Клиническая иммунология и аллергология - часть 14

ны О и S и пирогенный экзотоксин), которые лизируют ткань и цир-
кулирующие клетки (включая лейкоциты), специфические энзимы (та-
кие как гиалуронидаза и стрептокиназа), которые способствуют рас-
пространению инфекции, и поверхностные компоненты стрептокок-
ковой клеточной стенки (М-протеин и гиалуроновая кислота). Все эти

белки являются иммуногенными, а М-протеин является главным фак-
тором вирулентности. Локальное воспаление приводит к лейкоцито-

лизу в периферической крови с последующей инфильтрацией глотки
лейкоцитами и к локальному образованию гноя. Иногда стрептокок-

ковая инфекция может вызвать синдром токсического шока, гипотен-
зию и полиорганную недостаточность, с процентом летального исхода
от 20 до 30%. Многие штаммы стрептококка, вызывающие развитие
"синдрома шока", продуцируют стрептококковый пирогенный экзо-
токсин А, который, как считают, отвечает за развитие указанного син-

дрома с его характерными клиническими симптомами.

Специфические антитела появляются не ранее 4-го дня и, как счи-

тают, не играют важной роли в ограничении острой первичной стреп-
тококковой инфекции. Определение антистрептолизина О (АСО) и ан-
тител к стрептококковой дезоксирибонуклеазе В (анти-ДНКаза В) —
это два ценных лабораторных теста для клинического использования

при выявлении стрептококковой инфекции. Титр АСО обычно повы-
шается после инфицирования горла, но не после кожных инфекций.
Напротив, титр анти-ДНАзы В является надежным тестом как при ин-
фицировании кожи, так и горла и поэтому имеет важное значение при

диагностике пост-стрептококкового гломерулонефрита.

Некоторые бактериальные антигены могут непосредственно вли-

ять на исход иммунного ответа на инфекцию, способствуя развитию
иммуносупрессии. В таких случаях хозяин может стать более воспри-

имчивым к вторичному патогену, например, сочетание туберкулеза и

легочного аспергиллеза.

Некоторые бактериальные продукты, такие, например, как эндо-

токсин являются сильными стимуляторами иммунной реакции, веду-

щими к поликлональной активации В-лимфоцитов. Повышение уров-
ня сывороточных иммуноглобулинов при некоторых, длительно про-

текающих инфекциях, таких, например, как туберкулез, возможно,
является следствием такого поликлонального стимулирования.

219

20.8. МЕХАНИЗМЫ УКЛОНЕНИЯ БАКТЕРИЙ

Известно, что бактерии будут продолжать существовать в организ-

ме хозяина при условии, если иммунные реакции убивают их с меньшей
скоростью, чем та скорость, с которой они размножаются. Установле-
но, что полное подавление иммунной защиты (т. е. наличие полного
иммунодефицита) не является необходимым условием для пролонги-
рования инфекции; достаточно уклонения бактерий от иммунных ре-
акций, либо подавления последних под влиянием различных механиз-
мов, которые выработаны бактериями в процессе эволюции.

Детерминантами вирулентности у бактерий являются структуры,

обеспечивающие их успешное прилипание к слизистым поверхностям,
пенетрацию, рост, подавление защиты хозяина, а также повреждение
тканей. Детерминанты, ингибирующие защиту хозяина, так называе-
мые "аггрессины", важны для длительного выживания: например поли-
сахаридные антигены пневмококков и менингококков могут ингиби-
ровать поглощение бактерий фагоцитами. Многие аггрессины явля-
ются антигенами, следовательно нормальный иммунный ответ должен
устранить их действие на защиту хозяина.

Об изменчивости антигенов мы уже писали в разделе о вирусах; из-

вестен этот механизм также при некоторых бактериальных инфекциях.
Например, у инфицированных укусом клеща развивается эпидемиче-
ский возвратный тиф вследствие размножения Borrelia reccurentis. При-
мерно через неделю выработавшиеся антитела разрушают бактерии и

лихорадка исчезает. Однако при этом формируются антигенные вари-

анты Borrelia reccurentis, отличающиеся от первичного возбудителя.
Это приводит к тому, что через

 дней развивается рецидив болез-

ни. Антитела к этим новым вариантам устраняют бактерии и лихорад-
ку, затем вновь возникают очередные варианты антигенов. Такой цикл
повторяется

 раз, пока болезнь будет подавлена окончательно.

