Клиническая иммунология и аллергология

Для решения важных вопросов, связанных с изучением ГКГ чело-

века, организуются и проводятся Международные рабочие совещания
(Международные воркшопы). Решение об упорядочении специфично-
стей, особенно об отмене "w", принимается при корреляции всех дан-
ных рабочего совещания (результатов исследований локальных лабо-
раторий, с одной стороны, и данных, полученных при окончательном
компьютерном анализе, — с другой).

Эксперименты на животных, а также результаты, полученные преж-

де всего после пересадки аллогенных органов, показали, что в целом
млекопитающие по способности развивать иммунный ответ на кон-

кретный антиген делятся условно на три группы: 1)
(to respond — отвечать), развивающие сильную иммунную реакцию;
2) нонреспондеры — реагирующие на тот же антиген слабо; 3) часть
популяции, реагирующих средне. Было высказано предположение о
существовании гена иммунного ответа

— Immune response), кото-

рый предопределяет индивидуальную специфику иммунного реагиро-
вания. Действительно, в

г. McDevitt и соавт. сообщили о том, что

им удалось картировать ген иммунного ответа у мышей именно в
области ГКГ. Попытки обнаружить

у человека пока не увенча-

лись успехом. Вместе с тем, достижения фундаментальной иммуноло-
гии последних лет позволили сформировать представление об

у человека, как о некой интегральной функции, в которой принимают
участие "главные действующие лица" процесса распознавания: чуже-
родный пептид, молекулы

класса I и II и Т-клеточный

распознающий рецептор. R. Lechler (1994) описывает участие упомя-
нутых структур в реализации интегральной функции иммунного рас-
познавания следующим образом:

Во-первых, необходимо, чтобы антигенпредставляющая клетка

могла "сделать" оптимальное количество пептидов из чужеродного
антигенного материала, а ее пептидсвязывающие бороздки смогли свя-
зать эти пептиды; этот этап назван селекцией антигенных детерминант.

В о - в т о р ы х , необходимо, чтобы иммунная система конкретного

человека имела достаточный репертуар Т-лимфоцитов с антигенрас-

познающим рецептором, способным распознать чужеродный пептид.
Если же такие Т-лимфоциты отсутствуют, (т. е. имеют место "дыры" в
репертуаре Т-лимфоцитов), то создаются условия, при которых иммун-
ная система не способна распознать некоторые экзогенные антигены.

В-третьих, предполагается, что на конечном этапе распознава-

ния включаются (с помощью все того же пептида) разные механизмы,
приводящие в одном случае к индукции иммунного ответа, а в дру-
гом — к его супрессии.

139

На практике это подтверждается доказательством существования

двух субпопуляций Т-хелперов: 1-го и 2-го типов. Т-хелперы 1-го типа,

продуцируя ИЛ-2, гамма-интерферон, индуцируют клеточный ответ,
реализуемый специфическими Т-киллерами (CD8+ клетками). Т-Хел-
перы 2-го типа индуцируют гуморальный ответ за счет продукции
ИЛ-4, ИЛ-5. Интенсивность и клеточного, и гуморального ответа на-
ходится под контролем супрессорного

который

продуцируется Т-хелперами 2-го типа. По какому "сценарию" будет
развиваться иммунный ответ зависит от многих факторов, большин-
ство из которых пока неизвестно.

Еще раз подчеркнем, что информацию об антигене, представляе-

мую молекулами

класса I, "считывают" Т-лимфоциты-киллеры

(CD8+ клетки), а молекулами

класса II — Т-лимфоциты-хелпе-

ры (CD4+ клетки).

Весьма важно помнить, что "считывание" информации об антиге-

не Т-лимфоцитами (как CD8+, так и CD4+) возможно лишь в том слу-
чае, если она представляется им аутологичными HLA-молекулами. Эта
закономерность составляет основное правило иммунного распозна-
вания и сущность феномена HLA-рестрикции (т.е. ограничения функ-
ции распознавания собственными молекулами гистосовместимости).
За открытие феномена HLA-рестрикции была присуждена Нобелев-

ская премия американским ученым Дохерти и Цинкернагель.

12.1. ВЗАИМОСВЯЗЬ АНТИГЕНОВ СИСТЕМЫ HLA С

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ К ЗАБОЛЕВАНИЯМ

Изучение связей HLA-системы с некоторыми заболеваниями (табл. 6)

имеет важное значение для эпидемиологии, нозологии, диагностики,
прогноза и лечения.

