Клиническая иммунология и аллергология

С4а. Исходя из этого, гомозиготный дефицит по белковым про-

дуктам

локусов будет реализовываться у детей в виде различных

инфекционных осложнений, прежде всего бактериального менингита.

Существуют две гипотезы, объясняющие причины низкой сыворо-

точной концентрации маннозосвязывающего белка. Согласно одной
из них, нормальный белок синтезируется, однако в низких количествах,

связано с ненормальным контролем экспрессии гена маннозосвя-

зывающего белка. В соответствии со второй гипотезой, ген маннозо-
связывающего белка у больных кодирует дефективный белок.

В последнее время на основе изучения структуры гена маннозосвя-

зывающего белка сделан вывод, что он является белком острой фазы
и, по всей вероятности, продуцируется в ответ на такие цитокины, как

Глава 4

АНТИГЕНЫ

Чрезвычайно важным для понимания механизмов развития иммун-

ного ответа как со стороны врожденного, так и приобретенного спе-
цифического иммунитета является понимание того, какое вещество
может претендовать на название антиген.

К антигенам следует отнести вещества, обладающие двумя основ-

ными свойствами: 1)

— способностью индуцировать

специфический иммунный ответ, в результате

продуцируются ан-

титела или иммунные лимфоциты; 2) антигенностью — способностью
специфически реагировать с антителами или клетками, которые про-
дуцировались на введение данного антигена. Иммуногенные вещества

всегда являются антигенами, в то время как антигены не ввегда спо-
собны быть

Антигены, не обладающие иммуногенностъю, носят название гапте-

нов. Гаптены сами по себе не способны индуцировать развитие им-
мунного ответа, продукцию иммунных лимфоцитов или антител, но
они способны с ними реагировать. Кроме

гаптены, представляю-

щие собой молекулы с малой молекулярной массой, за счет неболь-
ших размеров не способны вызывать иммунный ответ, однако при со-
единении с большой белковой молекулой (которая в данном случае
называется носителем) они приобретают иммуногенные свойства. Но-
сителями таких молекул могут быть альбумины, глобулины или син-
тетические полипептиды.

Следующее понятие, которое необходимо расшифровать — это эпи-

топ, или антигенная детерминанта. Эпитоп (антигенная детерминан-
та) — это место на антигене или внутри него, которое специфически
реагирует с антителом. Таким образом, эпитоп определяет специфич-

ность молекулы и индуцирует антительный ответ. Обычно эпитопы
чрезвычайно малы по размерам и составляют 4—5 аминокислотных
или моносахаридных остатка. Антигены мультивалентны, т. е. име-
ют, как правило, большое количество эпитопов, к каждому из кото-
рых в организме продуцируются свои специфические антитела. Анти-
генные молекулы можно искусственно изменять с помощью добавле-
ния или удаления эпитопов. Это может происходить и естественным
путем. Классическим примером в клинике является аллергическая ре-
акция на пенициллин. Известно, что метаболит пенициллина — пени-
цилловая кислота — действует как гаптен, может соединяться с белка-
ми организма и вызывать иммунный ответ. Продукция антител на та-
кой новый эпитоп, в состав которого

пеницилловая кислота и

белки организма, при последующем введении пенициллина может вы-
зывать аллергическую реакцию вплоть до анафилактического шока.

Эпитопы на антигенах могут быть

е. представлять

собой части аминокислотных последовательностей молекулы, или

образующимися в результате свертывания мо-

лекулы в клубочек. В зависимости от пространственной конфигура-

ции белковой молекулы конформационные эпитопы (антигенные де-
терминанты) могут включать несколько участков ее полипептидов, рас-
положенных вблизи друг от

Такие детерминанты формируются

при вторичной и третичной укладке (конформации) полипептида или
при объединении нескольких полипептидов (четвертичная структура).
Денатурация или гидролиз белка, как правило, разрушает конформа-
ционные

Необходимо проанализировать условия, определяющие

ность антигенов.

может быть выражена как совокупность следую-

щих свойств данного вещества: 1) чужеродности; 2) химического со-
става; 3) молекулярной массы или размера молекулы.

