Клиническая иммунология и аллергология

иммуноглобулиновые молекулы могут слущиваться и циркулировать
в периферической крови, составляя в совокупности довольно большой
пул по количеству (~ 5 •

в 1 мл) и специфичности естественных ан-

тител. При попадании в организм любого антигена (бактерии, виру-
сы, растворимые антигены и др.) ему в циркулирующей крови немед-
ленно противостоят эти естественные антитела. Некоторые из этих

антител обладают достаточной специфичностью к попавшему антигену
и могут связываться с ним, образуя иммунный комплекс. Иммуногло-
булин, входящий в состав иммунного комплекса, связывает и активи-
рует систему комплемента, что приводит к активации фагоцитоза и, в
конечном итоге, к разрушению антигена. Таким образом, можно ска-
зать, что уже на этом этапе В-лимфоциты "помогают" более эффектив-
но функционировать защитным факторам врожденного иммунитета.

Одновременно с этим другая часть антигена связывается с мемб-

ранным В-клеточным антигенраспознающим рецептором.

После связывания антигенов В-клетки активируются, начинают про-

лиферировать и формировать клон специфических плазматических кле-

ток. Такая селекция В-лимфоцитов и превращение их в плазматиче-
ские клетки с последующей секрецией специфических антител приво-
дит к накоплению этих антител в периферической крови. С этого
момента начинается в т о р а я ф а з а дифференцировки В-лимфоци-
тов — антигензависимая. Во время продукции иммуноглобулинов про-
исходит переключение с одного класса иммуноглобулина на другой.
Например после продукции

начинает продуцироваться

за-

тем

При этом надо помнить, что антигенная специфичность

при переключении одного класса иммуноглобулина на другой не из-
меняется. Сказанное выше иллюстрирует функцию В-лимфоцитов в
качестве клеток, продуцирующих антитела.

Как правило, для продукции антител В-лимфоцитами требуется

участие Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) — так называемый

Т-зависимый иммунный ответ. Однако в некоторых случаях В-лимфо-

циты способны продуцировать антитела на антигены без участия Т-
хелперов. Такой иммунный ответ называется Т-независимым. Только
часть антигенов вызывает Т-независимый иммунный ответ — это преж-
де всего капсулярные полисахариды бактериальных клеток.

5.3.1.

ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

Независимая от Т-лимфоцитов-хелперов (CD4+ клеток) стимуля-

ция В-лимфоцитов — быстрый способ увеличения количества есте-
ственных антигенспецифических антител, представленных только од-
ним классом иммуноглобулинов — IgM.

Стимуляция В-лимфоцитов без участия Т-клеток-хелперов. может

произойти в том случае, если внедрившийся в организм агент имеет

достаточно ригидную мембрану, а на ней — повторяющиеся одинако-

вые антигенные

Хорошим примером Т-независимого

антигена являются поверхностные полисахаридные структуры капсу-

лы бактериальной клетки.

Подсчитано, что один

имеет на своей поверхности

копий антигенраспознающего рецептора (т. е. мембранной мо-

лекулы

Попавший в организм Т-независимый антиген за счет

своеобразия своих повторяющихся одинаковых антигенных детерми-
нант оккупирует одновременно большое количество расположенных
рядом на мембране антигенраспознающих рецепторов. Образовавший-
ся крупный комплекс (кластер) даст сильный сигнал в ядро В-лимфо-
цита, что будет достаточным для его активации и последующего деле-
ния (хотя активация В-клетки происходит без участия Т-хелперов, но
для пролиферации В-лимфоцитов необходимы цитокины, продуциру-
емые макрофагами).

Установлено, что в течение

дней, которые уходят на развитие

первичного иммунного ответа, в организме образуется клон специфи-
ческих В-лимфоцитов в количестве

клеток. Образовавшиеся

В-лимфоцитов в течение одного дня смогут продуцировать
антигенспецифических молекул IgM.

Таким образом, независимая от Т-клеток-хелперов (CD4+ клеток)

стимуляция В-лимфоцитов имеет следующие особенности: 1) индуци-
руется за счет одновременного связывания большого числа В-клеточ-
ных антиген-распознающих рецепторов
ми антигенными детерминантами возбудителя; 2) не требует для акти-

вации В-клеток поглощения такого антигена и его процессинга.

К недостаткам такого иммунного ответа относится: 1) продукция

антител, принадлежащих только к одному классу иммуноглобули-
нов — IgM; 2) отсутствие иммунологической памяти. После одной-
двух недель пролиферативная способность В-лимфоцитов снижается
и секретирующие клетки погибают.

