Клиническая иммунология и аллергология

5. Немаловажной причиной повышенного внимания к инфекциям

являются резко возросшие контакты между странами с помощью воз-
душного транспорта, что усиливает возможность "обмена" региональ-
ными специфическими возбудителями.

Следует отметить, что исторически развитие иммунологии нача-

лось с изучения противоинфекционной защиты. В настоящее время
четко доказано, что восприимчивость человека и животных к различ-

ным видам возбудителей инфекционных заболеваний неодинакова и
имеет значительные индивидуальные отличия, зависящие как от воз-
будителя, так и

Со стороны возбудителя имеют значение прежде всего:

1. Инфицирующая доза;

2. Входные ворота инфекционного агента;
3. Вирулентность возбудителя.
Со стороны."хозяина" факторами, определяющими возможность

развития инфекционного заболевания, являются:

1. Слаженность (интегрированность) в работе неспецифических

факторов защиты (факторов естественного, врожденного, иммунитета);

2. Нормальное функционирование специфического, адаптивного

иммунитета;

3. Индивидуальные иммуногенетические особенности распознава-

ния специфического микроорганизма клетками иммунной системы
"хозяина".

Все системы организма человека, в том числе и иммунная, эволю-

ционировали в постоянном взаимодействии с микроорганизмами, оби-
тающими во внешней среде. В свою очередь микроорганизмы, также
развивались и адаптировались к оптимальному существованию в орга-
низме человека, используя его резервы для своей жизнедеятельности.

В результате сложилось несколько видов взаимодействия микро- и

макроорганизма, основными из которых являются антагонистическое
и синергическое.

Антагонистическое взаимодействие ведет к развитию инфекцион-

ного процесса, а синергическое связано с существованием в организме
человека, главным образом, в кишечнике, коже и дыхательных путях,
условно-патогенных микроорганизмов. Вместе с тем, последние мо-
гут способствовать развитию инфекции при снижении общей сопро-
тивляемости организма либо при заражении высокой дозой возбуди-
телей, что сопровождается формированием первичного гнойного оча-
га — продуцента субстанций, определяющих возникновение, течение
и исход инфекции.

Наконец, еще одним важным типом взаимодействия организма че-

ловека с микроорганизмами является кооперация с так называемой

203

нормальной микрофлорой и формирование колонизационной резис-
тентности.

Нормальная микрофлора человека включает десятки и сотни ви-

дов, главным образом облигатно анаэробных бактерий, образующих

на различных участках кожи и слизистых оболочек микробиоценозы,
предотвращающие заселение хозяина другими, в том числе патоген-
ными микроорганизмами. Количество представителей нормальной
микрофлоры человека достигает 10

, в то время как общее число кле-

ток организма около

т. е. на одну клетку хозяина практически

приходится 10 единиц нормальной микрофлоры. Спектр микробиоце-
нозов человека детерминируется особенностями его метаболизма, био-
химическим, антигенным составом тканей, состоянием нервной, им-
мунной и эндокринной систем.

Со своей стороны, нормальная микрофлора влияет на морфогенез

тканей, метаболизм углеводов, липидов, гормонов, солевой обмен,
формирование мутагенов и антимутагенов в организме хозяина.

Как уже упоминалось, одним из важнейших факторов, определяю-

щих развитие инфекционного заболевания, является состояние иммун-
ной системы человека, ее врожденных неспецифических факторов за-
щиты и специфического адаптивного иммунитета. В соответствующих
главах настоящей книги дано достаточно подробное описание струк-
туры и механизмов дифференцирования этих двух систем.

Вкратце напомним о них с учетом специфики настоящей главы.

20.1. ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

Прежде всего, врожденные неспецифические факторы защиты — это

биологически активные соединения, определяющие барьерные свой-
ства эпителия, слизистых оболочек и кожи (бактерицидные вещества,
секреторные иммуноглобулины, ферменты). Важным звеном в элими-
нации возбудителя являются клетки фагоцитарной системы — моно-
циты, гранулоциты, макрофаги. Они элиминируют чужеродный мате-
риал за счет своих внутриклеточных ферментных систем и генерации
активных метаболитов кислорода в окружающую среду. Эти клетки
осуществляют свою функцию без участия иммунных механизмов, но
могут инициировать специфический иммунный ответ, презентируя пе-
реработанный антиген бактерий, вирусов и других микроорганизмов
для иммунокомпетентных клеток. Возможна персистенция некоторых
микроорганизмов в макрофагах, как это показано для микобактерий
туберкулеза, что значительно влияет на течение инфекционного про-

цесса. Еще одним моментом участия фагоцитов в неспецифической про-
тивоинфекционной защите является их способность продуцировать

204

Наиболее изучен из них

эндогенный пироген, ко-

торый способен повышать продукцию интерферона, интерлейкина-2,
рецепторов к интерлейкину-2; активировать ЕК-клетки и повышать
противоинфекционную резистентность. Фагоциты продуцируют лей-
котриены, компоненты комплемента, обладающие хемотаксическим
действием и усиливающие воспаление, а также ряд ферментов, оказы-

вающих бактерицидный эффект.

