Клиническая иммунология и аллергология

реакция антиген — антитело, происходящая на мембране базофилов
обоих типов, приводит к их активации и высвобождению активных
компонентов гранул во внеклеточную среду (реакция дегрануляции).
Так запускается один из мощнейших защитных механизмов
гиперчувствительности немедленного типа. В результате дегрануляции
тканевых базофилов нарушается сосудисто-тканевая проницаемость с
выходом из сосудистого русла через образовавшиеся в микрососудах
"поры" форменных (клеточных) элементов и жидкой части крови, что
приводит к появлению отека, гиперемии кожи, а также к возникнове-
нию зуда и боли. Есть данные, что тканевые базофилы способствуют
стимуляции или торможению процессов свертывания крови, фибрино-
лизу, запуску калликреин-кининовой системы, а также активации тром-
боцитов за счет продукции специфического фактора.

Фактор, активирующий тромбоциты, относится к группе медиато-

ров аллергических реакций немедленного типа. Наиболее изученным
свойством этого фактора, продуцируемого, помимо базофилов, нейт-
рофилами, эозинофилами, макрофагами и эндотелиальными клетка-
ми сосудов легких, является его способность вызывать агрегацию тром-

боцитов с последующим высвобождением из них серотонина. Кроме
этого фактора, агрегации тромбоцитов могут содействовать метабо-
литы арахидоновой кислоты, в частности тромбоксан В2. Активация
и аккумуляция тромбоцитов являются существенными компонентами
аллергических реакций и процессов иммунного воспаления.

Еще одну группу клеточных факторов, имеющих большое значение

в механизме естественного иммунитета, составляют киллерные клетки.
К ним относятся естественные киллерные (ЕК-клетки); просто киллер-
ные (К-клетки) и лимфокинактивированные киллерные (ЛАК-клетки).

Общей особенности ЕК- и К-клеток является способность лизиро-

вать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что отли-
чает их от цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров. Морфологиче-
ски естественные киллерные клетки большого размера, с зернистостью
и низкой плотностью, на основании чего их относят к большим гра-
нулярным лимфоцитам (БГЛ).

Клетками-мишенями для ЕК-клеток являются практически все яд-

росодержащие клетки, однако наибольшую активность ЕК-клетки про-
являют по отношению к опухолевым и пораженным вирусом клеткам.
Так как для разрушения клеток-мишеней ЕК-клеткам не требуется уча-
стия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил
название спонтанной

цитотоксичности (СКЦ).

ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ин-

терферону и интерлейкину-2 (ИЛ-2).

По мнению большинства исследователей, роль ЕК-клеток в орга-

низме заключается в защите от развития опухолей, инфекционных за-
болеваний, что, по сути, является функцией иммунного надзора. До
недавнего времени много внимания уделялось центральной роли Т-
лимфоцитов в иммунном надзоре, особенно при развитии опухолево-
го процесса. Однако со временем было установлено, что участием лишь
Т-клеток в реализации иммунного ответа нельзя объяснить устойчи-
вость некоторых индивидов к развитию опухолей, а также инфекци-
онных заболеваний, вызываемых многими микробными агентами. При
анализе процессов, необходимых для развития Т-клеточной защиты

как единственно возможной, становится очевидным, что одних толь-
ко Т-клеток явно недостаточно. Поэтому многие ученые совершенно
справедливо предполагали существование широко реагирующей си-
стемы, которая в состоянии практически немедленно отвечать на по-
сторонние раздражители и частично контролировать их до тех пор,
пока им в ответ не включится более адекватно и специфически отвеча-
ющая иммунная система. Естественный клеточный аппарат, состоя-
щий из ЕК-клеток, макрофагоцитов и полинуклеаров, наиболее соот-
ветствует системе, которая может играть важную роль в первичной
иммунной защите. Активность каждого типа этих клеток зависит от
разнообразия опухолевых клеток-мишеней, микробных и вирусных
агентов, а также от конкретных условий той или иной ситуации.

Кроме киллингового эффекта, ЕК-клетки могут осуществлять и ре-

гуляторную функцию, выделяя при этом различные биологические ак-
тивные вещества, такие, как альфа- и гамма-интерфероны, интерлей-
кины

ИЛ-2), лимфотоксин. Позитивная регуляция ЕК-клеточ-

ной активности осуществляется интерфероном и ИЛ-2, а негативная —
простагландином Е2, сывороточными ингибиторами протеиназ.