антигена является одним из основных условий, оп-

ределяющих его иммуногенность. По степени чужеродности различа-
ют аутологичные,

аллогенные и ксеногенные антигены;

ме того, существуют так называемые секвестрированные антигены,
которые находятся за барьерами организма (гематоэнцефалическим,
гематоофтальмическим и т. д.). Если такие антигены через поврежден-
ные барьеры попадают в периферическую кровь, то они оказываются

чужеродными для иммунной системы и развивается иммунный ответ.
В случае нарушения гематоэнцефалического барьера такой иммунный
ответ развивается против антигенов центральной нервной системы, а
при нарушении гематоофтальмического барьера — против антигенов
органа зрения, что приводит к развитию симпатического воспаления.
Если нарушается гематотестикулярный барьер, возможен иммунный
ответ в виде аутоиммунного поражения тканей яичка и т. д.

Очень важной характеристикой для иммуногена (антигена) явля-

ется его химический состав. Большинство иммуногенов — это белки,
построенные из блоков, в которые входят аминокислоты, являющие-
ся сильными антигенами. Эти белки могут обладать различными эпи-
топами, которые вносят различную специфичность в молекулу белка.
Бактериальные клетки и клетки млекопитающих также являются силь-
ными иммуногенами. Достаточно сильной иммуногенностью отли-
чаются липопротеины, являющиеся частью мембраны многих клеток.

Большинство полисахаридов представляют собой гаптены или не-

полные

вследствие того, что не обладают достаточным

химическим различием, а также, как правило, очень быстро разруша-
ются после попадания в организм. Однако полисахариды все же мо-
гут быть иммуногенами, например очищенные полисахаридные суб-
станции из пневмококковых капсул могут индуцировать развитие про-
тективного иммунного ответа.

Иммуногенность гликопротеинов известна и может быть продемон-

стрирована наличием антител к антигенам групп крови.

Полипептиды также могут обладать слабыми иммуногенными свой-

ствами. К таким полипептидам можно отнести, например, гормоны
роста, инсулин.

Нуклеиновые кислоты, как правило, не являются иммуногенами,

однако при некоторых условиях, в частности при

цепи, они могут выступать как иммуногены.

Нуклеопротеины — более сильные иммуногены, потому что в них

нуклеиновые кислоты соединены с белком. Известно, например, что у
больных системной красной волчанкой часто продуцируются антите-
ла к нуклепротеинам.

Липиды, так же, как и нуклеиновые кислоты, не являются иммуно-

генами, хотя некоторые из них могут функционировать как гаптены,
например кардиолипин.

молекулярной массы, размера молекулы на иммуногенность

можно охарактеризовать следующим образом: чем больше размер
молекулы, тем выше ее иммуногенные свойства, хотя возможны ис-
ключения.

Как правило, молекулы с массой менее 5 •

не являются имму-

ногенами.

Почему так важен размер молекулы для ее иммуногенности? Во-

первых, пропорционально увеличению

молекул белка уве-

личивается количество эпитопов. Во-вторых, более крупные по раз-
мерам молекулы подвергаются более активному фагоцитированию, а
значит, в дальнейшем процессируются макрофагами и на них более

активно вырабатываются антитела. В свою очередь, растворимые ан-

тигены и антигены с малой молекулярной массой имеют низкую им-

муногенность, они не могут быть процессированы фагоцитами и не
может быть представлена информация об этих

для после-

дующего развития иммунного ответа.

Говоря об иммуногенности того или иного вещества, необходимо

упомянуть об адъювантах.

— это субстанции, которые индуцируют неспецифиче-

скую стимуляцию иммунного ответа за счет усиления иммуногенных мо-
лекул без изменения их химических свойств.

с помощью ко-

торых адъюванты опосредуют их биологический эффект, пока точно не
известны.

их воздействие воспринимается иммунной системой

как сигнал об опасности с мобилизацией белков острой фазы. Одним из
классических примеров адъювантов является полный адъювант Фрейн-
да, который состоит из убитых микобактерий, взвешенных в масле.

Характеризуя

т. е. способность антигенов связываться

с иммуноглобулинами (антителами) с образованием иммунных комп-
лексов, следует рассмотреть понятия аффинитета и авидности. Аффи-
нитет — это

соответствия, определяющая прочность связи

между эпитопом и

сайтом, или местами моле-

кулы антитела, которое выработалось по отношению к этому эпито-
пу (антигенной детерминанте). Чем ближе это соответствие, тем ин-
тенсивнее нековалентные силы между ними (гидрофобные, электро-
статичные и др.), и тем выше аффинитет.