История исследования связи антигенов системы HLA с некоторы-

ми заболеваниями включает два этапа. Первый состоит из исследова-
ний связи между локусами А и В и болезнями. Сейчас можно считать

доказанным, что антигены локуса В чаще связаны с предрасположен-

ностью к заболеваниям. Второй этап включает изучение связей забо-
леваний с антигенами DR-локуса. Отмечено, что при многих изучен-
ных ранее болезнях связь с локусом DR более высока, чем ранее выяв-
ленная для локусов А и В.

Для объяснения механизмов включения продуктов HLA-комплек-

са в патогенез заболеваний выдвинуто несколько гипотез.

Рецепторная гипотеза, согласно которой определенные антиге-

ны системы HLA являются рецепторами для вирусов, облегчающими

140

Таблица 6. HLA-зависимые болезни

Lechler, 1994; Yao-Hua Song и соавт., 1996; Menard,

1996)

Заболевание

Синдром Гудпасчера

Болезнь Грейвса
Зоб Хашимото
Инсулинзависимый сахар-

ный диабет

Рассеянный склероз
Тяжелая миастения
Болезнь Бехтерева
Синдром Рейтера
Пернициозная анемия (ане-

мия Аддисона-Бирмера)
Нарколепсия
Системная склеродермия

(прогрессирующий систем-

ный склероз)
Псориаз вульгарный
Ревматоидный артрит

Ювенильный ревматоид-

ный артрит
Системная красная волчанка

Герпетиформный дерматит

(Дюринга болезнь)
Пузырчатка обыкновенная

Антиген, на который развивается

иммунный ответ

Альфа-глиадин
Коллаген базальной мембраны

клубочков
Тиротропиновый рецептор
Тироглобулин
Декарбоксилаза глутаминовой ки-

слоты (ДГК-65 и ДГК-67); инсули-

новый рецептор; тирозин-фосфа-

таза IA-2 альфа и

бета

Основный белок миелина
Рецептор к ацетилхолину
Неизвестен
Неизвестен

Н+/К+-АТФаза; внутренний

фактор
Неизвестен
ДНК-топоизомераза; РНК-поли-

мераза

Неизвестен
Fc-фрагмент

коллаген; каль-

пастатин
Fc-фрагмент Ig; коллаген

Двухспиральная ДНК
Тирозиназа

Неизвестен

"Ре — V антигенный комплекс"

DR3; DR7
DR2

DR3; DR5
DR3; DR5
DR3; DR4

DR3; DR4
DR3
В27
В27
DR5

DR5

DR7
DR7;

DR5

DR3; DR2
DR4
DR3

DR4; DRw6

их фиксацию и проникновение в клетку. Эта гипотеза имеет много
свидетельств в свою

однако есть аргументы и против. Напри-

мер, при таком заболевании, явно вирусной этиологии, как полио-
миелит, а также при инфекционном мононуклеозе, достоверной кор-
реляции с антигенами системы HLA не обнаруживается.

2. Гипотеза молекулярной "мимикрии", заключающаяся в том, что

некоторые микроорганизмы несут поверхностные специфичности,
идентичные HLA-структурам макроорганизма хозяина. Поэтому раз-
вивается толерантность к данным микроорганизмам, в связи с чем
распознавание не происходит, развивается заболевание.

3. Гипотеза о модификации (изменении) аутологичного, своего,

антигена (altered self), согласно которой модифицированный аутоло-

141

гичныи антиген распознается

системой как чужеродный

(non-self), что приводит к срыву толерантности.

4. Гипотеза о влиянии гипотетического

на предрасположен-

ность к заболеваниям (нарушение селекции антигенных детерминант,
наличие "дыр" в репертуаре Т-лимфоцитов, нарушение супрессии, опос-
редованной Т-лимфоцитами).

5. Гипотеза о влиянии "неклассических" HLA-генов, картирующихся

в пределах ГКГ. Например

HSP, ОНФ, недостаточность С4а и

С2 ассоциируется с СКВ и пиогенной инфекцией.

Не исключено, что болезни, ассоциирующиеся с повышенной час-

тотой какого-либо одного антигена HLA-системы, имеют общие эти-
ологические и патогенетические механизмы развития. Это подтверж-
дает данные I.

