Клиническая иммунология и аллергология

Схема 8

Противовирусный эффект интерферона

2'5'-Олигоаде-

нилатсинтетаза

Образование 2'5'-

олигоаденилатов

Интер-

ферон

Активация латентной

эндорибонуклеазы.

Разрушение вирусной РНК

Индукция

специфиче-

ских белков

Подавление син-

теза вирусной

матричной РНК

Противовирус-

ный эффект

РНК-зависимые

протеинкиназы

фактора-2 инициа-

ции транскрипции

Подавление синтеза

белков вирусной

оболочки

действия опухолевых ростовых факторов;

5. Ингибицией синтеза РНК и белков опухолевой клетки;
6. Замедлением клеточного цикла с переходом в фазу "покоя";
7. Стимуляцией опухолевых клеток к созреванию;
8. Восстановлением сдерживающего контроля за пролиферацией;
9. Торможением образования новых сосудов в опухоли;

10. Ингибицией метастазирования;

Биомодуляцией активности цитостатиков: а) изменением мета-

болизма; б) снижением клиренса.

Преодоление лекарственной

за счет ингибиции

генов множественной лекарственной резистентности.

В настоящее время с помощью генной инженерии получено боль-

шое количество интерферонов, которые широко используются для ле-
чения при вирусных и онкологических заболеваниях.

Одним из важнейших биологических эффектов интерферонов яв-

ляется

эффект. Установлено, что он опосреду-

ется следующими механизмами:

Усилением экспрессии антигенов гистосовместимости классов I и II;

2. Регуляцией чувствительности к цитокинам;
3. Активацией цитотоксических эффекторных клеток.
В последние годы показано, что интерфероны обладают также

антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность
интерферонов индуцировать активность некоторых ферментов в по-
раженной клетке:

1. Индукция индоламин-2,3-дезоксигеназы приводит к снижению

внутриклеточного содержания L-триптофана, что, в свою очередь, яв-

107

ляется причиной гибели бактериальной клетки в связи с нарушением
метаболизма;

2. Индукция NO-синтетазы приводит к продукции NO — мощного

бактерицидного фактора, способствующего разрушению бактериаль-
ной клетки.

Глава 10

МОЛЕКУЛЫ

АДГЕЗИИ

(АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ)

Одним из важнейших отличительных свойств клеток иммунной си-

стемы является их способность к миграции, что позволяет им осуще-
ствлять основную функцию иммунного надзора. Эта способность к
миграции реализуется при помощи специальных молекул клеточной
адгезии, или адгезивных молекул.

Адгезивные молекулы получили свое название в связи с тем, что

они способствуют прикреплению (адгезии) одной клетки к другой при
выполнении ими своих функций. Молекулы клеточной адгезии либо
постоянно присутствуют на мембране клетки, либо формируются на
ней в ответ на специфический стимул.

В настоящее время адгезивные молекулы

три большие группы.

I. Суперсемейство иммуноглобулинов

— intercellular adhesion molecule — молекула межклеточ-

ной адгезии.

2. LFA-3 —

function-associated antigen — антиген, ассо-

циируемый с функцией лимфоцитов.

3. VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule — адгезивная молекула

сосудистых клеток.

4. N-CAM — neural cell adhesion molecule — адгезивная молекула

нейрональных клеток.

II. Интегрины

1. LFA-1 — limphocyte function-associated antigen — антиген, ассо-

циируемый с функцией лимфоцитов.

2. VLA-1 — very late activation

антиген поздней стадии

активации.

3. VNR — vitronectin receptor — витронектиновый рецептор.

adhesion complex — адгезивный комплекс мо-

ноцитов.

108

III. Селектины

—

cell adhesion molecule — лектинподобная

клеточная адгезивная молекула.

— granule membrane protein — гранулярный мембран-

ный протеин.

— endotelial-leukocyte adhesion molecule — эндотелиаль-

адгезивная молекула.

— platelet-endotelial cell adhesion molecule — тромбоци-

тарно-эндотелиальная адгезивная молекула.

Адгезивные молекулы обеспечивают следующие процессы:

Для лейкоцитов:

Прикрепление к сосудистому эндотелию;

2. Трансмиграцию через эндотелий;
3. Прикрепление к экстрацеллюлярному матриксу

ламинин, коллаген).

Для лимфоцитов:

Прикрепление друг к другу;

2. Реализацию хомминг-эффекта (миграцию в Т- и В-зоны в пери-

ферических лимфоидных органах);

3. Прикрепление к антигенпредставляющим клеткам.