Защитными компонентами воспаления являются факторы сверты-

вания крови и фибринолиза, кинины, белки острой фазы, сывороточ-
ный амилоид А и В.

Неспецифические иммуноглобулины, циркулирующие в крови, со-

ставляют естественный фон гуморальной противоинфекционной ре-
зистентности. Они участвуют в опсонизации попавших во внутрен-
нюю среду организма возбудителей с их последующим фагоцитозом.
В сыворотке крови опсонинами служат фрагменты комплемента, С-
реактивный белок, катионные белки и др.

Многие микроорганизмы продуцируют факторы, снижающие их

чувствительность к бактерицидным системам фагоцитов. Это различ-
ные токсины и продукты, способствующие образованию капсулы, фак-
торы обладающие

свойствами и снижающие по-

вреждающее действие активных метаболитов кислорода на микро-
организм.

После активного фагоцитоза, сопровождающегося интернализаци-

ей рецепторов,

на некоторое время теряет способность к рас-

познаванию и связыванию новых микроорганизмов. Этот процесс на-
зывается деактивацией фагоцита и может наблюдаться в отсутствии
объекта фагоцитоза под действием различных активаторов "респира-
торного взрыва". Период рефрактерности у нейтрофилов может про-
должаться до 24 ч, что обусловливает их временную ареактивность и
способствует развитию ареактивных состояний в организме.

• Гиперреактивность клеток фагоцитарной системы также имеет ме-

сто при развитии инфекционного процесса. Это может быть связано
как с особенностями антигенной стимуляции, так и с состоянием регу-
ляторных систем макро организма. Реакция клеток фагоцитарной си-
стемы при их гиперстимуляции выходит из под контроля. Значитель-
но повышается продукция различных цитокинов, способных усили-
вать воспаление (ИЛ-1, ФНО, и др.) и развитие аллергических реакций
(лейкотриены, гистамин, серотонин). Повышается продукция актив-
ных метаболитов кислорода, запускающих в организме каскад сво-

боднорадикальных превращений, развитие реакции липопероксида-
ции, что ведет к повреждению клеточных мембран и тканей. Считает-

ся, что летальный исход при многих инфекционных заболеваниях,

205

сопровождающихся гиперактивацией фагоцитов, связан с поврежда-
ющим действием на ткани свободных радикалов. Указывается на зна-
чение гиперактивации фагоцитов в подавлении развития последую-
щих специфических иммунных реакций.

Важным фактором естественной резистентности при бактериаль-

ных и, главным образом, при вирусных инфекциях являются ЕК-клет-
ки — естественные киллеры, для активации которых не требуется пред-
шествующего контакта с микроорганизмом. Они реализуют защит-
ную функцию в ранние сроки после заражения и лизируют различные
клетки организма, инфицированные вирусами гриппа, гепатита, кори
и др. Кроме

оказывают прямой цитолитический эф-

фект на клетки некоторых грибов и простейших. Естественные килле-
ры активируются

и гамма-интерфероном.

Возбудители инфекционных заболеваний и их токсины способству-

ют образованию в организме различных цитокинов, биологически
активных соединений и других факторов, участвующих в повышении
неспецифической и специфической резистентности.

являются полифункциональными лимфокинами и

образуются при попадании в организм возбудителя. Они стимулиру-
ют хемотаксис нейтрофилов, способствуют синтезу лейкотриенов, бел-
ков острой фазы, участвуют в регуляции индуктивной фазы
ческого иммунного ответа, модулируют активность естественных кил-
леров, повышают продукцию гамма-интерферона. ИЛ-6 способствует
продукции белков острой фазы и активирует ЕК-клетки; он же стиму-
лирует образование специфических антител.