Некоторые бактерии, инфицирующие поверхность слизистых обо-

лочек, обладают протеазами, которые гидролизируют

 антитело:

к ним относятся Neisseria gonorrheae, N.

 Haemophilis

enzae, Streptococcus

 Другие (например, некоторые стафи-

лококки) продуцируют энзимы (например, каталаза), которые предо-

храняют их от гибели внутри фагоцитарных клеток.

Бактерии могут выживать, заселяя нефагоцитирующие клетки, где

они не подвергаются воздействию иммунных факторов. Примером
может служить пребывание Salmonella typhi в

 бессосуди-

стых областях желчного и мочевого пузырей. Следует помнить, что

220

при нарушении киллерных механизмов макрофагов, поглощенные ими
бактерии могут продолжать жить в них в течение длительного перио-
да, будучи недоступными для других защитных механизмов хозяина.
Это характерно для персиститрующей хламидийной инфекции.

Внутриклеточное выживание в макрофагах наблюдается также при

таких хронических заболеваниях, как туберкулез, лепра, бруцеллез,

нокардиоз.

Образование L-форм бактерий имеет место при хроническом носи-

тельстве многих бактерий, включая стрептококки, бруцеллу, гонококки
и микобактерии. L-формы остаются живыми после лечения антибио-
тиками и обеспечивают источник для вирулентных, нормальных форм
бактерий после прекращения лечения препаратом.

20.9. ПОВРЕЖДЕНИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ИММУННЫМ ОТВЕТОМ

НА БАКТЕРИАЛЬНУЮ ИНФЕКЦИЮ

Часто бывает тяжело отличить прямое токсическое действие бак-

териальной инфекции от повреждения, вызванного иммунными реак-
циями на бактериальные антигены. Эту проблему хорошо иллюстри-
рует ревматическая лихорадка как осложнение, вызванное стрепто-
кокковой инфекцией.

Ревматическая лихорадка — это системное заболевание, которое

может возникнуть через

 недель после Р-гемолитической группы А

стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей (около 1%
нелеченных инфекций приводит к ревматической лихорадке).

Ревматическая лихорадка имеет четкое семейное наследование:

60% больных при недавних вспышках в США имели семейную исто-
рию заболевания. Ревматическая лихорадка встречается в 3 раза чаще
у монозиготных, чем у дизиготных близнецов. Иммуногенетические
исследования показали, что антиген

 достоверно чаще вы-

является у белых, a HLA-DR2 — у черных больных с ревматической
лихорадкой.

Патогенез ревматической лихорадки интенсивно изучается. По-

лагают, что все начинается с того, что компоненты или продукты
жизнедеятельности стрептококка начинают поражать ткани хозяина.

Штаммы стрептококков, являющиеся "ревматогенными", проявляют
определенные характерные черты: 1) они относятся только к опреде-

ленным М-серотипам; 2) их М-протеины содержат эпитопы, общие с
тканью сердца человека; 3) эпидемические ревматогенные штаммы
сильно инкапсулированы и образуют своеобразные колонии при их
культивировании; 4) М-богатые штаммы стрептококка способны по-

221

давлять фагоцитоз, ингибируя альтернативный путь активации комп-
лемента.

Кроме описанных выше особенностей самих "ревматогенных"

штаммов стрептококка, важную роль в патогенезе ревматической

лихорадки играют иммунные механизмы.

Известно, что у детей с ревматической лихорадкой чаще выявля-

ются антитела к антигенам сердца. На этом основании предполага-
ется, что ревматический кардит развивается под влиянием антистреп-
тококковых антител, которые перекрестно реагируют с антигенами
сердца.

Однако ревматическая лихорадка не ограничивается миокардом;

повреждения обнаруживают в клапанах сердца, суставах, кровеносных
сосудах, коже и центральной нервной системе. Считается, что большин-
ство повреждений опосредовано гуморальными антителами, поскольку

доказано существование перекрестной реактивности между: 1) углево-
дами стрептококковой группы А и гликопротеином сердечных клапа-

нов; 2)

 кардиосарколеммой и кардиомиозином; 3) ины-

ми компонентами клеточной стенки и мозгом человека; 4) гликопро-
теином клеточной стенки и клубочковой базальной мембраной почек;
5) стрептококковой гиалуронидазой и синовиальной оболочкой.