Для тромбоцитов:

1. Прикрепление к лейкоцитам;

2. Прикрепление к эндотелиальным клеткам.
При осуществлении своих основных функций для реализации им-

мунного ответа лимфоидные клетки вступают друг с другом в коо-
перативные взаимодействия, используя рецепторы и специфические
лиганды (контрецепторы), имеющиеся на их поверхности. В табл. 4
приведены адгезивные молекулы основных лимфоидных клеток, их
функциональное назначение и распределение на клетках.

Таблица 4. Молекулы кооперации основных лимфоидных клеток,

их функциональное назначение и распределение на клетках

Молекулы

CD2

CD3

альфа,

бета
TCR гамма,

дельта

Функциональное назначение

Рецептор к эритроцитам барана; ли-

ганд для LFA-3 — антигена, ассоци-

ируемого с функцией лимфоцитов
Сигнальный комплекс Т-клеточного

рецептора

Т-клеточный антигенраспознающий

рецептор (альфа, бета)
Т-клеточный антигенраспознающий

рецептор (гамма, дельта)

Экспрессия

Т-клетки

Т-клетки альфа, бета,

гамма, дельта
Т-клетки (большинство)

Т-клетки (внутриэпите-

лиальные)

109

Продолжение табл. 4

Молекулы

C D 4

C D 8

C D 4 5

C D 4 5 R A

C D 4 5 R O

C D 1 8 )

( C D 5 4 )

L F A - 3 ( C D 5 8 )

Молекула глав-
ного комплекса
гистосовмести-
мости класса I
Молекула глав-

ного комплекса

гистосовмести-

мости класса II

CD25

VCAM

CD14
CD19
CD71

CD16

Функциональное назначение

Рецептор для молекул главного ком-
плекса гистосовместимости класса II
Рецептор для молекул главного ком-

плекса гистосовместимости класса I
Общий антиген лейкоцитов
Маркер Т-клеток памяти (CD45 с
высокой молекулярной массой)
Маркер Т-клеток памяти (CD45 с
низкой молекулярной массой)
Антиген, ассоциируемый с функцией

лимфоцитов; лиганд для ICAM-1-

молекулы межклеточной адгезии
Молекула межклеточной адгезии;
эндотелиальные клетки; лиганд для

ассоциируемого с

функцией лимфоцитов
Антиген, ассоциируемый с функцией
лимфоцитов; лиганд для
тора к эритроцитам барана

Антигенпредставляющая молекула
для цитозольных, эндогенных пепти-
дов, а также для вирусных пептидов

Антигенпредставляющая молекула
для эндосомальных, экзогенных пеп-
тидов

Рецептор низкой аффинности для
ИЛ-2
Адгезивная молекула сосудистых
клеток; лиганд для VLA-4 — антиге-
на поздней стадии активации
Рецептор для ЛПС

Маркер В-лимфоцитов
Рецептор для трансферрина

Маркер ЕК-клеток

Экспрессия

Т-лимфоциты (хелперы/
индукторы),
Т-лимфоциты (киллеры/
супрессоры)
Все лейкоциты
"Наивные" и покоящие-
ся Т-клетки памяти
Активированные

Т-клетки памяти
Все лейкоциты

Индуцируется под влия-

нием активации клеток

все клетки (лейкоциты,
эритроциты, эндотели-
альные и эпителиальные
клетки, фибробласты)
Все ядерные клетки;
экспрессия усиливается
под влиянием интерфе-
рона
Антигенпредставляющие

щие клетки (макрофаги,

В-лимфоциты, дендрит-

ные клетки); экспрессия

усиливается под влияни-

ем интерферона
Активированные Т- и

В-лимфоциты
Активированные эндоте-

лиальные клетки, макро-
фаги, дендритные клетки

Моноциты-макрофаги
В-лимфоциты
Активированные Т-, В-
лимфоциты, ЕК-клетки,
моноциты, макрофаги
ЕК-клетки

В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспале-

ния представляется следующим образом (рис. 6).

110

Эндотелий посткапиллярной венулы

этап

Рис. 6. Роль адгезивных молекул в миграции клеток при развитии воспаления

(объяснение в тексте).

I. Этап атаки. На этом этапе под влиянием цитокинов на поверх-

ности эндотелия и лейкоцитов появляются молекулы семейства селек-
тинов. Под их влиянием лейкоцит замедляет движение, приближается
к эндотелию и начинает "катиться" по его поверхности.