На мембране ЕК-клеток отсутствует Т-клеточный антигенраспоз-

нающий рецептор, но имеется рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобу-
линов; это говорит о том, что ЕК-клетка может осуществлять антитело-
зависимый клеточно-опосредованный киллинг. Кроме того, на поверх-

ности ЕК-клеток есть специальный киллингактивирующий рецептор
(КАР), с помощью которого ЕК-клетка распознает клетку-мишень. В
последнее время получены доказательства того, что на поверхности
ЕК-клеток имеются также

рецепторы (КИР),

которые, связываясь с соответствующим лигандом на поверхности
клетки-мишени, не позволяют разрушить последнюю. Таким лигандом
для всех ядросодержащих клеток организма человека являются анти-
гены класса I главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Следующими клетками, участвующими в реализации механизмов

врожденного (естественного) иммунитета являются просто киллер-

Они несут на своей поверхности рецепторы к Fc-

и способны к антителозависимой клеточной опосре-

дованной

Открытию этих киллерных лимфоцитов

предшествовали наблюдения Е.

(1965), доказавшего, что клет-

ки-мишени в присутствии минимальных количеств специфических ан-
тител против собственных антигенных детерминант могут разрушаться
несенсибилизированными лимфоцитами без добавления комплемен-
та. Этот феномен получил название антителозависимой
средованной

(АЗКОЦ) и является своеобразным от-

ражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммун-

ной системы, в которой гуморальные антитела выступают в роли
"наводчиков" клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чуже-
родные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве
клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтро-
филы, ЕК-клетки, а также эозинофилы. Участие К-клеток в реакциях
АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших
на своей поверхности IgG. Взаимодействие между связанными с клетка-
ми-мишенями иммуноглобулинами и Fc-рецептором К-клеток служит
пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный меха-
низм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных ус-
ловиях достаточно несколько сотен молекул антител на клетку-мишень,
чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно раз-
рушить несколько клеток-мишеней.

В последнее время получены данные, согласно которым К-клетки

принимают участие в развитии ряда аутоиммунных заболеваний —
системной красной волчанки, гломерулонефрита, хронического гепа-
тита. К-клетки больных хроническим гепатитом обладают способно-
стью уничтожать изолированные гепатоциты. Установлена важная
роль К-клеток при сальмонеллезе, дизентерии, онкологических забо-
леваниях и в реакции отторжения трансплантата. Эти данные легли в

основу выделения особого типа иммунологических реакций, опосре-
дованных антителами и К-клетками.

И, наконец, в механизмах врожденного (естественного) иммуните-

та участвуют лимфокинактивированные киллерные — ЛАК-клетки.

К ним относятся обычные лимфоциты, которые были активированы
под влиянием ИЛ-2 и приобрели способность осуществлять киллин-

говый эффект.

Следующим важным компонентом (звеном) врожденного (естест-

венного) иммунитета является гуморальный. Давно известно, что нор-
мальная интактная сыворотка крови способна убивать и лизировать

многие грамотрицательные бактерии. Это объясняют в первую очередь
присутствием в сыворотке так называемых естественных антител. Эти
естественные антитела, связываясь с попадающими в организм микро-
бами, способствуют активации системы комплемента и разрушению та-
ких микробов. Известно, что стенка (мембрана) бактериальной клетки
состоит из двух слоев. Наружный слой содержит липополисахариды, а
внутренний — пептидогликаны. Антитела и комплемент (за счет его эс-
теразной активности) разрушают липополисахаридный слой бактери-

альной клетки-мишени, после чего с помощью лизоцима, который при-
сутствует в сыворотке крови, разрушается пептидогликановый слой.

Важным гуморальным (сывороточным) фактором врожденного (ес-

тественного) иммунитета является пропердин — белок, который отли-
чается от естественных антител и комплемента. Он активирует систе-
му комплемента по альтернативному пути.

Следующим фактором врожденного иммунитета служит бета-ли-

зин — антибактериальный белок, который высвобождается из тром-

боцитов при их разрушении. Он является активным первичным за-
щитным фактором против грамположительных бактерий.