Следует отметить, что у некоторых больных, перенесших стрепто-

кокковую инфекцию, несмотря на наличие перекрестно реагирующих
антител поражение сердца не развивается. Предполагают, что в таких
случаях не гуморальные, а опосредованные клеткой иммунные реак-
ции на перекрестно реагирующие антигены могут быть частично от-
ветственны за развитие постстрептококковых осложнений. Это пред-
положение основано на том, что у некоторых больных выявляется уси-
ление клеточного иммунитета к стрептококковым антигенам, а также
обнаружены неспецифические изменения в соотношении циркулиру-
ющих CD4+ и CD8+ клеток.

Механизм развития острого постстрептококкового гломерулонеф-

рита отличается от механизма развития ревматической лихорадки, по
крайней мере, по двум аспектам: 1) гломерулонефрит возникает толь-
ко после инфицирования одним из нескольких "нефритогенных" штам-
мов, в то время как с ревматической лихорадкой связаны несколько,
но не все серотипы стрептококков группы А; 2)
гломерулонефрит вызывается отложением циркулирующих иммунных
комплексов, а не перекрестно реагирующими антителами.

В табл. 16 представлены

 бактериальные и микоплазменные

инфекции, которые также могут "запустить" иммунную реакцию, спо-
собную вызвать органные повреждения.

222

Таблица 16. Примеры заболеваний, вызванных иммунными реакциями

на бактериальные антигены

Иммунные реакции Заболевание

 антигены (гиперчувствительность, тип II)

Сердце человека и стрептококки груп-
пы А

Ревматический кардит

Мозг человека и стрептококки груп-
пы А

Хорея Сиденхема

Взаимосвязь инфекционного антигена с аутоантителами

(гиперчувствительность, тип II)

Антигены микоплазмы и эритроциты | Аутоиммунная гемолитическая анемия

Образование иммунных комплексов (гиперчувствительность, тип III)

При подостром бактериальном эндо-
кардите
При

 желудочково-

предсердных шунтах
При вторичном сифилисе

Васкулит, артрит, гломерулонефрит

При гонококковой септицемии
При менингококковой септицемии

Васкулит, артрит

Замедленные реакции гиперчувствительности (гиперчувствительность, тип IV)

При туберкулезе
При лепре

Образование каверн и фиброз легких
Периферическая нейропатия

В последнее время большое внимание уделяют белкам теплового

шока (БТШ) в качестве причин, способных вызвать развитие аутоим-
мунного заболевания при развитии хронических инфекционных забо-

леваний. В соответствующей главе уже упоминалось, что БТШ относят-

ся к так называемым стрессовым белкам и появляются на поверхности
клеток при различных резких изменениях условий их существования:
повышении температуры, изменении рН, осмоллярности, при воздей-
ствии активных радикалов кислорода и т. д. Важно помнить, что БТШ
экспрессируются как на инфекционных возбудителях, так и на клет-
ках хозяина, выполняя при этом одинаковые защитные функции. Важ-
ным моментом является то, что БТШ различного происхождения (клет-

ки-мишени и возбудителя) очень похожи между собой, т. е. обладают
очень высокой степенью гомологии

 остатков. Это

как раз и создает условия для развития аутоиммунного процесса за
счет перекрестного реагирования.

223

Глава 21

АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания продолжают оставаться одной из са-

мых сложных проблем клинической иммунологии.

Вот уже почти сто лет одной из главных догм иммунологии, сфор-

мулированной Паулем Эрлихом, является представление о том, что в
норме иммунная система не должна развивать иммунный ответ против

собственных тканей, поскольку это может привести к гибели организ-
ма. П. Эрлих назвал это "ужасом самоотравления" ("horror
cus"). В настоящее время этот феномен известен под названием "им-
мунная толерантность", которая развивается в эмбриональном и ран-
нем постнатальном периоде и заключается в том, что в организме
создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с ауто-

антигенами (self-антигенами) (об этом уже упоминалось в соответству-
ющей главе).

Таким образом, аутоиммунитет характеризуется потерей (наруше-

нием, исчезновением) толерантности, или естественной неотвечаемо-
сти по отношению к собственным антигенам. Как следствие, продуци-
рующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к раз-
витию заболевания.

Однако способность иммунной системы распознавать аутоантиген

не всегда несет патологический потенциал. Так, например, распозна-
вание собственных молекул главного комплекса гистосовместимости
при реализации иммунного ответа, антиидиотипический ответ про-
тив

 и др.; все это позволяет иммунной системе выпол-

нить свою основную функцию иммунного надзора.

В настоящее время описано очень большое количество аутоиммун-

ных заболеваний. Предполагается, что иммунная Система при соот-
ветствующих условиях может развить иммунный ответ против любо-
го аутоантигена.

