Клиническая иммунология и аллергология

низмы, которыми иммунная система защищает организм от экзоген-
ной интервенции -гуморальные антитела, иммунные комплексы, ци-
тотоксические Т-лимфоциты и цитокины. В развитии патологическо-
го процесса указанные факторы могут действовать как порознь, так и
совместно.

При прямом действии аутоантител на клетки и ткани организма,

как правило, активируется система комплемента, которая способствует
их разрушению. Возможен вариант "включения" механизма антитело-
зависимого клеточно-опосредованного лизиса, т. е. с участием К-кле-
ток. В некоторых случаях аутоантитела, направленные против функ-
ционально значимых клеточных рецепторов, стимулируют или инги-
бируют специализированную функцию клеток без ее разрушения.

В том случае, когда формируются циркулирующие иммунные комп-

лексы, состоящие из аутоантигена и аутоантител, разные причины

могут вызвать их оседание в микроциркуляторном русле различных
органов (почка, суставы, кожа и др.) или в местах гемодинамически
напряженных, с выраженным турбулентным течением (бифуркации,
отхождение крупных сосудов и т. п.). В местах отложения иммунных
комплексов активируется комплемент, скапливаются гранулоциты и
моноциты, выделяющие различные ферменты. Все это приводит к ги-
бели клеток "шокового" органа.

Созревание цитотоксических

приводит к их накоп-

лению в пораженной ткани (околососудистая инфильтрация) с после-
дующим развитием киллингового эффекта, привлечением большого
количества клеток воспаления.

В последние годы в развитии аутоиммунного повреждения клеток

и тканей большое внимание уделяют провоспалительным цитоки-
нам —

а также включению ме-

ханизмов апоптоза. Сегодня имеются доказательства того, что ауто-
иммунные повреждения тканей могут быть реализованы за счет меха-
низма неспецифического связывания Fas + FasL включения апоптоза.
Обусловлено это тем, что на поверхности клеток, например, В-клеток
поджелудочной железы и олигодендроцитах, под воздействием раз-
личных стимулов (прежде всего, цитокинов) появляется Fas-рецептор.
Аутореактивные Т-лимфоциты, экспрессирующие FasL, могут связы-
ваться с Fas-рецептором и индуцировать апоптотичеекую смерть кле-
ток-мишеней.

Интересны также следующие наблюдения. Считают, что конститу-

тивная (изначальная) экспрессия FasL на поверхности клеток привиле-

гированных органов (например, глаз, яичек) носит защитный харак-
тер, позволяя индуцировать апоптоз у Fas-положительных лимфоци-

235

при их попадании в соответствующие ткани. Но наличие на по-

верхности одной и той же клетки Fas-рецептора и Fas-лиганда может

быть причиной аутокринного суицида такой клетки. Подобный меха-

низм рассматривается как одна из причин развития тиреоидита Ха-
шимото (на тироцитах есть FasL, а при определенных воздействиях
на мембране тироцитов начинают сильно экспрессироваться Fas-ре-
цепторы).

Наличие аутоантител само по себе еще не указывает на развитие

заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаружи-
ваются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании
гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идио-
типический контроль и другие физиологические процессы.

Исходя из приведенных данных, можно дать определение понятий

"аутоиммунный процесс" и "аутоиммунное заболевание".

Аутоиммунный процесс (аутоиммунитет) — это форма иммунного

ответа, индуцированная

детерминантами в условиях

нормы и патологии; является одним из механизмов поддержания гоме-

остаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы
незначительная.

Аутоиммунное заболевание — это патологический процесс, в пато-

генезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный
аутоиммунный ответ.

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесе-

но к разряду аутоиммунных, сформулированы еще Л. Витебски (1961).

Наличие аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов, на-

правленных против антигена, ассоциированного с данным заболе-
ванием.

2. Идентификация аутоантигена, против которого направлен им-

мунный ответ.

3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содер-

жащей антитела или цитотоксические Т-лимфоциты.