(1980), который обнаружил связь аутоиммунных

заболеваний с аллелями DR2-DR3-DR4. То же можно сказать и о раз-
личных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов (бо-
лезнь Бехтерева, синдром Рейтера, ревматоидный артрит), которые
также имеют общий генетический маркер — антиген HLA-B27. На ос-
новании данных литературы и наших исследований можно заключить,
что у лиц с определенным HLA-фенотипом имеется предрасположен-
ность к тому или иному заболеванию, либо к группе таковых. Нельзя
утверждать, что HLA-система является единственной, обусловливаю-
щей повышенный риск к заболеваниям. Не исключено, что дальнейшие
исследования приведут к открытию других систем и факторов риска.

12.2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ

На мембране клеток организма присутствуют продукты генов всех

локусов, размещенных на обеих нитях 6-й хромосомы. Это означает,
что HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, т. е. одну хро-
мосому ребенок наследует от матери, а другую — от отца. Как уже
упоминалось, совокупность генов, расположенных на одной хромосо-
ме, составляет гаплотип. Таким образом, у человека два гаплотипа и
каждая клетка организма несет на себе диплоидный набор антигенов
системы

один из которых кодируется

матери, а дру-

отца. Исключение составляют половые клетки (яйцеклетка и

сперматозоид), каждая из которых содержит в своем ядре только по
одному гаплотипу.

Антигены гистосовместимости, выявляемые на клетках конкретного

человека, составляют HLA-фенотип. Для его определения необходимо
произвести фенотипирование клеток индивида. Как правило, "типи-
руются" лимфоциты периферической крови. В данном случае не из-

142

вестно, какие именно HLA-антигены каким из двух гаплотипов роди-
телей кодируются. Чтобы это определить, необходимо произвести
типирование родителей, после чего можно установить гаплотипы об-
следуемого и, соответственно, его генотип — последовательность рас-
положения генов на хромосоме. На практике HLA-фенотип записы-
вают, соблюдая числовой порядок HLA-антигенов, согласно номенк-

латуре. Например:

HLA-фенотип субъекта

1,2;

DR2,5; DQ3,4.

В данном случае можно предположить 100 вариантов гаплотипов

родителей, 50 из которых принадлежат матери, а 50 — отцу. Опреде-
лить их, как уже указывалось, можно только посредством типирования.

Если в результате типирования определяется только один антиген

по какому-либо локусу, то это является следствием гомозиготности
индивида по данному гену. Следовательно, от отца и матери унасле-

дована аллель одинаковой специфичности.

До настоящего времени в большинстве лабораторий HLA-A, В, С

определяют при помощи серологических методов, в ча-

стности, лимфоцитотоксического теста. Этот тест основан на способ-
ности

в присутствии комплемента разрушать лим-

фоциты, несущие соответствующие антигенные детерминанты. Гибель
клеток демонстрируется при помощи добавления трипанового синего.
При этом мертвые поврежденные клетки окрашиваются, и под микро-
скопом учитывается их количество. Применяется также микрометод,
являющийся модификацией лимфоцитотоксического теста. Для его по-
становки используют всего лишь 1 мкл типирующих сывороток, а так-
же небольшое количество клеток. Микролимфоцитотоксический тест
является стандартным и используется во всех типирующих лаборато-
риях мира. Набор типирующих сывороток (типирующая панель) созда-
ется в результате кропотливых исследований из образцов сывороток,
содержащих

Эти антитела могут индуцировать-

ся во время беременности, при

а также в результате

пересадки аллотрансплантатов. Основными продуцентами типирую-
щих сывороток являются многорожавшие женщины, которые иммуни-
зируются HLA-продуктами мужа во время вынашивания плода.

Представления о строении системы HLA развивались и развива-

ются в течение всего периода ее изучения, однако за последние годы
произошел качественный скачок в развитии этой проблемы. Ранее,
когда основным объектом исследования служили только антигены
системы HLA, представления о комплексе генов

могли форми-

роваться в основном на анализе косвенных данных, включающих изу-
чение антигенов системы HLA в популяциях, семейном анализе, реак-

143

субстратом которых были HLA-антигены. Теперь, благодаря

развитию молекулярной генетики и иммунохимии, появилась возмож-
ность не только проводить тонкий анализ HLA-антигенов, но и изучить
сами гены HLA. Особый прогресс в этом направлении был достигнут
после открытия и внедрения в исследования в области изучения систе-
мы HLA метода

цепной реакции (ПЦР), позволяющего

анализировать необходимые для исследований участки ДНК, что, в
свою очередь, открыло широкие возможности для быстрого и точно-
го анализа молекулярного полиморфизма HLA.