Аутоиммунные заболевания делят на две группы:

1) органоспецифические — например тяжелая миастения, тиреоидит

Хашимото, болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом) и др.;

2) системные (неорганоспецифические) — например системная крас-

ная волчанка, ревматоидный артрит и др.

Аутоиммунные заболевания (неполный перечень, призванный показать встре-

чаемость этой патологии практически во всех медицинских специальностях)

1. Системная красная волчанка

2. Ревматоидный артрит
3. Склеродермия

224

4. Дерматополимиозит

5. Смешанные болезни соединительной ткани
6. Синдром Шегрена (сухой синдром)
7. Псориаз
8.
9. Дерматит герпетиформный

10. Пузырчатка обычная

 Буллезный пемфигоид

 Болезнь (синдром Рейтера)
 Болезнь Бехтерева

14. Рассеянный множественный склероз

 Острый

 полиневрит (синдром Гийена — Барре)

16. Тяжелая миастения
17. Тиреоидит Хашимото (аутоиммунный)

 Болезнь Грейвса (тиреотоксикоз с диффузным зобом)

19. Сахарный диабет инсулинзависимый (I типа)

20. Аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона)
21. Аутоиммунная полиэндокринопатия
22. Саркоидоз
23. Идиопатический легочный фиброз
24. Неспецифический язвенный колит
25. Болезнь Крона (региональный энтерит)
26. Аутоиммунный гастрит, тип А
27. Первичный биллиарный цирроз
28. Хронический активный гепатит
29. Аутоиммунная энтеропатия
30. Целиакия (глютенчувствительная энтеропатия)

31. Гломерулонефрит
32. Синдром Гудпасчера
33. Аутоиммунный орхит
34. Аутоиммунное бесплодие
35. Первичный синдром антифосфолипидных антител
36. Аутоиммунный увеит
37. Симпатическая офтальмия
38. Аутоиммунный конъюнктивит
39. Узловатый полиартериит
40. Гигантоклеточный гранулематозный артериит

 полимиалгия)

 анемия

42. Аутоиммунная гемолитическая анемия
43. Аутоиммунная тромбоцитопения
44. Аутоиммунная нейтропения и др.

В одних случаях развитие

 (срыв толерантности)

может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в
других, особенно при длительных хронических заболеваниях (напри-
мер хронический пиелонефрит, хронический простатит и др.), — вто-
ричным и являться следствием заболевания, замыкая "порочный круг"

Нередко у одного и того же больного развивается несколько ауто-

иммунных заболеваний, особенно это относится к аутоиммунным эн-
докринопатиям.

Аутоиммунные заболевания часто ассоциируются с лимфоидной

гиперплазией, злокачественной пролиферацией лимфоидных и плаз-
матических клеток, иммунодефицитными состояниями — гипогамма-
глобулинемией, селективным дефицитом

 недостаточностью ком-

понентов комплемента и др. Системные аутоиммунные заболевания
часто развиваются в зрелом возрасте.

В настоящее время предложено около двух десятков теорий, объяс-

няющих причины срыва толерантности и, как следствие, развития ауто-

иммунитета. Приведем основные из них.

1. Теория "запретных" клонов. Известно, что при индукции толе-

рантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной
системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоци-
тов, которые обладают аутореактивностью — способностью реагиро-

вать с ауто (self) — антигенами. Согласно теории "запретных" кло-
нов, по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происхо-

дит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, что в

будущем, при стечении определенных обстоятельств, может привести
к срыву толерантности.

2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов. Известно,

что определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами

(половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.). В
связи с этим при созревании иммунной системы антигены таких тка-
ней не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации со-
ответствующих клонов клеток. При нарушении гистогематического
барьера и попадании антигенов в кровоток собственные иммуноком-
петентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь
механизм иммунного ответа.

3. Теория расстройства иммунологической регуляции.

3.1. Снижение функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Считается, что

Т-лимфоциты-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов про-
дуцировать антитела против собственных тканей, поддерживая таким
образом состояние толерантности. При снижении количества или функ-
ции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают
реагировать на собственные тканевые антигены, а появляющиеся ауто-

антитела приводят к развитию аутоиммунного заболевания.