Важную роль в антимикробном врожденном гуморальном имму-

нитете играют иптерфероны — белки, которые продуцируются виру-
синфицированными клетками и защищают другие клетки данной об-
ласти от инфицирования вирусом. Вырабатывающиеся в пораженной
клетке интерфероны индуцируют у клеток-соседей продукцию анти-
вирусных белков, которые воздействуют на транскрипцию вирусной
м-РНК (матричной), подавляя таким образом репликацию вируса.
Различают три типа интерферонов: альфа-интерферон, который
секретируется лейкоцитами и индуцируется вирусами или синтетиче-
скими

бета-интерферон, секретируемый фибро-

бластами и продуцируемый под влиянием

синтетических

полинуклеотидов; гамма-интерферон, или иммунный, который сек-
ретируется Т-лимфоцитами (хелперами

типа) после стимуляции

специфическим антигеном.

Более подробно механизм противовирусного действия интерферо-

нов описан в соответствующей главе.

Интерфероны усиливают активность Т-клеток, макрофагов, цито-

токсическую активность естественных киллерных клеток.

Еще одним фактором, который определяет антимикробную гумо-

ральную активность, является актоферрин. Это белок, обладающий
способностью связывать железо, необходимое для метаболизма бак-
териальной клетки. Подобным образом "работает" и трансферрин —
сывороточный бета-глобулин, который содержится в фагоцитах.

В слюне и материнском (грудном) молоке имеется также

механизм действия которой подобен миелопероксидазе,

являющейся микробицидным агентом. И, наконец,

который

имеется не только в клетках, но и в жидких средах организма — сле-
зах, слюне, назальном секрете и др., и, как известно, обладает боль-
шой активностью по отношению к различным бактериям.

К недостаткам врожденного (естественного) иммунитета можно

отнести следующие обстоятельства: 1) при попадании в организм чу-
жеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного
иммунитета, что порой неадекватно и дает много побочных эффек-
тов; 2) факторы врожденного иммунитета не обладают способностью
приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его и
поэтому нет тонкой специфики при реагировании; 3) не остается им-
мунологической памяти.

Глава 3

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента — одна из важнейших защитных систем орга-

низма, относящихся к неспецифическим факторам резистентности.
Основной функцией системы комплемента является опсонизирующая,
которая характеризуется выделением сразу вслед за активацией систе-
мы комплемента опсонизирующих компонентов, которые покрывают
патогенные организмы или иммунные комплексы, усиливая при этом
процесс фагоцитоза.

Второй важной функцией системы комплемента

участие в

воспалительных реакциях. Доказано, например, что некоторые активи-
рованные компоненты комплемента приводят к выделению из ткане-
вых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови
биологически активных веществ, в том числе гистамина, который сти-
мулирует воспалительную реакцию.

Третья важная функция системы

—

или литическая. Известно, что в конечной стадии активации системы

комплемента образуется так называемый мембраноатакующий комп-
лекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует

мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.

Первые данные о существовании в сыворотке крови всех позво-

ночных термолабильного фактора, способного вызвать лизис мемб-
ран клеточных антигенов в присутствии специфических антител, были

получены еще в конце XIX века. В дальнейшем были выявлены и дру-
гие биологические функции этого фактора, который позднее назвали
комплементом, в частности активация фагоцитоза за счет опсониза-
ции, освобождение из гранул тканевых базофилов (тучных клеток)
таких биологически активных аминов как гистамин, серотонин, бра-
дикинин, а также участие в развитии воспалительных реакций и, на-
конец, индукция повышения проницаемости клеточных мембран, сни-
жение сосудистого тонуса, положительный хемотаксис, иммунное при-
липание и другие феномены.

Таким образом, система комплемента представляет собой комплекс

белков сыворотки крови, способных к самоорганизации и опосредова-
нию реакций гуморального иммунитета и фагоцитоза. В настоящее
время известно, что систему комплемента составляют 9 основных бел-
ков и 3 ингибитора. Эта система белков активируется по типу фермен-
тативно-каскадной реакции с образованием растворимых и нераство-
римых ферментов и комплексов, способных вызывать различные био-
логические феномены. Компоненты, входящие в состав системы комп-
лемента обозначаются прописной (большой) буквой С с порядковыми
номерами от 1 до 9. Субъединицы и фрагменты, образующиеся при
расщеплении компонентов комплемента, обозначаются порядковыми
номерами с малыми буквами (например С2а,

и т. д.). Активирован-

ную форму комплемента, обладающую ферментолитической активно-
стью, обозначают штрихом сверху над указанием компонента компле-
мента с его субкомпонентами (например

C142 и т. д.). Если активи-

рованный фрагмент компонента комплемента теряет свою активность,
то для обозначения этого добавляется буква i (например

Компо-

ненты комплемента циркулируют в крови в неактивном состоянии. Ак-

тивация системы комплемента может осуществляться двумя путями —

классическим, или иммунным, и альтернативным, или пропердиновым.