Реакция амплификации ДНК in vitro основана на способности моле-

кул нуклеотидтрифосфатов в присутствии ДНК-полимеразы при со-
ответствующих условиях (рН, ионная сила раствора, температура)
образовывать на матрице (одноцепочечной ДНК) комплементарную
цепь. Необходимым условием синтеза является наличие праймера —
олигонуклеотида, который синтезируется искусственно.

Для повышения точности реакции и увеличения чувствительности,

как правило, используют пару праймеров. Управление ходом реак-
ции идет с помощью изменения температурных условий. При опреде-

ленной температуре (зависит от нуклеотидного состава ДНК) идет

расхождение двойной цепи

п л а в л е н и е . Снижение темпера-

туры приводит к обратному процессу — соединению комплементар-
ных цепей

о т ж и г у . При избытке праймеров в растворе вероятность

отжига на ДНК-матрице праймера гораздо выше, чем присоединение
полной цепи. И, поскольку праймер меньше матрицы, начинается ак-
тивное достраивание (синтез) комплементарной цепи. Скорость дост-
ройки достигает нескольких сотен (иногда более тысячи) нуклеотидов
в секунду. Таким образом, в конце цикла имеется удвоенный набор
ДНК (точнее не всей ДНК, а участка, ограниченного праймерами).
Снова повышается температура — плавление — отжиг — синтез — и
в растворе уже 4 копии исходной матрицы. Количество копий (ампли-
фикатов) растет в геометрической прогрессии, и после

циклов

в растворе находится от 10 млн до 10 млрд копий исходной матрицы.
Причем, поскольку имеется пара праймеров, амплификаты будут стро-
го определенного размера. Такое количество ДНК можно визуально
обнаружить, например, при электрофорезе на агарозном геле с бро-
мидом

Существует несколько методик проведения полимеразной цепной

реакции.

SSO (sequence specific oligonucleotide) — неспецифическая амплифи-

кация исследуемого участка (локуса) ДНК с последующей специфи-
ческой гибридизацией с мечеными ДНК-зондами.

144

RFLP (restriction fragment length polymorphism) — неспецифическая

амплификация с последующим переваром продуктов амплификации
набором рестриктаз. По длине полученных продуктов судят о нуклео-
тидном составе.

SSCP (single-strand conformation polymorphism)

аллелей

по электрофоретической подвижности одноцепочечных

ДНК, обусловленной характерными элементами вторичной структуры.

SSP (sequence specific primer) — наиболее распространенная и тех-

нически простая методика, когда каждому аллельному варианту либо

группе аллелей соответствует своя пара праймеров. Разработана но-
вая модификация этой методики — MSSP (mixture of sequence specific
primer) — позволяющая за счет более рационального выбора прайме-
ров и режимов амплификации выявить сразу несколько специфично-

стей, используя одну пробирку и одну дорожку на геле. Длительность
определения — около

ч.

Как было сказано выше, для выявления классических антигенов

системы HLA локусов А, В, С и DR используется серологическая ре-
акция микролимфоцитотоксичности, в которой применяются специ-
альные антисыворотки, содержащие антитела к указанным антигенам.
Молекулярное же типирование позволяет помощью метода
выявлять различные аллели HLA на уровне ДНК. Это дает возмож-
ность выявлять те аллели генов HLA класса II, которые трудно выяв-

ляются с помощью серологического типирования, либо вовсе не вы-

являются. Так, например, с помощью серологической техники в локу-

DR выявлено антигенов, а с помощью ДНК-типирования — более

аллелей.

Установление новых, реально функционирующих аллелей застави-

ло пересмотреть ранее существовавшую номенклатуру HLA, и теперь
принято четырехзначное обозначение (например А0101 вместо А1). В
тех же случаях, когда установлено несколько аллелей, которые по пре-
жним представлениям кодировали различные субтипы одного анти-
гена (например в HLA-A2 было установлено 12 таких субтипов), то
теперь их обозначают как различные аллели, имеющие общие первые
цифры. Например от HLA0201 до HLA0212 или от HLAB2701 до

HLAB2707.