3.2. Нарушение функции Т-лимфоцитов-хелперов. В частности, при

ее повышении могут создаваться условия, благоприятные для иници-
ации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собствен-

226

ные антигены, даже при нормальной функции

 Таким

образом, потенциальные возможности развития

 име-

ющиеся в организме, реализуются за счет нормально функциониру-
ющих иммунологических регуляторных механизмов, включающих,
прежде всего, Т-лимфоциты — супрессоры и хелперы.

3.3. В последние годы все большую популярность приобретает гипо-

теза, согласно которой в основе аутоиммунной патологии лежат рас-
стройства иммунной регуляции, обусловленные нарушением продукции
соответствующих цитокинов Т-лимфоцитами-хелперами

 типов.

4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий.
Современные модели иммуного ответа предполагают, что иммун-

ная система обладает саморегулировкой и может реагировать на свои
собственные продукты с последующей супрессией или стимуляцией
этой реакции. Известно, что в сыворотке крови больных и здоровых
лиц можно обнаружить антитела против собственных

 (первым анти-

телом такого типа, обнаруженным у человека, был ревматоидный фак-
тор). Идиотипическая детерминанта (идиотип) тесно связана с инди-

видуальной структурой активного центра молекулы Ig. Вначале счи-

талось, что продукция аутоантител против собственных Ig — результат

нарушения процесса распознавания "своего", и это является либо при-
чиной, либо симптомом заболевания. Однако впоследствии многие ис-
следователи обнаружили антииммуноглобулины в сыворотке крови
здоровых лиц, исходя из чего предположили, что продукция антиим-
муноглобулинов представляет собой физиологический, а не патоло-
гический процесс. На этой основе была разработана модель иммун-
ной системы, в которой контрольно-регуляторные влияния зависят от
множества взаимодействующих компонентов, а антииммуноглобули-
ны, направленные против активного центра молекулы специфическо-
го антитела (антиидиотипические антитела) играют ведущую роль.
Было сделано предположение (N. К.

 1974), что распознавание

идиотипических детерминант и развитие антиидиотипического иммун-
ного ответа представляет собой центральный механизм контроля и
регуляции биосинтеза антител. Эта теория получила название сете-
вой теории регуляции иммунного ответа.

В теории Ерне можно выделить два основных положения:

 Иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на

поверхности

 Т- и В-лимфоцитов имеют детерми-

нанты, обладающие (ауто-) антигенными свойствами, и получившие
название "идиотип" (идиотипические детерминанты);

2. В организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме

распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и ре-

227

ализовать антиидиотипический ответ. Антиидиотипическое антитело
также может быть распознано и на него вырабатываются анти-анти-
идиотипические антитела до тех пор, пока иммунный ответ не угас-
нет. Полагают, что идиотип и анти-антиидиотип являются идентич-
ными структурами.

Исследования последних лет подтверждают важную роль идиотип-

антиидиотипических взаимодействий в регуляции иммунного ответа.
Необходимо выделить следующие основные положения:

1. Антиидиотипический ответ развивается одновременно с обыч-

ным иммунным ответом на чужеродные антитела;

2. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия обусловливают

возможность как стимуляции, так и супрессии лимфоцитов под влия-
нием антиидиотипических антител. С учетом этих данных, становит-
ся ясно, что развивающийся одновременно с обычным иммунным от-
ветом антиидиотипический ответ, стимулируя или угнетая первый в
зависимости от тех или иных обстоятельств, обеспечивает его саморе-
гуляцию по типу обратной связи.

Таким образом, при осуществлении иммунного ответа развивают-

ся антитела, иммунные комплексы и/или клеточно-опосредованный
иммунный ответ. Для того, чтобы сбалансировать эти медиаторы им-
мунопатологии и не

 им "работать" против собственных тканей,

одновременно

 регуляторный механизм, представляющий

собой сложную сеть Т-, В-клеток и антител, координированный как

антиидиотипический иммуный ответ. Этот механизм обеспечивает
контроль, необходимый для предотвращения повреждения органов-
мишеней во время бесчисленных иммунных реакций, генерируемых
"хозяином" в пределах собственного организма.

Из сказанного ясно, что нарушение идиотип-антиидиотипических

взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных забо-

леваний.

5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов. Обнаружено,

что многие вещества химической или биологической природы обла-

дают способностью индуцировать активацию В-лимфоцитов, которая

приводит к их пролиферации и

 антител. Как правило, та-

кие антитела относятся к иммуноглобулинам класса М. В том случае,
если поликлональной активации подверглись аутореактивные В-лим-
фоциты, продуцирующие аутоантитела, возможно развитие аутоим-
мунного заболевания.

