Иммунология в клинической практике

большинство белковых антигенов полностью зависит от помощи Т-лимфоцитов (такие

антигены называют тимусзависимыми). По отношению к другим антигенам (раствори-

мым полисахаридам, бактериальным липополисахаридам) стимуляция В-клеток и анти-

телообразование могут происходить и без участия Т-хелперов, однако и в этих случаях

присутствие клеток данной популяции усиливает процесс.

Действие Т-хелперов может осуществляться по крайней мере двумя способами.

Первый способ состоит в прямом взаимодействии Т-хелперов с В-клетками. Т-

хелперная клетка узнает детерминанты антигена, находящегося на поверхности В-

лимфоцита, при помощи имеющегося на ней специфического рецептора. Одновремен-

но она распознает HLA-DR-антигены, экспрессированные на В-клетке и клетке, пере-

дающей В-лимфоциту антиген (макрофагах, клетках Лангерганса, Купфера или денд-

ритных). Макрофаги стимулируют Т-хелперы посредством передачи интерлейкина-1.

Второй способ активации В-клеток может осуществляться в результате образования Т-

хелперами растворимых неспецифических факторов - лимфокинов. К ним относятся

интерлейкин-2, фактор, регулирующий пролиферацию В-клеток в ответ на стимуляцию

антигеном, фактор дифференцировки В-клеток и др.

Какой из этих двух механизмов и когда реально используется в организме при

реализации иммунного ответа, до настоящего времени неясно. Можно думать, что пер-

вый контакт В-клеток с антигенном требует контактной активации, а повторный, в кото-

ром участвуют клетки иммунологической памяти, более чувствительные к антигену,

может ограничиться стимуляцией Т-хелперов гуморальными продуктами. Однако для

осуществления любого механизма требуется достаточная концентрация Т-хелперов,

которая может создаваться в регионе микроокружения лимфоузла, в сопредельных

районах микроокружения органа или в очаге воспаления, а не вообще в жидкостях ор-

ганизма. Нельзя забывать также, что В-лимфоциты и сами могут вырабатывать стиму-

лирующие факторы, заменяющие факторы Т-хелперов. Но они синтезируются в В-

лимфоцитах существенно в более низких количествах.

Т-лимфоциты-супрессоры способны угнетать иммунный ответ. Активация Т-

супрес-соров проходит ряд фаз, в которых принимают участие и Т-хелперы. Эта акти-

вация может быть связана с чужеродным антигеном (специфическая) или не связана с

ним (неспецифи-ческая). Активированные Т-супрессоры подавляют активность Т-

хелперов. Таким образом, сами Т-хелперы при резком увеличении своего количества

стимулирует образование Т-супрессоров. которые, в свою очередь, подавляют актив-

ность Т-хелперов. Имеются данные о возможности непосредственного угнетающего

действия Т-супрессоров на В-лимфоциты и Т-киллеры, но этот путь действия Т-

супрессоров менее изучен.

Таким образом, в организме имеется четкая регуляторная система Т-

хелперы - Т-супрессоры, которая осуществляет контроль интенсивности разви-

тия специфической реакции иммунной системы на чужеродное.

Необходимо добавить, что функции Т-лимфоцитов этим не ограничиваются. Т-

клетки продуцируют ряд биологически активных веществ. К ним в первую очередь

относится интерферон, угнетающий активность вирусов и являющийся мощным регуля-

тором пролифе-рации и дифференцировки всех кроветворных клеточных элементов.

Массовый приход Т-лимфоцитов в локальный очаг пролиферации клеток и множест-

венная их гибель там высвобождают обломки готовых молекул ДНК и РНК для реути-

лизации, способствуя ускорению пролиферативных процессов. Важной функцией Т-

лимфоцитов является продукция ими серии неспецифических пептидов, которые сти-

мулируют образование общих пулов предшественников кроветворных клеток и макро-

фагов, а также образование и дифференцировку стромальных клеточных элементов.

Последнее особенно важно для регенерации ткани при окончании воспаления, ибо в

начале регенерации образуется строма.

Подробнее о Т-лимфоцитах см.: (Иммунология, 1987).

1.2.1.3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ (НОРМАЛЬНЫЕ) КИЛЛЕРЫ

Содержание в крови естественных киллеров невелико и составляет 4-5% от всех

лимфо-цитов. Морфологически они мало отличаются от зрелых Т- и В-лимфоцитов.

Имеются сведения, что естественными киллерами обогащена фракция больших грану-

лярных лимфоцитов периферической крови.

Кинетика. Естественные киллеры образуются из стволовых предшественников Т-

лимфоцитов в костном мозге, где они и созревают, после чего выходят в кровоток и по-

степенно мигрируют в ткани организма. Хемотаксические медиаторы Т-лимфоцитов

резко усиливают и направляют к очагу воспаления естественные киллеры. Жизненный

цикл этих клеток, регуляция их образования и функционирования изучены пока недос-

таточно.

Функциональная характеристика. Основной эффекторной функцией естествен-

ных киллеров является цитотоксическое действие на чужеродные клетки. Особенно хо-

рошо изучено их действие на опухолевые клетки, а также клетки тканей и органов,

имеющих иной, нежели в организме, набор HLA-антигенов. Поэтому сейчас нормаль-

ным киллерам придается важная роль в опухолевом иммунитете.

В опытах in vitro показано, что естественные киллеры, не имея жесткой клональной специ-

фичности к отдельным антигенам, подобно моноцитам и гранулоцитам, могут различать чуже-

родные клетки по антигенам, экспресссированным на их поверхности, после чего они инициируют

цепочку биохимических реакций, аналогичную запускаемой Т-лимфоцитами-киллерами, что при-

водит к гибели и лизису клетки-мишени. На поверхности нормальных киллеров найдены рецеп-

торы к Fc-фрагменту lgM и СЗ-компоненту комплемента, т.е. те же, что присутствуют на всех лей-

коцитах, способных осуществлять киллинг и фагоцитоз клеток-мишеней. Было четко показано,

что даже минимальные количества антител и комплемента резко усиливают цитотоксический

эффект этих клеток.

Исходя из положений, высказанных ранее (1.1.1.4, 1.2.1.1), можно считать, что в

целостном организме человека естественные киллеры осуществляют свою функцию в

результате запуска специфическими антителами и под их постоянным контролем и на-

ведением на чужеродное. Распознание чужеродного непосредственно самими нор-

мальными киллерами, по-видимому, представляет резервный механизм, отражающий

эволюционно старые возможности и не элиминированные в результате эволюции из

организма высших животных для выполнения принципа избыточности количества

механизмов защиты, обеспечивающего надежность гомеостаза и эффективность

иммунных реакций организма.

1.2.2. МОНОЦИТЫ

Моноциты - это популяция ИКК, являющаяся основой всей моноцитарно- фагоци-

тарной системы организма. В периферической крови в норме содержится обычно от

0,2-0,8х109 кле-

ток в 1 л.