II. Этап адгезии {прикрепления). По мере приближения под влияни-

ем хемокинов к месту воспаления лейкоциты прилипают к эндотелию
(распластываются).

III. Этап трансмиграции. На этом этапе лейкоциты с помощью ин-

тегринов проникают между клетками эндотелия и попадают в ткань.

Глава

ИММУННАЯ СИСТЕМА

СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Известно, что в пище, которую мы потребляем, в воде и в воздухе,

содержится большое количество различного рода экзогенных бакте-
рий, которые при попадании в организм могут вызвать его заболева-
ние. Первым барьером, который принимает на себя основной удар при
контакте с этими микроорганизмами, является поверхность слизистых

111

оболочек нашего организма: глаз (конъюнктива), полости носа, ды-
хательных путей, пищеварительного канала и мочеполовых путей.

Существует большое количество неспецифических и специфических

механизмов, которые берут участие в предотвращении заболевания.
Об этом шла речь в одной из первых глав настоящей книги. Неспеци-
фические факторы защиты включают механизмы, которые влияют на
рост микроорганизмов или их способность прикрепляться к поверх-
ности эпителия и проникать через него в организм. Слюна, желудоч-
ный сок (кислотность), желчь, слизь, перистальтика кишок — все это
относится к неспецифическим факторам, которые помогают поддер-
живать гомеостаз организма.

Главным специфическим механизмом для защиты указанных повер-

хностей слизистых оболочек является продукция антигенспецифиче-
ского секреторного IgA. Эти антитела локализуются, главным образом,
вдоль поверхности слизистых оболочек и на ней и практически не пред-

ставлены в сыворотке крови. Оптимальная стимуляция продукций сек-
реторного IgA требует другого пути иммунизации, других доз антиге-
на, других адъювантов, отличающихся от тех, хорошо известных и
высокоэффективных, которые используются при системной иммуниза-
ции. При парентеральном введении антигенов индивидууму развива-
ется сильный иммунный ответ в виде продукции

которые

определяются в сыворотке крови, — то, что называют системным им-
мунитетом. Однако при этом фактически, очень мало или почти не
продуцируется секреторный IgA. Следовательно, хотя парентеральное
введение антигена является эффективным для индукции потенциально-
го протективного системного иммунного ответа в виде продукции IgG,
однако это неэффективно для индукции выработки секреторного IgA
на поверхности слизистых оболочек против такого антигена.

Иммунная система слизистых оболочек формирует защитный ба-

рьер, предохраняющий организм хозяина от болезнетворного воздейст-
вия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Защит-
ные механизмы на уровне слизистых оболочек протекают при развитии
минимальных воспалительных реакций и, как правило, не сопровож-
даются повреждением тканей, чему во многом способствует то обсто-
ятельство, что IgA не активирует систему комплемента. Слизистые
оболочки имеют общую поверхность более

400 м

(тогда как ко-

жа — 1,8 м

), а их иммунная система может быть условно разделена на

два участка: индуктивный и эффекторный.

В индуктивном участке происходят процессы иммунологического

распознавания, презентации антигена и формируется небольшая по-
пуляция антигенспецифических лимфоидных клеток.

112

участке продуцируется секреторный

накапливаются эффекторные Т-лимфоциты, обеспечивающие клеточ-

но-опосредованные формы защиты поверхности слизистых оболочек.

Большинство антигенов попадают в организм ингаляционным пу-

тем и через пищеварительный канал, где и происходит их первичный
контакт с лимфоретикулярной тканью этих органов. Лимфоретику-
лярная ткань бронхов и кишок составляет значительную часть всей

иммунной системы слизистых оболочек. Антигенная стимуляция, не-

зависимо от того, где она произошла, в кишках или в бронхах, ведет к
последующей диссеминации антигенспецифических В- и Т-лимфоци-
тов во все эффекторные участки слизистых оболочек, включая желу-
док, кишечник, дыхательные и мочеполовые пути, а также различные
секреторные железы.

ТКАНЬ, АССОЦИИРОВАННАЯ

С ЖЕЛУДКОМ И КИШЕЧНИКОМ

Как уже упоминалось, все поверхности слизистых оболочек защи-

щаются секреторным IgA. В этом разделе рассматривается иммунная
система желудка и кишечника как наиболее изученная. Она получила
название лимфоидной ткани, ассоциированной с желудком и кишечни-
ком (GALT — gut assochiated lymphoid tissue).