Поликлональные активаторы В-лимфоцитов

Очищенный белок туберкулина

228

Протеин A

 aureus

Белок, ассоциированный с липидом А
Т-клеточные и

 лимфокины

Fc-фрагмент
Протеолитические ферменты (например трипсин)
Полианионы (например, декстрана сульфат)
Антибиотики, (например, нистатин, амфотерицин В)

Микоплазма
Некоторые вирусы и вирусные компоненты (вирус Эпштейна — Барра, вирус
кори, белки теплового шока)
Паразиты

 malariae).

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов.

Бактериальные суперантигены получили свое название в связи со спо-
собностью активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов неза-
висимо от антигенной специфичности этих клеток. Выше упоминалось,
что при классическом варианте антигенного распознавания Т-хелпер
активируется под влиянием взаимодействия Т-клеточного антигенрас-
познающего рецептора (ТАГРР) и пептида, который презентируется
антигенпредставляющей клеткой (АПК) в ассоциации с молекулой
главного комплекса гистосовместимости класса II (рис.

 При этом

только один (или несколько) Т-лимфоцитов-хелперов могут быть ак-
тивированы.

Т-лимфоцит

CD4+ хелпер

АГ-РР

 Пептид

Т-лимфоцит

 хелпер

АГ-РР

Суперантиген

Рис. 19. Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигена:

 — классический путь активации; 6 — активация суперантигеном.

229

Активация Т-лимфоцитов-хелперов под влиянием суперантигенов

происходит совсем по-другому. В этом случае суперантиген не погло-
щается

 клеткой и не подвергается обычному

перевариванию (процессингу) с образованием пептида. При этом су-
перантиген как бы обходит этот необходимый для специфического
распознавания этап и неспецифически связывается с вариабельной
частью бета-цепи Т-клеточного распознающего рецептора вне его ан-
тигенспецифической зоны (сайта). Происходит своеобразное перекре-
стное связывание молекул главного комплекса гистосовместимости
антигенпрезентирующей клетки с Т-клеточным распознающим рецеп-
тором. В случае такого механизма активации Т-лимфоцитов-хелпе-
ров возможна одновременная активация большого их количества.

Таким образом, отличительные особенности стимуляции

цитов под влиянием суперантигенов заключаются в следующем:

 Для этого нет необходимости в переваривании (процессинге) ан-

тигена в

 клетке;

2. Такая стимуляция не зависит от антигенной специфичности мо-

лекул комплекса

 и Т-клеточного распознающего рецептора;

3. Суперантиген способен стимулировать в

 раз больше лим-

фоцитов, чем процессированный антиген;

4. Аллогенный (чужеродный) суперантиген может стимулировать

как хелперы (CD4+), так и киллеры (CD8+) Т-лимфоциты;

5. Аутологичный (self) суперантиген может стимулировать только

Т-лимфоциты-хелперы (CD4);

6. Для полноценной стимуляции Т-лимфоцитов чужеродным

антигеном необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал.

Чужеродные суперантигены описаны

 Staphylococcus aureus (эн-

теротоксины А, В, С и др., токсин, вызывающий синдром токсическо-
го шока, эксфолиативные токсины), Streptococcus pyogenes (эритро-
генный токсин, токсины А, В, С, D); для

 arthritidis.

Под влиянием этих суперантигенов могут развиваться следующие

заболевания (состояния): пищевая токсикоинфекция, синдром токси-
ческого шока, синдром чешуйчатой кожи, ревматическая лихорадка,

артрит и др.

Установлено также, что некоторые опухолевые вирусы, находящи-

еся в геноме клетки в форме провируса, могут кодировать продукцию
белка, который вызывает стимуляцию Т-лимфоцитов, выступая в ка-
честве суперантигена.

Рассматриваются три возможных механизма участия суперантиге-

нов в развитии аутоиммунных нарушений.

А. Активация аутореактивных Т-лимфоцитов. Доказано, что супер-

230

антигены могут непосредственно активировать
фоциты, которые затем мигрируют в соответствующие ткани и вызы-
вают аутоиммунные нарушения, продуцируя цитокины и/или реали-
зуя свою киллинговую функцию.