Происхождение тканевых макрофагов из моноцитов периферической крови было

обосновано еще И.И. Мечниковым (1917). Впоследствии было показано, что целая

группа клеток тканей и органов имеет единое происхождение из моноцита крови. Все

эти клеточные элементы раньше объединялись под общим термином "ретикулоэндоте-

лиальная система". В последние годы все большее распространение приобретает тер-

мин "моноцитарно-фагоцитарная система" (МФС), которым мы и будем пользоваться в

дальнейшем.

Основной клеткой данного ряда является моноцит, который образуется костном

мозге, после чего выбрасывается в кровь и разносится по всем органам и тканям. В

тканях из моноцитов образуется ряд клеточных элементов, которые практически не

способны к последующему выходу в кровоток и рециркуляции. Все они, местно выпол-

няя свои эффекторные функции, гибнут. Время их жизни достаточно велико.

Наиболее многочисленной и функционально важной из клеток МФС является тканевой

макрофаг, обладающий высокой фагоцитарной активностью и подвижностью в тканях. Другим

типом является эпителиоидная клетка, которая наиболее широко представлена в гранулемах;

она обладает меньшей фагоцитарной активностью и слабой подвижностью. Третий тип клеток -

многоядерные гигантские клетки, образующиеся в основном за счет слияния отдельных мак-

рофагов (а не деления ядра клетки). Имеется два подтипа таких клеток: клетки Лангерганса с не-

большим числом ядер на периферии цитоплазмы и так называемые "гигантсхие клетки инородно-

го тела", у которых множество ядер расположено по всей цитоплазме. Четвертый тип - Купферо-

вы клетки - представляют собой оседлые макрофаги печени, расположенные по ходу сосудов,

преимущественно вен, идущих от желудочно-кишечного тракта. Эти клетки неподвижны, но они

активны к пиноцитозу и в меньшей степени - к фагоцитозу. Важнейшей функцией этих клеток яв-

ляется физиологическое поглощение и деградация растворенных веществ из портальной крови;

они несут физиологическую функцию очистки кровотока от множества потенциально вредных

биологических материалов, включая бактериальные эндотоксины, растворимые иммунные ком-

плексы, в том числе токсины, нейтрализованные антителами. Пятый тип клеток моноцитарного

ряда - альвеолярные макрофаги, которые выстилают альвеолы легких и являются первыми

иммунными клетками, поглощающими вдыхаемые патогены. Наконец, среди потомков моноцитов

имеется ряд клеток, фагоцитарная функция которых почти полностью отсутствует. К ним отно-

сятся клетки Лангерганса в коже, вуалевые клетки афферентной лимфы и отростчатые клет-

ки ретикулума в лимфоузлах. На их поверхности находят те же рецепторы, что и у всех осталь-

ных клеток семейства МФС. Эти клетки выполняют в основном вспомогательную функцию пре-

зентации антигена для Т- и В-лимфоцитов и активации последних. По-видимому, к этой же груп-

пе относятся и дендритные клетки, часто встречающиеся в центрах размножения вторичных

фолликулов лимфоузлов.

Кинетика. Моноциты образуются в костном мозге из клеток стволового самопод-

держивающегося пула предшественников моноцитарно-гранулоцитарного ряда. Диф-

ференцировка их включает стадии монобласта, промоноцита и, наконец, моноцита, ко-

торый поступает в кровоток.

Монобласты - это активно делящиеся клетки, способные х самоподдержанию пула. Промо-

ноциты после двух делений в костном мозге дифференцируются в моноциты, которые мигрируют

в кровоток. Значительных резервов созревших моноцитов в костном мозге нет. Время созревания

моноцитов в костном мозге составляет 2-3 сут.

Полупериод пребывания моноцитов в периферической крови в среднем составляет 24 ч. Из

кровотока моноциты выходят через стенки капилляров и мигрируют во все ткани организма, где

превращаются в конечные эффекторные клетки.

Возможность размножения моноцитов в тканях доказана, но реально осуществляется крайне

редко. Конечные дифференцированные элементы (макрофаги и др.) практически не делятся. По-

этому основное количество клеток МФС в тканях и органах определяется числом моноцитов,

пришедших из кровотока.

Если нет воспалительного очага, моноциты мигрируют в ткани диффузно, хаотично. В слу-

чае внедрения чужеродного в этом участке появляется хемотаксический сигнал, направляющий и

ускоряющий движение туда моноцитов из кровотока и окружающей ткани. Макрофаги и другие

клетки МФС в ткани живут около 2 мес., а исходные субпопуляции - многие годы. По-видимому,

этими долгоживушими клетками и определяется пожизненная фиксация татуировки и "черное

легкое" курильщиков.

Внесосудистый пул клеток МФС более чем в 25 раз превышает по объему число

моноцитов, циркулирующих в крови. Наиболее богаты ими печень, легкие и селезенка.

Однако в большинстве тканей (например, в мышечных) плотность расположения макрофагов

крайне низка. Поэтому не нужно думать, что скопление моноцитов в очаге воспаления определя-

ется клетками, находившимися в данной ткани до внедрения чужеродного. Напротив, эти клетки

составляют ничтожную долю, а основную массу макрофагов воспалительного очага составляют

моноциты, пришедшие туда из кровотока.

Регуляция продукции моноцитов осуществляется при помощи гуморальных факторов. Сами

макрофаги выделяют фактор, стимулирующий образование стволовых миелоидных клеток-

предшественников и фактор, стимулирующий более поздние формы дифференцировки моноци-

тов в костном мозге. Важную роль в регуляции содержания моноцитов в крови играют гормоны.

Например, глюкокортикостероиды тормозят выброс созревших моноцитов из костного мозга в

кровь и миграцию их в воспалительный очаг.

Обычно усиление продукции моноцитов при воспалении менее значительно, нежели лейко-

цитов других типов. По-видимому, это связано с высокой длительностью их жизненного цикла,

многократностью эффекторной функции каждого макрофага.

Функциональная характеристика. Можно выделить 5 основных функций клеток

МФС:

1. Секреция биологически активных веществ, регулирующих образование других ИКК.

2. Защита организма от чужеродных микроорганизмов путем киллига (убийства) и пе-

реваривания их; особенно это касается облигатных внутриклеточных микроорганизмов.

3. Роль клеток-"мусорщиков", убивающих и разрушающих собственные клетки организ-

ма - поврежденные, дефектные или старые, а также разрушающих неметаболизиро-

ванные органические материалы.

4. Киллинг и разрушение собственных клеток организма, несущих на своей поверхно-

сти генетически чужеродную информацию (неопластических или зараженных вирусом).

5. Участие в двусторонних клеточных регуляторных взаимодействиях с лимфоцитами и

презентация им чужеродного антигена.