Выделяют также лимфоидную ткань, ассоциированную с бронхами

(BALT), лимфоидную ткань, ассоциированную с кожей (SALT) и др.

GALT — это организованная лимфоидная ткань, расположенная

вдоль поверхности желудка и кишок (в собственной пластинке), кото-
рая включает изолированные лимфоидные фолликулы и сгруппиро-
ванные (пейеровы бляшки), лимфоидную ткань червеобразного отрост-
ка, миндалины и мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы.

Слизистая оболочка кишок включает поверхностный эпителий, под-

держивающий слой соединительной ткани — собственную пластинку

(lamina propria) и тонкий мышечный слой — мышечную пластинку,
которая расположена на поверхности подслизистой основы (рис. 7).

Ниже подслизистой основы находится мышечная оболочка, состо-

ящая из циркулярных (внутренних) и продольных (наружных) мышеч-
ных волокон. И, наконец, последний тонкий слой представляет собой
серозную оболочку.

В слизистой оболочке имеется много мелких лимфоидных фоллику-

лов (см. рис. 7), содержащих, главным образом, В-лимфоциты с неко-

торым количеством Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-супрес-
соров. Наибольшее количество таких собранных вместе лимфоидных

113

Эпителий

Собственная

пластинка

сосудистой

оболочки

(lamina propria)

Интраэпителиальные

у, 5 Т-лимфоциты

М-клетки Область купола

Сгруппированный

лимфоидный фолликул

(пейерова бляшка)

Мышечная пластинка слизистой оболочки

Подслизистая основа

Мышечная оболочка

Серозная оболочка

Рис. 7. Строение слизистой оболочки тонкой кишки и лимфоидного фолликула.

фолликулов обнаружено в тонкой кишке. Эти фолликулы получили
название сгруппированных (пейеровых бляшек) (см. рис. 7) и анато-
мически могут быть условно разделены на три основные зоны: купол,
В-клеточную и Т-клеточную зоны.

Зона

представлена лимфоцитами, макрофагами и неболь-

шим числом плазматических клеток. Эта зона выстлана уникальными
эпителиальными образованиями, называемыми фолликулассоцииро-
ванным эпителием, или микроскладчатыми клетками (М-клетками;
см. рис. 7, 8), которые имеют короткие микроворсинки, небольшие ци-
топлазматические отростки и небольшое число лизосом. М-клетки
ответственны за поглощение антигена из просвета кишок и транспорт
внутрь лимфоидного фолликула (рис. 8).

В-клеточная зона сгруппированного лимфоидного фолликула

располагается под куполом и содержит большое число В-клеток, пред-
шественников

114

Антиген

Микроскладки Микроворсинки

Захват

антигена

лимфоцитом

антигена

М-клетками

Транспорт

вазикул

Высвобожде-

ние антигена

в экстраклеточ-

ное пространство

Миграция

лимфоцита

Рис. 8. Схематическое изображение транспорта антигена с помощью М-клеток из
просвета кишечника во внеклеточное пространство, где антиген захватывается

антигенпрезентирующими клетками и

(Owen, 1977).

Т-клеточная зона содержит все основные субпопуляции Т-лим-

фоцитов.

Доставленный М-клетками в лимфоидный фолликул (зона купола)

антиген освобождается, захватывается антигенпредставляющими клет-
ками, переваривается и представляется Т-лимфоцитам, в результате
чего происходит распознавание антигена. В-лимфоциты, несущие по-
верхностный

переключаются на синтез

Все типы иммунокомпетентных клеток, включая CD4+ Т-клетки

(хелперы), CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ), sIgA+ В-клет-
ки и

клетки (В-клетки, дендритные клетки и

макрофаги), присутствуют в индуктивном участке иммунной системы

115

слизистых оболочек и обеспечивают, тем самым, развитие иммунного
ответа на начальных его этапах. Мигрируя в эффекторные зоны, преж-
де всего в собственную пластинку (lamina propria) слизистых оболо-
чек, антигенспецифические Т- и В-лимфоциты являются источником
накопления эффекторных клеток, которые в последующем обеспечи-
вают клеточные и гуморальные формы иммунного ответа в
торном участке иммунной системы слизистых оболочек.

