Клиническая иммунология и аллергология

Эпителиальная

клетка

Просвет кишки

СК + (lgA)2-J

+ (lgA)2-j

Плазматическая клетка

Собственная пластинка

слизистой оболочки

Рис. 9. Схема образования секреторного IgA (объяснение в тексте).

му расщеплению ферментами, которые присутствуют в просвете ки-
шок. Образовавшийся комплекс — димерный IgA — joined-цепь —
секреторный компонент — упаковывается в цитоплазматические ве-
зикулы, которые транспортируются к верхушечной части эпителия и
затем появляются над эпителием, т. е. они транспортируются и высво-

бождаются на апикальной части эпителия. Специфическое взаимодей-
ствие секреторного компонента на базолатеральной поверхности эпи-
телиальных клеток с IgA опосредуется СН2 и СНЗ доменами Fc-фраг-
мента тяжелых цепей IgA.

Иммуноглобулин М транспортируется подобно секреторному IgA.

Секреторный компонент присутствует на базолатеральной поверхно-
сти эпителиальных клеток и связывается с

после чего

транс-

портируется и высвобождается или секретируется в просвет кишок.

У больных с дефицитом IgA наблюдается компенсаторное увели-

чение

плазматических клеток в lamina propria. Это в

определенной степени объясняет, почему у большинства
ных больных (что является наиболее часто встречающейся врожден-
ной патологией — частота ее 1 на 700 человек; см. соответствующий
раздел по первичным иммунодефицитам) не возникает особых про-
блем с инфекцией слизистых оболочек. Вместе с тем, у них часто на-
блюдаются аллергические реакции. Если же дефицит IgA сочетается с

123

дефицитом субклассов IgG (например

это приводит к частому

возникновению инфекционных заболеваний.

Некоторые протеолитические бактериальные ферменты способны

разрушать секреторный IgA. Так, патогенные штаммы менингококков

(например Neisseria meningitis) и гонококков (Neisseria gonorrhea) про-

дуцируют такие ферменты, тогда как непатогенные не продуцируют.

ТРАНСПОРТ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Некоторое количество димерного IgA транспортируется в систем-

ную циркуляцию и может соединяться с секреторным компонентом,
который присутствует на цитоплазматической мембране гепатоцитов
или

эпителии желчных путей. Такие комплексы IgA и секреторного

компонента попадают в желчь и транспортируются через желчные
протоки для окончательной эвакуации в тонкую кишку. Гепатоциты
человека имеют так называемый асиалогликопротеиновый рецептор,
который может связывать IgA или комплекс, состоящий из IgA и ан-
тигена, и транспортировать этот комплекс. У больных с обструкцией
желчных путей уровень секреторного IgA в верхней части тонкой киш-
ки снижается приблизительно в 10 раз.

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЕКРЕТОРНОГО IgA

Полимерный секреторный IgA

способен более эффективно

нейтрализовать вирусы, бактериальные токсины, ферменты и агглю-
тинировать бактерии по сравнению с мономерной сывороточной фор-
мой IgA.

проявляет активность в биологических средах с высо-

ким содержанием протеолитических ферментов. Резистентность
к действию протеолитических ферментов обусловлена секреторным
компонентом.

Исключительная важность

в противовирусной защи-

те обусловлена тем, что они изначально присутствуют в местах пер-
вичного контакта вируса с эпителиальными клетками слизистых обо-
лочек организма хозяина. Антитела изотипа IgA способны распозна-

вать те же эпитопы гликопротеинов, что и

способны частично блокировать процессы адгезии

вирусных частиц к эпителиальным клеткам слизистых оболочек, а в
высоких концентрациях блокируют прикрепление вируса к клеточной
стенке. В то же время низкие концентрации полимерных
способны ингибировать внутриклеточную репликацию вируса, не ока-
зывая при этом заметного влияния на его адгезивные свойства.