Существует определенная последовательность продукции цитоки-

нов при развитии воспалительной реакции в организме. Установлено,
что через

ч после единичной инъекции бактериального эндоток-

сина в сыворотке крови отмечается активность монокинов, определя-
ющих развитие ранней острофазовой реакции воспаления. Это ИЛ-1,
ФНО, гамма-интерферон и др. Затем, через

ч содержание в крови

этих факторов снижается и наблюдается повышение уровня колоние-
стимулирующих факторов. Третья

цитокинов, определяющих

развитие воспаления появляется к

ч после инъекции. Это белки

поздней острофазной реакции — фибрин, сывороточный амилоид, С-
реактивный белок, имеющие сродство к фосфатидилхолину и связы-
вающие его остатки на клеточной стенке микроорганизма. Они спо-
собствуют активации хемотаксиса и опсонизации бактерий.

В настоящее время значительная роль в развитии воспаления при-

дается простагландинам и лейкотриенам, метаболитам циклооксиге-
назного и липооксигеназного пути превращения полиненасыщенных
жирных кислот, главным образом арахидоната. Эти продукты обла-

206

дают разнообразными биологическими функциями. Они способны
усиливать воспаление, оказывать сосудорасширяющий эффект, акти-
вировать хемотаксис фагоцитов, изменять уровень цАМФ в иммуно-

компетентных клетках и продукцию им цитокинов.

20.2. СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

В развитии специфического антиинфекционного иммунитета вы-

деляют четыре стадии: 1) индукции (афферентную); 2) иммунорегуля-
торную (пролиферативную); 3) эффекторную (продуктивную); 4) фор-

мирования иммунологической памяти (табл. 12).

Таблица 12. Характеристика стадий антиинфекционного иммунитета

(по Н. В.

Стадии иммунитета

Индукции (аффе-

рентная)

Иммунорегулятор-

ная (пролифера-

тивная)
Эффекторная (про-

дуктивная)

Формирование

иммунологической

памяти

Участвующие клетки

Антигенпрезентирующие

клетки (макрофаги, дендрит-

ные клетки, клетки Лангер-

ганса,

и др.)

Т-хелперы I и II типа, Т-су-

прессоры

Т-киллеры, плазматические

клетки

Т- и В-клетки памяти

Иммунологические процессы

Процессинг и презентация

антигена

Активация, дифференциров-

ка и взаимодействие иммуно-

регуляторных клеток
Дифференцировка клеток-

предшественников в эффек-

торные клетки, антителооб-

разование
Накопление клеток памяти

Стадия индукции характеризуется как период от момента поступ-

ления микроорганизма до процессинга и презентации его антигенов

фагоцитам для распознавания Т-лимфоцитам. На этой стадии основ-
ную роль играют антигенпредставляющие клетки.

Во время следующей,

стадии происходит вза-

имодействие между АПК и Т-лимфоцитами, распознавание пептидов
инфекционного антигена Т-лимфоцитами-хелперами, их дифференци-
ровка в Т-хелперы 1 -го или 2-го типа, что в конечном итоге предопре-

деляет, по какому типу — клеточному или гуморальному — пойдет

развитие специфического иммунного ответа.

Эффекторная стадия характеризуется продукцией специфических

антител, формированием клонов специфических сенсибилизированных
Т-лимфоцитов и образованием различных эффекторных медиаторов,
определяя в конечном итоге течение и исход инфекционного процесса.

207

Заключительная стадия противоинфекционного иммунитета —

формирование иммунологической памяти как клеточного, так и гу-
морального типа на данный антиген. Длительность и напряженность
иммунитета зависят от антигенных и иммуногенных свойств микро-

организма, а

от состояния иммунологической реактивности

пациента. качестве примера на рис.

приведена схема механизмов

противоинфекционного иммунитета. Ее восприятие не будет слож-
ным при внимательном прочтении первой части учебника.

Наблюдения показали, что при гриппе, возвратном тифе, дизенте-

рии иммунитет краткосрочный, а при полиомиелите, кори, коклюше,
сибирской язве он достаточно продолжителен.

Развитие специфических гуморальных и клеточных иммунных ре-

акций на различные возбудители инфекционных заболеваний (вирусы,
бактерии, грибы, простейшие, гельминты) имеет свои особенности.

20.3. ВИРУСЫ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Вирусы обладают уникальными свойствами:

Могут инфицировать ткани, не вызывая воспалительных реакций;

2. Могут реплицироваться (повторяться) в клетках на протяжении

жизни, не повреждая их;

3. Иногда нарушают некоторые специализированные функции клет-

ки, не вызывая явных нарушений функций целостного органа;

4. Иногда вызывают повреждение ткани, а затем полностью исче-

зают из организма.

Клинический спектр вирусных заболеваний черезвычайно широк.