Б. Активация аутореактивных В-лимфоцитов. Осуществляется за

счет того, что суперантиген связывает молекулы комплекса HLA клас-
са II, имеющиеся на В-лимфоцитах, с молекулой Т-клеточного антиген-
распознающего рецептора. В этом случае активация Т-лимфоцитов
происходит без специфического распознавания антигена, а неспеци-
фически под влиянием суперантигена. Тем не менее, такой Т-лимфо-
цит продуцирует соответствующие цитокины, которые способствуют
тому, что активированный аутореактивный В-лимфоцит начинает
продуцировать аутоантитела. Последние образуют иммунные комп-
лексы и, оседая в тканях, вызывают их повреждение. Не исключается,
что В-лимфоциты могут активироваться и через собственный анти-
генраспознающий иммуноглобулиновый рецептор.

В. Активация

 клеток. Суперантигены мо-

гут активировать антигенпредставляющие клетки, например макро-
фаги. Это приводит к высвобождению из них цитокинов, супероксид-
ных анионов и других медиаторов воспаления. Активация макрофа-
гов может также привести к нарушению переваривания (процессинга)
антигенов с последующей презентацией аутоантигенов аутореактив-
ным Т-лимфоцитам.

7. Теория генетической предрасположенности. Согласно современ-

ным данным, существует генетически детерминированная предрас-
положенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Эта предрас-
положенность контролируется по меньшей мере шестью генами, рас-
положенными на разных хромосомах. Часть из них расположена в
главном комплексе гистосовместимости (HLA) человека, роль кото-

 в реализации иммунного ответа является первостепенной. Уста-

новлено, что большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируют-
ся с наличием в HLA-фенотипе человека следующих антигенов: DR2,
DR3, DR4 и DR5. Например, ревматоидный артрит ассоциируется с
HLA-DR4, тиреоидит Хашимото — с HLA-DR5, рассеянный множе-
ственный склероз — с HLA-DR2, системная красная волчанка — с
HLA-DR3.

Доказано также, что аутоиммунные заболевания развиваются на-

много чаще у женщин, чем у мужчин. Например, частота встречаемо-

 системной красной волчанки у женщин в 6—9 раз выше, чем

мужчин. Считается, что в данном случае важную роль играют половые
гормоны.

231

В рамках теории генетической предрасположенности выдвинуто

несколько гипотез, объясняющих участие продуктов HLA-комплекса
в патогенезе заболеваний вообще и аутоиммунных в частности.

 Согласно рецепторной гипотезе, одной из наиболее ранних, оп-

ределенные HLA-антигены являются рецепторами для вирусов, облег-
чающими их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет
много аргументов как в свою пользу, так и против. Например при
таком заболевании явно вирусной этиологии, как полиомиелит, а так-
же при инфекционном мононуклеозе достоверной корреляции с HLA-
антигенами не обнаруживается.

Б. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего, ан-

тигена (altered self). Согласно этой гипотезе, модифицированный ауто-
логичный антиген распознается иммунной системой как чужеродный

 что приводит к срыву толерантности.

 Гипотеза о влиянии гипотетического

 на предрасположен-

ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант,
наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опо-
средованной Т-лимфоцитами).

Г. Гипотеза о влиянии неклассических генов, картирующихся в пре-

делах системы

 Например

 HSP-70, TNF, недостаточность

С4А, С2 ассоциируются с системной красной волчанкой и пиогенной
инфекцией.

8. Теория молекулярной мимикрии. Термин "мимикрия" в свое вре-

мя был предложен для объяснения подобия, идентичности антигенных
детерминант некоторых микроорганизмов антигенным детерминан-
там хозяина, в связи с чем их распознавание иммунной системой не
происходит, что и обусловливает развитие инфекционного заболева-
ния. В настоящее время теория молекулярной мимикрии видоизмени-
лась и представлена двумя вариантами (рис. 20).

А. Согласно первому варианту теории, некоторые микроорганиз-

мы действительно обладают перекрестной реактивностью с антиген-
ными детерминантами хозяина возможно не за счет идентичности, а
за счет достаточно выраженного подобия (гомологии). Это обстоя-
тельство имеет свое объяснение. Действительно, главнейшая (и, види-
мо, первоначальная) роль иммунной системы состоит в том, чтобы
защитить организм от инфекций. Для этой цели основные клетки им-

мунной системы — Т- и В-лимфоциты — снабжены антигенраспозна-
ющими рецепторами самой разной специфичности, что позволяет им
распознать любой, внедрившийся в организм инфекционный агент.