124

В настоящее время доказано, что

блокируют адгезию

к эпителиальным клеткам слизистых оболочек не только вирусных, но
и бактериальных микроорганизмов. Этот механизм не является стро-
го специфическим. Так, терминальный маннозасодержащий участок тя-
желой цепи молекулы IgA способен распознавать маннозаспецифиче-
ские лектины, представленные на фимбриях I типа. Эти взаимодействия
обеспечивают противоадгезивный эффект IgA в отношении широкого
спектра бактерий и не зависят от специфичности молекулы IgA. Эффект

in vivo может зависеть от ряда других факторов, в том числе от

антибактериальных субстанций внешней

таких, как лакто-

ферин, лактопероксидаза, лизоцим, а также от состояния нормальной
микрофлоры, колонизирующей поверхность слизистых оболочек.

способны взаимодействовать с клетками, экспресси-

рующими рецепторы к Fc-фрагменту IgA, усиливая антибактериальную
активность фагоцитов, лимфоцитов в иммунной системе слизистых
оболочек и в периферических лимфоидных органах в реакции антите-
лозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (АЗКОЦ). В
результате этого взаимодействия индуцируется выраженный цитоток-
сический эффект в отношении ряда патогенных бактерий, в частности
шигелл, сальмонелл.

Таким образом, основная роль секреторного IgA заключается в его

способности связывать антигены, имеющиеся в просвете кишок, и та-

ким образом предотвращать их попадание в организм, что следует
понимать в широком смысле. Здесь идет речь о пищевых антигенах
или аллергенах, попадание которых в организм может приводить к
его сенсибилизации и последующему развитию аллергических реак-
ций, а также об инфекционных агентах, которые, пройдя через эпите-
лиальный барьер, могут вызвать инфекционное заболевание. Основ-
ная роль секреторного IgA состоит в том, что он связывает эти анти-
гены и не позволяет им проникнуть в организм.

ГАММА-,

Говоря о Т-лимфоцитах, мы традиционно имеем в виду Т-лимфо-

циты, у которых антигенраспознающий рецептор имеет альфа- и бета-
цепи. Это так называемые альфа- и бета-Т-лимфоциты: именно их мы
определяем в периферической крови. Они могут быть Т-хелперами
(CD4+) и Т-киллерами (CD8+). Распознавание чужеродного антигена
осуществляется ими в сочетании с собственными молекулами гисто-
совместимости класса I и класса П. Между тем существует еще одна
популяция Т-лимфоцитов, антигенраспознающий рецептор которых

125

имеет гамма- и дельта-цепи; это так называемые гамма- и дельта-Т-

лимфоциты, одной из особенностей которых является то, что они об-

наруживаются, в основном, в эпителиальной ткани, в связи с чем по-
лучили название интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов.
В периферической крови человека их количество не превышает 10%. В
покоящемся состоянии интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфо-
циты не имеют маркеров CD4 или CD8, однако после стимуляции они
могут дифференцироваться либо в Т-хелперы (CD4+ клетки), либо в
Т-киллеры (CD8+ клетки). После антигенной активации интраэпите-
лиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты продуцируют соответствую-
щие цитокины, в том числе гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Оказалось, что
для распознавания антигена гамма-, дельта-Т-лимфоцитам не нужны
молекулы гистосовместимости; антигенная презентация для них осу-

ществляется, в основном, белками теплового шока (HSP — Heat shok
proteins). К настоящему времени сформировалось представление об
интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитах, как о сторожевых
клетках эпителиальных тканей (первой линии защиты), способных
распознать и разрушить как возбудитель, в том числе внутриклеточ-
ный, так и собственную эпителиальную клетку, стрессовое состояние
которой достигло критического уровня, не совместимого с продолже-

нием нормального функционирования. Есть данные о том, что гам-
ма-, дельта-Т-лимфоциты способны выделять соответствующие цито-
кины, регулирующие рост эпителиальных клеток (своеобразное "за-
латывание дыр" после разрушения деградированных эпителиальных
клеток).

Постулируется, что гамма-, дельта-Т-лимфоциты в хронологиче-

ском порядке первыми реагируют на внедрение различного рода воз-
будителей в эпителиальные клетки различной локализации. Затем сюда
мигрируют альфа-, бета-Т-лимфоциты из периферической крови. Рас-
познавание антигена, активация гамма-, дельта-Т-лимфоцитов, про-
дукция цитокинов, привлечение гранулоцитов, моноцитов — все это
этапы первой линии защиты, естественной резистентности организ-
ма. Вслед за этим при участии антигенпрезентирующих клеток и аль-
фа-, бета-Т-лимфоцитов развиваются реакции специфического (адап-
тивного) иммунитета.