Учитывая значительную распространенность герпетической инфек-
ции, в качестве общего примера приведем ее клинические варианты
(табл. 13).

Таблица 13. Клинические аспекты герпесвирусной инфекции

Вид вируса

Вирус простого

герпеса, тип 1

Herpes

simplex virus 1

Вирус простого

герпеса, тип 2

(ВПГ-2); Herpes

simplex virus 2

Клинические проявления

Острый
матит, губной герпес,
кератоконьюнктивит,
энцефалит, диссеми-
нированная инфек-
ция
Генитальный герпес,
менингит, диссемини-
рованная инфекция,
цервикальная карци-
нома

Способы передачи

Воздушно-капель-
ный (с выделением
из рта и дыхатель-
ных путей), кон-

тактный (через

жу)
Половой, интрана-

тальный

Место латентного

пребывания

Ганглий тройнич-

ного нерва

Сакральный ганг-

лий

209

Продолжение табл. 13

Вид вируса

Вирус ветряной
оспы (ВВО);
Varicella zoster
virus

Цитомегалови-

(ЦМВ);

Вирус Эпштей-

(Э-БВ); Ep-

virus

Вирус герпеса
человека, тип 6;
Human herpes
virus 6

Клинические проявления

Ветряная оспа, про-
грессирующая ветря-
ная оспа, врожденная
ветряная оспа, опоя-

сывающий герпес

Цитомегаловирусный

мононуклеоз, лимфо-

ма Беркитта, саркома

Инфекционный мо-
нонуклеоз, лимфома
Беркитта, саркома

Корь детская, гланду-
лярный лихорадочно-
подобный синдром,
лимфоидные опухоли

Способы передачи

Воздушно-капель-
ный (с выделением
из рта и дыхатель-
ных путей), кон-

тактный (через ко-
жу), трансплацен-
тарный
Трансплацентар-

ный, интранаталь-

ный, воздушно-ка-

пельный

ной),

ятрогенный, на-

пример, при пере-

ливании крови
Воздушно-капель-
ный (с выделением
из рта и дыхатель-
ных путей)
Неизвестный

Место латентного

пребывания

Ганглий дорсаль-
ного корня

Лейкоциты, эпи-

телиальные клетки

околоушной

ной железы, шеи,

почечных каналь-

цев

В-лимфоциты,
эпителиальные
клетки носоглотки

Неизвестно

Группа вирусов герпеса состоит, по крайней мере, из 60 вирусов,

шесть из которых, как видно из таблицы, поражают людей. Две осо-
бенности патогенеза являются общими для всех

герпеса у че-

ловека. Во-первых, должен происходить близкий физический контакт
между инфицированным и неинфицированным человеком для переда-
чи вируса без вовлечения промежуточного хозяина (исключением из
этого правила являются переливание крови и трансплантация органа,
которые могут быть потенциальными путями передачи для цитомега-
ловируса). Во-вторых, после первичной инфекции герпес вирусы бу-
дут присутствовать в организме хозяина в течение всей жизни.

Чтобы ограничить диссеминацию любого вируса и предотвратить

реинфекцию, иммунный ответ должен:

Быть способным остановить проникновение вирионов в клетки;

2. Уничтожить уже инфицированные клетки, чтобы снизить рас-

пространение вируса.

Таким образом, на вирус развиваются иммунологические реакции

двух типов: 1) направленные против вириона; 2) действующие на клет-

ку, инфицированную вирусом. Установлено, что реакции, направлен-

210

ные против вириона являются преимущественно гуморальными, то-
гда как реакции, влияющие на клетки, инфицированные вирусом, опос-
редуются Т-лимфоцитами.

Основными механизмами воздействующих на вирус гуморальных

реакций является нейтрализация вируса, комплементзависимое усиле-
ние фагоцитоза вируса и комплемент-опосредованный лизис.

Нейтрализация вируса препятствует его прикреплению к клетке-

мишени; опосредуется антителами

во внеклеточной жидкости,

в крови и секреторными

на поверхности слизистых

оболочек.

Антитела участвуют в нейтрализации арбо-, энтеро-, риновирусов

после реализации этими вирусами цитотоксического действия в клет-
ке хозяина и выхода их в циркуляцию. Гуморальный компонент явля-
ется важным при кори, бешенстве, полиомиелите, на чем основана про-
филактика этих инфекций.

Иммунные комплексы, содержащие вирус, могут связывать комп-

лемент, что способствует нейтрализации вируса. В настоящее время
среди иммунных комплексов выделяют так называемые инфекционные,
которые образованы с относительным недостатком антител и способ-
ствуют циркуляции активного вируса с последующим проявлением

цитопатогенного эффекта.

