
лоты. Кроме

они защищают мозговые клетки от сильных откло-

нений в концетрации нейтротрансмиттеров и ростовых факторов. Спо-
собность к тесному контакту эндотелиальных клеток между собой
препятствует проникновению на территорию центральной нервной си-
стемы лейкоцитов. Под влиянием различных факторов, в том числе и
при развитии аутоиммунных заболеваний, такая способность эндоте-
лиальных клеток нарушается. Например развитие воспаления (инфек-

256

ционного или асептического) характеризуется лейкоцитарной инфиль-
трацией и усилением сосудистой проницаемости.

Важную роль в понимании иммунопатогенеза демиелинизирующих

заболеваний нервной системы, в том числе и рассеянного множествен-
ного склероза, внесла разработка экспериментальных моделей, в част-
ности, экспериментального аллергического энцефаломиелита.

В настоящее время принято считать, что первым этапом

заболевания является прохождение через гематоэнцефалический ба-
рьер активированных Т-лимфоцитов. Такие активированные Т-лим-
фоциты относятся к клеткам памяти, поскольку на их поверхности
присутствует соответствующий маркер, а также адгезивные молекулы
семейства интегринов. За счет адгезивных молекул такие Т-лимфоци-
ты прикрепляются к соответствующему рецептору на

клетке и проникают из капилляров в ткань мозга. Установлено, что
этот процесс зависит от активации Т-клетки, но не от ее специфично-
сти, т. е., гематоэнцефалический барьер может преодолеть любая ак-
тивированная клетка и совсем не обязательно при этом, чтобы такая
Т-клетка была специфична по отношению к основному белку миели-
на. Известно, что миелиновая оболочка имеет несколько так называе-
мых энцефалитогенных антигенов, иммунный ответ к которым может
быть причиной развития демиелинизации. Самым главным антигеном,
причинная роль которого доказана в развитии рассеянного
является основный белок миелина (ОБМ), на долю которого приходит-
ся от 10 до 30% белков миелина. Этот белок играет важную роль в

организации, сборке и поддержании целостности миелина; от него за-
висит степень миелинизации, толщина миелина и его стабилизация.
Известно, что этот белок обладает высокой энцефалитогенной актив-
ностью за счет наличия в молекуле белка нескольких антигенных де-
терминант, расположенных в разных регионах аминокислотных ос-
татков (44—89,

85—99 и др.).

Если среди тех Т-лимфоцитов, которые проникли через гемато-эн-

цефалический барьер, есть Т-хелперы (CD4+ клетки), специфические
по отношению к антигенам центральной нервной системы, в частно-
сти, к ОБМ, они реактивируются in situ под влиянием антигенов мие-
лина, которые в виде пептидов презентируются им молекулами
класса II антигенпредсталяющих клеток, имеющихся на территории
центральной нервной системы (макрофаги, микроглия и, возможно,
астроциты). Это приводит к второй волне воспалительных признаков
заболевания. На этом этапе важную роль в развитии воспаления игра-
ют провоспалительные цитокины и хемокины (см. соответствующий
раздел). Цитотоксические Т-лимфоциты, специфические по отноше-

257

нию к миелиновым антигенам, сами по себе, без участия лейкоцитов,
неспособны вызвать развитие экспериментального аллергического
энцефаломиелита. Кроме того, важную роль в иммунопатогенезе де-
миелинизирующих заболеваний играют также аутоантитела, которые
проникают в мозг за счет усиления проницаемости эндотелия.

В последние годы наиболее популярными теориями, объясняющи-

ми срыв толерантности, приводящей к развитию рассеянного множе-
ственного склероза, являются теории молекулярной мимикрии и ак-
тивации аутореактивных Т- и В-лимфоцитов под влиянием суперан-
тигенов (см. соответствующий раздел). Как уже упоминалось, несмотря
на индукцию иммунной толерантности, в организме в норме присут-
ствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты. Они могут быть активи-
рованы под влиянием как неспецифического

так и не-

специфических стимулов, сохраняя при этом свою специфическую ауто-
реактивную направленность. Такие активированные Т-лимфоциты
приобретают фенотип клеток памяти и подвергаются клональной эк-
спансии, т. е. пролиферируют и увеличиваются в количестве, способ-

ном вызвать развитие аутоиммунного ответа. В эксперименте показа-
но, что в начальной фазе развития демиелинизирующего процесса толь-
ко такие активированные аутореактивные лимфоциты мигрируют
через эндотелиальные клетки интактного

барьера.