3.1. КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ

АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Отличия классического пути активации системы комплемента (схе-

ма 1) от альтернативного прежде всего состоят в следующем:

1. Для активации системы комплемента по классическому пути не-

обходимо образование специфических иммуноглобулинов (IgG или

и иммунных комплексов, что требует определенного времени;

2. Классический путь активации системы комплемента начинается с

первых, так называемых ранних, компонентов комплемента: С1, кото-
рый состоит из трех субкомпонентов

и далее С4, С2 и СЗ.

Схема

комплекс

(ИК): клетка-мишень +

или

С4а

ИК

Фактор

ИК +

Классический путь активации комплемента

С 6 7 8 9

ИК +

Для активации системы комплемента иммунным комплексом не-

обходимо, чтобы в его состав входили, как минимум, две молекулы
IgG; для IgM достаточно одной молекулы. Наибольшей активностью
при этом обладают IgM, IgG и три его субтипа: IgG,,

Ак-

тивация системы комплемента происходит при связывании

со спе-

цифическим сайтом (участком) в области Fc-фрагмента иммуногло-
булинов. Для IgG это СН2-домен, а для IgM — это СН4-домен, кото-
рый входит в Fc-фрагмент иммуноглобулинов.

Как упоминалось, система комплемента активируется по каскад-

ному типу. Это значит, что при активации предыдущего компонента
комплемента происходит его расщепление. Один из компонентов ос-
тается на поверхности клетки, которая участвует в образовании им-

мунного комплекса, а второй компонент является растворимым и "ухо-
дит" в жидкую фазу, т. е. в сыворотку крови. Тот компонент, который
остался на иммунном комплексе, приобретает при этом свойство фер-
мента и способность воздействовать на последующие компоненты ком-
племента, активируя их.

Итак, активация комплемента по классическому пути (см. схему 1)

начинается с первого субкомпонента комплемента (Clq), который
фиксируется к Fc-фрагментам иммуноглобулинов. При этом в молекуле

возникают конформационные изменения, что дает возможность

фиксироваться к нему

который, в свою очередь, приобретает спо-

собность фиксировать и активировать

В результате образуется

активный комплекс из составных частей

который приобретает спо-

собность активировать С4.

Образованию активного С1 препятствует

Его

роль очень важна для контроля за активностью, с которой активиру-
ется комплемент по классическому пути. При врожденном дефиците
(количества или функции)

развивается болезнь, полу-

чившая название ангионевротического отека (см. специальный раздел).

Образование активированного

приводит к активации С4, кото-

рый распадается на два фрагмента — С4а, переходящий в растворен-
ное состояние, и

который остается на

мембраны клет-

ки, входящей в состав иммунного комплекса, и приббретает свойства
фермента эстеразы, способного активировать С2. Образовавшийся
активированный

в присутствии ионов магния расщепляет С2 на

два фрагмента — С2а и

При этом С2а присоединяется к

образуется новое вещество, обладающее ферментными свойствами, —
конвертаза 3-го компонента комплемента классического пути актива-
ции. Образовавшаяся СЗ-конвертаза

расщепляет СЗ на СЗа и

СЗа переходит в растворенное состояние, а

является ключе-

вым как для классического, так и для альтернативного пути активации
комплемента, т. е. в этом месте оба пути активации комплемента схо-

дятся и далее процесс происходит единым путем. На этом этапе
действует инактиватор

который называют еще

фактором I. Он препятствует избыточной активации СЗ комплемента.
При этом

расщепляется на неактивные фрагменты — СЗс и C3d.