Авидность — суммарная сила, с которой связываются между собой

сложные антигенные молекулы со всей той популяцией антител, кото-
рые выработались на все эпитопы (антигенные детерминанты), имею-
щиеся на этой антигенной молекуле. Авидность зависит как от аф-
финности, так и от числа активных центров на молекулу антигена.

Важным свойством антигенности является специфичность антиге-

те особенности, благодаря которым они отличаются друг от

друга. Различают следующие виды антигенной специфичности. Ви-
д о в а я специфичность обеспечивает отличие представителей одного

вида организмов от особей другого вида. Примером г р у п п о в о й спе-

цифичности могут служить антигены групп крови человека.
специфичность обусловлена антигенными различиями между клет-
ками, находящимися на разных стадиях

Примером

органной специфичности может быть тироглобулин, а тканевой —
основной белок миелина, а также другие антигены. Кроме того, суще-
ствует еще так называемая

специфичность антигенов —

отражающая антигенные различия между отдельными клеточными ор-
ганоидами — ядрами, митохондриями, микросомами.

Различают также гетерогенные, или перекрестно реагирую-

антигены, которые по своей специфичности являются общими

для различных видов организмов. Примером служит антиген Форс-

мана (открытый им в

г.) — общий для тканей морской свинки и

эритроцитов барана.

Установлено явление антигенной мимикрии (подобия) антигенов,

некоторых видов бактерий и вирусов на антигены тканей человека
(хозяина). Сейчас проблеме мимикрии антигенов бактерий и вирусов
с антигенами человека

большое внимание при объяснении

механизмов развития аутоиммунных заболеваний.

Своеобразной разновидностью антигенов являются так называе-

мые промежуточные, или комплексные. Они возникают при ин-
теграции вирусного генома и генома клетки-мишени с последующей
экспрессией такого антигена на клеточной мембране. Этот комплекс-
ный антиген может вызвать иммунологическую реакцию против кле-
ток, пораженных вирусом, что приводит к развитию иммунопатоло-
гического процесса.

Введенные совместно, многие антигены, независимо друг от друга,

вызывают специфические иммунологические реакции. При этом форми-
руется иммунный ответ виде продукции гуморальных антител на все
введенные антигены. Однако довольно часто случается так, что иммун-
ный ответ на один какой-то антиген более выражен, чем на другие. Это
явление получило название конкуренции антигенов. Конкуренция анти-
генов во многом зависит от количественных соотношений вводимых ан-
тигенов и от интервалов между введением (инъекциями). Чем больше раз-
ница в дозах антигенов, тем выраженнее конкуренция. Кроме того, пре-
имущество получает тот антиген, который вводят первым. В антигенной
конкуренции важную роль играют Т-лимфоциты, так как это явление
характерно только для тимусзависимых антигенов. Здесь следует охарак-
теризовать понятия тимусзависимого и тимуснезависимого антигена.

При попадании в организм антиген вступает во взаимодействие с

иммунокомпетентными клетками — происходит так называемое
познавание антигена. В этом процессе принимают участие как Т-,

так и В-лимфоциты.

называются те антигены, вы-

работка антител к которым осуществляется В-клетками без участия
Т-клеток. К тимуснезависимым антигенам относятся также митогены
В-лимфоцитов, которые вызывают поликлональную стимуляцию В-
клеток. Определяющим в структуре тимуснезависимости антигена
является жесткость структуры и множество тождественных друг другу
эпитопов (антигенных детерминант), представляющих собой мульти-
гаптенную обойму.

антигены — это антигены, иммунный ответ на ко-

торые осуществляется с обязательным участием Т-лимфоцитов-хелпе-
ров и макрофагов.

Большинство известных природных и синтетических антигенов яв-

ляются тимусзависимыми. К ним относятся трансплантационные ан-
тигены, сывороточные белки, бактериальные токсины, антигены чу-
жеродных эритроцитов, многие антигены вирусов и др.