Вышесказанное прямо относится только к классу I HLA, где поли-

морфной является только одна цепь. В классе II из-за возможного по-

лиморфизма как бета, так и альфа генов, установленные аллели обо-

значают в зависимости от цепи, несущей вариабельный участок ДНК,
определяющий специфичности, например

В настоящее время селекция донора и реципиента по HLA-антиге-

145

нам с использованием ДНК-типирования стала рутинным методом в
типирующих лабораториях

центров. Данные

последних лет показывают, что выживаемость трупного почечного
аллотрансплантата в течение 1 года при подборе пары донор-реципи-
ент с помощью ДНК-типирования составила 90%. В то же время при
подборе пары с помощью серологического типирования эта же цифра
оказалась равной 68%.

Не менее важным является определение HLA-фенотипа с помощью

ДНК-типирования при решении вопроса о спорном отцовстве. В этом
довольно ответственном и деликатном вопросе использование ПЦР
также повышает точность анализа.

Наконец, немаловажным является практическое применение ПЦР

для идентификации ДНК микроорганизмов при проведении диагно-
стики инфекционной патологии. Опыт, накопленный за последнее вре-

мя, показывает огромные перспективы использования ПЦР в этой
области.

Часть вторая

Раздел I

В первой части настоящей книги рассматривались общие вопросы

иммунологии, строения и функции иммунной системы в условиях нор-
мы. Становление клинической иммунологии, или иммунопатологии,
как самостоятельной дисциплины явилось результатом понимания
возможной роли нарушений нормальной деятельности иммунной си-
стемы в возникновении различного рода заболеваний и, что особенно
важно, возможности коррекции этих нарушений.

Таким образом, иммунопатология

это область иммунологии, изу-

чающая патологические процессы и заболевания, в патогенезе которых

принимают участие иммунные механизмы.

Болезни, обусловленные патологией иммунной системы, можно

разделить на следующие группы:

Болезни, обусловленные снижением функции иммунной системы —

а) первичные; б) вторичные;

2. Болезни, обусловленные особенностями реагирования иммунной

системы: а) аутоиммунные; б) аллергические;

3. Инфекции иммунной системы с непосредственной локализацией

возбудителя в лимфоцитах: а) СПИД; б) инфекционный мононуклеоз;

4. Опухоли иммунной системы: а) лимфогранулематоз; б) лимфома;

в) лимфосаркома;

5. Болезни иммунных комплексов;
6. Трансплантационная болезнь;
1. Иммунопатология репродукции;
8. Иммунопатология опухолей.

147

Глава

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТУ

Первичные иммунодефицита — это нарушения в иммунной систе-

ме, с которыми человек рождается. Они чаще всего проявляются в пер-
вые месяцы жизни, в некоторых случаях первые проявления возника-
ют в подростковом возрасте, или, еще реже, у взрослых. Больные с
тяжелыми первичными иммунодефицитами умирают, как правило, в

детском возрасте. При умеренных и легких клинических проявлениях
первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого воз-
раста. Вместе с тем, практически во всех случаях первичного иммуно-
дефицита прогноз неблагоприятный.

Таким образом, первичные

это нарушения, свя-

занные с генетическими дефектами в развитии иммунной системы, ко-
торые рано или поздно приводят к тем или иным клиническим прояв-
лениям. Сегодня в Международной классификации болезней четко
выделены в качестве нозологических единиц 36 первичных иммуноде-
фицитов. Вместе с тем, по данным литературы, их описано около 80, и
для многих из них определен молекулярно-генетический дефект, ле-

жащий в основе нарушения функции

системы. Это очень

важный момент с точки зрения верификации диагноза и прогнозиро-
вания заболевания на этапе эмбрионального развития.

Ниже приведена упрощенная классификация первичных иммуно-

дефицитов,

структурной локализации дефекта в том

или ином звене системы иммунитета.

Классификация первичных иммунодефицитов

I. Дефицит гуморального иммунитета:

Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма)глобулинемия

(Брутона);

2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная ги-

3. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный им-

мунологический старт);

4. Избирательный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобу-

линемия);

II. Дефицит клеточного звена иммунитета:

1. Синдром Ди Джорджи

аплазия тимуса);

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

III. Комбинированные Т- и

148

Тяжелый комбинированный иммунодефицит: а) Х-сцепленный;

б) аутосомно-рецессивный;

2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи — Бар);

3. Синдром Вискотта — Олдрича;

4. Имунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М

(сцепленный с Х-хромосомой);

5. Иммунодефицит с карликовостью.