Червеобразный отросток также содержит лимфоидные фоллику-

лы, покрытые М-клетками. Считают, что миндалины и аденоиды тоже
являются частью организованной лимфоидной ткани (GALT), хотя их
роль в индукции секреторного иммунного ответа пока что не совсем
ясна. У больных, которым была произведена тонзилэктомия, уровень
сывороточного

существенно ниже, чем у тех, кому эта операция

не проводилась. Это является подтверждением интегральной роли
миндалин в гомеостазе IgA. Мезентериальные (брыжееные) лимфати-
ческие узлы также являются частью GALT и содержат, главным обра-
зом, В-лимфоциты, которые представляют собой клетки-предшествен-
ники продуцентов IgA. В них осуществляется распознавание антиге-
нов, поглощенных в просвете кишок.

Лимфоидные клетки слизистой оболочки, их функция. В пределах

собственной пластинки слизистой оболочки расположены, главным
образом, плазматические клетки. Большинство этих клеток, обнару-
живаемых при рождении, содержат IgM с небольшим количеством IgG

или IgA. После того, как индивидуум становится способным отвечать
на антигены окружающей среды (это происходит приблизительно к

двухлетнему возрасту), в lamina propria в основном обнаруживаются

плазматические клетки, содержащие IgA. Такая же картина наблюда-
ется и у взрослых. Известно, что кишечная флора является очень важ-
ным фактором, стимулирующим продукцию плазматическими клет-
ками IgA. Это подтверждается пониженным содержанием плазмати-
ческих клеток в lamina

у животных, которых выращивали в

безмикробной среде.

Лимфоциты в слизистой оболочке имеют специализированные фун-

кции и локализуются в специфических участках. В пределах эпители-
ального слоя они находятся между эпителиальными клетками и полу-
чили название интраэпителиальных лимфоцитов (ИЭЛ; по некоторым
авторам — интерэпителиальные).

И н т р а э п и т е л и а л ь н ы е Т - л и м ф о ц и т ы фенотипически и функ-

ционально отличаются от Т-лимфоцитов периферической крови. По-
чти все ИЭЛ имеют на своей поверхности антиген 1 лимфоцитов слизи-
стых оболочек человека

mucosal lymphocyte anti-

116

gen 1), которого нет на

периферической крови. Среди

интраэпителиальных Т-лимфоцитов большинство клеток имеет CD8
маркер (75%) и только 6% — CD4 маркер. Часть интраэпителиальных
Т-лимфоцитов относится к гамма-, дельта- Т-лимфоцитам (CD4-CD8-
Т-лимфоциты). (Подробней о гамма-, дельта- Т-лимфоцйтах сказано
в конце главы).

В собственной пластинке слизистой оболочки помимо плазмати-

ческих клеток и Т-лимфоцитов обнаружены также В-лимфоциты, ЕК-
клетки, тканевые базофилы и макрофаги. Количество Т-клеток в 4 раза
больше, чем В-клеток. Среди Т-клеток lamina propria, в противопо-

ложность интраэпителиальным, 80% имеют фенотип Т-хелперов (CD4)
и только 20% фенотип Т-киллеров (CD8). Следует отметить, что роли
интраэпителиальных Т-лимфоцитов, несущих гамма-, дельта-Т-клеточ-
ный распознающий рецептор, как "сторожевых" клеток, расположен-
ных на территории слизистых оболочек, сегодня уделяется большое

внимание. Кроме интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов
CD8+ в слизистых оболочках имеются также интраэпителиальные В-
лимфоциты, но они располагаются, в основном, в пределах тех участ-
ков, где больше всего присутствуют М-клетки.

Лимфоциты, расположенные в собственной пластинке слизистых

оболочек, по функциональным особенностям сходны с лимфоцитами
периферической крови. 1. И те, и другие выполняют как стимулирую-
щую, так и супрессивную функцию при синтезе иммуноглобулинов.
2. Лимфоциты и той, и другой локализации, могут реализовывать ци-

тотоксическую активность. 3. На поверхности лимфоцитов, располо-
женных в lamina

и в периферической крови, имеются одинако-

вые структуры и почти в тех же пропорциях. Так, соотношение CD4+
и CD8+ Т-лимфоцитов для клеток обоих типов составляет 2:1. Одна-
ко, нельзя сказать, что это одни и те же клетки, поскольку лимфоциты
периферической крови имеют несколько фенотипических поверхност-
ных признаков, отличающих их от лимфоцитов lamina propria. На-
пример функциональное отличие Т-лимфоцитов-хелперов lamina prop-
ria и Т-лимфоцитов-хелперов периферической крови состоит в том,
что только первые могут оказывать помощь В-лимфоцитам слизистых
оболочек в их продукции секреторного

Т-лимфоциты-хелперы

периферической крови такой способностью не обладают.