Лизис вируса может быть также вызван и в отсутствие антитела,

одним только комплементом. Некоторые вирусы, например вирус Эп-
штейна — Барра, обладают способностью связывать

с активацией

всего классического пути и последующим лизисом вириона.

При распространении вируса от клетки к клетке или при их кон-

такте, либо в тех случаях когда вирус интегрируется в геном чувстви-
тельной клетки, на первое место выходят клеточные иммунные реак-
ции с участием цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров.

Специфические Т-клетки-киллеры появляются через

дня пос-

ле заражения и предшествуют появлению вируснейтрализующих

антител.

В противовирусном иммунитете разрушение содержащих вирусы

клеток осуществляется как Т-лимфоцитами, так и, параллельно, акти-
вированными макрофагами. Вырабатываемый различными клетками
в этот период интерферон тормозит транскрипцию вирусного генома
в клетке-хозяине и препятствует трансляции вирусной мРНК, что сни-
жает вирусемию и облегчает завершение процесса элиминации возбу-

дителя различными факторами специфического иммунитета.

Таким образом, наличие у конкретного индивидуума нормально

функционирующего клеточного звена иммунитета будет способство-

211

вать ограничению вирусного заболевания (в конечном итоге — вы-
здоровлению) за счет лизиса инфицированных вирусом клеток и, как
следствие, прекращения производства инфицированного потомства.

Выздоровление от острой вирусной инфекции обычно сопровож-

дается выработкой длительного иммунитета и повторные атаки того
же самого вируса не характерны.

Вместе с тем, следует помнить, что персистирующие вирусные ин-

фекции вызывают устойчивые генерализованные симптомы. В этом
плане показателен вирус

Барра, вызывающий инфекци-

онный мононуклеоз.

Показано, что к 3-х-летнему возрасту 90% детей в развивающихся

странах инфицируются вирусом Эпштейна — Барра (Э-БВ), что по-
чти неизменно происходит на субклиническом уровне. В более разви-
тых странах клиническая инфекция чаще всего имеет место в
летней возрастной группе и представляется в виде инфекционного
мононуклеоза. Свыше 90% больных имеют Э-БВ-антитела во время
острого вирусного мононуклеоза. При таком состоянии вирус выде-
ляется с орофарингеальными секретами в течение нескольких месяцев
и передается от человека к человеку.

Специфичность антител к различным антигенам вируса Эпштей-

на — Барра помогает отличить острую или субклиническую инфек-
цию от анамнестической. Так, например,

к антигену ви-

русного капсида (АВК) продуцируются на ранней стадии инфекции и
исчезают в дальнейшем. Напротив,

к антигену вирусно-

го капсида появляются вскоре после

и остаются на всю

жизнь на постоянном или слегка пониженном уровне. Ко времени раз-
вития симптомов инфекционного мононуклеоза титры IgG-антител к
антигену вирусного капсида уже высокие, и становится бесполезным
тестирование парных сывороток на повышение титра антител, что
имеет большое значение при диагностике многих других вирусных ин-
фекций. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна — Барра по-
являются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфек-
ции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возника-

ют при первичной инфекции почти у 70% больных и традиционно
считаются транзиторными индикатором активной инфекции.

Э-БВ является уникальным среди вирусов человека тем, что вызы-

вает заболевание путем трансформации В-лимфоцитов, которые
приобретают способность к бесконечному самоподдержанию. Они раз-
множаются как опухолевые клетки, а небольшое количество инфициро-
ванных клеток может продуцировать свободный вирус, который, попа-

дая в другие В-лимфоциты, способствует их трансформации. До поло-

212

вины лимфоидных клеток из миндалин инфицированных больных мо-
гут быть трансформированными вирусом Эпштейна — Барра. Первич-
ная инфекция вирусом Эпштейна — Барра может быть "остановлена"

двумя способами: 1) Т-клеточной иммунной реакцией, способной унич-
тожить почти все клетки, инфицированные вирусом; 2) вирус-нейтрали-
зующими антителами, которые препятствуют распространению инфек-

ции от одной клетки-мишени к другой. Принято считать, что основную
защитную роль играют CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, которые
распознают и разрушают В-клетки, инфицированные Э-БВ. Однако, как
известно, вирус Эпштейна — Барра полностью никогда не удаляется из
организма, а персистирует в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках
носоглотки. Это приводит к тому, что при снижении по тем или иным
причинам функциональной активности клеточного звена иммунитета,
наступает реактивация инфекции вируса Эпштейна — Барра.