Регуляция функционирования клеток МФС осуществляется при помощи разнооб-

разных медиаторов, образуемых лимфоидными и другими ИКК.. Стимулирующий анти-

генный сигнал, специфически передающийся макрофагу через комплекс антиген-

антитело, так же как кооперация с лимфоцитами, осуществляется посредством разно-

образных и многочисленных рецепторов и антигенов, находящихся на поверхности кле-

ток МФС. Главными из них являются: 1) рецепторы к Fc-фрагменту lgG; 2) СЗ-

рецепторы; 3) la-антигены; 4) специфические антигены, характерные для моноцитарно-

го ряда. Экспрессия рецепторов на макрофагах разных субпопуляций (супрессорных,

хелперных и др.) неодинакова.

Значительная часть эффекторной функции макрофагов осуществляется за счет разнообраз-

ных медиаторов, ферментов и других биологически активных веществ, продуцируемых самими

макрофагами. По количеству продуцируемых соединений они стоят наравне с гепатоцитами, вы-

полняющими в организме основную функцию по переработке продуктов пищеварения.

К числу наиболее важных веществ, секретируемых макрофагами, относятся ферменты (ли-

зоцим, активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, кислые гидролазы, протеиназы, липазы,

рибонуклеазы, фосфатазы, гликозидазы, сульфатазы); ингибиторы ферментов (α- микроглобули-

ны, ингибитор плазмина); компоненты комплемента (С1, С2, СЗ, С4, С5, факторы В и D, пропер-

дин, инактиватор СЗb); связывающие белки (трансферрин, транскобаламин II, фибронектин); эн-

догенные пирогены, реакционноспособные метаболиты кислорода (перекись водорода и др.);

биологически активные липиды (метаболиты арахидоновой кислоты, простагландин Е2, лейкот-

риен, факторы, активирующие тромбоциты и др.); медиаторы, регулирующие активность других

клеток (факторы, стимулирующие репликацию: лимфоцитов - интерлейкин-1, миелоидных пред-

шественников - КСФ, фибробластов; факторы, угнетающие репликацию лимфоцитов и опухоле-

вых клеток); факторы, активирующие тромбоциты и нейтрофилы, хемотаксические факторы ней-

трофилов. Из этого далеко не полного перечня соединений видно, что наряду с синтезом многих

ферментов макрофаг не менее интенсивно продуцирует ингибиторы этих ферментов. То же от-

носится к комплементу, который макрофаги продуцируют, активируют, но могут и разрушать.

Различные антигены, комплексы антиген - антитело и др. стимулируют, а другие вещества

или воздействия угнетают продукцию макрофагом различных соединений. Кроме того, продукция

тех или иных веществ идет преимущественно на разных фазах процесса, сменяясь в одних и тех

же клетках под воздействием химических стимулов, исходящих из других ИКК, гормонов и чуже-

родных клеток, концентрирующихся в микроокружении очага воспаления.

Фагоцитоз и цитотоксичность. Основной фагоцитирующей клеткой МФС являет-

ся макрофаг, у которого эта функция выражена наиболее сильно. Фагоцитоз включает 6

последовательных фаз: 1) опсонизация объекта, 2) направленное движение фагоцита

к объекту (хемотаксис), 3) прикрепление к объекту (адгезия), 4) захват объекта (собст-

венно фагоцитоз), 5) убийство (киллинг) живого объекта, 6) переваривание.

Опсонизация. Подготовка с фагоцитозу начинается с опсониэации чужеродной клет-

ки. Инициатором этого процесса является образование на поверхности клетки комплек-

са антиген-антитело. Для его образования необходимо крайне мало молекул антител,

которые всегда присутствуют в организме в качестве "нормальных антител”. Возможна

и неспецифическая сорбция иммуноглобулинов на поверхности поврежденной клетки

или чужеродной частицы. Те частицы, которые плохо сорбируют белки на своей по-

верхности, фагоцитируются крайне плохо.

Наличие антител на поверхности чужеродной клетки стимулирует активацию и

присоединение к ним комплемента. Образовавшийся комплекс действует как активатор

всех остальных стадий фагоцитоза, стимулирует (прямо или через посредство других

клеток) образование других веществ, усиливающих эффект опсонизации чужеродной

клетки.

Хемотаксис. Опсонизированная чужеродная клетка посылает в окружающую среду

хемотаксический сигнал, в направлении которого (по сути в направлении чужеродной

клетки, т.е. очага воспаления) фагоцит начинает двигаться.

В качестве хемотаксических факторов работает целый ряд веществ, в том числе продукты

метаболизма микроорганизмов. Вероятно, на ранних этапах эволюции каждый из этих факторов

действовал самостоятельно. У высших же организмов (в том числе у человека) все они действу-

ют в комплексе, последовательно включаясь и усиливая друг друга, причем затравочным факто-

ром является комплекс антиген-антитело, который и определяет высокую специфичность сум-

марного хемотаксического сигнала. Таким образом, в ответ на чужеродное образуется комплекс

хематаксических факторов, который активирует комплемент, в свою очередь усиливающий хемо-

таксический сигнал. Именно на этот сигнал приходят первые фагоцитирующие элементы, кото-

рые, активируя другие ИКК, стимулируют их к выработке медиаторов, усиливающих хемотаксис.

Далее хемотаксический потенциал воспалительного очага усиливается за счет новообразован-

ных антител и усиления образования комплексов антиген-антитело, а также ряда факторов, об-

разующихся при разрушении макрофагами сосудов и тканей в этом очаге. Это хемотаксический

сигнал второго порядка - развитого очага воспаления, который обеспечивает поддержание в нем

активной работы за счет поступления новых порций ИКК. Исчезновение в очаге воспаления чу-

жеродного антигена, начало регенераторных процессов ведут не только к резкому уменьшению

хемотаксического стимула, но и к появлению продуктов, обладающих отрицательным хемотакси-

ческим сигналом. В результате этого новые фагоциты перестают мигрировать в очаг, а остав-

шиеся жизнеспособные рассеиваются по всей ткани.

Таким образом, сумма веществ хемотаксического сигнала на всем протяжении своей ре-

альной работы в очаге воспаления несет строго специфические черты, определяемые наличием

комплекса антиген-антитело. После уничтожения чужеродного весь хемотаксический сигнал на-

чинает работать в противоположном направлении, рассеивая ИКК из очага.

Достигнув очага воспаления, макрофаг останавливается под влиянием фактора торможе-

ния миграции лейкоцитов (МИФ), вырабатываемого Т-лимфоцитами-хелперами. Основной смысл

действия этого медиатора заключается в ограничении зоны воспаления и концентрации в ней

лейкоцитов. Механизм этого действия весьма интересен. Обычно для реального торможения ми-

грации клеток требуется относительно высокая концентрация этого фактора, в то время как низ-

кая концентрация вызывает обратный эффект (из этого видно, что название фактора отражает

историю его открытия, а не суть эффекта). По-видимому, в этом заложен важный физиологиче-

ский смысл, сводящийся к тому, что на первом этапе воспаления необходимо всю зону внедре-

ния чужеродного объять с избытком, чтобы иметь гарантию "невыскальзывания" чужеродного из

первичной зоны его внедрения. На первом этапе воспалительной реакции в очаге находится

очень мало специфических Т-хелперов, что и обеспечивает обратное основному действие выра-

батываемого ими фактора. В сформированном очаге воспаления концентрация этого фактора

повышается из-за увеличения количества специфических Т-хелперов и начинает тормозить рас-

сеивание пришедших макрофагов. При окончании воспаления в очаге уменьшается количество

Т-хелперов, в соответствии с этим вырабатывается меньшее количество МИФ, что способствует

рассеиванию оставшихся макрофагов.