Слизистая оболочка кишок в норме содержит активированные мак-

рофаги, которые отличаются от моноцитов сыворотки крови прежде

всего тем, что находятся в состоянии высокой степени активации фа-
гоцитоза и киллинговой способности. До сих пор не установлено, от-
чего это происходит: от большого количества инфекционных агентов

117

в кишках либо от лимфокинов, вырабатываемых лимфоидной попу-

ляцией в пределах lamina ргорпа. Действительно, присутствие микро-
организмов и их продуктов может усиливать высвобождение лимфо-

кинов лимфоидными клетками слизистой оболочки. Важнейшими фун-
кциями макрофагов lamina ргорпа является презентация антигенов и
продукция цитокинов в этом участке.

Что касается

то они чаще всего обнаруживаются в

lamina ргорпа тонкой кишки и играют важную роль в защите хозяина
от микроорганизмов, особенно паразитов. Количество нейтрофилов
(нейтрофильных гранулоцитов) в нормальном кишечнике невелико и
значительно увеличивается в эпителиальном слое только в период ос-
трого воспалительного ответа.

Тканевые

(тучные клетки) присутствуют, главным обра-

зом, в подслизистой основе, но они

обнаруживаться в неболь-

шом количестве и в Lamina propria. Эти клетки содержат рецепторы к

и способны высвобождать свои гранулы после стимуляции специ-

фическим антигеном. Таким образом, высвобождение гранул из тка-
невых базофилов ассоциируется с аллергическими заболеваниями или
с наличием в организме паразитов.

К числу важнейших клеточных элементов слизистых оболочек от-

естественные киллеры (ЕК-клетки), которые обеспечивают

противовирусную защиту.

Процессинг антигена в GALT. В стимуляции иммунного ответа сли-

зистых оболочек принимают участие микробные антигены (в боль-
шей степени) и пищевые. Указанные антигены, находящиеся в просвете

желудка и кишок, поглощаются специализированными поверхност-
ными эпителиальными клетками (М-клетками), покрывающими еди-
ничные (солитарные) и сгруппированные лимфоидные фолликулы
(см. рис. 7, 8). Как уже упоминалось, М-клетки формируют тонкий мем-
бранный барьер, отделяющий слизистую оболочку от просвета кишок.
При изучении безмикробных животных оказалось, что у них количе-
ство М-клеток на поверхности лимфоидной

кишечника было

сравнительно небольшим. Вместе с тем, после восстановления кишеч-
ной флоры у таких животных наблюдалось увеличение как лимфоид-
ных фолликулов, так и специализированных М-клеток.

После захвата антигенов в просвете кишок М-клетками формиру-

ются везикулы (см. рис. 8), которые доставляются к месту расположе-
ния В-клеток. Эти клетки в лимфоидном фолликуле осуществляют
процессирование антигена с последующей стимуляцией иммунного
ответа слизистых оболочек. Способность М-клеток поглощать анти-
гены из просвета кишок может быть двоякой, т. е. как положитель-

118

ной, так и отрицательной. С одной стороны, после поглощения анти-
гена и его процессирования М-клетки стимулируют развитие секре-
торного иммунного ответа, а с другой, некоторые микробные агенты
могут длительно переживать и пролиферировать в М-клетках, кото-
рые их поглотили. Так, например, ротавирус может пролиферировать
после поглощения его

Доказана также способность ши-

гелл пролиферировать в этих клетках и приводить к развитию фо-
кальных изъязвлений преимущественно в пределах лимфоидных фол-
ликулов.

МИГРАЦИЯ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ РАЗВИТИИ

ИММУННОГО ОТВЕТА В ОБЛАСТИ СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Как уже упоминалось, попав в GALT, антиген контактирует с В-

лимфоцитом, который является специфическим предшественником
плазматической клетки — продуцента секреторного

и различны-

ми иммунорегуляторными Т-лимфоцитами. Такие В-лимфоциты рас-
положены преимущественно в сгруппированных лимфоидных фолли-
кулах (пейеровых бляшках), мезентериальных (брыжеечных) лимфа-
тических узлах и червеобразном отростке. Несмотря на то, что такие
В-лимфоциты находятся в пределах GALT, они экспрессируют на сво-
ей поверхности в качестве антигенраспознающего рецептора

Та-

ким образом, на поверхности В-лимфоцитов, которые являются пред-
шественниками плазматических клеток, продуцирующих секреторный

А, в качестве антигенраспознающего рецептора присутствует IgM.