IV. Дефицит системы фагоцитов:

Хронический гранулематоз;

2. Синдром Чедиака — Стейнбринка —

3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба);

4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.

V. Дефицит системы комплемента.

Врожденный ангионевротический отек.

13.1. ДЕФИЦИТ ГУМОРАЛЬНОГО (В-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет

общего количества первичных иммунодефи-

1. Сцепленная с Х-хромосомой агамма(гипогамма)глобулинемия

(Брутона).

Специфический дефект. Отсутствие В-клеток, низкие уровни всех

Дефект цитоплазматической тирозинкиназы (семейство Scr) — транс-

сигнала в ядро В-клетки для его активации и превращения в

плазматическую клетку.

Локализация дефекта в хромосоме: Xq 21.3 — 22(b+k).

Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими

гнойными инфекционными заболеваниями легких, приносовых пазух,
среднего уха, кожи, центральной нервной системы — синуситом, пнев-
монией, менингитом, отитом, вызванными Streptococcus, Haemophilus,

Pseudomonas и др. Начало заболевания, как правило,

регистрируется на

месяце жизни, когда материнский

пере-

стает защищать организм ребенка.

Заболевание встречается редко

имеет рецессивный тип

наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчи-
ки; при сборе семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли
подобных заболеваний у представителей мужской линии.

Течение заболевания тяжелое, с частыми рецидивами. Важный ди-

агностический симптом — лимфатические узлы, селезенка, печень не
реагируют увеличением на воспалительный процесс. Возможно раз-
витие вялотекущего артрита, аллергических реакций на антибиотики,

149

медленно прогрессирующих неврологических заболеваний; злокаче-
ственной лимфомы.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) очень низ-

кие уровни всех классов

(G, M, A, D и Е); 2) отсутствие циркулиру-

ющих В-лимфоцитов; 3) отсутствие терминальных центров и плазма-
тических клеток в лимфатических узлах; 4) отсутствие или гипопла-
зию миндалин; 5) сохранную функцию Т-лимфоцитов.

При этом заболевании выявляются пре-В-клетки, но они не спо-

собны дифференцироваться в зрелые В-лимфоциты вследствие мута-
ции гена тирозинкиназы — важного белка, участвующего в трансдук-

ции сигнала при созревании В-лимфоцита.

Лечение. Постоянная заместительная терапия иммуноглобулинами

для внутривенного введения (ВИГ) в дозе

мг/кг массы тела в

месяц. Контроль эффективности — уровень

не менее 3 г/л. Анти-

бактериальная терапия.

2. Общий вариабельный иммунодефицит (общая вариабельная ги-

погаммаглобулинемия).

Специфический дефект. Снижение уровня

IgG. Количест-

во В-лимфоцитов в норме или несколько снижено. Дефицит антитело-
образования. Часто обнаруживаются дефекты функции Т-лимфоцитов.

Локализация дефекта в хромосоме: 6р21.3.

Клинические особенности. По клинической картине очень напоми-

нает гипогаммаглобулинемию Брутона (рецидивирующая пиогенная
инфекция легких), однако основное отличие состоит в том, что нача-
ло заболевания отмечается не в детском возрасте, а, как правило, на

году жизни. Наблюдаются болезни желудка и кишок. Боле-

ют представители обоего пола.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) нормальное

или несколько сниженное содержание циркулирующих В-лимфоцитов;
2) снижение синтеза и/или секреции иммуноглобулинов, что проявля-
ется снижением уровня сывороточных Ig; 3) Т-клеточное звено, как

правило, сохранное, однако в некоторых случаях отмечается сниже-
ние уровня Т-хелперов и повышение уровня Т-супрессоров.

случаев отмечаются следующие дополнительные симп-

томы: 1) мальабсорбция с частым нарушением всасывания цианкоба-
ламина (витамина В,,); 2) наличие лямблиоза; 3) непереносимость лак-
тозы; 4) аномалии ворсинок тонкой кишки.

У больных с общей вариабельной гипоиммуноглобулинемией час-

то развивается аутоиммунная патология.

Лечение

Внутривенное введение иммуноглобу-

лина —

мг/кг массы тела 1 раз в

недели; антибактери-

150

альные препараты. Имеются данные об эффективности применения
миелопида.