Активированный

связываясь с комплексом

и 2а, превра-

щается в новый фермент — конвертазу 5-го компонента комплемента.
С этого момента начинается сборка терминальных (конечных) компо-
нентов системы комплемента С5 — С9, которые в конце концов фор-
мируются в мембраноатакующий комплекс

Под влиянием С5-

конвертазы

происходит расщепление С5 на С5а — мелкий

фрагмент и

— более крупный. С5а переходит в растворенное со-

стояние, а

является первым компонентом мембраноатакующего

комплекса, который имеет рецепторы к С6 и С7. Начиная с С6, белки
в системе комплемента далее не расщепляются. Образовавшийся ком-

плекс

приобретает способность прикрепляться к мембране клет-

ки-мишени. Вслед за этим, к прикрепившемуся к мембране активиро-
ванному комплексу

присоединяется С8 и, в принципе, в этом

случае (т. е. даже в отсутствие С9) уже возможно начало лизиса стенки

клетки-мишени. Присоединение С9 к комплексу

значительно

усиливает цитолиз стенки клетки-мишени. Образовавшийся комплекс

индуцирует появление в липидном белке мембраны клетки

цилиндрических пор длиной около 15 мм и диаметром

мм, что

позволяет электролитам и воде проходить через нарушенную мембра-
ну внутрь клетки и вызывать осмотический лизис клетки.

3.2. АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ

АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Отличия альтернативного пути активации системы комплемента

(схема 2) от классического состоят в следующем:

Для активации системы комплемента не требуется образования

иммунных комплексов, поэтому не уходит время на продукцию имму-
ноглобулинов;

2. Альтернативный путь не требует участия первых компонентов

комплемента — С1, 4 и С2;

3. Альтернативный путь срабатывает сразу же после внедрения ан-

тигенов и активаторами его могут выступать бактериальные полиса-
хариды, липополисахариды, вирусы, вирусные частицы на поверхно-
сти клеточных мембран, опухолевые клетки, паразиты, а также агре-
гированные иммуноглобулины.

Таким образом, альтернативный путь активации системы компле-

мента является своего рода "скорой помощью", которая включается в
работу сразу же после попадания чужеродных агентов в организм, тре-

Схема 2

Альтернативный путь активации комплемента

Ва

C3b D

\ /

С5

С6

7 — 8 — 9

бующий немедленной защиты до того, как образуются специфические
иммуноглобулины и специфические иммунные комплексы.

Пропердиновая система, участвующая в активации первых этапов

альтернативного пути, представлена в организме группой белков, име-
ющих буквенное обозначение, — факторами D и В. Ф а к т о р D нахо-
дится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом для
которого является ф а к т о р В. Расщепление последнего под влиянием
фактора D сопровождается образованием активного фрагмента —
фактора

Однако фактор D не оказывает протеолитического воз-

действия на неактивный фактор В, а способен осуществлять его про-
теолиз только после связывания фактора В с активированным фраг-

ментом комплемента

Последний образуется в организме в резуль-

тате перманентного медленного, но обязательного расщепления СЗ.
Только после связывания активированного

комплемента, имею-

щегося в организме в небольшом количестве, с фактором В, фактор D
может оказать протеолитическое воздействие на образовавшийся ком-
плекс. При этом фактор В расщепляется на Ва, переходящий в раство-
ренное состояние, и

который в комплексе с

приобретает свой-

ства фермента, получившего название конвертазы 3-го компонента
комплемента альтернативного пути активации (см. схему 2). Таким
образом, в организме существуют две СЗ-конвертазы: одна для клас-
сического пути активации —

другая для альтернативного пу-

ти —

Поскольку этот белок неустойчив, то белок пропердин

(Р), соединяясь с СЗЬВЬ, стабилизирует этот комплекс и обеспечивает
его длительное функционирование по отношению к СЗ альтернатив-
ного пути активации.

активирует СЗ с последующим образо-

ванием С5-конвертазы и далее идет сборка

ком-

плекса (МАК). Активация терминальных компонентов комплемента
при сборке МАК происходит так же, как и по классическому пути ак-
тивации комплемента.

Следует еще раз упомянуть о регуляторных механизмах, имеющих-

ся в системе комплемента и контролирующих механизмы активации.
Прежде всего это

Он относится к плазменным аль-

и обладает способностью подавлять ферментатив-

ную активность активированного С1 комплемента путем диссоциа-
ции его на первоначальные субкомпоненты

Кроме того,

обладает способностью подавлять функцию плазмина,

калликреина, активированного фактора Хагемана и фактора

Из-

вестно, что недостаточность

приводит к развитию

врожденного ангионевротического отека. К регуляторным компонен-
там комплемента относится также ф а к т о р I (или

который представляет собой инактиватор активированного

ком-

племента. Это сывороточный фрагмент, который расщепляет

на

неактивные продукты — СЗс и C3d. Следующий инактиватор назван
ф а к т о р о м Н.Он представляет собой

который функ-

ционирует вместе с фактором I. Действие его направленно на отщеп-

ление альфа-цепи от

что приводит к потере ферментативной ак-

тивности СЗ и переводит его в неактивное состояние

Существуют

еще и так называемые и н а к т и в а т о р ы а н а ф и л о т о к с и н о в , кото-
рые представляют собой альфа-глобулины. Их механизм действия сво-
дится к ферментативному разрушению биологической активности СЗа,
С4а и С5а.