Адгезия. Акт адгезии включает две фазы: распознавание чужеродного (специфиче-

ский процесс) и прикрепление, или собственно адгеэию (неспецифический процесс).

Собственно адгезия определяется суммой общих физических и химических факто-

ров , наличием кальциевых и магниевых мостиков, микро-рН поверхности клетки, элек-

тростатическим зарядом клетки, распластыванием поверхностной мембраны и конфи-

гурацией поверхностных структур, суммарно регулируемых уровнем метаболитической

активности клетки и воздействием внешних факторов.

Распознавание чужеродного определяется специфическим рецептором к Fc-

фрагменту lgG. В принципе адгезия фагоцитирующей клетки к объекту фагоцитоза мо-

жет происходить и без этого специфического компонента, но в этом случае она идет

крайне медленно. По-видимому, у высших организмов, в том числе у человека, адгезия

практически всегда идет с включением этого специфического компонента, тем более

что для активации этого процесса нужно очень небольшое количество иммуноглубо-

линов (а они всегда присутствуют в организме как нормальные антитела). По-

видимому, этот компонент специфичности присутствует и в случае адгезин макрофага

на собственных поврежденных или гибнущих клетках за счет неспецифической сорбции

на них иммуноглобулинов.

Захват. Этап захвата (собственно фагоцитоза) частиц контролируется в организме

специфическим компонентом иммунной реакции. Важная роль в этом принадлежит оп-

сонизации. В пробирочных опытах было показано, что захват неопсонизированных час-

тиц идет крайне медленно, причем часть из них вообще не фагоцитируется. Наиболее

сильными опсонинами являются антитела (иммуноглобулины). Усиливают опсонизацию

компоненты комплемента. Не случайно на фагоцитах имеются Fc- и СЗ-рецепторы,

причем в эволюции эти рецепторы появляются лишь у позвоночных животных. Поэтому

акт фагоцитоза становится высокоспецифичным лишь у высших животных, когда появ-

ляется способность к антителообразованию. Таким образом, эволюционно специфич-

ность иммунной системы появляется как новый компонент иммунной реакции, но не

изолированный, а как надстройка, физиологически связанная с уже имеющейся иммун-

ной системой.

В процессе фагоцитоза плазматическая мембрана макрофага при помощи образованных ею

вы- ступающих складок захватывает объект фагоцитоза, с которым клетка соприкасается, и об-

волакивает его. Небольшая вакуоль, образующаяся в этом случае при слиянии обхвативших час-

тицу складок, называется фагосомой. Далее фагосома отрывается от поверхности мембраны и

перемещается в цитоплазму.

Киллинг (убийство). В фагосоме захваченная клетка гибнет. Для успешного осущест-

вления ее убийства макрофаг должен быть активирован. В неактивированном макро-

фаге могут длительно жить различные микроорганизмы (гонококки, микробактерии ту-

беркулеза и др.); при активации макрофага они гибнут. Специфические Т-хелперы в

присутствии соответствующего антигена выделяют армирующий фактор, активирую-

щий киллинг - эффект макрофага. В одних случаях (при ряде инфекций, при киллинге

нефагоцитированных клеток, например опухолевых) наличие армирующего фактора

для киллинга абсолютно необходимо, в других - процесс может идти и без этого факто-

ра, хотя и менее эффективно. Целый ряд веществ может стимулировать продукцию

данного фактора Т-клетками: вещества эти имеют преимущественно липополисахарид-

ную природу (например, вакцина БЦЖ).

Активированный макрофаг начинает убивать и другие, незахваченные, чужерод-

ные клетки при контакте с ними (так называемая антителозависимая цитотоксичность

макрофагов).

Для осуществления киллинга макрофаг продуцирует и секретирует в фагосому или в окру-

жающее пространство серию реакционноспособных производных кислорода - это в большинстве

своем корот- коживущие молекулы, в высокой степени активные биохимически.

Переваривание. Последний этап фагоцитоза - переваривание захваченного и убитого

материала. Для этого с фагосомой, содержащей объект фагоцитоза, объединяется ли-

зосома. Лизасома содержит более 25 различных ферментов, в число которых входит

большое количество гидролитических энзимов: кислая фосфатаза, катепсин и др. В фа-

госоме происходит активация всех этих ферментов, так называемый метаболитический

взрыв, в результате которого фагоцитированный объект переваривается. Важно, что

часть молекул антигена разрушается при этом не полностью: напротив, происходит

усиление их антигенной активности. Далее фагосома с остаточным антигеном выбра-

сывается на поверхность клетки, высвобождая высокоиммуногенный антиген, что име-

ет важное значение для индукции лимфоцитами специфического иммунного ответа.

Взаимодействие с лимфоцитами. Для активации пролиферации и дифферен-

цировки специфических клонов лимфоцитов при внедрении некоторых антигенов, в

первую очередь при вторичном иммунном ответе, бывает вполне достаточно взаимо-

действия Т- и В-лимфоцитов разных субпопуляций. Однако такая активация обычно

слаба, а для многих антигенов, особенно при первичном антигенном стимуле, вообще

невозможна без участия клеток МФС. Участие макрофагов в этом процессе состоит в

разрушении клеток до антигенов в максимально иммуногенной форме; презентации

этих антигенов непосредственно Т-и В-клеткам; выделении факторов, активирующих Т-

и В-лимфоциты, получившие антиген.

Презентацию антигена и активирующих факторов клетки МФС осуществляют преимущест-

венно при непосредственном контакте с лимфоцитами. Важную роль в этом процессе играет си-

ла адгезии. Антиген может сорбироваться на мембране макрофага после переваривания и акти-

вации его в процессе фагоцитоза. Растворимые антигены могут непосредственно сорбироваться

на поверхности эпителиоидных, вуалевых и отростчатых клеток ретикулума после поступления

их в лимфоузлы с лимфотоком. Все эти клетки МФС, содержащие на своей поверхности антиген,

адгезируют с лимфоцитами.

В процессе этой адгезии имеется важный специфический этап распознавания лимфоцита-

ми клеток МФС за счет наличия на их мембране HLA-DR антигенов и рецепторов к ним на лим-

фоцитах. Для осуществления этого этапа крайне важна экспрессия HLA-DR антигенов на поверх-

ности макрофагов. В основе регуляции этой экспрессии лежит активация макрофага присоеди-

нившимся к его поверхности антигеном. В этой регуляции прямо или косвенно участвуют и акти-

вированные Т-лимфоциты.