4. Возможность создания с помощью введения аутоантигена экспе-

риментальной модели заболевания с развитием соответствующих мор-
фологических нарушений, характерных для заболевания.

Общие принципы иммуно-лабораторной диагностики аутоиммунных

заболеваний основываются на следующих признаках:

Наличие специфических аутоантител;

2. Наличие специфической клеточной сенсибилизации (выявляется

с помощью реакции бласттрансформации — РБТ и теста ингибиции
миграции лейкоцитов в присутствии соответствующего аутоантигена);

3. Повышение уровня гамма-глобулина и/или

236

4. Изменение количества Т-хелперов и Т-супрессоров, приводящее

к повышению иммунорегуляторного индекса;

5. Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента;
6. Отложения иммунных комплексов в пораженных тканях

СЗ, С4 и фибрин);

7. Лимфоидно-клеточная инфильтрация пораженных тканей;
8. Определение HLA-фенотипа.
В табл.

представлены некоторые аутоиммуные заболевания, ан-

тигены, на которые развивается иммунный ответ при данном заболе-
вании и HLA-антигены, достоверно чаще встречающиеся при данном
заболевании (звездочкой отмечены антигены, причинная роль кото-

рых в развитии аутоиммунитета доказана).

Таблица 18. HLA-зависимые болезни

1994; Yao-Hua Song и соавторы. 1996; Menard,

1996)

Болезнь

Синдром Гудпасчера

Болезнь Грейвса
Тиреоидит Хашимото
Инсулинзависимый са-
харный диабет

Рассеянный склероз
Тяжелая миастения
Болезнь Бехтерева
Синдром Рейтера
Пернициозная анемия

Нарколепсия
Прогрессирующий си-
стемный склероз
Псориаз вульгарный
Ревматоидный артрит

Ювенильный ревматоид-
ный артрит

Антиген, на который развивается

иммунный ответ

Альфа-глиадин
Коллаген базальной мембраны клубоч-
ков

Тиротропиновый рецептор *
Тироглобулин *, микросомы
Декарбоксилаза

кислоты

(ДГК-65 и ДГК-67), инсулиновый рецеп-
тор, тирозинфосфатаза

Р-клетки поджелудочной железы *
Основный белок миелина *
Рецептор к ацетилхолину *
Неизвестен
Неизвестен
Н+/К+-АТФаза, внутренний фактор *,
париетальные клетки желудка
Неизвестен
ДНК-топоизомераза, РНК-полимераза

Неизвестен
Fc фрагмент IgG *, коллаген, кальпас-
татин
Fc фрагмент IgG *, коллаген

Двухспиральная ДНК *, кардиолипин,

факторы свертывания,

RD, RNP

Тирозиназа

HLA-

антигены

DR3, DR7
D R 2

D R 3 , DR5
DR3, DR5

D R 3 , DR4

DR2, D R 4

В27
В27
DR5

DR7
DR5

DR7

DR7, DR21
DR5

DR3, DR2

DR4

237

Продолжение табл. 18

Болезнь

Герпетиформный дерма-

тит
Пемфигус вульгарный

Ревматическая лихорадка
Буллезный
Увеит
Симпатическая офталь-

мия
Аутоиммунная гемолити-

ческая анемия

Идиопатическая тромбо-
цитопеническая пурпура
Первичный билиарный
цирроз

Хронический активный
гепатит
Неспецифический язвен-
ный

Болезнь Крона
Синдром Шегрена
Дерматомиозит

Системная склеродермия
Смешанные заболевания
соединительной ткани

Антиген, на который развивается

иммунный ответ

Глиадин, ретикулин *

"Ре V антигенный комплекс", эпидер-
мис, межклеточные соединения *
Миокард (стрептококк)
Антиген базальной мембраны кожи *
Антиген передней камеры глаза
Антиген сосудистой оболочки

Эритроциты *

Тромбоциты *

Митохондрии *

Smooth muscle *, ядерный антиген ге-
патоцита
Антиген толстой кишки

Антиген кишечника (Е.
Ядерные антигены: SS-A, SS-B
Ядерный антиген

*, антиген ске-

летных
Ядерный антиген

Ядерный антиген RNP *

антигены

D R 3

D R 4 , D R w 6

—

— -

—

21.1. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее распрост-

раненных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифи-
ческих) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражени-
ем соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называе-
мых больших коллагенозов.