3.3. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ АКТИВАЦИИ

СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Из приведенных выше данных видно, что активация системы ком-

племента приводит к образованию большого количества биологиче-
ски активных компонентов. Какие же они? На схеме 3 представлены
этапы активации комплемента по

и альтернативному

пути и приведены ее основные биологические последствия. Прежде
всего следует упомянуть о биологически активных компонентах, ко-
торые образуются при расщеплении СЗ и С5. Они являются анафило-

и приводят к высвобождению вазоактивных аминов, прежде

всего г и с т а м и н а , из тканевых базофилов (тучных клеток) и базо-
фильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается со-
кращением гладкой мускулатуры и усилением сосудистой проницаемо-
сти. Интересно, что СЗа и С5а обладают способностью вызывать
сокращения гладкой мускулатуры и повышать проницаемость капил-
ляров непосредственно, без предварительного разрушения базофилов
обоих типов, т. е. в данной ситуации проявляется двоякий эффект дей-
ствия СЗа и С5а — прямой и опосредованный через тканевые базофи-
лы и базофильные

СЗа способен функционировать как

иммунорегуляторная молекула, демонстрируя иммунодепрессивную
активность как в антигенспецифичном, так и в митогениндуцирован-
ном иммуноглобулиновом синтезе. С5а способен: 1) выступать в роли
хемотаксического

вызывая миграцию нейтрофилов по на-

правлению к месту его высвобождения; 2) индуцировать прикрепле-
ние нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу и, таким образом,
приводить к нейтропении; 3) активировать нейтрофилы, вызывая в
них развитие дыхательного взрыва и дегрануляцию; 4) стимулировать
продукцию нейтрофилами лейкотриенов. Несмотря на потерю своей

Схема 3

Этапы активации комплемента по классическому и альтернативному пути, биологические последствия

С4а (анафило- С2-

(предшест-

венник

С1

C1r +

С4

C4b —

Нейтрализа-

ция вирусов

•

Конвертаза
классического/
пути

СЗа (анафилотоксин)

Дегрануляция базофилов

инакт (фактор i)

Классический путь

(активаторы:

Биологические последствия

активации комплемента:

1) сокращение гладкой мускулатуры

(СЗа, С5а);

2) увеличение проницаемости сосудов

(СЗа, С4а, С5а);

3) дегрануляция базофилов (СЗа, С5а);

4) агрегация тромбоцитов (СЗа,

5) опсонизация и фагоцитоз

активация кининовой системы

7) МАК (мембраноатакующий комплекс),

лизис;

8) хемотаксис (С5а)

Фактор Р

Конвертаза

альтернативного пути

Фактор D

Фактор В

С6

С7

С8

Альтернативный путь

(активаторы: продукты мембран

бактериальных клеток,

агрегированные

С9

С5а

(анафилотоксин,

хемотаксический фактор)

Дегрануляция базофилов

ембрано

комплекс

Лизис

анафилактической активности под влиянием инактиватора анафило-
токсинов, С5а все же продолжает сохранять хемотаксическую актив-
ность и способность активировать нейтрофилы.

Следующий биологически активный компонент —

Его обра-

зование и покрытие им клеток-мишеней является одним из наиболее
важных этапов активации системы комплемента. Кроме того,

иг-

рает важнейшую роль в активации альтернативного пути системы ком-
племента, а также в явлениях опсонизации. Наличие на поверхности
фагоцитирующих клеток (нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, В-

клеток, базофилов, макрофагов и эритроцитов) рецептора к

уси-

ливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активиру-
ет процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление

ных клеток, или иммунных комплексов, к фагоцитирующим клеткам,
получило название феномена иммунного прикрепления.