Лимфоциты, адгезированные с клетками МФС, получают от них антиген в иммуногенном со-

стоянии, частично в комплексе с HLA-DR-антигеном поверхности макрофага. Этот комплекс яв-

ляется мощным стимулятором Т-лимфоцитов. Параллельно макрофаг передает лимфоциту ин-

терлейкин-1, являющийся стимулятором продукции T-лимфоцитами интерлейкина-2. По-

видимому, секретируемый макрофагами интерлейкин-1 может стимулировать лимфоциты не

только при непосредственном контакте клеток, но и на расстоянии, в регионе микроокружения

лимфоузла.

Описывая макрофаги, мы привели далеко не все известные факторы регуляции,

вырабатываемые клетками МФС; ясно также, что сегодня мы знаем лишь часть из них.

Важно то, что МФС жестко связана взаимной регуляцией с лимфоцитами и лейкоцита-

ми других типов на всех уровнях образования и функционирования и является компо-

нентом единого целого - иммунной системы.

В заключение необходимо отметить, что макрофаги в своем функционировании

связаны не только с лимфоцитами, но и со многими другими клетками, во всяком слу-

чае, с теми, которые происходят от единой стволовой полипотентной кроветворной

клетки. Так, макрофаги продуцируют факторы, регулирующие образование фибробла-

стов, стромальных элементов (включая костеобразующие), тромбоцитов, эритроцитов.

Кроме того, они активно уничтожают старые эритроциты и транспортируют железо для

реутилизации при образовании новых клеток.

Подробнее о МФС см.: (Алмазов и др., 1979; Иммунология, 1989).

1.2.3. НЕЙТРОФИЛЫ

Нейтрофилы (полимофноядерные лейкоциты) - это наиболее объемная популя-

ция лейкоцитов: содержание этих клеток в крови обычно составляет в среднем 3-6х10 9

в 1л крови. В норме в кровотоке циркулируют неспособные к делению зрелые формы

этих клеток - палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы. Популяция нейтрофи-

лов неоднородна, клетки различаются по физиологической активности (способности к

фагоцитозу, адгезии и ферментативной активности) и по рецепторному составу мем-

бран.

Кинетика. У взрослого человека местом образования нейтрофилов является ко-

стный мозг. Нейтрофилы образуются из стволовой мультипотентной кроветворной

клетки через клетку, прекоммитированную в направлении миелопоэза, из которой, в

свою очередь, образуется пул миелоидных предшественников (митотический пул).

Миелоидные предшественники проходят последовательно следующие фазы развития:

миелобласта, промиелоцита и миелоцита. Конечные этапы дифференцировки нейтро-

филов включают 3 фазы созревания, которые идут без деления: метамиелоцит, палоч-

коядерная и сегментоядерная формы нейтрофила.

Контроль за гранулоцитопоззом осуществляется при помощи сбалансированного действия

стимулирующих и тормозящих факторов. Во-первых, это колониестимулиоующий фактор, проду-

цируемый преимущественно моноцитами и тканевыми макрофагами, который осуществляет свое

влияние на ранней стадии дифференцировки предшественников гранулоцитов. Стимулирован-

ные лимфоциты выделяют фактор, который регулирует пролиферацию нейтрофилов на более

поздних этапах их дифференцировки (промиелоцита и миелоцита). С другой стороны, зрелые

нейтрофилы выделяют фактор типа кейлона, который тормозит пролиферацию и дифференци-

ровку нейтрофилов. По-видимому, этим не ограничивается внутренняя система регуляции ней-

трофилопоэза. Например, из нейтрофилов выделен лактоферрин, который тормозит действие

колониестимулирующего фактора. Аналогичное действие осуществляют простагландины серии

Е, продуцируемые эозинофилами. Лимфоциты, активированные антигенами, выделяют фактор,

тормозящий продукцию моноцитами колониестимулирующего фактора. Необходимо подчеркнуть,

что все эти факторы образуются в системе лейкоцитов.

Помимо указанных факторов, в систему баланса регуляции входит и группа общеорганиз-

менных регуляторных факторов, важнейшими из которых являются гормоны. Глюкокортикосте-

роиды в малых дозах увеличивают скорость созревания гранулоцитов, а в больших - тормозят

пролиферацию нейтрофилов. Андрогены способны стимулировать гранулоцитопоээ.

В норме баланс всех этих биологически активных веществ, обладающих как стимулирую-

щим, так и супрессивным действием, определяет высокую стабильность поддержания в организ-

ме пула нейтрофилов. Сложность системы регуляции многократно усложняется еще тем, что

один и тот же фактор, находясь в разных концентрациях, действует в противоположных направ-

лениях.

Длительность цикла дифференцировки нейтрофилов от предшественницы до зре-

лой клетки составляет в зависимости от степени активности процесса от 7 до 10 дней.

В этот срок входит 3-4 суточное депонирование созревших нейтрофилов в синусах ко-

стного мозга. Созревшие нейтрофилы попадают в кровоток. Общий пул нейтрофилов в

кровотоке составляет не более 10% от всех созревших нейтрофилов, среди которых

70% клеток не циркулируют, а прикреплены к эндотелию сосудов (так называемый мар-

гинальный пул, или секвестрированные нейтрофилы).

Пул циркулирующих в кровотоке нейтрофилов находится в динамическом равновесии с пу-

лом секвестрированных нейтрофилов. Последний отвечает за кратковременные физиологиче-

ские реакции нейтрофилов в ответ на прием пищи, физическую нагрузку, суточные ритмы, опре-

деляемые гормональными сдвигами, первую реакцию на травму, когда значительная часть сек-

вестрированных нейтрофилов начинает циркулировать в кровотоке. В некоторых ситуациях, на-

против, может отмечаться кратковременная нейтропения, связанная с увеличением маргиналь-

ного пула нейтрофилов за счет циркулирующих.

Большинство из факторов регуляции гранулоцитопоэза участвуют в регуляции выброса в

цирку- ляцию секвестрированных нейтрофилов. Инициирующая роль в этих регуляторных дейст-

виях принадлежит многочисленным хемотаксическим веществам, которые определяют скорость

и направление выхода нейтрофилов из сосудистого русла.

Завершая обсуждение вопроса о регуляции образования и кинетике нейтрофилов, отметим,

что сегодня мы знаем лишь часть регуляторных факторов разного уровня. Подтверждением это-

му является обнаружение практически каждый год все новых факторов. Вместе с тем необходимо

признать, что в настоящее время мы не можем оценить количественный вклад в конечный эф-

фект каждого из регуляторных факторов. Даже если мы будем знать количества различных фак-

торов, мы не в состоянии посредством простого их суммирования определить реальный конеч-

ный их эффект в организме. Поэтому единственный путь наблюдения изменения этих факторов

состоит в оценке динамики клеток и определении их функциональной активности, отражающих

суммарное влияние на клетки регуляторов разного уровня.