Деление антигенов на тимусзависимые и тимуснезависимые в до-

статочной мере условно. Так, флагеллин — белок, выделенный из жгу-
тиков сальмонелл в мономерной молекулярной форме, обладает вы-
сокой иммуногенностью и является тимусзависимым антигеном. В то
же время, в форме полимера с молекулярной массой более

D он

уже является тимуснезависимым антигеном и приобретает способность
стимулировать синтез антител при отсутствии Т-лимфоцитов.

Глава 5

ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ

(АДАПТИВНЫЙ) ИММУНИТЕТ

Приобретенный специфический (адаптивный) иммунитет реализу-

ется лимфоцитами, и его также можно разделить на два компонента
(звена): гуморальный и клеточный.

Гуморальный специфический иммунитет реализуется В-лимфоцита-

ми и продуцируемыми ими иммуноглобулинами.

Клеточный специфический иммунитет представлен популяцией Т-

лимфоцитов, среди которых выделяют хелперы, киллеры и супрессоры.

Особенности специфического иммунитета состоят в том, что Т- и В-

лимфоциты снабжены специальными инструментами — антигенрас-

познающими рецепторами, с помощью которых осуществляется про-
цесс распознавания антигена, дифференцировки (отличия) своего (self)
от чужого (non-self). Затем, при необходимости, включаются механиз-

Схема 4

Факторы врожденного и приобретенного иммунитета, механизмы их взаимодействия

Playfair, 1998 в нашей модификации)

Вирусы

Подавление

репликаций

Лизис бактерий

Интерферон

Бактерии

Антитела

Врожденный,

естественный,

неспецифический

Клеточные факторы:

Моноциты-

макрофаги (МФ);

Фагоцитоз

Гуморальные Факторы:

2. Нейтрофилы (НФ); 1. Комплемент;

3. Базофилы; 2. Лизоцим;
4. Эозинофилы;

5. ЕК-клетки;

6. К-клетки

клетки

3. Естественные антитела;

4. Интерферон;

5. Фактор некроза опухолей (ФНО-а)

Нейтрализация (инактивация)

препятствие генерализации

(вирусы)

Специфические

антигены

(бактерии, вирусы,

грибы т. д.)

Приобретенный

(адаптивный)

иммунитет

Лимфоциты

Клеточные факторы:

— киллеры;

— хелперы;

— супрессоры

Гуморальные факторы:

1. В-лимфоциты;

2. Плазматические

клетки;

G, А, Е (специ-

фические антитела)

мы продукции антител — иммуноглобулинов или
леров, обладающих тонкой спецификой по отношению к антигенам,
вызвавшим их образование. И, наконец, по мере стихания иммунной
реакции остается специфическая иммунологическая память, существо-

которой позволяет иммунной системе намного быстрее среагиро-

вать при повторном попадании в организм уже "знакомого" антигена.

Оба вида иммунитета — врожденный и приобретенный — очень

тесно взаимодействуют и во многом дополняют и поддерживают ра-
боту друг друга. На схеме 4 представлены факторы врожденного и при-
обретенного иммунитета и показаны механизмы их взаимодействия.

5.1. ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ О СТРУКТУРЕ

И ФУНКЦИИ СПЕЦИФИЧЕСКОГО (АДАПТИВНОГО) ИММУНИТЕТА

Органы иммунной системы, обеспечивающие приобретенный им-

мунитет, делят на два типа: центральные (первичные) и перифериче-
ские (вторичные).

К центральным органам иммунитета относятся вилочковая железа

(тимус) и костный мозг; к периферическим •— селезенка, лимфатиче-
ские узлы, лимфоглоточное кольцо, лимфоидная ткань слизистых обо-
лочек, а также лимфоидные клетки, циркулирующие в перифериче-
ской крови.

Органы и клетки иммунной системы вместе составляют единый диф-

фузный орган, объединенный общей функцией; масса его около
2 кг, а количество лимфоидных клеток находится в пределах

• 10'

Основная функция иммунной системы — иммунный надзор, защи-

та организма от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки ге-
нетически чужеродной информации (Р. В. Петров, 1982).

Все клетки иммунной системы (так же, как и все клетки крови) про-

исходят из единого предшественника —

полипотен-

тной стволовой клетки (схема 5).