Исследования последних лет показали, что пептиды различных ин-

фекционных возбудителей обладают гомологией (подобием, молеку-
лярной мимикрией) с иммунодоминантным эпитопом ОБМ, располо-
женным в регионе

аминокислотной последовательности. Такое

сходство позволяет микробным пептидам активировать аутореактив-
ные Т-лимфоциты. Достоверно чаще это встречается в том случае, когда
в HLA-фенотипе присутствует антиген

Установлено, что у HLA-

индивидуумов аутореактивные к ОБМ Т-лимфо-

циты могут активироваться следующими микробными пептидами: а) из
ДНК-полимеразы вируса Эпштейна — Барра; б) из гемагглютинина ви-
руса гриппа типа А; в) из ДНК-полимеразы вируса герпеса простого.

Исходя из этого понятно, почему рассеянный множественный скле-

роз часто развивается после заболеваний, которые вызываются пере-
численными выше вирусами. У индивидов, несущих иные HLA-анти-

например

аутореактивные Т-лимфоциты активиру-

ются иными микробными пептидами. Все это подтверждает важную
роль инфекции в срыве толерантности и укладывается в современные
представления о важности молекул главного комплекса гистосовме-
стимости в развитии иммунного ответа вообще и аутоиммунитета, в
частности. Известно, что до 40% новых случаев рассеянного множе-
ственного склероза развивается после вирусных заболеваний.

258

Имеются также данные о том, что CD3-cTpyKTypa Т-клеточного

рецептора имеет сходство с определенным

участком молекулы ОБМ. При образовании антител к ОБМ после-
дние, связываясь с

активируют Т-лимфоциты, кото-

рые в свою очередь лизируют

структуры и повреж-

дают мозговую ткань.

Клиника. Развитие заболевания, как правило, связывают с перене-

сенными инфекциями, поствакцинальными аллергическими реакция-
ми, травмами, психоэмоциональным напряжением; иногда оно возни-
кает без видимой причины. Характерными симптомами заболевания

являются: неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, скан-

дированная речь и нарушения моторики, тремор, нистагм, отсутствие
или ослабление рефлексов передней брюшной стенки, парестезии, преж-
де всего в области дистальных отделов конечностей, нарушения моче-

испускания. Довольно часто указанные симптомы сочетаются с нару-
шениями

Заболевание отличается ремиттирующим течением. Периоды обо-

стрения длятся от нескольких часов до нескольких недель и появляют-
ся с интервалами от нескольких недель до нескольких лет. С каждым
новым обострением заболевания необратимые изменения в централь-
ной нервной системе нарастают.

Морфологически для рассеянного множественного склероза харак-

терно образование достаточно плотных очагов демиелинизации — бля-
шек, иногда размером до нескольких сантиметров. Как правило, оча-
ги демиелинизации выявляются по периферии желудочков мозга, в суб-

кортикальной зоне белого вещества, мозжечке, в шейных и поясничных
сегментах спинного мозга. Обычно периферическая нервная система
не страдает. В свежих случаях периваскулярно отмечается наличие ха-
рактерной воспалительной инфильтрации лимфоцитами, плазматиче-
скими и микроглиальными клетками.

признаки. У больных рассеянным склерозом

обнаружены следующие нарушения иммунного статуса:

Повышение функции Т-хелперов

2. Снижение функции Т-супрессоров
3. Изменение иммунорегуляторного индекса;
4. Снижение функции ЕК-клеток;
5. Усиление продукции альфа-ФНО,

и гамма-ИНФ;

6. Повышение титра антител к ОБМ, различным вирусам — кори,

краснухи, простого герпеса и др.;

7. Увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов;
8. Появление лимфоцитов, сенсибилизированных к ОБМ.