3. Транзиторная

у детей (т. н. медленный

иммунологический старт).

Специфический дефект: низкие уровни

Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания,

в семьях — часто иммунодефицит. Начало заболевания с

месяцев

до

лет. Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще все-

го

ребенок внезапно, без видимых причин начинает

болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почки, дыхатель-
ных путей. Обусловлено это тем, что материнский

который ребе-

нок получил через плаценту, к данному возрасту уже катаболизиро-
вался, а продукция собственного IgG "запаздывает". Такое "естествен-
ное иммунодефицитное состояние" встречается у

грудных детей

и обычно проходит к

годам. Характерно наличие неизменен-

ных лимфатических узлов и миндалин.

Лечение. Показана симптоматическая заместительная терапия ВИГ.

4. Избирательный (селективный) дефицит иммуноглобулинов (дис-

гаммаглобулинемия).

Специфический дефект: снижение уровня Ig.
Клинические особенности. Заболевание обусловлено снижением в

сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig
при нормальном или повышенном содержании других. Чаще всего

встречается селективный дефицит

человек) и редко

IgG и

Наиболее тяжелые клинические проявления наблюдаются при сни-

жении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.

Дефицит IgA в большинстве случаев протекает бессимптомно, од-

нако у некоторых больных создает большие проблемы, особенно, если
сочетается с дефицитом продукции IgG. У таких больных часто на-
блюдается развитие аллергических заболеваний, аутоиммунной пато-
логии, рецидивирующей инфекционной патологии верхних дыхатель-
ных путей, хронической патологии органов пищеварительного трак-
та, злокачественных новообразований.

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) следы IgA

при нормальном или сниженном уровне IgG; 2) нормальный или по-
вышенный уровень сывороточного IgM; 3) количество В-лимфоцитов
в пределах нормы; 4) снижение количества Т-хелперов и повышение
Т-супрессоров у некоторых больных. Причина этого иммунодефи-
цита может быть связана с нарушением переключения синтеза с IgG
на IgA.

151

Лечение. Показано применение антибиотиков, заместительная те-

рапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов. При этом сле-
дует соблюдать осторожность из-за возможности развития анафилак-
тического шока, так как у таких больных могут продуцироваться анти-

Для заместительной терапии в таких случаях следует

использовать препараты, не содержащие

Имеются данные об эф-

фективности миелопида.

Во всех случаях назначения заместительной терапии внутривенным

иммуноглобулином нужно придерживаться следующих рекомендаций:

Доза препарата —

мг/кг массы тела при частоте введе-

ния 1 раз в

недели.

2. Контроль достаточности дозы — уровень

в периферической

крови больного должен быть не ниже 3 г/л.

3. Заместительное лечение должно быть длительным.

13.2. ДЕФИЦИТ КЛЕТОЧНОГО (Т-ЗВЕНА) ИММУНИТЕТА

Составляет

общего количества первичных иммунодефи-

1. Синдром Ди Джоржи

аплазия тимуса).

Специфический дефект. Дисэмбриогенез: нарушение развития ти-

муса, щитовидной и паращитовидных желез. Снижение количества и
функции Т-лимфоцитов. Снижение способности продуцировать анти-
тела при нормальном количестве В-лимфоцитов.

Локализация дефекта в хромосоме: 22qII.

Клинические особенности. Синдром Ди Джорджи характеризуется,

прежде всего, глубоким нарушением функции Т-лимфоцитов, что про-
является рецидивирующими вирусными, паразитарными, некоторыми
бактериальными инфекциями и микозами. Однако уровень сывороточ-
ных иммуноглобулинов у таких больных не нарушен. Характерно так-
же наличие признаков нарушения функции паращитовидных желез —
гипопаратиреоидизм. Снижение уровня ионов кальция сопровождается
развитием судорог — одного из самых ранних симптомов заболевания.
При внешнем осмотре у ребенка обнаруживают дисморфию лица —
неправильно сформированные и низко посаженные уши, антимонго-
лоидный разрез глаз. Такие дети могут давать необычные, вплоть до

смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуирован-
ными вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ.

Зачастую у ребенка имеются и другие пороки развития: атрезия

пищевода, недоразвитие почек и мочеточников, полых вен. Могут на-
блюдаться психические отклонения.