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка в свою очередь

происходит из эмбриональной стволовой клетки и обнаруживается у
эмбриона вначале в желточном мешке, а затем в эмбриональной пече-
ни. После рождения местом ее пребывания является костный мозг. Ге-
мопоэтическая полипотентная стволовая клетка дает начало лимфо-
идной стволовой клетке, из которой образуются Т- и В-лимфоциты, а
также миелоидной стволовой клетке, дающей начало тромбоцитам,
гранулоцитам и моноцитам.

Гемопоэтическая полипотентная стволовая клетка располагается

в прикостной части костного мозга в тесном контакте со специализиро-

Схема 5

Основные сведения о структуре иммунной системы

Примечание:
ЛСтКл — лимфоидная стволовая
клетка;
ГСтКл

гемопоэтическая ство-

ловая клетка;
ЭрСтКл — эритроидная стволо-
вая клетка;

ГМСтКл — гранулоцитарно-мо-
ноцитарная стволовая клетка;
МК — мегакариоцитарная ство-

ловая клетка

Кровь

Рециркуляция

Тромбоциты

Эритроцит

Плазматическая

клетка

Тканевой

базофил

(тучная

клетка)

ванной стромой. Контакты стволовой клетки с клеткой

и ло-

кальная продукция цитокинов являются теми сигналами, которые ре-
гулируют пролиферацию и дифференцировку стволовой клетки.

Различают два варианта деления гемопоэтической полипотентной

стволовой клетки:

При делении материнской стволовой клетки одна дочерняя клет-

ка остается стволовой, а другая дифференцируется в нужном направ-

лении — дифференцировочное деление;

2. При делении материнской стволовой клетки обе дочерние клет-

ки остаются стволовыми — так называемая "разогнанная" популяция.
Такое наблюдается при резких воздействиях на костный мозг (напри-
мер, при облучении), когда организму нужно срочно восполнить пул
стволовой клетки.

Одна из характерных особенностей клеток иммунной системы —

способность мигрировать по организму: из крови в лимфу и обратно
в кровь. Миграция лимфоцитов является чрезвычайно важным и обя-
зательным событием не только для

этапов ранней стадии раз-

вития, но и для более поздних стадий созревания иммунной системы
при реализации функции иммунного надзора.

5.1.1. СОЗРЕВАНИЕ Т- И

Часть лимфоидных стволовых клеток мигрирует в вилочковую же-

лезу (тимус) и созревает там до Т-лимфоцитов; другая их часть остает-
ся в костном мозге и созревает до В-лимфоцитов. На пути созревания

(дифференцировки) в центральных органах иммунитета стволовая
клетка проходит несколько этапов. Эти этапы созревания Т- и В-лим-
фоцитов происходят без участия антигена и поэтому получили назва-
ние

дифференцировки.

Первый этап

появление на стволовой клетке структур, ука-

зывающих, по какому пути дифференцировки (Т- или В-лимфоцитов)
пойдет ее развитие; он происходит еще в костном мозге.

Ранний предшественник В-лимфоцитов имеет на своей мембране

так называемую суррогатную L-цепь молекулы иммуноглобулина, а
ранний предшественник Т-лимфоцитов —

с молекуляр-

ной массой 3,3 • 10

D (ГП-33), который впоследствии ассоциируется с

бета-цепью Т-клеточного антигенраспознающего рецептора.

Указанные структуры, определяющие дальнейшую судьбу гемопо-

этической стволовой клетки,

важную роль: 1) задают путь диф-

ференцировки Т- и В-лимфоцитов; 2) передают сигнал ранним пред-
шественникам Т- и В-лимфоцитов, по которому начинается их проли-
ферация.

Например, на этапе появления суррогатной

и ГП-33 таких

клеток в костном мозге и тимусе у мышей насчитывается по

•

Однако уже через 4 недели их количество увеличивается в

раз

и составляет

клеток.

образом, наличие суррогат-

ной L-цепи и ГП-33 является тем инструментом, с помощью которого
количество пре-В- и пре-Т-клеток достигает необходимого уровня.

В т о р о й этап дифференцировки

появление не-

зрелых предшественников В- и Т-лимфоцитов.