259

Установлена роль иммуногенетических факторов в развитии рас-

сеянного множественного склероза. Показана ассоциация между пред-
расположенностью к заболеванию и наличием в HLA-фенотипе анти-
генов DR2, DQA1 и

Ремиттирующее течение ассоциируется с

наличием в HLA-фенотипе антигенов A3, В7 и DR2, а прогрессирую-
щее —

B8 и DR3. Участие HLA-DR антигенов в патогенезе рассе-

янного множественного склероза объясняют их способностью связы-
вать и

для распознавания энцефалитогенные эпитопы

основного белка миелина (в частности,

между

амино-

кислотными последовательностями). Большой вклад в понимание им-
мунных механизмов развития рассеянного склероза вообще и роли
HLA-фактора в частности, внесли работы Л. И. Соколовой.

Лечение. Ведущая роль в лечении рассеянного склероза в последние

годы отводится иммунотропным препаратам. Из них наиболее широ-
ко применяются

При обострении демиелинизирую-

щего процесса рекомендуют назначать высокие дозы кортикостерои-
дов: по

преднизолона на 1 кг массы тела в сутки внутривенно.

Другие авторы отдают предпочтение терапии метилпреднизолоном.
При такой терапии обычно через

дней наступает положитель-

ный эффект у

больных (Л. И. Соколова).

После этого рекомендуют переходить на, прием преднизолона

внутрь с учетом биологических ритмов. В отношении необходимых
дозировок кортикостероидов единого мнения нет. Одни авторы отда-
ют предпочтение альтернирующей схеме назначения преднизолона в
лимитированных дозах

м/кг массы тела;

мг в сутки),

другие — в высоких, третьи предлагают определять индивидуальную
дозу в зависимости от клинических проявлений и результатов допол-
нительных исследований.

Несмотря на многолетнее и обоснованное использование кортико-

стероидных препаратов при рассеянном множественном склерозе, по
разным причинам они остаются средствами выбора, уступая порой
цитостатикам или эфферентным методам лечения. В связи с избыточ-
ным накоплением в крови больных рассеянным склерозом продуктов
распада миелиновой оболочки, циркулирующих иммунных комплек-
сов и аутоантител в последние годы достаточно широко используют-
ся эфферентные методы лечения. Они обеспечивают неспецифическую
коррекцию иммунологических нарушений, способствуют улучшению

показателей Т-системы иммунитета и элиминации ЦИК, уменьшению
кортизолрезистентной популяции лимфоцитов. При рассеянном мно-
жественном склерозе применяются различные варианты, в частности,

плазмаферез, гипербарическая оксигенация.

260

Проведение гемосорбции на гранулированных сорбентах и энте-

росорбции гранулированными углями у больных с демиелинизиру-
ющими заболеваниями приводило к улучшению в неврологическом
статусе, урежению рецидивов заболевания, повышению количества
функционально активных Т-лимфоцитов и уменьшению числа В-лим-
фоцитов, снижению уровня холестерина. Наибольшая эффективность

была отмечена в стадии обострения заболевания.

Достаточно широкое применение получили иммуностимуляторы,

влияющие на различные звенья иммунной системы. Из них обычно
используют иммунотропные препараты центральной регуляции имму-

препараты тимуса, костного мозга: тактивин,тималин,

миелопид. Однако в работах, посвященных изучению эффективно-
сти указанных препаратов при рассеянном склерозе, отсутствовали

контроли для достоверных выводов.