5.3.2.

ПРОДУКЦИЯ АНТИТЕЛ

В этом случае В-лимфоциты сначала функционируют как антиген-

представляющие клетки, а затем, дифференцируясь в плазматические
клетки, как антителопродуцирующие. При Т-зависимом иммунном
ответе В-лимфоциты своими антигенраспознающими рецепторами
связываются с антигеном, поглощая (интернализируя) его. В фагосо-
ме В-лимфоцитов антиген подвергается перевариванию. Пептиды, по-

лученные из такого антигена, возвращаются на поверхность В-лим-

фоцитов в ассоциации с молекулами гистосовместимости класса II.
Здесь они распознаются Т-клеточным распознающим рецептором, ко-
торый имеется на поверхности CD4+ клетки. Это приводит к стиму-
ляции CD4+ лимфоцита (хелпера) и продукции

Образовавшиеся интерлейкины стимулируют В-клеточную пролифе-
рацию и дифференцировку с превращением, в конце концов, в антите-
лопродуцирующую плазматическую клетку. Следует учитывать, что
поглощение антигена (интернализация) само по себе не способно выз-
вать активацию В-клетки. Необходимо, чтобы произошла продукция
соответствующих интерлейкинов. Но и этого для запуска дифференци-
ровки В-лимфоцитов недостаточно. Требуется, чтобы помимо продук-

ции интерлейкинов, связывались соответствующие белки, имеющиеся,
с одной стороны, на поверхности В-клеток, с другой, — на поверхности
Т-клеток, — так называемые

молекулы (факторы).

Одним из таких белков, имеющихся на активированных Т-лимфоци-
тах-хелперах, является лиганд CD40 (CD40L), который взаимодействует
с белком, расположенным на поверхности покоящегося В-лимфоци-
та, — белком CD40. Связывание CD40L с CD40 приводит к стимуляции
В-клеток, и эти клетки под влиянием такого стимула дифференциру-
ются в плазматические клетки, продуцирующие антитела.

Таким образом, при Т-зависимом иммунном ответе для созревания

клона В-лимфоцитов необходимы следующие этапы синергично дей-
ствующих сигналов: 1) связывание антигена В-клеточным антигенрас-
познающим рецептором; 2) поглощение, процессирование антигена и
подача его на поверхность клетки в виде пептида в сочетании с моле-
кулой ГКГ класса И; 3) распознавание пептида Т-клеточным антиген-
распознающим рецептором CD4+ лимфоцита (хелпера); 4) продукция
Т-лимфоцитом-хелпером интерлейкинов 2, 4, 5 (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5),
действующих на В-лимфоцит; 5) связывание костимуляционных моле-
кул CD40L (Т-лимфоциты) с CD40 (В-лимфоциты).

Вначале В-клетки продуцируют и секретируют только

Одна-

ко в отличие от Т-независимой стимуляции, здесь В-лимфоциты пере-
ключают синтез с IgM на

и далее на

Таким образом,

при Т-зависимом иммунном ответе индуцируется продукция иммуно-
глобулинов всех классов.

Продукция IgG с более высоким аффинитетом делает защитную

стратегию иммунной системы более разнообразной и эффективной.
Например, усиление аффинитета помогает в комплементопосредован-
ном лизисе антигена. Кроме того, связываясь с рецептором к Fc-фраг-
менту, IgG способен "вооружать" макрофаги, придавая им специфич-

ность по отношению к антигенам. В силу своей более низкой молеку-

лярной массы IgG может проникать в те области организма, куда не

проникает

и где может находиться возбудитель и т. д.

Кроме того, важной отличительной чертой Т-зависимого иммун-

ного ответа является то, что он оставляет после себя иммунологиче-
скую память.

Подсчитано, что плазматические клетки секретируют тысячи мо-

лекул антител в секунду в течение нескольких дней, а затем погибают.

Однако некоторая часть активированных В-клеток превращается в В-
клетки памяти, которые сохраняют память об антигене, вызвавшем
их активацию, и при последующем, через какое-то время, контакте с
ними способны быстро активироваться и быстро начинать продук-
цию антител. На поверхности В-клеток памяти имеется рецептор к IgG,
а не к IgM. Некоторое количество IgM тоже есть на поверхности В-кле-
ток памяти. При повторном попадании антигена в организм, Т-клет-

ки памяти начинают продуцировать интерлейкины, которые усили-
вают продукцию антител В-клетками памяти.