Распознав чужеродный агент, иммунная система защищается дву-

мя основными механизмами: 1) продукцией гуморальных антител;

232

Чужеродные

антигены (non-self)

Собственные

антигены (self)

Измененные собственные

антигены (modified self)

Чужеродный

\

Перекрестная

реактивность

Измененный

, Self-эпитоп

Вирусы, бактерии,

грибы, паразиты

Свободные радикалы, NO,

ксенобиотики, рН, инфекция

Рис. 20. Роль мимикрии в развитии аутоиммунитета (объяснение в тексте).

2) генерацией цитотоксических Т-лимфоцитов. При первом механиз-
ме защиты антитела поражают внеклеточные инфекционные агенты и
их токсины, образуя иммунные комплексы; при втором механизме —
для спасения всего организма цитотоксическим Т-лимфоцитам при-
ходится разрушать собственные клетки, в которых прячутся внутри-
клеточные возбудители.

Таким образом, иммунитет к инфекционным агентам довольно ча-

сто имеет иммунологический компонент либо в виде иммунных комп-
лексов, либо в виде цитотоксических Т-лимфоцитов. Отсюда следует,
что, развивая противоинфекционный ответ, иммунная система долж-
на "выбирать" силу, с которой она защищается: ответ должен быть
достаточным для элиминации возбудителя, но безвредным для орга-
низма. Этот баланс зависит от многих условий: а) степени выражен-
ности и продолжительности инфекции; б) повреждающего действия
патогена и степени иммунного ответа; в) количества и значимости тех
клеток хозяина, которые были разрушены при попытке элиминации

внутриклеточного возбудителя.

Микроорганизмы экспрессируют множество антигенов, которые

подобны, если не идентичны, антигенам хозяина. Если бы все Т- и В-
лимфоцйты, способные реагировать с этими антигенами, были эли-
минированы в период создания толерантности, то в защитных способ-
ностях иммунной системы были бы большие пробелы, что позволило
бы этим микроорганизмам беспрепятственно внедряться в организм.
Однако это не так, следовательно, те Т- и В-лимфоциты, которые рас-
познают инфекционные агенты, обладающие антигенами, подобными
антигенам хозяина (перекрестно реагирующие антигены), могут реа-
гировать с собственными клетками, т. е. обладают аутореактивностью.

Таким образом, при создании толерантности в эмбриональном и

233

раннем постнатальном периоде полного разрушения аутореактивных
Т- и В-лимфоцитов не наступает. Сохранив аутореактивные Т- и В-
лимфоциты, организм увеличивает возможности иммунной системы
противостоять инфекционным агентам, обладающим подобными ан-
тигенными структурами. И как следствие, развитие протективного
антиинфекционного иммунного ответа при определенных условиях
может приводить к развитию аутоиммунного ответа (табл.

Таблица 17. Примеры молекулярной мимикрии

при аутоиммунной патологии у человека

Заболевание

Рассеянный склероз

Инсулинзависимый
сахарный диабет
Первичный биллиар-
ный цирроз
Ревматическая лихо-

радка с вовлечением

сердца
Болезнь Chagas

Self антиген

Основный белок миелина

Декарбоксилаза глутами-

Пируватдегидрогеназный
комплекс (РДС-Е2)
Белки кардиального мио-

зина

Тяжелые цепи кардиально-

го миозина

Non-self антиген

Вирус гепатита В, полимера-

раза, фосфолипидный белок

 cerevisial, бе-

лок CRMI

Coxsackie virus, белок 32-С

Escherichia

 белок

РДС-Е2
Бета-гемолитический
стрептокок, М-белок

Trypanosoma cruzi, белок

В13

Однако следует учитывать, что далеко не всегда аутоиммунный

ответ (особенно в виде продукции гуморальных аутоантител после
инфекционных заболеваний) заканчивается развитием аутоиммунно-
го заболевания.

Б. Согласно второму варианту теории молекулярной мимикрии,

собственные (ауто-, self-) антигены хозяина могут модифицироваться
под влиянием различных факторов: длительного воздействия инфек-
ционных агентов, влияния свободных радикалов, N0, ксенобиотиков,
лекарственных средств, воздействия факторов окружающей среды
(ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, воздействие низких
температур и т. п.). В результате таких воздействий аутоантигены из-

меняются и распознаются иммунной системой как чужеродные (non-

 Продуцирующиеся аутоантитела и цитотоксические лимфоциты

связываются не только с модифицированными аутоантигенами, но и с
истинными аутоантигенами за счет все той же перекрестной реактив-
ности (мимикрии, подобия).

В иммунологических механизмах повреждения тканей при аутоим-

мунных заболеваниях принимают участие все те эффекторные меха-

234