В последние годы большое внимание уделяется изучению примене-

ния в лечении больных рассеянным множественным склерозом препа-
ратов интерферона с учетом их иммуномодулирующего и противови-
русного действия. Первые сообщения свидетельствовали о неудачном
применении гамма-интерферона, приведшем к обострению заболева-
ния. Хотя интерферон плохо проникает через неповрежденный гема-
тоэнцефалический барьер, его внутривенное введение больным рассе-
янным множественным склерозом активировало целый каскад имму-
нологических реакций и привело к активации аутоиммунного ответа
на миелин в центральной нервной системе, т. е. спровоцировало обо-
стрение заболевания.

Наряду с отказом от применения гамма-интерферона, в последние

годы появились работы об эффективности использования при этом
заболевании альфа-интерферона и, особенно, бета-интерферо-
на. Считают, что как иммуномодулятор, бета-интерферон снижает
активность Т-клеток, уменьшает экспрессию HLA-молекул, частично
восстанавливает супрессорную функцию у больных рассеянным скле-
розом и подавляет выработку токсичных для

лим-

фотоксина, фактора некроза опухолей и гамма-интерферона. Вместе с

тем, появились сообщения о том, что бета-интерферон не оказывает

влияния на образование цитокинов после длительного его примене-
ния (возможно из-за его нейтрализации продуцирующимися против
него антителами). Клинический эффект применения бета-интерферо-
на заключается в уменьшении числа и выраженности обострений, а
также в замедлении прогрессирования заболевания. Однако, этот пре-
парат показан, в основном, больным с негрубыми нарушениями не-
врологических функций при ремиттирующем течении.

В последние годы понимание тонких механизмов передачи инфор-

261

мации об антигене с помощью специфических пептидов, локализую-
щихся в пептидсвязывающихся бороздках молекул главного комплек-
са гистосовместимости (см. соответствующий раздел), привели к раз-
витию нового направления в иммунофармакологии. Оно основано на
получении с помощью высоких технологий искусственных пептидов,
которые во многом повторяют по своему аминокислотному составу
пептиды естественные, с последующим применением полученных ис-
кусственных пептидов в качестве препаратов для специфической им-
мунотерапии. В этом направлении в недалеком будущем ожидается
большой прогресс, особенно в лечении аутоиммунных заболеваний.
По мнению ученых с помощью таких препаратов появляется надежда
на излечение многих заболеваний, в основе которых лежит органо-
специфический аутоиммунный процесс.

Первым из числа таких препаратов был

1 (копаксон, гла-

тирамерацетат), который представляет собой стерильную лиофилизи-
рованную смесь синтетических полипептидов, состоящих из 4 амино-
кислот, представленных в разных пропорциях и случайной последо-
вательности: L-глютаминовая кислота, L-аланин, L-тирозин и L-лизин.
Этот синтетический полипептид был получен в начале 70-х годов как
аналог основного белка миелина для создания экспериментального
аллергического энцефалита. Однако вскоре было выявлено, что копо-

не вызывал экспериментальный аллергический энцефалит ни

при каких условиях, а наоборот ингибировал и даже предупреждал
его развитие. Как выяснилось,

был синтезирован таким

образом, что по своим иммунохимическим свойствам он был похож
на

пептид основного белка миелина — главный энце-

фалитогенный аутоантиген, включающий иммунный механизм разви-
тия рассеянного склероза.

По мнению исследователей,

осуществляет свое дей-

ствие, функционируя как специфический иммуномодулятор непосред-
ственно в очаге поражения. Этот препарат, будучи пептидом, сход-
ным с нативным пептидом основного белка миелина, за счет конку-
ренции связывается с молекулами гистосовместимости класса II на

антигенпрезентирующих клетках. Последующая презентация такого
пептида Т-лимфоцитам приводит к подавлению пролиферации Т-лим-
фоцитов хелперов 1 типа и снижению продукции провоспалительных
цитокинов. Кроме того, введение

приводит к усилению

функции Т-лимфоцитов хелперов 2-го типа. Пройдя через гемато-эн-
цефалический барьер и реактивируясь под

основного белка

миелина, Т-хелперы 2-го типа продуцируют антивоспалительные ци-
токины, что ведет к супрессии

Т-лимфоцитов, сенси-

билизированных к основному белку миелина, а также к другим мие-

262

линовым энцефалитогенным антигенам. Все это в конечном итоге спо-
собствует прерыванию процесса демиелинизации. Таким образом, су-
щественным отличием действия

является его миелинс-

пецифическая направленность без выраженного влияния на общий
иммунный ответ.