Получены данные о повышении количества гамма-, дельта-Т-лим-

фоцитов у больных с аллергическим ринитом, туберкулезом и спон-
дилоартропатией. Интересно, что у больных хроническим тонзилли-
том количество гамма-, дельта-Т-лимфоцитов оказалось пониженным.
Предполагается, что в острой фазе заболевания количество гамма-,
дельта-Т-лимфоцитов в эпителиальной ткани увеличено; эти клетки

126

обеспечивают защиту от внедрившегося возбудителя и, одновремен-
но, удаляют стрессированные собственные эпителиальные клетки. Если
заболевание принимает затяжной, хронический характер, их количе-
ство уменьшается. Не исключено, что изначально хронизация заболе-
вания может быть обусловлена первичной слабостью интраэпители-
альных гамма, дельта-Т-лимфоцитов.

Глава 12

ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ:

Учение о главном комплексе гистосовместимости (ГКГ) является

стержневым в фундаментальной и прикладной иммунологии. Выше
уже неоднократно упоминалось о молекулах ГКГ, в частности, при
описании особенностей презентации чужеродного материала для рас-
познавания Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль мо-
лекул ГКГ чрезвычайно важна. Набор этих молекул для каждого че-
ловека абсолютно специфичен, они делают нас индивидуальными во

многих отношениях, вплоть до поведенческих реакций.

Первые работы, свидетельствующие о том, что у млекопитающих

существуют гены, детерминирующие выраженность трансплантацион-
ной реакции отторжения, появились более 40 лет тому назад, с на-
чалом активной пересадки органов. Впоследствии эта группа генов
получила название "главный комплекс гистосовместимости" (Major

Complex —

Самим названием была подчер-

кнута их определяющая роль в развитии трансплантационного имму-
нитета. У человека этот комплекс генов получил название системы
HLA (Human Leukocyte Antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ,
МНС и HLA для человека являются синонимами обозначения главно-
го комплекса гистосовместимости.

Действительно, до недавнего времени изучение проблем, связанных

с антигенами системы HLA (трансплантационными, или тканевыми,
антигенами), диктовалось в основном их очевидным практическим зна-
чением в пересадке органов, прежде всего — в пересадке почки. Пер-
вичная биологическая функция трансплантационных антигенов была

неизвестна. Однако достижения последних лет в исследовании генети-

ческой структуры и биологической роли ГКГ позволили определить,
по крайней мере, две основные его функции, которые имеют общебио-
логическое значение. К ним относятся: 1) роль трансплантационных

127

антигенов в межклеточных

при реализации иммунно-

го ответа; 2) функция HLA-региона, связанная с иммунологической
реактивностью организма в целом. В первом случае речь идет о том,
что молекулы ГКГ являются теми структурами, с помощью которых
осуществляется презентация чужеродного антигенного материала для
последующего распознавания Т-клеточным антигенраспознающим ре-
цептором. Во втором случае речь идет о существовании в HLA-регио-
не специального гена иммунного ответа

— immune response), нали-

чие которого определяет способность данного организма развивать
иммунный ответ на конкретный антиген; эта же функция HLA-регио-
на связана с предрасположенностью к ряду заболеваний.

Началом изучения антигенов гистосовместимости человека мож-

но считать работу G. Dausset (1957), в которой был описан первый
антиген гистосовместимости человека, названный

(сейчас это

HLA-A2).

Некоторые исследователи называют антигены ГКГ "иммунным

паспортом, группой белой крови", с помощью которых иммунная си-
стема способна различать "свое"

от "чужого"

Индиви-

дуальный набор и свойства молекул ГКГ во многом определяют силу

иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген.

Отметив, что клетки гомозиготных близнецов реагируют с набором

тест-сывороток одинаково, а гетерозиготных — по разному, G. Dausset
высказал подтвердившееся впоследствии предположение о генетиче-
ской детерминированности антигенов гистосовместимости: т. е. о том,
что каждый из генов, входящих в HLA-комплекс, имеет свое предста-

вительство в виде антигена гистосовместимости, экспрессируемого на
мембране клетки.