В-лимфоциты до их созревания и превращения в плазматические

клетки, продуцирующие секреторный IgA, должны пройти через не-
сколько дифференцировочных стадий. В этом им оказывают помощь
Т-клетки, которые секретируют факторы, опосредующие переключе-
ние продукции изотипов от IgM до IgA. После того, как на поверхно-
сти В-лимфоцита произойдет переключение изотипа иммуноглобули-
на и появится IgA, наступает клональная экспансия, или пролифе-
рация, таких клеток, их созревание и последующее превращение в
плазматические клетки, продуцирующие IgA. Этот этап также проис-
ходит при участии специфических Т-лимфоцитов. (Следует еще раз
подчеркнуть, что плазматические клетки продуцируют не секретор-

ный IgA, а просто IgA. Далее будет понятно как IgA, продуцирую-
щийся плазматическими клетками в lamina propria, превращается в
секреторный IgA).

В настоящее время доказано, что в процессах пролиферации и созре-

вания В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, принимают участие Т-лим-

119

фоциты-хелперы 2-го типа. О существовании Т-лимфоцитов-хелперов

1-го и 2-го типа уже упоминалось в соответствующих разделах. Здесь

следует лишь еще раз подчеркнуть, что для дифференцировки и созрева-
ния В-лимфоцитов в клетки, продуцирующие

необходимы Т-лим-

фоциты-хелперы 2-го типа и цитокины, которые они продуцируют.

Цитокины, принимающие участие в регуляции синтеза IgA, могут

быть условно разделены на две группы: 1) оказывающие влияние на
процессы переключения синтеза с

на

2) воз-

действующие на терминальные фазы дифференцировки
ток в плазматические клетки, секретирующие IgA.

Установлено, что трансформирующий фактор роста бета (ТФРбе-

та) способствует переключению синтеза иммуноглобулинов В-клетка-
ми селезенки мышей, активированных ЛПС, с IgM-изотипа на IgA-
изотип. В условиях in vivo ТФРбета способствует переключению син-
теза В-клеток на изотип IgA только в лимфоидной ткани слизистых
оболочек и практически не оказывает влияния на регуляцию синтеза
IgA в системных лимфоидных органах.

ИЛ-5 и ИЛ-6 активируют процессы терминальной фазы дифферен-

цировки В-клеток в IgA — плазматические клетки и усиливают секре-
цию IgA.

Вместе с тем, продукция и транспорт IgA являются довольно слож-

ными процессами, регуляция которых зависит не только от цитоки-
нов, продуцируемых Т-клетками. Например кишечная микрофлора
может оказывать значительное влияние на фенотип, экспрессируемый
В-клетками кишок.

Установлено, что спектр и динамика продуцируемых цитокинов

во многом определяются дозой антигена при оральной иммунизации.
ИЛ-4 играет более общую роль в инициации развития В-клеток и в
усилении экспрессии антигенов гистосовместимости класса II на их
поверхности.

Созревшие, подготовленные к продукции IgA, В-лимфоциты по-

кидают GALT и попадают в системную циркуляцию через лимфати-
ческие дренажные пути (сосуды) и грудной лимфатический проток и,
мигрируя, попадают в селезенку. Из селезенки они расселяются в соб-
ственную пластинку слизистых оболочек различных органов — слюн-
ных желез, бронхов, мочеполовых путей, пищеварительного канала,
конъюнктиву. При этом хотя В-лимфоциты, способные продуциро-

вать IgA, расселяются во многие органы, но все-таки большая часть
их поселяется на слизистой оболочке того органа, где произошла сен-
сибилизация В-лимфоцитов.