Фактор СЗе, образующийся при расщеплении фактора

обла-

дает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного моз-
га, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Необходимо упомянуть о существовании так называемого СЗ-не-

фритического фактора, который представляет собой антитела против
активированного

т. е. СЗ-эстеразы альтернативного пути ак-

тивации комплемента. Эти антитела, связываясь с СЗ-эстеразой, при-
водят к развитию гипокомплементемии, особенно у больных с ангио-

капиллярным гломерулонефритом.

Среди биологически активных компонентов комплемента следует

отметить комплекс

обладающий хемотаксической активностью.

Однако в организме он быстро разрушается, поэтому нельзя утверж-
дать, что этот хемотаксический эффект играет важную роль.

Следующий компонент комплемента — С4, продукты его расщеп-

ления выполняют важную биологическую функцию. Так, его субком-

понент

остается на мембране клетки-мишени, на которой проис-

ходит активация системы комплемента, и откладывается вблизи от ак-
тивированного С1. Эти два компонента

С1 и

—

обладают способностью связывать иммунный комплекс, в состав ко-
торого входит вирус, и приводить к

вирусной актив-

ности. Предполагается, что таким образом молекула С4 (в частности

предотвращает прикрепление вирусной частицы к клетке-мише-

ни.

еще один фрагмент активации С4, который переходит в

растворимое состояние, также как

и С5а, обладает анафилоток-

сической активностью, приводя к высвобождению гистамина из базо-
филов обоих

Следующий компонент комплемента — С2. Известно, что

его

расщеплении

переходит в растворимое состояние и тесно связан с

продукцией кининоподобных молекул, которые в свою очередь уси-
ливают сосудистую проницаемость без сокращения гладкой мускула-
туры. Этот эффект и лежит в основе развития врожденного ангионев-
ротического отека — заболевания, которое контролируется присут-
ствием в организме ингибитора С1.

Следующий фактор — это фактор В альтернативного пути актива-

ции комплемента. Он расщепляется на два фрагмента: Ва и

Фраг-

мент Ва, который переходит в растворенное состояние, является хемо-
таксическим фактором для нейтрофилов. Фрагмент

активирует

макрофаги и способствует их прикреплению и распластыванию на
поверхности клеток.

Конечные компоненты системы комплемента вызывают бактерио-

лиз, цитолиз и виролиз, т. е. разрушение клеток, входящих в состав
иммунных комплексов.

Важную роль играет система комплемента в патогенезе болезней

иммунных комплексов, способствуя локализации и скорейшей элими-
нации антигена. Накопление же мелкодисперсных иммунных комплек-
сов на базальных мембранах микроциркуляторного русла создает усло-
вия для длительной активации системы комплемента, приводит к от-
ложению иммунных комплексов на мембранах и развитию воспаления.

В заключении раздела о системе комплемента следует более подроб-

но охарактеризовать механизмы опсонизации, учитывая исключитель-
но важное значение этого процесса в защитных реакциях организма.

Термин "опсонизация" означает процесс присоединения к микро-

организму различных молекул, выступающих впоследствии в роли ли-
гандов (контррецепторов), к которым прикрепляются мононуклеар-
ные клетки, имеющие на своей поверхности рецепторы к этим лиган-
дам. Впервые процесс опсонизации был описан Райтом и Дугласом в

однако, долгие годы его молекулярные основы оставались не-

известными. В настоящее время этот процесс представляется доволь-
но сложным, в нем участвуют по меньшей мере две большие группы
опсонинов: 1) молекулы некоторых иммуноглобулинов; 2) 3-ий ком-
понент комплемента (СЗ).

На сегодняшний день описаны несколько рецепторов на фагоци-

тирующих клетках, которые способны связываться с Fc-фрагментами
иммуноглобулинов. Так, например,

на моно-

нуклеарных клетках связывается с

Другой рецептор —

с низкой афинностью имеется на многих типах клеток,

включая нейтрофилы; он распознает Ig

и связывается с ними.

Имеется также рецептор

Он также отличается низкой

афинностью, выявляется на нейтрофилах и макрофагах, взаимодей-
ствует с Fc-фрагментом

Недавно был описан Fc-альфа-

рецептор для

По имеющимся данным этот рецептор может свя-

зываться с Fc-фрагментом Ig А, и А,.

Таким образом, первая большая группа

это молеку-

лы иммуноглобулинов, прежде всего Ig G и его изотипов, а также Ig A.