За последние годы изучено (в том числе с помощью двойных сле-

пых плацебо-контролируемых исследований) влияние копаксона (ко-
полимера-1) на динамику заболевания у больных с ремитирующим и
прогрессирующим течением рассеянного множественного склероза,
показано уменьшение выраженности обострений, замедление прогрес-
сирования процесса и инвалидизации пациентов, Наиболее целесооб-

разным рекомендовано применение этого препарата на ранних стади-
ях реммитирующего течения рассеянного множественного склероза.

Важно помнить, что первые существенные субъективные и объек-

тивные показатели эффективности лечения копаксоном чаще всего
регистрируются к

месяцам лечения.

В последние годы предприняты попытки использования копаксо-

на per os. Результаты первой фазы клинических испытаний показали
эффективность такого способа введения препарата.

21.4. РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Ревматоидный артрит (РА) — это системное хроническое аутоим-

мунное заболевание, характеризующееся развитием воспаления сино-
виальной оболочки, что клинически проявляется в первую очередь
эрозивным поражением суставов, а в дальнейшем — развитием висце-
ропатий. РА — одно из наиболее распространенных заболеваний, по-
ражающих суставы, в среднем им страдает около 1% населения плане-
ты. Пик заболеваемости РА приходится на возрастной период между

35 и 45 годами; в среднем в 3 раза чаще болеют женщины. Заболева-
ние является причиной ранней инвалидизации и смертности, сопряже-

но с большими социальными и экономическими затратами как для
больного, так и для общества. Это прямые затраты на медицинское

непрямые затраты, связанные с потерей трудоспособ-

ности, а также такие труднооценимые затраты как боль, хроническая
усталость, беспомощность, потеря способности к самообслуживанию
и другие психологические Проблемы. Расчеты, проведенные американ-
скими учеными, показали, что ежегодная сумма всех прямых затрат
на медицинское обслуживание одного больного с классическим серо-
положительным артритом составляет от 5 до 7 тыс. американских дол-
ларов (Т. Pinkus, 1995 ).

263

Клиническая диагностика. Характерным клиническим признаком РА

является симметричное поражение мелких суставов рук и ног, прояв-
ляющееся болью, припухлостью и скованностью по утрам.

Для установления диагноза используют следующие критерии, раз-

работанные Американской ревматологической ассоциацией:

1. Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч до пол-

ного восстановления подвижности;

2. Артрит, характеризующийся отечностью мягких тканей вокруг

трех или более суставов, выявленной врачом при осмотре больного;

3. Артрит, характеризующийся отечностью проксимальных меж-

фаланговых, пястно-фаланговых или запястных суставов;

4. Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных су-

ставов;

5. Ревматоидные узелки;

6. Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора;
7. Рентгенографические признаки эрозий и/или периартикулярной

остеопении мелких суставов рук.

Для установления диагноза РА достаточно наличия четырех из ука-

занных признаков.

РА характеризуется достаточно широкими внесуставными прояв-

лениями, утяжеляющими течение заболевания. Наиболее часто наблю-
даются следующие проявления:

Кровь: анемия, нейтропения, гипергаммаглобулинемия;

2. Кожа: ревматоидные узелки, васкулит (особенно в области ног-

тевого ложа), хронические язвы голени;

3. Глаза: эписклерит, сухой кератоконъюнктивит;
4. Нервная система: синдром carpal tunnel (синдром поражения вла-

галищных оболочек запястья), ущемление спинномозговых корешков
в шейном отделе;

5. Сердце, легкие: перикардит, плеврит, фиброзирующий альвеолит;

6. Увеличение внутренних органов: спленомегалия, гепатомегалия,

лимфаденопатия.