Способность В-лимфоцитов, продуцирующих IgA, расселяться в

120

различные органы, имеющие слизистые оболочки, служит способом
вооружения большого количества слизистых поверхностей против
антигенов, которые находятся в окружающей среде. Например, погло-
щение через пищеварительный канал такого антигена, как респира-
торный вирус с последующим формированием секреторного

вета слизистой оболочки бронхов создает условия, при которых орга-
низм будет защищен еще до получения патогенной дозы такого живого
вируса при его вдыхании. Это особенно важно для новорожденных,
обладающих сравнительно слабой иммунной защитой, по сравнению
со взрослыми, и имеющих сравнительно небольшое количество плаз-
матических клеток в пределах пищеварительного канала. В этих усло-
виях миграция В-лимфоцитов во все слизистые оболочки будет иметь

защищая новорожденного от большого коли-

чества инфекционных агентов.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ, ИНДУЦИРУЕМАЯ

ВВЕДЕНИЕМ АНТИГЕНА per os

Известно, что иногда введение антигенов per os может вызывать

супрессию иммунного ответа против введенного антигена. Этот фе-
номен впервые был описан в

г. Wells. Автор пытался иммунизи-

ровать морскую свинку с тем, чтобы вызвать у нее анафилактическую
реакцию. Оказалось, что если свинке скармливали в пищу этот же анти-
ген до иммунизации, то анафилактическая реакция у нее не развива-
лась. Это было связано с тем, что иммунный ответ на данный антиген
не возникал. Было обнаружено, что такое подавление иммунного отве-
та можно было достичь как животными, так и растительными антиге-
нами. Однако, если животное было сенсибилизировано задолго до пе-
рорального введения антигена, подавления анафилактического ответа
не происходило. В

г. подобный феномен описал Chaes. Этот автор

скармливал морской свинке препарат под названием 1хлор-2,4динит-
робензол до сенсибилизации ее этим же гаптеном. Было обнаружено,
что клеточно-опосредованный иммунитет

супрессировал-

ся с помощью такого предварительного

скармливания

Исходя из современных позиций иммунологии, результаты

этих ранних наблюдений объясняются тем, что при введении антиге-
на per os активируются специфические супрессорные Т-лимфоциты в
пределах GALT, и именно эти Т-лимфоциты-супрессоры ответствен-
ны за снижение иммунного ответа на этот же самый антиген, который
пытаются ввести парентерально с целью вызывания иммунного ответа.

Таким образом, после перорального введения антигена формиру-

121

ются антигенспецифические супрессорные Т-клетки в пределах GALT,
которые подавляют способность продуцировать

или

развивать клеточный иммунный ответ после последующего введения
соответствующего антигена. Эти антигенспецифические супрессорные
Т-клетки также мигрируют из GALT подобно миграции В-лимфоци-
тов. Так, например, в сгруппированных лимфатических фолликулах
(пейеровых бляшках) супрессорные Т-клетки обнаруживаются в тече-
нии первых

дней после поглощения антигена, в селезенке и дру-

гих системных лимфоидных органах — спустя 3 дня.

Проведенные в последние годы клинические исследования показы-

вают, что этот феномен может быть использован в клинике для дости-
жения толерантности при аутоиммунных заболеваниях.

Так, например, экспериментальный аутоиммунный энцефаломие-

лит, индуцированный парентеральной иммунизацией крыс основным
белком миелина в сочетании с полным адъювантом Фрейнда, опосре-
дуется тем, что под влиянием такой иммунизации в организме появля-
ются аутореактивные Т-лимфоциты. Интересно, что пероральное вве-
дение основного белка миелина до или после индукции заболевания
приводило к тому, что клинические и неврологические признаки забо-
левания подавлялись. В настоящее время проводятся исследования, на-

правленные на изучение возможности предотвращения таких заболе-
ваний, как сахарный диабет I типа с помощью перорального введения
антигена. Следует еще раз подчеркнуть, что индукция толерантности
при пероральной иммунизации во многом зависит от дозы антигена.

11.4.

Синтез антигенспецифического

плазматическими

lamina propria происходит в сочетании с небольшим полипептидом,

(j-цепь), или соединительной цепью

9).

Кроме того, IgA такими плазматическими клетками секретируется в

димерной форме, т.е. в виде двух молекул IgA, соединенных j-цепью.
Образовавшийся комплекс — димерный IgA в сочетании с j-цепью —
соединяется с гликопротеином, имеющим молекулярную массу 60 KD —

секреторным компонентом (СК). Этот секреторный компонент проду-
цируется эпителиальными клетками и располагается на их базолате-
ральной поверхности. Продукция секреторного компонента поверхно-
стным эпителием представляет собой часть уникального взаимодейст-
вия лимфоидных и эпителиальных клеток. Высокогликозилированный
секреторный компонент придает стабильность секреторному IgA и
способствует тому, что последний не подвергается протеолитическо-

122

Клиническая иммунология и аллергология - часть 7