Частота СКВ в разных странах варьирует; например в Северной

Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на

на-

селения. Однако установлено, что черное население Америки и населе-
ние Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.

Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страда-

ют СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто-
238

та возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на

000

населения с соотношением женщины:мужчины — 3:1.

Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболева-

ния имеются также признаки другой патологии соединительной тка-
ни — ревматоидного артрита и склеродермии.

Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием гене-

тических факторов и факторов окружающей среды, которые приво-
дят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации ауто-

срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа

(схема 10).

Схема 10

Иммунопатогенез СКВ

Генетические факторы

Вовлечены несколько ге-
нов, включая HLA-DR2,
DR3,

Нарушение
регуляции, модифи-
кация аутоантигенов

Потеря толерантно-
сти к аутоантигенам.

ак-

тивация В-клеток

Продукция патогенных
аутоантител

Воспаление и болезнь

Факторы окружающей
среды

Ультрафиолетовое обучение

Лекарственные вещества

Химические агенты

Пищевые факторы

Стрессы

Инфекционные агенты

Гормональные

факторы

Образование иммунных
комплексов

Нарушение процессов
выведения иммунных
комплексов

Дефицит компонентов

комплемента. Снижение
на эритроцитах количе-
ства

(рецепторов

компоненту комп-

лемента)

Отложение иммунных
комплексов. Активация
макрофагов. Нарушение
цитокинового профиля

239

Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:

Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов

и только у 5% дизиготных;

2. Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и

генами HLA DR2/DR3, Gm-аллотипом и особенностями строения аль-
фа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;

3. Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых

СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;

4. Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодиру-

ется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.

Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими

данными:

1. У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, кото-

рая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;

2. Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фе-

нитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилламина
и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;

3. Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных ин-

фекций.

Роль гормональных факторов подтверждается более высокой час-

тотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (со-

отношение 9:1).

Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента

подтверждается следующими данными:

Увеличением концентрации

в сыворотке крови больных;

2. Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;

3. Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% боль-

ных;

4. Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови боль-

ных;

5. Снижением количества рецепторов к комплементу

на эрит-

роцитах;

6. Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков

Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ

Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных

антител, в том числе, анти-Т-антител;

2. Снижение количества и функции-супрессорных клеток;

3. Снижение количества "наивных" Т-лимфоцитов (CD4\8 CD45RA+);

240

4. Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+);

5. Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).

Поликлональная активация В-лимфоцитов;

2. Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым

сигналам;

3. Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает

снижение способности моноцитов продуцировать

а также сни-

жение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.

При активации заболевания обнаружено также повышение уровня

цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и про-

дукцию гуморальных антител:

Одним из чувстви-

тельных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, являет-

ся повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепто-
ров к ИЛ-2.

Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказа-

но повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, кото-
рые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.

В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в

ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммун-
ные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комп-
лементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране
эритроцитов рецептора к

В дальнейшем иммунные комплексы

попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.

При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для пер-

систенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких
титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладыва-
ются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в со-
судах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации компле-
мента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые вы-
свобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение
сосудов и развитие васкулита.

Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясня-

ются следующими иммунными механизмами:

1. Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела;

последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к
развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.

2. Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-,

тромбопении и анемии.

3. Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так

называемого антифосфолипидного синдрома.

241

Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являют-

ся полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что: 1) в принципе лю-
бой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболева-
ния; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет
установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиар-
трита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обра-

щать внимание, относят хроническую усталость, различные расстрой-
ства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит,
тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем по-
являются признаки поражения почек и центральной нервной системы.

Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соедини-

тельной ткани, разработаны Американской ревматологической ассо-
циацией и включают

пунктов. Для их лучшего запоминания F. Gra-

ziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический
прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что об-
разовалось новое словосочетание

SOAP BRAIN MD (SOAP — мы-

ло; BRAIN — мозг; MD — medial doctor):

S — серозиты, плевральные или перикардиальные;

— оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой

оболочки, которые можно выявить при обследовании;

А — артриты,

с вовлечением двух и более суставов, с

наличием болезненности, припухлости и выпотом;

Р — фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появ-

лению сыпи после пребывания на солнце;

В — кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (< 400 в

1 мл), лимфопения (< 1500

тромбоцитопения (< 100 000 в 1 мл);

R — почки (renal): протеинурия (> 0,5 г/день) или цилиндрурия;
А — антитела антиядерные;

— иммунные тесты:

ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;

N — неврологические нарушения: судорожные припадки или пси-

хозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими
метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или
кетоацидоз;

М — сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в но-

области;

D — дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.

ds — двуспиральная

— Smith — фамилия больной, у которой впервые была выявлена эта раз-

новидность антител.

242

Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из

критериев.

Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные при-

знаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процен-
тах частота их выявления у нелеченных больных.

Лабораторные признаки СКВ

Антитела к

> 80% (ds — двуспиральная)

Антиядерные антитела (высокие титры;

— 95%

Повышение уровня IgG в сыворотке крови — 65%
Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60%

Антитромбоцитарные антитела — 60%
Криоглобулинемия — 60%
Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам:

— 30%

RNP — 35%
Ro — 30%
L a — 15%
Антитела к фосфолипидам —
Ревматоидный фактор (низкие титры) — 30%
Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75%
Увеличение СОЭ — 60%
Лейкопения — 45%
Волчаночный

10-20%

реакция

10%

Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения ин-

фекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции)

Протеинурия — 30%

По мнению Н. Chapel, M. Наепеу (1995), определение LE-клеток яв-

ляется неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим ме-
тодом.

При лабораторном обследовании больного обнаруживаются раз-

личные гематологические, серологические и биохимические наруше-
ния, которые являются непосредственным следствием заболевания,
обусловлены его осложнениями

вторичны и связаны с лечением.

Многие тесты (например уровень иммуноглобулинов, уровень ком-

понентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают
права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контек-
сте индивидуальной клинической картины.

Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков

СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направлен-

ных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным струк-
турам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во мно-
гом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их
участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреж-

243

дающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуля-

ции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.

Антиядерные (или

аутоантитела реагируют с

ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больных.
Лучше всего они выявляются с помощью метода непрямой иммуно-

В качестве субстратов используются различные клет-

ки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При опреде-

лении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным
моментом является установление характера флуоресцентного свече-
ния. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевид-
ное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).

Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к

гистонам

и дезоксирибонуклеопротеинам.

Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к

экстрагируемым ядерным антигенам —

70 (ДНК то-

поизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др.

Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества

больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом.

Хотя метод непрямой иммунофлюоресценции является очень чув-

ствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он исполь-
зуется в основном как скрининговый.

Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ.

Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной — ds) ДНК и од-
носпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время исполь-
зуются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и имму-
нофлюоресцентный. Аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при раз-
личных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их
выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив,
высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для
СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнару-
живаются только у 60% больных с СКВ. Аутоантителам к ds-ДНК при-
надлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассо-
циируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их

определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью
заболевания и эффективностью терапии.

Аутоантитела к негистоновым структурам.

Аутоантитела к

(Smith) антигену и рибонуклеопротеиновым антигенам. Термин "эк-
страгируемые ядерные антигены" (ENA) включает два антигена —

и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из

пяти различных уридилат — обогащенных рибонуклеопротеинов, ко-
торые связаны с белками. Они формируют функциональную едини-

244

цу — сплаисеосому, которая участвует в посттрансляционном изме-
нении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам
развиваются специфические аутоантитела.