Срок пребывания нейтрофилов в кровотоке исчисляется в среднем 6,5 ч. Далее

нейтрофилы, проникая через эпителий сосудов при помощи амебовидного движения,

попадают в ткани, где и заканчивают свое существование в течение 3-5 дней, осущест-

вляя свои эффекторные функции. Значительная часть нейтрофилов приходит к эпите-

лию слизистых оболочек и, проникая через него, заканчивает свой жизненный цикл в

слизистом надэпителиальном слое; срок жизни данных нейтрофилов исчисляется ча-

сами.

При появлении в организме чужеродного миграция нейтрофилов из кровяного русла в ткани

резко ускоряется, в связи с чем срок пребывания нейтрофилов в кровотоке сводится к минимуму.

Однако при воспалительных патологиях абсолютная нейтропения наблюдается крайне редко.

Обычно при заболеваниях абсолютное количество нейтрофилов либо увеличено, либо находится

в пределах нормы спокойного состояния организма. Это достигается в течение первых 2-3 дней

за счет резерва зрелых нейтрофилов, имеющегося в костном мозге, который более чем в 10 раз

превышает общий пул нейтрофилов в кровотоке. Усиление пролиферации и дифференцировки

нейтрофилов из костномозговой стволовой клетки может существенно сказываться на общем ко-

личестве нейтрофилов в периферической крови лишь через двое суток.

Функциональная характеристика. Основной функцией нейтрофила является

уничтожение чужеродных клеток или агрегатов путем фагоцитоза. Параллельно с этой

функцией нейтрофил осуществляет киллинг чужеродных клеток, как захваченных им

внутрь (фагоцитиро-ванных), так и контактирующих с его оболочкой. Эти эффекторные

функции нейтрофилы осуществляют после выхода их из сосудистого русла; исключе-

ние из этого правила составляют лишь острый сепсис и воспаление сосудистой стенки.

Процесс фагоцитоза нейтрофилами, так же как и макрофагами, состоит из шести этапов:

опсонизации, хемотаксиса, адгезии, захвата, киллинга и переваривания. Осуществление

этих этапов для всех фагоцитирующих клеток в основном аналогично описанным ранее (1.2.2).

Отличие состоит в том, что нейтрофил может совершать свою эффекторную функцию (фа-

гоцитоз) один раз, после чего он обычно гибнет (в отличие от макрофага, который фагоцити-

рует многократно; после переваривания объекта он вновь способен к эффекторной функции).

Так же как и у макрофага, каждый этап фагоцитоза нейтрофилов проходит крайне медленно

или вообще не осуществляется без активации всей биохимической системы нейтрофила, причем

для каждого этапа в значительной степени специфической. На всех уровнях фагоцитоза включа-

ется крайне гетерогенный спектр факторов - стимуляторов активности нейтрофилов. Они пред-

ставлены как факторами, образованными ИКК, так и факторами общей гуморальной регуляции

организма, включая гормоны. Наиболее важно то, что на всех этапах фагоцитоза ведущую роль

играют факторы, выделенные специфически сенсибилизированными лимфоцитами в присутст-

вии антигена. То есть сам нейтрофил, неспособный к специфическому распознаванию чужерод-

ного, но имеющий примитивную способность бороться с ним у низших животных (например, про-

стейших), на уровне высших животных (млекопитающих) приобретает в своей эффекторной

функции специфичность, действуя в кооперации с лимфоцитами и их продуктами, несущими эту

специфичность.

В основе опсонизации лежит наличие у нейтрофила Fс- и СЗ-рецепторов. Именно через

процесс опсонизации проявляется специфичность фагоцитоза нейтрофилов млекопитающих. По-

казано, что резкое усиление фагоцитоза при опсонизации может достигаться и в том случае, если

в сыворотке имеется хотя бы минимальное количество антител к объекту фагоцитоза. Это усло-

вие фактически всегда выполняется в организме, поскольку в крови имеются нормальные анти-

тела практически к любому антигену. Чем меньше концентрация антител, тем более сильными

для эффективного фагоцитоза должны быть другие (неспецифические) компоненты опсонизации

объекта фагоцитоза и активации самого нейтрофила. Основным неспецифическим опсонизи-

рующим фактором является комплемент. Мощными компонентами опсонизации являются альфа-

глобулины, фибриноген, С-реактивный и другие острофазные белки, которые, как правило, уси-

ливают специфический компонент опсонизации. Необходимо понимать, что правило необходи-

мости наличия специфического компонента в фагоцитозе человека неабсолютно, встречаются

исключения. Так, у многих микробов (стафилококк, стрептококк, пневмококк и др.) имеются бел-

ковые факторы, неспецифически комплексирующиеся с lgG, и в этом случае опсонизация за счет

иммуноглобулинов формально не несет специфичности (т.е. нет реакции антиген-антитело).

Аналогичный факт имеет место при неспецифической сорбции иммуноглобулинов на инертные

частицы.

Хемотаксис нейтрофилов определяется в основном продуктами, выделяемыми бактериями,

или денатурированными белками разрушенных клеток самого организма, т.е. всеми клеточными

единицами, подлежащими уничтожению, - в этом проявляется специфичность данной стадии фа-

гоцитоза. Суммарный хемотаксический эффект усиливается многочисленными факторами разно-

образной природы, активирующимися в начале процесса разрушения чужеродного (к ним отно-

сятся, например, комплексы антиген-антитело и компоненты комплемента). Сам нейтрофил при

своей активации и начале фагоцитоза также выделяет ряд хемотаксических факторов. Вероятно,

этим достигается каскадное усиление хемотаксического действия, способствующее привлечению

к месту атаки большого количества нейтрофилов.

Миграция нейтрофилов к очагу вторжения чужеродного заканчивается их остановкой на мес-

те атаки из-за воздействия МИФ, который вырабатывается Т-лимфоцитами. Этот процесс также

является высоко- специфичным, ибо, хотя он, как отмечалось выше (п. 1.2.1), и определяется

всем пулом присутствую- щих в очаге лимфоцитов, контролируется он небольшим количеством

специфических лимфоцитов. Важно еще раз подчеркнуть неоднозначность направленности дей-

ствия факторов в зависимости от их концентрации. Так, МИФ действует как тормозящий фактор

лишь в больших концентрациях, в малых же концентрациях он, напротив, стимулирует миграцию

клеток.

Проявление самого акта фагоцитоза и его активность связаны с активацией всей биохимиче-

ской системы цитоплазмы и мембраны нейтрофила. Такая активация происходит в результате

адгеэии на нейтрофиле опсонизированного объекта фагоцитоза. Весьма важен исходный фон

активации нейтрофила, который предшествует адгезии. Здесь участвует целый комплекс факто-

ров, главными из которых являются, по-видимому, цитофильные иммуноглобулины крови (более

половины иммуноглобулинов, циркулирующих в кровотоке, находится не в свободном состоянии,

а сорбированы на поверхности клеток - их называют цитофильными) и комплемент. Эти факторы,

а также каскад различных медиаторов и гормоны суммарно определяют уровень активности ней-

трофила в смысле готовности к осуществлению акта фагоцитоза и киллинг-эффекта. Здесь вновь

необходимо подчеркнуть, что столь сложная многофакторная кооперативная регуляция не дает

нам возможности по отдельным компонентам судить о конечном эффекте действия всей системы

на нейтрофил.