В настоящее время ГКГ (HLA) человека является одним из наибо-

лее хорошо изученных и вместе с тем наиболее сложных генетических
структур в геноме человека.

Обозначение HLA-специфичностей включает три компонента: 1) аб-

бревиатуру всей системы; 2) локус, содержащий данную специфичность;
3) номер антигена (например

В том случае, когда генетичес-

кая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточ-
нена, перед его порядковым номером ставят символ "w" (workshop).

На рис.

представлена несколько упрощенная схема системы

человека. Установлено, что гены HLA-системы расположены на ко-
ротком плече хромосомы 6. Все они разделены на три группы: гены
гистосовместимости класса I, класса II и класса III; также сгруппиро-
ваны и молекулы (антигены), которые контролируются этими генами.

В настоящее время гены системы HLA класса I включают локусы

128

Центромера Теломера

В С Ё A G F

класс

CoHLA DP

DO DQ DR

CYP21 С4В CYP21 С4А Bf C2 HSP70

II класс

Рис. 10. Схематическое изображение генного комплекса HLA

на С6 хромосоме.

В, С, Е, A, G, F (по направлению к теломере). Часть из них — локусы
В, С и А — относят к так называемым "классическим", кодирующим
традиционные трансплантационные антигены. Что касается недавно
открытых локусов Е, G,

то биологическая функция их самих и их

продуктов в настоящее время уточняется. Возможно, некоторые из них
принимают участие в презентации антигена для распознавания интра-
эпителиальными Т-лимфоцитами-киллерами, несущими гамма-, дель-
та-цепи в антиген-распознающем рецепторе; другие определяют взаи-
моотношения в системе "мать-плод" (например антигены локуса G).

В норме "классические" антигены системы HLA класса I присутству-

ют на всех ядерных клетках, отличаясь лишь степенью интенсивности
их экспрессии. Доказано наиболее низкое содержание их на миокарди-
оцитах, скелетных мышцах, эндотелии роговицы; не установлено их
присутствие на нитях трофобласта. Степень выраженности антигенов
системы

как I, так и II класса — непостоянна и зависит от воздей-

ствия, прежде всего, так называемых эндогенных факторов модифика-
ции иммунного ответа, к которым относят интерлейкины, интерферо-
ны, опухольнекротизирующий фактор, простагландины и др.

Одной из важнейших характеристик генов системы HLA является

их разнообразие и полиморфизм, т. е. существование в пределах каж-

дого локуса большого количества различных специфичностей HLA-
генов (или множественных аллельных вариантов), отличающихся меж-
ду собой по аминокислотным последовательностям, входящим в вари-
абельный участок ДНК, что определяет их полиморфизм. В настоящее
время описано более 40 специфичностей в локусе А, более 60 специ-

129

фичностей в локусе В и около 20 — в локусе С

Lechler, 1994). Кро-

ме того, показано, что некоторые специфичности (гены) имеют по не-
сколько аллельных вариантов. Так, например, HLA-A2 специфичность
имеет 12 аллелей,

6, а

7 аллелей. Наличие аллельного

полиморфизма HLA молекул лежит в основе строгой индивидуализа-
ции набора трансплантационных антигенов у каждого конкретного
человека, делая его неповторимым в этом плане.

Очень важным этапом в развитии учения о системе HLA и в пони-

мании функции молекул HLA класса I стали работы, в которых было
описано их тонкое строение.

На рис.

представлено схематическое изображение структуры

молекулы (антигена) HLA класса I (I. Roitt, 1994). По современным
представлениям, молекула HLA класса I является гетеродимером, со-
стоящим из тяжелой альфа-полипептидной цепи и нековалентно свя-
занной с ней легкой бета-полипептидной цепи.

Пептид, помещенный

бороздку

Антипараллельные

Участок связывания

с молекулой CD8

СООН

тический "хвост")

Рис.

Схематическое изображение молекулы (антигена) HLA класса I

(объяснение в тексте).

130

Альфа-цепи молекул класса I содержат приблизительно 340 амино-

кислотных остатков, которые формируют три внеклеточных домена

1, альфа2, альфаЗ), одну трансмембранную часть и внутрицито-

плазматический "хвост". Они кодируются генами локусов А, В и С ком-
плекса

расположенного на 6-ой хромосоме, и как упоминалось,

являются высокополиморфными. Бета-цепь молекулы класса I представ-
ляет собой бета-2-микроглобулин, который состоит из внеклеточного
домена, включающего 100 аминокислотных остатков, он кодируется
геном, расположенным на

хромосоме и является неполиморфным.