Учитывая важность и сложность материала, касающегося диффе-

ренцировки и созревания Т- и В-лимфоцитов ниже более четко выде-
лены и детально рассмотрены основные этапы этого процесса.

5.4. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА

Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в

превра-

щается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокруже-
ния в

Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию

чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е.
осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать толерантность по отно-
шению к собственным (self) антигенам. Тимус играет главную роль в
этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит ан-
тигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генериро-
вание) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антиген-рас-

Т-клеточных рецепторов.

Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую

зону тимуса и превращается в ранний предшественник
Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-,
CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего
рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 струк-
тура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.

Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического

микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний пред-
шественник Т-лимфоцита превращается в незрелый

фено-

тип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+, CD4+, CD8+.
Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка
способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета;
2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее актива-
ции с помощью CD3 структуры; 3) превратиться как в CD4+ (хелпер),
так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена им-

мунного ответа.

На следующем этапе дифференцировки

предшественник

Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается
тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших
события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким об-
разом минимизируется возможность развития аутоиммунного забо-
левания;

происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуля-

ции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забы-
вать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и
CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.

Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находят-

ся в

стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны перифе-

рических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется
следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные
антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью мо-

лекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть им-

мунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство ауто-

антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул

на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию ауто-
иммунного ответа.

Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распоз-

навать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты)
либо подвергаются делеции (разрушению) в периферических органах,
либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и
реализации эфферентной части иммунного ответа).

(CD4+ клетки) представлены тремя субпо-

пуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (ТхО), которые дифферен-
цируются в Т-хелперы 1-го т и п а

и 2-го т и п а (Тх2). В этой

дифференцировке основную роль играют

ИЛ-2, гамма-интер-

ферон,

ИЛ-4, ИЛ-5.

Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании ан-

тигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ

класса II. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим до-
полнительный, костимуляционный, сигнал. Он воспринимается спе-
циальной молекулой — CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпе-
ра. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная
молекула — CD80, расположенная на мембране АПК. Если GD4+ Т-
лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо
анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Сле-
дует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также
имеют на мембране молекулу CD4.

(CD8+ клетки) участвуют в распознавании

антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул
ГКГ класса I. В альфа-3-домене ГКГ класса I имеется специальное ме-
сто (сайт) для связывания с молекулой CD8. Цитоплазматическая часть
молекулы CD8 связана с тирозинкиназой (р56

Связывание мо-

лекулы CD8, имеющейся на распознающей CD8+ клетке, является до-
полнительным, костимуляционным, сигналом, приводящим к актива-
ции CD8+ Т-клеток и превращению (дифференцировке) в цитотокси-
ческий Т-лимфоцит. Следует помнить, что основным активационным
сигналом в любом Т-клеточном распознавании является контакт меж-
ду ТАГРР и пептидом.

Как уже упоминалось, при взаимодействии CD4+ клетки и моле-

кул ГКГ класса II АПК необходим дополнительный, костимуляцион-
ный, сигнал, который реализуется взаимодействием молекул CD28
(Т-клетка) и CD80 (АПК). При этом происходит взаимодействие еще
нескольких адгезивных молекул, которые усиливают активацию кле-
ток: 1) ICAM-1 (АПК) и

(Т-клетка), в результате чего усилива-

ется продукция

гамма-интерферона и ОНФ; 2)

(АПК) и

CD2 (Т-клетка). CD2 известен как рецептор к эритроцитам барана,
наличие которого на мембране Т-лимфоцита используется для поста-
новки метода

и подсчета, таким образом, коли-

чества Т-лимфоцитов. Его связывание с

играет вспомогатель-

ную роль для реализации функций при связывании пары молекул

5.5. ДИФФЕРЕНЦИРОВКА

Часть стволовых гемопоэтических клеток не покидает костный

мозг, а здесь же, под влиянием костномозгового микроокружения и
различных цитокинов дифференцируется в В-лимфоциты.

При этом

клетки проходят несколько

этапов дифференцировки: 1) раннего предшественника В-лимфоцита;

2) незрелого предшественника В-лимфоцита; 3) зрелого покоящегося

В-лимфоцита.

Этапы

связаны с появлением на поверхности В-

антигенраспознающего рецептора. Зрелый В-клеточный

антигенраспознающий рецептор представляет собой комплекс, распо-
ложенный на мембране клетки и состоящий из мономерной молекулы

(в отличие от пентамерного

циркулирующего в крови) и двух

трансмембранных белков —

которые располага-

ются по бокам IgM. Указанные Ig-альфа и Ig-бета играют такую же
роль, как молекула CD3 для Т-лимфоцитов: они участвуют в передаче
сигнала (трансдукции) внутрь В-лимфоцита после его связывания с
антигеном.