Так, например, иммуносупрессивная терапия применяемая при пере-

садке органов, вызывая развитие вторичного клеточного иммуноде-
фицита, способствует тому что у

реципиентов развиваются

лимфопролиферативные заболевания, вызванные вирусом Эпштей-
на — Барра.

Описан также первичный Х-сцепленный лимфопролиферативный

синдром (синдром Дункана), при котором иммунная система у лиц
мужского пола (в возрасте от 6 месяцев до > 20 лет) не в состоянии
контролировать инфекцию вирусом Эпштейна — Барра. Большинство
больных с этим синдромом умирает с иммунобластической лимфомой
или неходжкинской лимфомой, другие

с апластической анемией, тре-

тьи — с иммунодефицитом.

Таким же образом (т. е. на фоне вторичного иммунодефицита) по-

чти у 2% ВИЧ-инфицированных больных развивается неходжкинская

причиной которой в большинстве случаев является вирус

Эпштейна — Барра.

Следует также отметить, что в последние годы синдром хрониче-

ской усталости (см. соответствующую главу) связывают с персистен-
цией вируса Эпштейна — Барра и других герпесвирусов.

20.4. ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ ВИРУСОВ

Клиническое значение вирусной инфекции зависит не только от

количества разрушенных инфицированных клеток, но также от важ-
ности функции этих клеток. Разрушение относительно небольшого
количества клеток с высокоспециализированной функцией, такой как
нейротрансмиссия или иммунорегуляция, может вызвать нарушение
дееспособности или угрозу жизни. Наоборот, деструкция большего

213

количества менее специализированных клеток, таких как эпителиаль-
ные клетки, имеет менее радикальные результаты. В последние годы
стало понятно, что в основе вирусного тропизма к той или иной клет-
ке лежит взаимодействие вируса с рецептором, имеющимся на данной
клетке. Например, вирус Эпштейна-Барр использует рецептор к 3-му
компоненту комплемента на мембране В-лимфоцитов, а ВИЧ — ис-
пользует молекулу CD4 в качестве рецептора с тем, чтобы получить

доступ в клетки иммунной системы.

Попав в клетку, вирус может убить клетку несколькими способа-

ми. Некоторые вирусы, такие как полиовирус, аденовирус или их про-
дукты, могут блокировать энзимы, необходимые для репликации клет-
ки или метаболизма, в то время как другие могут разрушить внутри-
клеточные структуры, такие как лизосомы, освобождающие летальные
энзимы. Некоторые вирусные белки, попавшие в клеточную мембра-
ну, могут изменить свою целостность: например, вирус кори обладает

активностью слияния и побуждает клетки образовывать синтиций.

Некоторые вирусы могут менять специализированную функцию

клетки, не убивая ее. Обычно такие клетки принадлежат центральной
нервной или эндокринной системе. Примером является приобретен-
ное слабоумие, вызванное

20.5. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ ВИРУСОВ

ОТ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ

Вирусы выработали простые механизмы, позволяющие им

ать

иммунных реакций, или препятствовать их развитию.

Один из таких механизмов — антигенная изменчивость. Изменчи-

вость антигена лучше всего иллюстрирует вирус гриппа А-РНК-ви-
рус, окруженный белковой оболочкой, на которой присутствуют два
вирусных белка — гемагглютинин и нейраминидаза. Большинство ней-
трализующих антител направлено против этих детерминант. Вирус мо-
жет избежать воздействия антител, изменив структуру гемагглютини-
на и нейраминидазы двумя способами: антигенным дрейфом и анти-
генным шифтом.

Антигенный дрейф — это незначительное структурное изменение,

вызванное точечными мутациями, меняющими место антигена на ге-
магглютинине. Такие мутации, возможно, отвечают за "незначитель-
ные" эпидемии гриппа, возникающие, в основном, зимой.

Антигенный шифт — это значительное изменение во всей структу-

ре гемагглютинина или нейраминидазы. Четыре таких изменений за-
документированны в связи с крупной эпидемией гриппа в Испании в

214

1918 г., в Азии в 1957 г., в Гонконге в 1968 г. и в Советском Союзе в
1977 г.

Персистенция вируса — это характерная черта определенных ви-

русных инфекций. Если скомпрометированная иммунная система не
распознает вирус, в результате может развиться медленнотекущая ин-
фекция и персистентное наличие вируса в организме. Например, гепа-
тит В может персистировать в течение месяцев или лет, постоянно на-
ходясь в печени.