к UI-RNP

получили название

аутоантитела; антитела к комплексу

UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гете-
рогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии
(Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопре-
ципитацию. Аутоантитела к UI-RNP и

обнаруживаются у

50% и

больных СКВ соответственно. AyTO-Sm-антитела очень

специфичны для СКВ. Аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у
больных с СКВ, у которых одновременно

синдром Рейно

и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с

аутоантителами не выявляют

антитела,

основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявля-
ется нечасто.

2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть ма-

лых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК

полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген — бе-

лок (молекулярная масса

• 10

KD), ассоциирующийся с одним

из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (моле-
кулярная масса

• 10

K D ) первоначально был обнаружен в цито-

плазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих анти-
генов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их ло-
кализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция
аутоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием
у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ.

Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у

и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут
встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются
только вместе с

антителами. У больных с

антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные
симптомы болезни Шегрена, ревматоидный фактор и
булинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%)
и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.

В табл. 19 приведено клиническое значение некоторых аутоанти-

тел, наиболее часто встречающихся при СКВ.

Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антите-

ла, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно,

что в разных лабораториях очень

разведения нормальных

сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные ан-
титела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться сле-

245

Таблица 19. Клиническое значение аутоантител

при системной красной волчанке

Расположе-

ние антигена

в клетке

Ядро

Цитоплазма

Клеточная
мембрана

Вид антигена, с кото-

рым связывается ауто-

антитело

ds-ДНК

ss-ДНК, UI-RNP

SS-B/La

SS-A/Ro

PNCA (ядерный
антиген пролифе-
рирующих клеток)
Рибосомальный

Р-протеин

Эритроциты
Лейкоциты
Лимфоциты (в

частности, Т-клет-

Тромбоциты
Фосфолипид

Клиническое значение аутоантител

Характерны для СКВ. Отмечается раннее по-
ражение почек и центральной нервной системы
Неспецифический признак, обнаруживаются
при различных заболеваниях соединительной
ткани, включая СКВ, и таких синдромах как
миозит, синдром Рейно; относительно добро-
качественное течение заболевания
Характерны для СКВ с поражением почек и
центральной нервной системы
Характерны для лекарственно-индуцированной
волчанки

Наличие аутоантител ассоциируется с редким
поражением почек; характерны для синдрома
Шегрена
Обнаруживаются при различных заболевани-
ях, включая СКВ, синдром Шегрена, врожден-
ную блокаду проводящих путей сердца, волчан-
ке новорожденных; характерна высокая
чувствительность
Характерен для СКВ (выявляется — у 5% боль-
ных), ассоциируется с диффузным пролифера-
тивным гломерунефритом
Обнаруживается у больных с психозами, де-
прессией •
Ассоциируются с гемолитической анемией

Ассоциируются с лейкопенией
Ассоциируются с лимфопенией

Ассоциируются с тромбоцитопенией
Ассоциируются с развитием тромбозов, реци-

дивирующим выкидышем

дующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных
менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здо-

ровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнитель-
ными. Например если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то
результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32
и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител,
тем более высокая информативность их определения для постановки
диагноза.

246

Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения

эти антитела могут выявляться в низких титрах.

Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4

типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения,
серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению,
на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами,
как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко вы-
раженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анам-

незе — кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест
на антинуклеарные антитела. В

случаях диагноз может быть

предварительным и такой больной должен находиться под наблюде-
нием врача.

Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в не-

которых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является оп-
ределение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех
или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными
HLA-антигенами (табл. 20).

Таблица 20. Ассоциация между сывороточными аутоантителами

маркерами предрасположенности к СКВ

Антитела

К двуспиральной (нативной) ДНК
К

антигенам (рибонуклеарный белок)

К RNP-антигенам (рибонуклеарный белок малых ядрышек)
К Ro и La антигенам

HLA — антигены

DR2,
DR2, DQw6
DR4, DQw8
D R 3 , DQw2.1

Лекарственно-индуцированная СКВ. Описано достаточно большое

количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарст-
венного средства у больных развивались расстройства, напоминающие
СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является
прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ-
синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симпто-
мов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, ли-
хорадку, анемию и лейкопению. Аутоантитела при этой форме СКВ

имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если
они выявляются, то дают гомогенное свечение при
центном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоновые
антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуциро-
ванной СКВ никогда не выявляются.