Важнейшей функциональной характеристикой нейтрофилов является фор-

мирование вместе с другими ИКК очага воспаления. Нейтрофилы как наиболее

подвижные клетки первыми приходят к месту вторжения чужеродного и стимулируют

приход в данный очаг других элементов (моноцитов, эозинофилов, лимфоцитов). Вы-

брасывая свои гранулы в ближайшее окружение, нейтрофилы влияют фактически на

все основные механизмы воспалительной реакции.

Во-первых, нейтрофилы за счет протеолитических ферментов модифицируют и активируют

ряд компонентов комплемента - С1, СЗ, С4, C5. Во-вторых, нейтрофилы расщепляют иммуногло-

булины, захватывая их в составе иммунных комплексов (антиген-антитело) до Fab и Fc-

фрагментов, которые выступают как факторы избирательного хемотаксиса В-лимфоцитов.

Втретьих, нейтрофилы являются важными продуцентами в системе кининообразования. Вчет-

вертых, нейтрофилы являются одними из продуцентов ряда факторов свертывания крови (в ча-

стности, тромбопластина); часть медиаторов нейтрофилов действует на систему свертываемости

через каскад других факторов. Впятых, нейтрофилы участвуют в системе фибринолиза как за

счет прямого протеолиза, так и косвенно через активатор плазминоген.

Выше мы показали, что в регуляции образования и функционирования ней-

трофилов принимают участие практически все другие ИКК. В свою очередь, ней-

трофилы, выделяя разнообразные химические вещества, участвуют в регуляции

образования и функционирования ИКК других типов.

Так, нейтрофилы выделяют митоген, активирующий бласттрансформацию В-

лимфоцитов, а также хемотаксическое вещество, специфически действующее на моно-

циты и эозинофилы. По-видимому, значение этих регуляторных факторов, образуемых

нейтрофилами, состоит в определении последовательности фаз реакции ИКК на чуже-

родное (как после первого этапа борьбы нейтрофилов с чужеродным - активации в ре-

гиональных лимфоузлах продукции иммуноглобулинов плазматическими клетками, яв-

ляющимися производными В-лимфоцитов). Кроме того, нейтрофилы оказывают влия-

ние на выброс тромбоцитами серотонина.

Подробнее о нейтрофилах см.: (Алмазов и соавт., 1979; Маянский А.И., Галиуллин А.Н.,

1984 г.).

1.2.4. ЭОЗИНОФИЛЫ

У здоровых лиц количество эозинофилов; циркулирующих в крови, колеблется в

основном в пределах от 0,12 до 0,3х10 9 клеток в 1 л крови.

Кинетика. Эозинофилы образуются в костном мозге и там же проходят все стадии

дифференцировки до зрелой клетки. Кинетика их образования изучена недостаточно.

Эозинофилы происходят из стволовой клетки-предшественницы, общей для эозинофи-

лов и базофилов. Этапы прохождения ими в процессе созревания морфологически

различимых стадий такие же, как для нейтрофилов:

миелобласт → промиелоцит → миелоцит → юный → палочкоядерный → сегментоядер-

ный эозинофил. Клетки первых трех этапов являются активно пролиферирующими.

Точный модус их дифференцировки изучен недостаточно. Общее время созревания

эозинофила из клетки- редшественницы составляет 3-4 сут. После созревания эозино-

филы остаются в костном мозге еще 3-4 сут. В течение этого времени растет подвиж-

ность этих клеток, что, по-видимому, важно для выхода их в кровоток.

Количество эозинофилов, циркулирующих в кровотоке, не превышает 1% от обще-

го числа этих клеток в организме. В крови эозинофилы находятся в среднем около 10 ч,

затем мигрируют в ткани.

В "спокойном" организме переход эозинофилов в ткани осуществляется хаотиче-

ски, диффузно. После внедрения чужеродного клетки мигрируют в направлении очага,

дающего хемотаксический сигнал.

Механизмы регуляции образования и кинетики эозинофилов изучены недостаточно. Извес-

тен фактор, образуемый Т-хелперами, который стимулирует пролиферацию эозинофилов. Ряд

гормонов (адренокортикотропные гормоны, кортикостероиды, адреналин) ускоряют миграцию эо-

зинофилов в очаг повышенной концентрации этих веществ, вызывая резкое сокращение содер-

жания эозинофилов в кровотоке. Медленное повышение концентрации этих гормонов в организ-

ме приводит, наоборот, через 2-3 сут к эозинофилии за счет ускорения выброса эозинофилов из

депо костного мозга. Лишь очень большие дозы глюкокортикоидов при длительном применении

вызывают в крови стойкую эозинопению.

Большая часть вышедших из кровотока эозинофилов оседает диффузно в тканях;

основные скопления этих клеток обнаруживаются в слизистых оболочках. В тканях эо-

зинофил живет обычно не более 48 ч, затем гибнет после дегрануляции.

В ответ на вторжение чужеродного или различные воздействия эозинофилы, так же как и

нейтрофилы, способны быстро уходить из кровотока и концентрироваться в больших количествах

в патологическом очаге. Несмотря на то что оба типа клеток имеют мощное депо в костном моз-

ге, динамика их при воспалительном процессе различна: если абсолютное и относительное ко-

личество нейтрофилов в кровотоке начинает расти, то содержание эозинофилов быстро и резко

уменьшается, причем восстановление их числа обычно задерживаются на достаточно длитель-

ный срок. Эти принципиальные различия связаны с двумя факторами.

Во-первых, в кровяном русле циркулирует лишь меньшая часть нейтрофилов, большинство

из них секвестрированы на стенках венул. Это обеспечивает стабилизацию уровня нейтрофилов

в кровотоке при начале усиленного ухода их в ткани. О наличии секвестрированных эозинофилов

ничего не известно. Возможно, именно следствием отсутствия эозинофилов, депонированных на

стенках сосудов, является резкое уменьшение количества этих клеток в кровотоке на начальном

этапе реакции на чужеродное. Во-вторых, в ответ на раздражение депо дифференцированных

нейтрофилов в костном мозге может быстро сокращаться, в то время как увеличение скорости

выхода эозинофилов из такого депо незначительно. Связано это с тем, что эозинофилы не могут

выйти в кровоток раньше, чем приобретут подвижность. По-видимому, запаздывание выхода ос-

новного числа эозинофилов из депо костного мозга и, следовательно, нарастание количества

эозинофилов в очаге воспаления через определенный интервал времени биологически целесо-

образно и связано с основной функцией этих клеток - гашением активности экссудативной фазы

воспалительного процесса. Вместе с тем длительный положительный стимул образования и вы-

броса эозинофилов приводит к мощному и стойкому возрастанию их количества в крови, как, на-

пример, при аллергиях и глистых инвазиях.