Глава 6

Иммуноглобулины

выполняющие в организме функцию анти-

тел, синтезируются плазматическими клетками, которые являются ко-
нечным этапом дифференцировки В-лимфоцита, наступившей в резуль-
тате антигенного стимула и хелперного сигнала.

Иммуноглобулины представляют собой белки плазмы, которые при

электрофорезе мигрируют как гамма-глобулины и образуют диффуз-
ную полосу в гамма-области электрофореграммы, что подтверждает их
гетерогенность. Иммуноглобулины относятся к полифункциональным

белкам и реализуют следующие основные функции: 1) специфически
распознают самые разнообразные антигены и гаптены (неполные анти-
гены); 2) взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками,
имеющими к ним соответствующие рецепторы; 3)активируют систему
комплемента. Структуры, ответственные за различные функции им-
муноглобулинов, находятся на разных участках молекул этих белков.

В настоящее время известно пять основных классов иммуноглобу-

линов человека:

IgM,

На рис. 5 представлена структура молекулы иммуноглобулина G.

Как видно из рисунка, мономерные единицы каждого из пяти классов
иммуноглобулинов состоят из двух идентичных тяжелых (Н) (от англ.
heavy — тяжелый) и двух идентичных легких (L) (от англ. light — лег-
кий) цепей, которые удерживаются вместе дисульфидными (ковалент-
ными) и нековалентными связями. Легкие цепи (L-цепи) представле-

Шарнирная область

Fab

Константная область

Папаин

Пепсин

Гипервариабельные участки

Рис. 5. Структура молекулы иммуноглобулина G и функциональные свойства

ее различных частей (по И. Ройту, 1991):

Fab — специфический участок,

фрагмент; Fc — неспецифиче-

ский участок, функционально активная часть молекулы

фиксация на мембранах

клеток, связывание комплемента, проникновение через мембраны.

ны двумя типами: лямбда (X) и каппа (к), а тяжелые (Н-цепи) — пя-
тью: альфа (а), мю

гамма (у), дельта (б) и эпсилон (е). Тяжелые

цепи определяют класс иммуноглобулинов — А,

G, D, и Е.

Легкие цепи имеют молекулярную массу приблизительно 2,3 •

и состоят примерно из 200 аминокислотных остатков. Отдельно взя-
тая молекула иммуноглобулина любого класса может содержать иден-
тичные либо каппа-, либо лямбда- цепи, но никогда — обе.

Тяжелые цепи имеют молекулярную массу приблизительно вдвое

большую

•

D) и состоят примерно из 400 аминокислот-

ных остатков.

Как видно из рис. 5, молекулы иммуноглобулинов состоят из двух

видов фрагментов: Fab {fragment antigen binding, англ.) — антигенсвя-
зывающего и Fc {fragment crystalline, англ.) — кристаллизующегося.
Если на молекулу

воздействовать папаином, она распадется на

три фрагмента: два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Область, в

которой соединяются Fab- и

молекул иммуноглобули-

нов, называется шарнирной. За счет шарнирной области субъедини-
цы молекул иммуноглобулинов (цепи) обладают способностью к вра-

щению по отношению друг к другу, что обусловливает гибкость мо-
лекул иммуноглобулинов.

По первичной структуре тяжелых цепей

делятся на подклассы. У

человека обнаружено четыре подкласса

и два подкласса

У каждого человека одновременно могут присутствовать все клас-

сы и подклассы Ig, что само по себе уже обусловливает гетерогенность
всей популяции Ig, не касающейся, однако, их специфичности к анти-
генам.

В то же время между L- и Н-цепями есть определенное сходство,

очень важное для всего комплекса иммунологических реакций: обе они
имеют вариабельную и константную область (см. рис. 5).

Вариабельная область Ig состоит из легких и тяжелых цепей, раз-

лична для разных Ig, и именно она отвечает за специфичность Ig в

отношении определенного антигена. Принадлежность Ig к тому или
иному классу не влияет на их специфичность к антигенам, но степень
специфичности различна у разных классов Ig: наиболее специфичны
IgG, менее IgA и еще меньше IgM.