Он определяется появлением на мембране В- и Т-лимфоцитов ан-

тигенраспознающих рецепторов, с помощью которых В- и Т-лимфо-
циты после этого этапа дифференцировки приобретают способность
распознавать антигены.

Для В-лимфоцита антигенраспознающим рецептором (ВАГРР) яв-

ляется мембранный

а для Т-лимфоцита (ТАГРР) — специальная

димерная молекула, имеющая альфа- и бета-цепи, и относящаяся к су-

персемейству иммуноглобулинов (подробно об антигенраспознающих
рецепторах будет сказано в разделах о Т- и В-лимфоцитах).

Между I и II этапом есть еще несколько стадий дифференцировки,

о которых здесь не упоминается.

Таким образом, появление на поверхности ранних предшественни-

ков лимфоидных клеток определенных структур (рецепторов) служит
тем сигналом, который позволяет клеткам дифференцироваться в спе-
цифическую линию лимфоцитов. Имеющие такие рецепторы клетки-
предшественники мигрируют в определенную область центральных
иммунных органов, а затем взаимодействуют со специфическим мик-
роокружением, необходимым для того, чтобы в этой области произош-
ла дифференцировка данной клетки. В ответ на контакт с клеткой-
предшественником, в стромальных клетках локального микроокруже-
ния в свою очередь развиваются молекулярные процессы, которые
направлены на "обучение" (коммитирование) клеток-предшественни-
ков для дальнейшей их дифференцировки в отдельно взятую линию.

Показано, что клетки-предшественники в тесном контакте с их стро-

мальным клеточным микроокружением сохраняют очередную стадию

дифференцировки до тех пор, пока имеется достаточно пространства

в соответствующей зоне (компартменте) центрального органа имму-
нитета (тимуса или костного мозга), и пока соответствующий цито-
кин, ответственный за пролиферацию и дифференцировку продуци-
руется в данной зоне.

Таким образом, отсутствие контакта со стромальными клетками и

потеря сигнала через цитокиновый рецептор являются теми условия-
ми, при которых клетка-предшественник переходит к дальнейшей ста-

дифференцировки. Это позволяет ей осуществить новый контакт

в следующем, новом месте микроокружения.

5.1.2. ОТБОР (СЕЛЕКЦИЯ)

НАБОРА (РЕПЕРТУАРА);

ОТБОР ЛИМФОЦИТОВ, НЕ РЕАГИРУЮЩИХ НА СОБСТВЕННЫЕ (SELF)

АНТИГЕНЫ. СОЗДАНИЕ ТОЛЕРАНТНОСТИ

Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется

тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфо-
цитов, которые с помощью своих

рецепторов

(ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собствен-
ные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенци-
ально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при оп-
ределенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантно-
сти и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап
развития иммунной системы состоит в том, чтобы среди большого пула
Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы
не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли
способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап
антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток
тие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отно-
шению к аутоантигенам.

Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и

на предше-

ственниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью пере-

дается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных

клеток, реагирующих на ауто-АГ.

Вторичная функция ТАГРР и

участие в иммунном

ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов.

Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток.

1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, об-

ладающих высокой авидностью (сродством) к ауто-АГ, — негативная
селекция; происходит в центральных органах иммунитета.

2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных

клеток. Этот путь селекции реализуется

периферии, лимфоциты при

этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению
к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки
в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но
при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореаги-
рующие рецепторы.

Поскольку этот период является периодом формирования толерант-

ности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужерод-
ным антигенам, если в этот период искуственно ввести их в организм.

3. Позитивная селекция; состоит в том, что в тимусе и костном моз-

ге контакт незрелых тимоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуци-
рует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток полу-
чается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация кле-
ток

наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа.

Рассматривается также еще один — четвертый механизм толерант-

ности за счет формирования на периферии активной супрессии в ре-
зультате усиления функции Т-супрессоров либо дисбаланса Т-хелпе-
ров 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже.

Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные

Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать при-

чиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания.

На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоци-

тов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и

так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются суб-

популяции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-килле-
ры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки).

На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференци-

ровки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и кост-
ный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) перифериче-
ских

иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называ-

ются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу.
Все они находятся в

фазе клеточного цикла.

Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрес-

сируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распоз-
нать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).

Таким образом, специальными органами, где происходит диффе-

ренцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лим-
фоцитов — тимус, для В-лимфоцитов — в эмбриональном периоде —
печень, во взрослом организме — костный мозг.

Различают следующие основные этапы развития и дифференциров-

ки Т- и В-лимфоцитов.

П е р в ы й этап — продуцирование большого числа Т- и В-лимфо-

цитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том
числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две
важные стадии:

Стадию раннего предшественника, когда на поверхности буду-

щего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина,
а на поверхности будущего Т-лимфоцита — ГП-33 (один из элементов
ТАГРР);

2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах

появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности
Т-лимфоцита — ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.

В т о р о й этап — элиминация из громадного количества зрелых

предшественников тех клеток, которые являются реактивными по от-
ношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения"
иммунной системы развивается состояние толерантности.

Т р е т и й этап

оставшихся лимфоидных клеток и пре-

вращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реа-
гировать на чужеродные антигены.

Далее более подробно рассматриваются морфологические и функ-

циональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реали-
зующих приобретенный (специфический) иммунитет.

5.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ

Как упоминалось выше, часть иммунологически незрелых стволо-

вых клеток мигрирует из костного мозга в вилочковую железу (ти-
мус), где под влиянием тимического микроокружения, прежде всего
эпителиальных клеток и гормонов тимуса, созревают до иммуноком-
петентных Т-лимфоцитов. Созревание тимоцитов (незрелых лимфо-
цитов, попавших в тимус из костного мозга) происходит последова-
тельно, по мере их перемещения из коркового слоя железы в мозговое
вещество, т. е. из наружного слоя тимуса во внутренний.

У эмбриона человека тимус закладывается на 6-й неделе гестации

и представляет собой эпителиальные клетки, окруженные мезенхималь-
ной тканью. Лимфоидные клетки начинают определяться в тимусе че-
ловека на

гестационной неделе.

источник Т-лим-

фоцитов; подсчитано, что у крыс массой 100 г он продуцирует за 1 ч

~ 20 млн. лимфоцитов.

Созревает тимус к

годам, после чего начинается так назы-

ваемая физиологическая инволюция: уменьшается зона коркового ве-
щества, снижается тимоцитопоэз, продукция гормонов тимуса. Кроме
возрастной, физиологической, необратимой инволюции различают еще

обратимую, инволюцию тимуса,

может раз-

виться в любом возрасте (особенно это важно в младшем детском воз-
расте) под влиянием различных стрессовых воздействий (психоэмоци-
ональных, экологических, лекарственных и др.). Возрастная, также как
и акцидентальная инволюция тимуса могут быть причиной развития
вторичной иммунологической недостаточности.

Тимус продуцирует несколько гормонов, из них наиболее изучены

следующие:

(фракция 5) содержит около 30 термостабильных поли-

пептидов с различной молекулярной массой. По миграционным свой-
ствам разделен на 3 класса: 1) альфа-тимозины —

альфа-5 и

альфа-7 (изоэлектр. точка

< 5,5); 2) бета-тимозины

бета-3 и бета-

3) гамма-тимозины (> 7,0).

Таким образом, тимозин 5 включает: а) продукты разрушения ти-

моцитов; б) лимфокины, продуцируемые тимоцитами; в) истинные
гормоны, продуцируемые эпителиальными клетками тимуса — аль-

5, 7- и бета-3, 4-полипептиды.

Тимозин 5 восстанавливает иммунный ответ, усиливает лимфоци-

топоэз, вызывает лимфоцитоз, стимулирует антителообразование,
противоопухолевый иммунитет, функцию Т-хелперов, супрессоров и
киллеров. Тимозин, в отличие от других активных веществ тимуса,
повышает уровень цГМФ и не влияет на цАМФ.

— I и II — различаются по двум аминокислотным ос-

таткам. Активный центр тимопоэтина — пептид, соответствующий

позициям аминокислот. Синтезирован минимальный фраг-

мент

позиции аминокислот), сохраняющий активность тимо-

поэтина, — ТР5. Под влиянием тимопоэтина в претимических лимфо-
цитах повышается уровень цАМФ, а в периферических — цГМФ. На
В-клетки гормон не действует. Тимопоэтин — иммуномодулятор, по-
скольку способен стимулировать и угнетать иммунные реакции. Ви-

димо, для проявления биоактивности тимопоэтина необходимы еще ка-

кие-то вещества тимической природы, поскольку он не восстанавливает
иммунокомпетентность неонатально тимэктомированных животных.