Серия работ, выполненная P.

и др. (1987), впервые по-

зволила понять природу пространственного взаимодействия
лекул и антигенных пептидов.

Оказалось, что взаимное расположение

1- и альфа2-доменов

в молекуле

класса I создают некий "желоб", "карман", в форми-

ровании которого принимают участие две альфа-спирали — "стены"
и антипараллельные бета-складки — "дно"; эта структура получила
название "пептидсвязывающая бороздка". Определенная аминокислот-
ная последовательность этой бороздки служит своеобразным "якорем"
удержания в нем пептида. Именно таким образом HLA-молекула клас-
са I презентирует (представляет) специфический пептид для его даль-
нейшего распознавания альфа- и бета-цепями Т-клеточного антиген-

рецептора.

Как упоминалось выше, пептид представляет собой процессирован-

ный антиген (чужеродный или собственный), состоящий из неболь-
шого числа аминокислотных остатков. Так называемый линейный
пептид, который находится в пептидсвязывающей бороздке молеку-
лы HLA класса I, состоит всего из

аминокислотных остатков.

Несколько больше (до 20) их содержат пептиды, которые находятся в
"бороздках" молекул класса И. По сути дела пептид представляет со-
бой антигенную детерминанту — эпитоп. Сложный антиген может со-

держать сотни пептидов.

Как же образуется пептид, как он попадает в пептидсвязывающую

бороздку молекулы гистосовместимости класса I и как она появляется
на поверхности клетки? Это стало понятным после обнаружения двух
новых локусов — LMP и ТАР, отнесенных к классу II (см. рис.

Гены локуса LMP кодируют большой пептидазный комплекс, на-

званный протеасомой. Протеасома является внутриклеточным комп-
лексом, вовлеченным в протеолиз цитозольных белков, что обеспечи-
вает продукцию эндогенных пептидов (рис. 12).

В свою очередь, эти пептиды с помощью трансмембранных бел-

ков, которые контролируются генами локуса ТАР,

131

Молекула HLA класса I

вместе с пептидом на

поверхности клетки

Эндогенные белки

комплекс Гольджи

Транспортные белки

Пептиды

Протеосомаль- 4

ные ферменты I

* Образование эндогенных

пептидов с помощью про-

теосомальных ферментов

Эндоплазматическая сеть

Формирование (сборка)

молекулы HLA класса I

Загрузка пептида и транспорт

через комплекс Гольджи на

мембрану клетки

Синтез молекулы

HLA класса I

Рис.

Схема механизма презентации антигена с помощью

молекулы HLA класса I (объяснение в тексте).

* В цитозоле, кроме эндогенных пептидов, образуются также некоторые экзогенные
пептиды, в частности вирусные.

эндоплазматическую сеть и там "загружаются" в пептидсвязывающую
бороздку антигенов системы HLA класса I, затем транспортируются
на поверхность клетки и далее представляются для распознавания пред-
шественникам Т-лимфоцитов-киллеров/супрессоров (CD8+ клетки).
Важно помнить, что к антигенам, подвергающимся воздействию про-
теасом, относятся не только собственные

белки, но и про-

дукты многих вирусных, бактериальных или протозойных патогенов,

которые индуцируют развитие клеточного ответа и созревание Т-лим-
фоцитов-киллеров (CD8+ клеток).

Таким образом, пептиды, презентируемые молекулами HLA клас-

са I, несут информацию о

цитозольных эндогенных белках, как

нормальных, так и измененных либо в результате мутации, либо вслед-
ствие модификации вирусами, а также иными внутриклеточными па-
разитами. Поскольку "классические" антигены ГКГ класса I представ-

лены, как уже упоминалось, на всех клетках организма, становится
понятным насколько важен подобный цензорный механизм за изме-

132

ненными клетками организма,

активацию цитотокси-

ческих Т-лимфоцитов-киллеров (CD8+ клетки).