Латентное состояние вируса обусловлено тем, что, встраиваясь в

геном клетки, вирус не

на мембране клетки свои анти-

гены. Например, все герпесвирусы у человека могут оставаться латен-
тными, подвергаясь периодическим циклам активации и репликации.
Когда нарушается равновесие между вирусом и иммунной защитой
хозяина, (например под действием других инфекций, при развитии вто-
ричного иммунодефицита) вирус может активироваться с последую-
щим клиническим проявлением.

Часто вирус остается латентным в анатомически определяемых ме-

стах (см. табл. 13): например вирус простого герпеса в ганглии трой-
ничного нерва (вызывая простой герпес), a

zoster — в гангли-

ях дорсального корня (вызывая опоясывающий лишай).

Определенные вирусы потенциально являются

и мо-

гут вызвать опухолевую трансформацию клеток хозяина. Преимуще-
ственно, это вирусы, обладающие латентными свойствами (табл. 14).

Таблица 14. Потенциально онкогенные вирусы

и злокачественные заболевания, вызываемые ими

Заболевание

Т-клеточная лейкемия
Карцинома шеи

Лимфома Беркитта
Карцинома носоглотки
Рак кожи
Печеночноклеточный рак

Вид вируса

Вирус лейкемии Т-клеток человека
Вирус простого герпеса (тип 2);

Папиломавирусы человека
Вирус Эпштейна-Барр
То же
Папилломавирус
Гепатит В;

Гепатит С

Некоторые вирусы могут препятствовать развитию иммунного от-

вета либо путем его подавления, либо за счет инфицирования клетки
иммунной системы (табл.

Например, первичная (цитомегаловирусная) ЦМВ-инфекция, как

правило, поражает тех молодых людей, у которых клеточный иммунитет
понижен: специфический Т-клеточный ответ на ЦМВ может не появиться

215

Таблица 15. Примеры вирусов, инфицирующих клетки иммунной системы

Клетки

В-лимфоциты

Т-лимфоциты

Макрофаги

Вирус

Эпштейна — Барра

Кори

лейкемии

человека

Денге
Ласса
Марьэрг — Эбола

Исход

Трасформация и поли-
клональная активация

В-лимфоцитов
Репликация в активиро-
ванных Т-клетках
Т-клеточная лимфо-

ма/лейкемия

Вирусные геморрагиче-
ские лихорадки

в течение нескольких месяцев, хотя продукция антител у них не наруше-
на. Более того, лабораторные исследования свидетельствуют, что на
фоне ЦМВ-инфекции у таких больных отмечается снижение реакции
бластной трансформации лимфоцитов, уменьшение продукции гамма-
интерферона и подавление клеточно-опосредованного иммунитета к
так называемым re-call антигенам, иногда на срок около года. Такое
супрессивное воздействие ЦМВ-инфекции даже более заметно у "хозяев",
которые уже являются иммунодефицитными, например у реципиентов
почечных трансплантантов. У таких больных ЦМВ-инфекция может
привести к тяжелым вторичным бактериальным инфекциям и микозам.

Вирус кори, инфицируя Т-лимфоциты, может размножаться при их

активации иным стимулом, приводя к последующему подавлению кле-

точно-опосредованного иммунитета. До открытия способов лечения
туберкулеза вспышки острой кори часто ассоциировались с реактива-

цией туберкулеза.

Наиболее ярким примером этого явления служит СПИД, вызван-

ный ВИЧ, типов 1 и 2

ВИЧ-2). Последние селективно инфи-

цируют и истощают CD4+ Т-лимфоциты и макрофаги. Развивающая-
ся при этом глубокая иммуносупрессия приводит к развитию тяжелых
распространенных условно-патогенных инфекций и опухолей, кото-
рые характеризуют СПИД.

20.6. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ

НА ВИРУСНУЮ ИНФЕКЦИЮ

Следует помнить, что иммунный ответ (гуморальный и клеточный),

развивающийся на вирусную инфекцию как защитная реакция орга-
низма, может стать причиной повреждения тканей хозяина.

216

Известно, что во время выздоровления от вирусных инфекций, та-

ких как инфекционный мононуклеоз или гепатит В, у некоторых боль-
ных появляются циркулирующие аутоантитела.