Другая большая группа молекул опсонинов представлена СЗ ком-

понентом комплемента. В настоящее время описано по крайней ме-
ре три рецептора к СЗ, имеющиеся на мембране различных клеток
(табл. 1), — CR,,

Доказано, что

связывается с активи-

рованным СЗ

с C3d, a

— с инактивированным СЗ (СЗЫ).

Но во всех случаях такое связывание приводит к усилению фагоцито-
за опсонизированных микроорганизмов. Сложные взаимодействия
между всеми этими опсонинами и соответствующими им рецепторами
на клетках представляют собой главный защитный механизм, кото-
рый играет важнейшую роль в антимикробном иммунитете. Антитела
и комплемент проявляют как индивидуальную защиту, так и действу-
ют синергически, дополняя друг друга и в некоторых случаях компен-
сируя недостаточность друг друга.

Таблица 1. Рецепторы к СЗ на мембране различных клеток человека

Тип клеток

Эритроциты

Эозинофилы
Нейтрофилы
Эпителиальные клетки почечных клубочков
В-лимфоциты

Рецептор

CR,

-
+

Кроме описанных выше механизмов опсонизации в последние

открыт еще один, способствующий этому процессу. Он имеет отноше-
ние к маннозосвязывающему белку. Установлено, что маннозосвязыва-
ющий белок является кальцийзависимым лектином, который секрети-
руется печенью некоторых видов животных, в том числе и человека.
При полимеризации, по структуре

начинает напоминать первый

субкомпонент системы

Подобно

маннозо-

связывающий белок способен взаимодействовать с

комп-

лемента и активировать классический путь активации комплемента
независимо от присутствия антител. Происходит это следующим об-
разом: на мембране довольно большого количества различных инфек-

ционных агентов, в том числе грамотрицательных бактерий, микобак-

терий, грибов, имеются манноза и N-ацетилглюкозоаминогликаны, к

которым этот маннозосвязывающий белок за счет своей углеводород-
ной группы может присоединяться. Кроме того, он может присоеди-
няться и к сальмонеллам, на поверхности которых также есть манноза.
Присоединившись к указанным инфекционным агентам, маннозо-
связывающий белок, который, как указано выше, структурно напо-
минает

присоединяет

таким образом запускает клас-

сический путь активации комплемента, что в конце концов приводит
к опсонизации тех бактерий, к которым он присоединился.

В настоящее время считается, что активация классического пути

комплемента за счет маннозосвязывающего белка представляет собой
яркий пример неспецифических факторов защиты иммунной системы,
в отсутствие которых могут развиваться различного рода нарушения
в защитных реакциях организма. Например в раннем послеродовом пе-
риоде, после того, как количество материнских иммуноглобулинов в
организме ребенка начинает снижаться, он становится подверженным
различного рода инфекциям. У него в организме имеется недостаточ-
ный репертуар (набор) антител и сравнительно низкий уровень
являющегося, как известно, опсонином и тем иммуноглобулином, кото-
рый способен активировать систему комплемента и усилить опсониче-
ский эффект. Если в этот период у ребенка будет еще и снижен уровень
маннозосвязывающего белка, что явится дополнительным фактором
риска, то у большинства таких детей возможно развитие различного
рода инфекционных осложнений (средний отит, воспаление верхних
дыхательных путей и др.), особенно в возрасте от 6 месяцев до 2 лет.
Вполне возможно, что после этого транзиторного периода повышен-
ной чувствительности к инфекционным агентам в организме ребенка
появится достаточный репертуар зрелых антител, которые будут спо-
собны осуществить опсонический эффект. Тогда эффективность этих

опсонических механизмов настолько повысится, что частота инфекци-
онных осложнений у данного конкретного ребенка будет снижаться.

Существует еще один первичный дефект в иммунной системе (кон-

кретно в системе комплемента), который, даже несмотря на наличие в

достаточном количестве опсонизирующих молекул иммуноглобули-
нов и

белка, будет проявляться у детей большей

частотой инфекционных осложнений. Такой дефект выявлен прибли-
зительно у 8% людей белой расы в виде недостаточности двух из четы-
рех возможных функционирующих генов С4 комплемента, а стало быть
недостаточности классического пути активации комплемента. Уста-
новлено, что продукты генного локуса

функционально работают

в четыре раза активнее, чем белки, ассоциирующиеся с генным локу-

Клиническая иммунология и аллергология - часть 2