Гены системы HLA класса II (см. рис. 10) расположены непосред-

ственно вблизи центромеры и включают несколько локусов, часть из
которых — DR, DP, DQ — можно отнести к "классическим", транс-.
плантационным или непосредственно принимающим участие в презен-
тации чужеродного антигена при его распознавании; другие же несут
хоть и чрезвычайно важную, но все же вспомогательную функцию.

Антигены, кодируемые генами системы HLA класса II локусов DR,

DP и DQ,

в противоположность молекулам HLA

класса I, не столь широко. Они обнаружены в норме лишь на В-лим-
фоцитах, макрофагах и дендритных клетках (т. е. на клетках, способ-
ных презентировать антиген). При воздействии таких цитокинов, как
гамма-интерферон, молекулы HLA класса II могут экспрессироваться
и на других клетках, например Т-лимфоцитах, эндотелиальных и эпи-
телиальных клетках.

Молекулы

класса II (рис.

несколько отличаются по струк-

туре от молекул

класса I. Являясь гетеродимерами, альфа- и бета-

Пептид, помещенный в пептид-

связывающую бороздку

Антипараллель-
ные

,-Домен

Участок связывания

с молекулой CD4

' СООН (внутри- СООН

плазматический "хвост")

Рис. 13. Схематическое изображение молекулы (антигена) HLA класса II

(объяснение в тексте).

133

цепи состоят приблизительно из 230 аминокислотных остатков, каж-

дая из которых формирует два внеклеточных домена

1 и аль-

фа2, бета1 и бета2), трансмембранную часть и внутриплазматический

"хвост"; бета-цепь является высокополиморфной. Молекулы HLA клас-

са II также имеют пептидсвязывающую бороздку, в формировании

которой принимают участие поровну

1 и

домены альфа- и

бета-полипептидных цепей: их альфа-спирали ("стены" бороздки) и ан-
типараллельные бета-складки ("дно" бороздки).

В пептидсвязывающих бороздках антигенов системы HLA класса II

также имеются пептиды, но в основе их образования (продукции) лежит
принципиально иной внутриклеточный механизм. В этом случае пеп-
тиды происходят из экзогенных антигенов, поглощенных антигенпред-
ставляющими клетками с помощью, например, эндоцитоза

14).

Транспорт молекулы HLA класса II вместе с пептидом

на поверхность АПК для последующей презентации

Потеря ИЦ и загрузка пептида в освободившуюся пеп-

тидсвязывающую бороздку молекулы HLA класса II

Транспорт молекулы HLA класса II с ИЦ в эндо-

компартмент клетки

Фагоцитоз

экзогенного

антигена

Процессинг антигена

лизосомальными ферментами

(образование экзогенных

пептидов)

Формирование

молекулы HLA

класса II с инвариант-

ной цепью (ИЦ)

Синтез мо-

лекулы HLA

класса

Рис. 14. Схема механизма презентации антигена с помощью

молекулы HLA класса II (объяснение в тексте).

После эндоцитоза чужеродный антиген подвергается деградации

(протеолизу) в ранних и поздних эндосомах (лизосомах), в результате

образуются пептиды. Однако "загрузка" этих пептидов в пептид-

связывающую бороздку молекул

класса II происходит не в эн-

доплазматической сети. Дело в

что хотя сборка молекул HLA

класса II и происходит в эндоплазматической сети, но в этом компарт-

134

менте клетки указанные молекулы имеют дополнительную цепь, на-
званную инвариантной цепью (ИЦ), которая как бы "прикрывает" со-
бой пептидсвязывающую бороздку. Такой комплекс — молекулы HLA
класса II + инвариантная цепь — транспортируется через комплекс
Гольджи в эндосомальный компартмент клетки, где находится пеп-
тид, образовавшийся из чужеродного антигена. Здесь под влиянием
катепсинов В и D происходит разрушение инвариантной цепи и "за-
грузка" пептидов в открывшуюся пептидсвязывающую бороздку. На
следующем этапе образовавшийся комплекс — молекула HLA класса
II + пептид — транспортируется на поверхность клетки и представля-
ется для распознавания

(CD4+ клеткам). Ак-

тивированные таким образом Т-лимфоциты-хелперы в свою очередь

участвуют в реализации иммунного ответа.