После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает

через

недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще

месяцев.

247

Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые

обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являют-
ся причиной различного рода тромбоэмболических осложнений, та-
ких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит,
эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных
СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход забо-
левания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех
больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, ког-
да одновременно с антифосфолипидными антителами выявляются
функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у
больных СКВ антифосфолипидных антител может быть
положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без ви-
димой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то
следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ран-
ний признак СКВ.

Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без

СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей,
поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выки-
дыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на
антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раз-
дел "Иммунология репродукции").

У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных ослож-

нений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще все-
го это наблюдается у больных с поражением почек и центральной не-
рвной системы, которым приходится назначать высокие дозы глико-
кортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения

вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохран-
ных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные по-
ражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными
кокками) повышена. Причина этого — антителоиндуцированная лей-
копения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента,
так называемая функциональная аспления и др.

Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы

любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с
учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести забо-
левания и лабораторных показателей определяется та или иная так-
тика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:

Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;

2. Запрет курения;

3. Регулярная программа физических упражнений;

4. Поддержание идеальной массы тела;

248

5. Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания

на солнце в середине дня.

При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено

на решение двух задач:

1) предовращение антигенных стимулов или влияния факторов ок-

ружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механиз-
мами активации заболевания;

2) контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрес-

сивных воздействий.

Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а так-

же вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обо-
стрение развивается после инфекций,

стрессов и других

воздействий факторов окружающей среды.

Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении

больных СКВ

Нестероидные противовоспалительные препараты
Антималярийные препараты
Гидроксихлорохин (плаквенил)
Хлорохин

Преднизон или преднизолон
Метилпреднизолон (в\в)
Иммуносупрессивные препараты
Азатиоприн
Циклоспорин А (сандиммун-неорал)
Противоопухолевые средства с

действием

Метотрексат

Антибиотики
Хлорамбуцил

Андрогены

Даназол

Эфферентные методы лечения
Плазмаферез, плазмасорбция
Лимфоцитоферез

Диета

Аналоги

кислоты

Иммунотерапия

анти-ДНК-антител

Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения
Моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток.

Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффек-

тивным может быть применение наружных кортикостероидных пре-

249

паратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и
полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспали-
тельных средств. В случае их неэффективности следует перейти к на-
значению противомалярийных препаратов. Как правило, это гидро-
ксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении

кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие сис-
темных поражений. Стартовая

— 400 мг/день с постепен-

ным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролиро-
вать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат об-

ладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке.

Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и су-

ставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кор-
тикостероидов (преднизолон по

мг/день).

Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препара-

ты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и во-
влечении в процесс почек и других органов.

Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают пред-

низолон per os в дозе

мг/день или прерывистую внутривен-

ную пульс-терапию метилпреднизолоном

мг). При дости-

жении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортико-
стероидов постепенно снижают.

При резистентности к

и неэффективности другой

терапии назначают циклофосфамид, внутривенное введение которо-

го (курсами по

недель; до 6 курсов и более) более эффективно и

менее токсично, чем длительный ежедневный прием per

При дли-

тельном пероральном введении возможен риск развития инфекцион-

ных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опу-
холей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.

Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако моно-

терапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще исполь-
зуется как второй препарат в сочетании с преднизолоном, позволяя
снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу корти-

костероидов ниже

мг/день. без риска повышения активности

заболевания.

О механизме действия циклоспорина А более подробно будет ска-

зано в разделе "Ревматоидный артрит". Здесь же следует отметить,
что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом
синдроме новой лекарственной формы циклоспорина — сандиммуна-
неорала.

250

Клиническая иммунология и аллергология - часть 15