7. Недомогание, потеря массы тела.
Основными патологическими признаками РА со стороны суставов

и костей являются:

1. Синовит;

2. Формирование паннуса (грануляционной ткани);

3. Истончение хряща вплоть до его исчезновения;

4. Эрозивное поражение кости.
Этиология. Точная причина (причины), инициирующая развитие

ревматоидного артрита, пока неизвестна. По имеющимся данным, та-

264

кой причиной могут быть вирусы, в частности, парвовирус, вирус
Эпштейна — Барра, бактерии, микоплазмы, хламидии. Вирус Эпштей-
на — Барра может действовать как поликлональный активатор В-лим-
фоцитов, приводя к срыву толерантности. Не исключено, что в разви-
тии РА могут быть "повинны" несколько инфекционных агентов. Воз-
можно, при этом важную роль играют белки теплового шока, которые
экспрессируются на эпителиальных клетках, пораженных инфекцион-
ным агентом, как это происходит в случае поражения хламидиями.
Существуют вполне обоснованные предположения, согласно которым
инфекционные агенты, наиболее часто встречающиеся у больных РА,
имеют антигенные детерминанты, перекрестнореагирующие с анти-
генами синовиальной оболочки хозяина (молекулярная мимикрия).
Ученым удалось обнаружить наличие комплексов антиген-антитело
локализующихся в синовиальной оболочке. Отложение иммунных ком-
плексов приводит к продукции провоспалительных факторов, иници-
ирующих и поддерживающих воспаление суставов (комплемент, ки-
нины, свертывающая и фибринолитическая системы, лизосомальные
ферменты, продукты метаболизма арахидоновой кислоты).

Иммунопатогенез (схема

В настоящее время общепринята ги-

потеза, согласно которой начальные этапы развития РА связаны с
иммунным ответом Т-лимфоцитов на антиген (антигены), природа
которого пока неизвестна. Не исключено, что это может быть какой-
то внешний, экзогенный антиген. Гипотетический антиген захваты-
вается антигенпредставляющими клетками, переваривается (процес-
сируется) и затем в виде пептида, помещаясь в пептидсвязывающую
бороздку молекул главного комплекса гистосовместимости, презен-
тируется Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам) для распознавания.

В качестве АПК могут быть задействованы макрофаги, дендридные
клетки, В-лимфоциты и даже хондроциты.

После распознавания пептида Т-лимфоциты активируются и про-

дуцируют лимфокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ,

под влияни-

ем которых стимулируются другие лимфоидные и моноцитарно-мак-
рофагальные клетки. Новые клетки в свою очередь выделяют боль-
шое количество цитокинов и ростовых факторов, что приводит к
активации фибробластов, остеокластов, нейтрофилов, макрофагов,
пролиферации эндотелиальных клеток. Все это обусловливает хрони-
ческое воспаление синовиальной оболочки, разрушение хряща и кос-
ти и последующую генерализацию синовита. Таким образом, ранние
изменения, развивающиеся при РА под влиянием цитокинов, включа-
ют пролиферацию клеток синовиальной оболочки, формирование но-
вых сосудов в подсиновиальном слое за счет пролиферации эндотели-

265

Схема

Иммунопатогенез ревматоидного артрита

Неизвестный АГ

ИЛ-2, а-ФНО

ИЛ-2

Привлечение и активация эффекторных клеток

Макрофаги

Нейтрофилы

Продукция

Интерлейкин-1
Интерлейкин-6

колоние-

стимулирующий фактор

Фактор некроза опухоли а

Интерлейкин-8

Трансформирующий фактор
роста

Клеточная инфильтрация
и активация

Повреждение ткани

Фибробласты Макрофаги
Остеокласты
Нейтрофилы Синовиоциты

Коллагеназа
Свободные радикалы
Простагпандины, лейкотриены,

альных клеток и привлечения в этот слой большого количества раз-

личных лимфоидных клеток.

роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА подтверждается сле-

дующими данными:

266

Клиническая иммунология и аллергология - часть 16