После соединения с антигеном и образования иммунного комплек-

са (ИК) молекула Ig сохраняет достаточно выраженную активность за
счет второго, неспецифического, участка молекулы —

Fc-констант-

ная область молекулы Ig состоит только из тяжелых цепей, не имеет
отношения к специфичности, но обусловливает ряд важных биологи-
ческих свойств Ig, получивших название э ф ф е к т о р н ы х .

Сложная и многогранная роль Ig, их функциональная неоднознач-

ность еще раз заставляют обратить внимание на особенности их син-
теза. Как указывалось выше, синтез иммуноглобулинов, осуществляе-
мый В-лимфоцитами, напрямую с действием какого-либо антигена не
связан. Так, в организме еще до появления того или иного антигена
существуют клоны В-лимфоцитов, которые способны продуцировать
разнообразные по специфичности Ig. Синтез Ig происходит постоянно
и в определенной степени не зависит от действия конкретного антигена.

При расщеплении молекул иммуноглобулина пепсином образуют-

ся два фрагмента: F(ab)2 и

Двухвалентный

вслед-

ствие своей

действует как полное антитело и облада-

ет способностью преципитировать или агглютинировать специфиче-
ские антигены.

Специфичность антител обусловлена первичной последовательно-

стью расположения аминокислот в вариабельной области Fab-фрагмен-
та, которая, собственно, и обеспечивает связь с антигеном и поэтому
считается активным центром молекулы Ig. Зоны повышенной изменчи-

вости аминокислот в вариабельных областях тяжелых и легких цепей
названы гипервариабельными участками ("горячие точки") (см. рис. 5).
Считается, что этим обеспечивается разнообразие спектра специфич-
ности антител.

В Fc-фрагменте молекул

расположены центры, ответственные за

их разнообразные биологические функции:

на лимфоци-

тах и фагоцитах; 2) связывание первого компонента системы компле-
мента; 3)транспорт через плаценту и другие биологические мембраны.

Способность Ig связываться с антигенами характеризуется следу-

ющими их свойствами: авидностью и аффинностью (или аффини-
тетом).

Прочность связи антитела с соответствующим антигеном называет-

ся авидностью. Авидность (жадность) антител в процессе иммунного
ответа меняется и зависит от их валентности. В свою очередь, валент-
ность антител зависит от числа их активных центров. Так, например,
молекула

двухвалентна, a

— десятивалентна. Антитела с дву-

мя валентностями более полноценно связывают антиген, в отличие от
моновалентных антител (неполных или блокирующих), которые не
способны самостоятельно вызвать агглютинацию или преципитацию
антигенов.

Точность совпадения (сродства) пространственной конфигурации

активного центра иммуноглобулина с конфигурацией антигенной де-
терминанты обозначается термином "аффинитет", или "аффинность
антитела". Ее определяют как сумму межмолёкулярных сил притяже-
ния и отталкивания, возникающих при взаимодействии антигенсвя-

центра антител и антигенной детерминанты. Аффинность

антител в процессе иммунизации нарастает и обеспечивает более пол-
ную связь с антигеном.

Таким образом, прочность связи антител зависит как от аффинно-

сти, так и от валентности, приходящейся в среднем на одну молекулу
иммуноглобулинов. При равной аффинности авидность IgM будет
больше, чем IgG, поскольку молекула IgM десятивалентна, a IgG —
двухвалентна.

Разнообразие иммуноглобулинов вытекает из особенности их струк-

туры. Иммуноглобулины имеют изотипические, аллотипические и идио-
типические характеристики.

Изотипы отражают классоспецифические особенности иммуногло-

булина данного биологического вида. Изотипические различия им-
муноглобулинов обусловлены структурой тяжелых цепей, что как уже
говорилось, позволяет выделить пять классов иммуноглобулинов раз-
ных изотипов: М, G, А, Е и D.

6.1.

Иммуноглобулин М имеет молекулярную массу

D, состав-

ляет

всех сывороточных иммуноглобулинов (табл. 3).