152

При иммуно-лабораторном обследовании выявляют: 1) лимфоцито-

пению; 2) снижение количества и пролиферативной активности Т-лим-
фоцитов; 3) снижение кожных реакций гиперчувствительности замед-

ленного типа. Уровень

в сыворотке крови в пределах нормы, одна-

ко способность продуцировать антитела на определенные антигены
снижена из-за отсутствия Т-хелперов. Количество В-лимфоцитов в
пределах нормы.

Лечение. Используются пересадка тимуса; введение гормонов ти-

муса с заместительной целью; симптоматическая терапия. Согласно
имеющимся наблюдениям, если ребенок дожил до пятилетнего возра-
ста, то проявления синдрома Ди Джорджи постепенно нивелируются.

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

Специфический дефект. Селективный дефицит ответа Т-клеток на

Candida- антиген. Гуморальный ответ не нарушен.

Клинические особенности. Характеризуется хроническим поражени-

ем кожи, ногтей, волосистой части головы и слизистых оболочек, выз-
ванным Candida albicans. В основе заболевания лежит уникальный де-
фект реагирования Т-звена иммунитета: на фоне нормального коли-
чества Т-лимфоцитов и их нормального пролиферативного ответа на
фитогемагглютинин отмечается резкое снижение способности Т-лим-
фоцитов активироваться и продуцировать лимфокины (в частности,
фактор, ингибирующий миграцию макрофагов) в присутствии анти-
гена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть
не нарушен. Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа
на антиген Candida также отрицательны. Вместе с тем, гуморальный
ответ на антиген Candida не нарушен. Характерны аутоиммунные эн-
докринные заболевания.

В лечении используют симптоматическую противомикозную те-

рапию. Есть указания на применение трансфер-фактора и пересадки
тимуса.

13.3. КОМБИНИРОВАННЫЕ Т- И В-ИММУНОДЕФИЦИТЫ

общего количества первичных иммунодефи-

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит.
1.1.

тип.

Специфический дефект. Нарушение дифференцировки стволовой

клетки в В- и Т-лимфоциты. Дефект гамма-цепи рецептора к ИЛ-2 на
Т-лимфоцитах. Гамма-цепь — трансдуктор сигнала при связывании
рецептора с ИЛ-2.

153

1.2.

тип.

Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы

—

трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах, необходимого для их пролифе-
рации. Характерно отсутствие CD8+ клеток в периферической крови.

Локализация дефекта в хромосоме: Xq

Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболе-

вания, похудение, задержка развития. Характерны лимфопения и гипо-
плазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипо-
гаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кож-
ные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые
жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Лечение. Трансплантация костного мозга, антибиотикотерапия,

внутривенная иммуноглобулинотерапия, пересадка клеток эмбрио-
нальной печени и тимуса.

2. Атаксия — телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) (аутосомно-рецес-

сивный тип наследования).

Специфический дефект. Нарушения функции Т- и В-лимфоцитов.

Снижен уровень Ig A,

E и

Гипоплазия тимуса, селезенки, лим-

фатических узлов, миндалин.

Локализация дефекта в хромосоме:

22.3

Клинические особенности. Телеангиэктазия кожных покровов и глаз;

прогрессирующая мозжечковая атаксия; рецидивирующая инфекция
приносовых пазух и легких вирусной и бактериальной природы; брон-
хоэктатическая болезнь; повышенный уровень альфа-фетопротеина.

В перспективе — поражение нервной, эндокринной, сосудистой сис-
тем, злокачественные опухоли. Заболевание

всего диагностиру-

ется в

возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У

половины больных отмечается отставание в умственном развитии,
заторможенность, адинамия, ограниченность интересов. Некоторые
больные доживают до 20 и даже 40 лет.

Лечение. Симптоматические средства. Пересадка костного мозга.

Гормоны тимуса. Внутривенная иммуноглобулинотерапия.

3. Синдром

(сцепленный с Х-хромосомой).

Специфический дефект. Нарушена активация CD4+ и CD8+ кле-

ток. Нарушение продукции Ig M к капсулированным бактериям (пнев-
мококки). Уровень

в норме. Уровень Ig А и Ig E повышен. Изоге-

магглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов,
как правило, в норме.

Локализация дефекта в хромосоме: Хр.

(WASP).

Клинические особенности. Первые проявления возможны с 1,5-ме-

сячного возраста. Для синдрома характерна триада — экзема, тром-

154

Клиническая иммунология и аллергология - часть 9