Это происходит в результате срыва толерантности к аутоантиге-

нам под влиянием вирусной инфекции. Различают несколько механиз-
мов срыва толерантности. Например, такие вирусы, как вирус Эпштей-
на — Барра являются поликлональными активаторами лимфоцитов,
что часто приводит к продукции аутоантител. Кроме того, некоторые
вирусы могут комбинироваться с антигенами хозяина, образуя новые
антигены. Антитела к этим новым антигенам будут распознавать не
только клетки инфицированные вирусом, но и здоровую ткань хозяи-
на. Показано также, что персистенция вирусной инфекции может быть
причиной развития аутоиммунного заболевания. Одним из примеров
является развитие хронического аутоиммунного заболевания печени
у некоторых людей после инфекции вирусом гепатита В (более под-
робно эти и другие механизмы развития аутоиммунных заболеваний
описаны в соответствующей главе).

При некоторых вирусных инфекциях продуцирующиеся антивирус-

ные антитела могут способствовать усилению проникновения виру-
сов в клетку хозяина. Так, обнаружено усиление антителами репро-
дукции вируса Денге в фагоцитах крови человека. Это

с по-

глощением фагоцитами иммунного комплекса, состоящего из антитела
и активного вируса; последний внутри клетки освобождался от анти-
тел и начинал реплицироваться. Аналогичный эффект установлен для
вируса иммунодефицита типа

вируса бешенства и др.

Прикрепление антитела к вирусинфицированным клеткам также

может иметь для хозяина неблагоприятный эффект. Исследования по-
казали, что антивирусные антитела или иммунные комплексы, состо-
ящие из вируса и антитела, могут препятствовать сенсибилизирован-
ным лимфоцитам распознавать вирусные антигены или вступать в ре-
акцию с ними, ингибируя таким образом клеточно-опосредованный
иммунный ответ; примером может служить подострый склерозирую-
щий панэнцефалит (ПСПЭ).

Считают, что образующиеся в организме хозяина в период вирус-

ной инфекции иммунные комплексы могут

причиной развития

различных хронических заболеваний (иммунокомплексная патология),
например,

васкулиты и др.

Развитие специфических противовирусных клеточных реакций так-

же может сопровождаться повреждением тканей хозяина. Так, дока-
зано, что при коревой инфекции у детей развитие характерной сыпи
обусловлено клеточными иммунными механизмами. Эти же механиз-

217

мы могут быть причиной развития миокардита при инфекции виру-

сом Коксаки (coxackie) и менингоэнцефалита при инфекции вирусом.

20.7. БАКТЕРИИ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Существуют две основные категории бактериальных антигенов,

которые индуцируют развитие иммунного ответа: растворимые про-

дукты клетки (например, токсины) и структурные антигены, которые
являются частью бактериальной клетки (например, липополисахарид).

Многие бактериальные антигены содержат липид, ассоциированный
с гликопротеидами клеточной стенки бактерий; наличие липида уси-

ливает иммуногенность липополисахаридных антигенов. Большинство

бактериальных антигенов являются Т-зависимыми. Это означает, что

для инициации гуморального и клеточно-опосредованного иммуни-
тета на эти антигены требуется участие Т-лимфоцитов-хелперов. Но
некоторые бактериальные антигены, такие как пневмококковый по-
лисахарид, являются Т-независимыми; его отличает высокая молеку-
лярная масса и многочисленные, повторяющиеся одинаковые анти-
генные детерминатны. У детей развитие адекватного гуморального
иммунного ответа на эти антигены наступает к

годам. Это озна-

чает, что до этого возраста дети восприимчивы к заболеваниям, выз-
ванным такими капсулированными бактериальными патогенами.

-Взаимодействие бактерий с иммунной системой может привести к

развитию несколько исходных вариантов:

1. Стимулирование протективного иммунитета;

2. Иммуносупрессия;
3. Развитие неблагоприятных иммунных реакций, которые могут

вызвать повреждение ткани хозяина.

Разберем это на примере стрептококковой инфекции.
Р-Гемолитические стрептококки (особенно группы А) чаще всего

вызывают локализованную инфекцию верхних дыхательных путей или
кожи, однако известно, что они могут инфицировать любой орган.
Отмечены большие различия в

картине стрептококко-

вой инфекции у больных разного возраста, что, по-видимому, связан-
но с различной степенью зрелости иммунной системы. У детей ранне-
го возраста заболевание характеризуется средней степенью тяжести,
постепенным началом, невысокой температурой тела и выделениями
из носа. Такая

резко контрастирует с острым стрепококко-

вым тонзиллитом, наблюдающимся у старших детей или у взрослых.

Повреждение тканей может быть вызвано различными продукта-

ми стрептококка. Сюда входят специфические токсины (стрептолизи-
218

Клиническая иммунология и аллергология - часть 13