Таблица 3. Основные характеристики иммуноглобулинов

Количество

в сыворотке

крови

0,4—2,2 г/л

г/л

0,8—3,7 г/л

~ 0,25

Доля от общего

количества Ig, %

= 10

= 70

60 от общего

количества IgG

3
= 15

< 5

< 1

Функция

Вырабатываются у плода. Ран-

ние антитела против вирусов

и грамотрицательных бакте-

рий; активируют комплемент,

усиливают фагоцитоз
Поздние антитела против по-

лисахаридных антигенов бак-

терий

активируют

комплемент

уси-

ливают фагоцитоз, проникают

через плаценту, нейтрализуют

Защищают слизистые оболоч-

ки (секреторный IgA), нейтра-

лизуют вирусы и бактериаль-

ные
Индуцируют аллергию, анафи-

лаксию; реализуют защиту от

паразитов; активируют ткане-

вые базофилы
Дифференцировка лимфоцитов

Период

Около

Около 2—3

Около

В сыворотке крови содержится

г/л Ig M, период его полу-

распада

дней. Антитела класса IgM относятся к "ранним", пред-

ставляют собой основную массу антител, продуцируемых организмом
новорожденных при инфицировании и вакцинации, обладают высо-
кой авидностью, активируют комплемент по классическому пути, за-
щищают организм от вирусов и бактерий, не проходят через плацен-
ту. На каждый "новый" для организма антиген образуются антитела
класса IgM. К

дню после иммунизации биосинтез антител "пе-

реключается" на IgG.

Иммуноглобулины М по своей структуре являются наиболее круп-

номолекулярными — их молекула состоит из пяти мономеров, соеди-
ненных специальной связью в единую структурную форму, т. е. имеет

десять активных центров.

Мы уже писали, что в организме человека IgM определяются еще

до встречи с антигеном: именно они формируют пул естественных ан-
тител и в мономерной форме являются антигенраспознающими рецеп-
торами В-лимфоцитов.

Вследствие того, что IgM не проходит через плаценту, обнаруже-

ние в крови новорожденного

к инфекционному возбуди-

телю подтверждает инфицированность самого ребенка, поскольку IgM
не могут путем пассивного переноса передаваться от матери (если от-
сутствует патология сосудов плаценты).

К IgM относятся холодовые гемагглютинины, антистрептокковые

антитела, ревматоидный фактор, изогемагглютинины групп крови —
анти-А и анти-В.

Очень важными свойствами IgM являются привлечение ими фаго-

цитирующих клеток в места расположения антигена или в очаг инфек-
ции и активация фагоцитоза. Опсонизируя антигенный раздражитель,
в частности, микроорганизмы, и усиливая фагоцитоз, IgM, с одной
стороны, снижают антигенную нагрузку, а с другой стороны, опсони-
зируя возбудитель — антиген, повышают продуктивность фагоцито-
за. По мере увеличения синтеза

и нарастания его титра резко тор-

мозится синтез малоспецифичных IgM , который регулируется только
уровнем соответствующего ему по специфичности IgG.

Синтез IgM, поскольку в нем не участвуют Т-лимфоциты, резис-

тентен к действию иммунодепрессантов и облучению.

Длительный синтез исключительно (или преимущественно) IgM —

признак нарушения регуляторной функции Т-лимфоцитов-хелперов.

Гипериммуноглобулинемия М — один из первичных иммунодефици-

тов, обусловленный отсутствием на Т-лимфоцитах-хелперах CD40
лиганда и в связи с этим — невозможностью передачи костимуляци-

онного сигнала В-лимфоцитам для переключения синтеза IgM на син-

тез

другого класса.

Об особенностях Т-независимого иммунного ответа уже упомина-

лось выше. В этой связи интересен тот факт, что грамотрицательные
микробы (например все возбудители кишечных инфекций) вызывают

выработку только IgM без последующего образования клеток иммуно-
логической памяти. Это позволяет понять, почему вакцинация препа-
ратами, полученными из этих микроорганизмов, не дает длительного
иммунитета.

Являясь слабоспецифичными, IgM могут связывать сразу пять мо-

лекул антигена. Это ведет к образованию крупных иммунных комп-
лексов и способствует более быстрому выведению антигенов из цирку-
ляции, а также предотвращает возможность их прикрепления к клеткам

и инициации патологического процесса. Подсчитано, что агглютини-
рующая и

способности IgM в сотни раз ак-

тивнее, чем у

Следует помнить, что часть IgM продуцируется ло-

кально и относится к секреторным.

6.2. ИММУНОГЛОБУЛИН

Иммуноглобулин G имеет молекулярную массу 1,5 •

D и, в отли-

чие от

других классов, способен проникать через плаценту, защищая

организм новорожденного от инфекции в первые месяцы жизни. Он
составляет до 70% всех сывороточных иммуноглобулинов (см. табл. 3).
Концентрация IgG в сыворотке крови находится в пределах от 7 до

г/л. Он является основным антителом вторичного иммунного отве-

та. Период полураспада IgG самый продолжительный — 21 день. Ос-
новная биологическая функция иммуноглобулинов этого класса — за-

щита организма от возбудителей инфекции и продуктов их жизнедея-

тельности за счет активации комплемента, опсонизации и активации
фагоцитоза. Однако не все субклассы IgG человека одинаково связы-

вают комплемент: он легко соединяется с IgG, и IgG,, слабо — с

совсем не связывается с

Являясь тимусзависимыми, IgG вырабатываются лишь при обяза-

тельном участии Т-лимфоцитов. Поэтому облучение, как и действие
различных иммунодепрессантов, не только нарушает синтез IgG, но
может подавить его полностью.