гуморальный фактор (ТГФ) — термолабильный по-

липептид, массой 3,2 •

D, имеет

аминокислотный остаток.

Стимулирует Т-систему: реакцию трансплантат против хозяина

(РТПХ), реакцию бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) на
фитогемагглютинин (ФГА) и конканавалин (КонА), миграцию Т-кле-
ток, отменяет

у тимэктомированных животных, уси-

ливает Т-киллеры и Т-хелперы. Клетка-мишень для

— Т-лимфо-

цит.

действия типичный для пептидных гормонов — через

аденилатциклазную систему.

4. Тимулин, или сывороточный тимический фактор (СТФ), — вы-

делен из сыворотки крови; молекулярная

D. Полу-

чен синтетический аналог. У человека постоянный уровень СТФ дер-
жится до 20 лет, затем начинает снижаться и к 50 годам исчезает.

Нужен цинк для

синтеза. В сыворотке крови есть специальный

белок-носитель для СТФ (похож на альбумин или преальбумин). Уча-
ствует в дифференцировке как претимических, так и посттимиче-

ских лимфоцитов; in vitro стимулирует образование Т-супрессоров и
Т-хелперов.

Итак, общим для всех перечисленных гормонов тимуса является их

участие в процессах дифференцировки Т-лимфоцитов, возможно, на
разных его этапах.

Группой украинских ученых во главе с И. А. Безвершенко из ти-

муса выделено так называемое лимфоцитозстимулирующее вещество
(ЛСВ)— низкомолекулярный неполипептидный фактор. Состоит из
2 групп веществ с молекулярной массой

D и

ЛСВ обнаружен в 5-й фракции, поскольку он не осаждается аммония
сульфатом. Основная функция ЛВС — индукция пролиферации Т-лим-
фоцитов как в тимусе, так и на периферии; активация репаративной
регенерации Т-лимфоцитов (увеличение количества Т-клеток в тиму-
се) и повышение их миграции в селезенку и лимфатические узлы. Под
влиянием ЛСВ образуются все классы Т-лимфоцитов — киллеры, суп-
рессоры и хелперы. Эффект — дозозависимый. Малые дозы стимули-
руют, большие — угнетают. Ингибиция идет за счет увеличения числа
Т-лимфоцитов-супрессоров. Это свойство ЛСВ — усиливать функцию
Т-лимфоцитов-супрессоров — легло в основу механизма действия пре-

парата "Вилозен", полученного в Украине из ЛСВ и используемого
при лечении аллергических заболеваний для подавления продукции
реагиновых

антител.

После окончания этапа антигеннезависимой дифференцировки в

тимусе покоящиеся зрелые Т-лимфоциты, готовые к встрече с антиге-
ном, через кровоток расселяются в определенных областях перифери-
ческой лимфатической системы. Эти места получили название тимус-
зависимых зон (Т-зон) вторичных лимфоидных органов. К ним относятся
паракортикальная зона лимфатических узлов, богатая посткапилляр-

ными венулами, обеспечивающими рециркуляцию лимфоцитов, а так-
же периартериальные муфты лимфатических фолликулов селезенки
(белая пульпа).

Как уже упоминалось, на поверхности всех Т-лимфоцитов имеется

специальный инструмент, с помощью которого происходит распозна-
вание чужеродного материала — Т-клеточный
рецептор (ТАГРР) (рис. 1).

Этот рецептор представляет собой гетеродимер, состоящий из двух

полипептидных цепей. Большая часть каждой из двух цепей рецептора
находится вне клетки и свернута в виде двух доменов — вариабельно-
го

(С). Большинство Т-лимфоцитов несет рецепто-

ры, состоящие из альфа- и бета-цепей (рис. 1, а). Иногда такие Т-лим-
фоциты называют "альфа-бета-Т-лимфоциты". Именно вариабельный

Клиническая иммунология и аллергология - часть 3