Говоря об основной роли молекул HLA класса I и II в реализации

иммунного ответа, следует подчеркнуть их необходимость для антиген-
ной активации Т-клеток. В отличие от В-клеток, которые непосредст-
венно распознают антиген за счет своих иммуноглобулиновых рецепто-
ров, Т-клетки могут распознавать его только в том случае, если анти-
ген в виде пептида экспрессирован на клеточной мембране в комплексе
с собственной HLA-молекулой — феномен HLA-рестрикции (ограни-
чение распознавания антигенных пептидов молекулами HLA; рис.

Установлено, что субпопуляция Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+

клетки) распознают чужеродный пептид, который презентируется мо-

лекулами HLA класса II, а субпопуляция Т-лимфоцитов-киллеров/суп-
рессоров (CD8+ клетки) распознает пептид, который презентируется
молекулами HLA класса I (поэтому говорят, что функция Т-хелперов
ограничена (рестриктирована) молекулами HLA класса II, а функция
Т-киллеров/супрессоров — молекулами HLA класса I). Доказано, что
структуры CD4 и CD8, имеющиеся на Т-хелперах и Т-киллерах/суп-
рессорах соответственно, представляют собой дополнительные, адге-
зивные, молекулы, которые стабилизируют присоединение Т-клеток
хелперов и киллеров к антигенпредставляющим клеткам с помощью
специфического взаимодействия с неполиморфными частями соответ-
ственно молекул HLA класса II (бета2-домен) и класса I (альфаЗ-до-
мен). Они специфически распознают аутологичные молекулы ГКГ и

бы "удерживают" вместе антигенпредставляющую клетку и Т-лим-

фоцит, обеспечивая тем самым достаточный контакт клеток в процес-
се распознавания. Кроме того, CD4 и CD8 молекулы относятся к так
называемым костимуляционным молекулам, способствуя трансдукции
сигнала внутрь Т-лимфоцита. Еще одним важным костимуляционным
сигналом для активации Т-лимфоцита является взаимодействие

ре-

135

Т-лимфоцит

киллер/супрессор

Т-лимфоцит

хелпер

Рис. 15. Феномен

АГ-РР — антигенраспознающий рецептор.

цептора CD28 с белками на поверхности антигенпредставляющей клет-
ки, которые относятся к семейству молекул CD80. В процессе этого
взаимодействия усиливается передача сигнала внутрь Т-лимфоцита, в
результате чего происходит его активация. Без костимуляционных
сигналов активация Т-лимфоцитов не наступит; возможна его гибель
по механизмам апоптоза.

В табл. 5 приведена краткая сравнительная характеристика анти-

генов (молекул) системы HLA классов I и II.

Важным является также возможность изменения степени экспрес-

сии молекул HLA. Установлено, что молекулы класса И, имеющиеся в
норме только на

клетках, могут индуциро-

ваться на многих (если не на всех) клетках под влиянием инкубации с
гамма-интерфероном, который включает транскрипцию генов II класса
в этих клетках. Кроме

обработка гамма-интерфероном клеток,

на которых обычно обнаруживаются молекулы HLA класса II, будет
усиливать их экспрессию, тогда как простагландин Е будет снижать
этот эффект. Отсюда следует, что количественная и качественная экс-
прессия молекул HLA классов I и II может критически зависеть от
различных регуляторных механизмов, которые способны ее как уси-
ливать, так и ослаблять. Это обстоятельство имеет важное значение.

136

Таблица 5. Краткая характеристика классических антигенов системы

класса I и II

Характеристика

Генетические локусы

Распределение в тканях

Участие в презентации

пептидов для Т-клеток
Связывание с поверхност-

ными молекулами Т-кле-

ток

Класс I

В, С

Все

клетки

Для Т-киллеров

(CD8+)
С молекулой CD8

Класс II

H L A — D P , D Q ,

В-лимфоциты,

макрофаги, дендритные клет-

ки, активированные Т-лимфо-

циты, эпителиальные и эндо-

телиальные клетки
Для Т-хелперов (CD4+)

С молекулой CD4

Так, клетки, являющиеся в норме класс-П-негативными, в присутствии
гамма-интерферона (продуцируемого активированными Т-клетками-
хелперами) могут становиться класс-И-позитивными и приобретать
способность индуцировать антигенспецифический ответ. Поскольку
степень Т-клеточной активации (до определенного предела) прямо

пропорциональна концентрации HLA-молекул, количественные вариа-
ции в экспрессии молекул

и II классов могут оказывать иммуно-

регуляторное воздействие, усиливая (или ослабляя) иммунный ответ.