Максимальный синтез IgG наблюдается после повторного введения

антигена с соблюдением определенного интервала, иногда до
дней. Характер процессов, происходящих на каждом этапе формиро-
вания иммунитета, влияет на конечный результат иммунизации, т. е.
на завершенность иммунного ответа, его полноценность и появление

клеток иммунологической памяти. Эти обстоятельства явились обо-
снованием схем иммунизации — доз антигенов и интервалов их вве-

дения. В них учтены характер антигенов и особенности вызываемых

ими процессов. Изменения разработанных и обоснованных схем им-
мунизации, если это не оправдано иммунологически, могут привести
к нарушению синтеза Ig и формирования клеток иммунологической
памяти, а следовательно, и всего эффекта иммунизации, вплоть до его
"извращения" — сенсибилизации.

Уровень IgG в организме регулируется

антигенной стимуля-

цией, вызывающей его синтез, и разрушением Ig. Конечная концентра-
ция IgG зависит от соотношения процессов его синтеза и деструкции.
При недостаточном уровне IgG его разрушение замедляется.

Таким образом,

представляют собой наиболее многочислен-

ный класс Ig. Обладая высокой специфичностью, они активно уча-
ствуют в иммунном ответе и одновременно регулируют его, влияя на
активность других механизмов иммунного ответа — клеточных и гу-
моральных, определяя в конечном итоге полноценность иммунного
ответа.

В значительной степени IgG осуществляют контроль за образовани-

ем Ig по типу обратной связи.

6.3. ИММУНОГЛОБУЛИН А

Иммуноглобулин А имеет молекулярную массу

D (моно-

мер) и

D (полимер) и составляет до 15% всех сывороточных

иммуноглобулинов (см. табл. 3). IgA существует в двух формах — сы-
вороточной и секреторной.

Концентрация сывороточного IgA составляет

г/л, период

полураспада

дней; он способен обезвреживать микробы и токси-

ны, циркулирующие в крови, однако его действие слабее, чем секре-
торного IgA. Сывороточный IgA может активировать комплемент по
альтернативному пути. Инактивация сывороточного IgA может на-
ступить

влиянием

которые продуцируются некото-

рыми микроорганизмами (например Neisseria gonorhoeae).

Секреторный IgA отличается наличием дополнительного секретор-

ного компонента (S), синтезирующегося эпителиальными клетками
слизистых оболочек и присоединяющегося к молекуле IgA в момент
ее прохождения через эпителиальные клетки. S-компонент повышает
устойчивость молекулы иммуноглобулина к действию протеолитиче-
ских ферментов. Секреторный IgA остается на слизистых оболочках,
где нейтрализует бактериальные токсины и локализует вирусы, а так-
же стимулирует фагоцитоз, обеспечивая тем самым местную резистент-
ность к инфекции.

Секреторный IgA преобладает в слюне, слезах, секретах желудка и

кишок (особенно тонкой кишки), желчи, во влагалищном секрете и в
амниотической жидкости, в содержимом легких, бронхов, мочеполовых
путей. Богатым источником секреторного IgA является грудное моло-
ко и, особенно, молозиво, где его количество значительно превышает
содержание в крови. Благодаря этому обеспечивается достаточно вы-
раженная защита детей первых месяцев жизни при естественном вскар-
мливании. Это обстоятельство трудно переоценить, поскольку IgA от-
носится к тимусиезависимым Ig и самостоятельный его синтез в самом
раннем возрасте недостаточен для полноценной защиты. Поступление

с молозивом и грудным молоком матери предупреждает раннее за-

селение кишечника ребенка

бактериями, в част-

ности кишечной палочкой, и способствует формированию грамположи-
тельной микрофлоры кишок, более благоприятной для новорожденного.
Известно, что грамположительные микроорганизмы являются анта-
гонистами возбудителей кишечных инфекций (грамотрицательных
бактерий кишечной группы). Это обеспечивает при естественном вскар-
мливании достаточно выраженный иммунитет у детей первых меся-
цев жизни к возбудителям кишечных инфекций. IgA, связывая микро-
организмы, предотвращает их прикрепление к слизистой оболочке пи-
щеварительного канала.