Гены системы HLA класса III (см. рис. 10) занимают на 6-ой хро-

мосоме промежуточное положение между генами класса I и класса II.
Они не кодируют классические антигены гистосовместимости, но их
продукты выполняют целый ряд важнейших биологических функций.

Одним из генов системы

класса III, привлекающих наиболь-

шее внимание, является ген CYP21, основной функцией которого яв-
ляется контроль активности ферментов цитохрома Р450. Дефект это-
го гена приводит к развитию синдрома конгенетальной адреналовой
гиперплазии, частота которой составляет в популяции европеоидов

1/10000. "Нормально" функцию ферментов кодирует ген CYP21; то-

гда как

является псевдогеном.

Гены С4 (С4А и С4В) кодируют 4-й компонент комплемента.
В популяции европеоидов наличие "С4А нулевой аллели" в боль-

шинстве случаев ассоциировано с предрасположенностью к систем-
ной красной волчанке и другой аутоиммунной патологии. Что каса-
ется ассоциации системной красной волчанки с HLA гаплотипом (со-
вокупность генов, расположенных на одной хромосоме) в целом, то
наиболее сильная связь с предрасположенностью к системной крас-
ной волчанке установлена для гаплотипа HLA-A1, В8, Cw4, DR3.

Ген В (Bf) функционирует в значительной степени совместно с ге-

137

ном С2, принимая участие в "запуске" альтернативного пути актива-
ции. Дефицит гена В описан только в гетерозиготе. В гомозиготе де-
фицит этого гена не описан и, по-видимому, является летальным.

Дефицит С2 является наиболее частой формой недостаточности си-

стемы комплемента у человека (частота отсутствия С2 в гомозиготе

У 40% больных системной красной волчанкой обнаружен

дефицит С2.

Следующим после локуса С2 в сторону от центромеры является

генов теплового шока 70 (HSP70). Белковые продукты этих ге-

нов обладают протективной функцией при развитии так называемого
клеточного стресса (повышение температуры тела, изменение рН и ос-
мотичности внутри- и внеклеточной среды). Не исключено, что про-

дукты этих генов могут обусловливать ассоциацию определенных ал-
лельных вариантов HLA-генов с заболеваниями человека.

Крайним в сторону теломеры среди генов системы HLA класса III

является локус

фактора (TNF), состоящий

из двух генов А и В, которые кодируют

и ОНФ-бета. Оба

белка секретируются активированными макрофагами и Т-лимфоци-
тами и оказывают плейотропное действие на различные типы клеток,
включая различные субпопуляции лимфоцитов, нейтрофилы и эндо-

сосудов.

Указанные механизмы действия

ОНФ, а также их влияние

на воспалительный процесс, опосредованный ими цитолитический и
цитотоксический эффект против раковых клеток, обеспечивает важ-
нейшую биологическую функцию ОНФ. Помимо этого, белки ОНФ
участвуют в регуляции экспрессии антигенов HLA класса I на эндоте-
лии сосудов, что свидетельствует об участии ОНФ в развитии аутоим-
мунной патологии и реакции отторжения трансплантации.

HLA-гены наследуются по кодоминантному типу, что означает оди-

наковое проявление у гибридов

определяемых обоими

родительскими аллелями данного локуса. Поскольку каждый инди-
видуум получает от своих родителей по одной хромосоме, у человека
имеется два гаплотипа, которые в совокупности составляют генотип.

Антигены, выявленные при изучении клеток конкретного челове-

ка, составляют его фенотип; такое лабораторное обследование назы-
вают фенотипированием. В отличие от фенотипа в генотипе известна
последовательность расположения генов на хромосоме. Генотип (два
гаплотипа) может быть определен с помощью семейных исследований,
при которых выявляются фенотипы родителей и детей (родные сестры
и братья — сибсы). Таким образом, определяя фенотипы членов се-
мьи, можно установить гаплотипы.

138

Клиническая иммунология и аллергология - часть 8