Таким образом, секреторный IgA, являясь важным элементом мест-

ного иммунитета, защищает слизистые оболочки как от поселения на
них патогенных микроорганизмов, так и от проникновения последних
во внутреннюю среду организма. Тем более важно наличие синергиз-
ма между IgA и механизмами неспецифической защиты — комплемен-
том, лизоцимом, фагоцитирующими клетками и их ферментами, что
способствует осуществлению антибактериальной защиты, повышая в
целом ее эффективность.

6.4. ИММУНОГЛОБУЛИН Е

Иммуноглобулин Е был обнаружен в 1966 г. у больных атопиче-

скими заболеваниями одновременно двумя учеными — К. Ишизака в
Америке и Г. Йоханссоном в Швеции. Было установлено, что при реак-
ции гиперчувствительности немедленного типа в организме выявляют-
ся специфические антитела (реагины), обладающие способностью сен-
сибилизировать собственные ткани и не относящиеся ни к одному из
известных к тому времени классов иммуноглобулинов. Выделенный
ими белок, который имел активность реагинов, был назван

Кон-

центрация

в сыворотке крови здоровых людей составляет в сред-

нем 0,25 мг/л, а у больных с атопическими заболеваниями — в десятки
и даже сотни раз больше (см. табл. 3). Период полужизни IgE —
дня, скорость биосинтеза — 0,02 мг/кг массы тела в сутки. IgE являет-
ся белком

с молекулярной массой 1,9 • 10

Способность к образованию IgE в большей степени, чем других

связана с наследственными факторами. Принято считать, что услови-
ем развития атопического заболевания является наследственно пере-
дающаяся предрасположенность к повышенной продукции IgE. В ре-
зультате длительных наблюдений за большой популяцией людей ус-
тановлено, что вероятность заболеть аллергическим заболеванием

прямо пропорциональна содержанию

в сыворотке крови новорож-

денного. Содержание IgE в крови меняется с возрастом. У детей до

оно составляет приблизительно 10% от уровня, регистрируемо-

го у здоровых людей среднего возраста. Само по себе повышение уров-
ня IgE не обязательно свидетельствует о наличии аллергического за-
болевания. Повышенный уровень IgE к наиболее распространенным
антигенам обнаружен у

вполне здоровых лиц.

Иммуноглобулин Е не связывает комплемент, не проходит через

плаценту; быстро и прочно связывается с тканевыми базофилами и с
Fc-рецепторами на других "клетках воспаления". В результате взаи-
модействия фиксированного на поверхности этих клеток IgE со спе-
цифическим антигеном происходит их

с выделением во

внеклеточное пространство биологически активных веществ, обуслов-
ливающих клинические проявления аллергического воспаления. До-
казано, что

принимают участие в связывании антигенов

на слизистой оболочке.

Иммуноглобулин Е продуцируется плазматическими клетками се-

лезенки, миндалин, аденоидов, слизистых оболочек дыхательных пу-
тей, желудка и кишок. Продукция IgE начинается у плода очень рано.

В отличие от других иммуноглобулинов, IgE термолабилен (разруша-
ется при 56 °С). Одна из защитных функций IgE — участие в иммуни-
тете против гельминтов.

Представление о том, что IgE в основном являются причиной мно-

гих аллергических заболеваний, не полностью отражает их значение в
физиологии и патологии иммунологических процессов. На самом деле
IgE, которые действительно участвуют в развитии ряда аллергичес-

ких реакций, вместе с тем представляют одну из главных линий защи-
ты именно слизистых оболочек, контактирующих с окружающей сре-

дой, — верхних и нижних отделов дыхательных путей, кишок.

Инфекционные агенты или чужеродные вещества, прорвавшие "пер-

вую линию обороны", которую осуществляют, как правило,

свя-

зываются специфическим IgE на поверхности тканевых базофилов. Ре-
зультатом этого взаимодействия является следующий этап защиты —

высвобождение из тканевых базофилов, эозинофилов и базофилов кро-
ви вазоактивных аминов и веществ, которые обладают хемотаксиче-
ской активностью. Это усиливает приток в очаг воспаления других
защитных факторов, клеточных и гуморальных:

комплемента,

миграцию нейтрофилов, эозинофилов и т. д.

Клиническая иммунология и аллергология - часть 5