Функциональная характеристика. Эозинофилы являются регуляторами сосуди-

сто-инфильтративной фазы воспаления, контролируя выделение гистамина и других

биологически активных веществ базофилами и тучными клетками и нейтрализуя избы-

точное количество выброшенного активированного гистамина. Они продуцируют ряд

ферментов, участвующих в образовании веществ, ограничивающих очаг воспаления.

В любом очаге воспаления или аллергической реакции с самых первых этапов до

окончания процесса обнаруживается значительное количество эозинофилов. Особенно

много этих клеток выявляется при аллергических реакциях с резко выраженным сосу-

дисто-инфильтра-тивным компонентом. Это вполне понятно, поскольку инфильтрация и

сосудистые компоненты воспаления запускаются гистамином и другими биологически-

ми активными соединениями.

Регуляцию этих веществ эозинофилы осуществляют несколькими путями. Во-

первых, они продуцируют один или несколько факторов, тормозящих дегрануляцию ба-

зофилов и тучных клеток. Во-вторых, эозинофилы способны захватывать гранулы этих

клеток, содержащие гистамин и другие вещества. Далее они сорбируют на своей по-

верхности гистамин при помощи соответствующих рецепторов, пиноцитируют его и за-

тем разрушают за счет имеющегося в них фермента - гистаминазы.

Эозинофилы обладают способностью к фагоцитозу и киллингу чужеродных кле-

ток. По-видимому, это далеко не первостепенная функция этих клеток. Однако считает-

ся, что в процессе защиты организма при гельминтозах эта функция эозинофилов важ-

на.

Вопросы регуляции функциональной активности эозинофилов в очаге воспаления

изучены недостаточно. Основные имеющиеся сведения касаются регуляции движения

и концентрации этих клеток в воспалительном очаге (хемотаксиса). Известно более 30

различных факторов, обладающих положительными хемотаксическими свойствами.

Эозинофилы обладают рецепторами к гистамину, которые обнаруживаются прак-

тически на всех клетках. На 20-30% клеток выявляются рецепторы к Fс-фрагменту lgE,

реже - lgG. Более 30% всех клеток имеют С3-рецепторы.

Гистамин является мощным хемотаксическим фактором для эозинофилов. Действие его за-

висит от концентрации вещества. Низкие концентрации гистамина оказывают положительный

хемотаксический эффект, высокие - тормозят его. Механизм действия гистамина напоминает ме-

ханизм действия МИФ. Низкая концентрация гистамина на периферии очага воспаления стиму-

лирует направленное движение эозинофилов. При подходе эозинофила к очагу воспаления кон-

центрация гистамина растет, клетки останавливаются и начинают разрушение этого вещества.

По-видимому, гистамин является одним из ведущих факторов регуляции эозинофилов.

Положительным хемотаксическим эффектом в отношении эозинофилов обладают иммун-

ные комплексы (преимущественно с антителами, относящимися к классу Е). Сенсибилизирован-

ные Т-лимфоциты в присутствии антигена выделяют фактор хемотаксиса эозинофилов. Можно

думать, что основное участие этого специфического фактора осуществляется на втором этапе

воспалительного процесса, когда в очаге появляется большое количество сенсибилизированных

Т-лимфоцитов и антител, а основная задача самого процесса сводится к продуктивным процес-

сам и регенерации (когда действие биологически активных веществ и гистамина должно быть

полностью остановлено). К основным факторам регуляции эозинофилов следует отнести и

большое количество факторов, образуемых базофилами, тучными клетками, нейтрофилами и

др., которые суммируются в очаге воспаления.

Сами эозинофилы являются регуляторами функции базофилов и тучных клеток -

точно так же, как Т-хелперы и Т-супрессоры регулируют специфические реакции В-

лимфоцитов на чужеродное. Как мы уже указывали, эта функция эозинофилов являет-

ся основной. Однако в ряде ситуаций или на разных этапах процесса на первый план

могут выходить другие эффекторные функции этих клеток. Например, иммунная реак-

ция в отношении гельминтов и других паразитов проходит в основном при участии эо-

зинофилов, которые наиболее эффективны в их уничтожении и фагоцитозе.

Подробнее об эозинофилах см.: (Гриншпун, Виноградова, 1982; Иммунология, 1989).

1.2.5. БАЗОФИЛЫ

В крови здорового человека содержится 0,025-0,055х10 9 базофилов в 1 л, т.е.

базофилы являются минорной популяцией среди других лейкоцитов периферической

крови.

Кинетика. Базофилы развиваются в костном мозге из самостоятельного стволо-

вого пула, общего для базофилов и эозинофилов, который, в свою очередь, выделяет-

ся из пула стволоых клеток, дифференцированных в гранулоцитарно-моноцитарный

ряд. Образование и все этапы дифференцировки базофила проходят стадии миелоб-

ласта → промиелоцита → миелоцита → метамиелоцита → палочкоядерного →сегмен-

тоядерного базофила. Клетки всех стадий дифференцировки до палочкоядерного ба-

зофила представляют собой активно делящиеся формы. Начиная со стадии промиело-

цита, у клеток выявляются четкие признаки дифференциации в базофильный ряд - по-

являются гранулы с метахроматической окраской.

Из того же миелоидного предшественника, что и базофилы, происходят тучные клетки, при-

сутствующие в тканях. Юные, малодифференцированные формы тучных клеток через кровоток

(их по сравнению с другими клетками крови ничтожное количество) попадают в ткани, где они,

активно делясь, дифференцируются, превращаясь в зрелые тучные клетки.

Время дифференцировки зрелого базофила из предшественника составляет 1,5-5

сут. Задержка созревших базофилов в синусах костного мозга если и происходит, то на

существенно более короткий срок, чем нейтрофилов и эозинофилов. Следовательно,

резерв базофилов в костном мозге существенно меньше объема циркулирующих кле-

ток.

Кроме общего регулятора пролиферации предшественников лейкоцитов - колониестимули-

руюшего фактора, продуцируемого моноцитами, специфические факторы регуляции продукции

базофилов пока не выявлены, хотя многочисленные косвенные данные указывают на наличие

множества таких факторов, вырабатываемых лейкоцитами разных популяций и субпопуляций (в

том числе Т-клетками). Малый объем популяции базофилов затрудняет экспериментальные ис-

следования в этом направлении. Эстрогены усиливают образование базофилов, что приводит к

увеличению их количества в кровотоке. Прогестерон и кортикостероиды, напротив, вызывают в

крови базофилопению.

Созревшие базофилы поступают в кроваток, где период их полужизни составляет

около 6 ч. Далее базофилы переходят в ткани, в которых через 1-2 сут после осущест-

вления основной эффекторной функции (дегрануляции и выброса гистамина и других

биологически активных веществ) гибнут.

Количество базофилов в кровотоке резко уменьшается в начале любого воспалительного

процесса и особенно аллергических реакций (крапивнице, приступах бронхиальной астмы и дру-

гих заболеваний с острым проявлением гиперчувствительности немедленного типа) за счет рез-

кого ускорения перехода базофилов из кровотока в ткани.

При развитии септического процесса через 2-3 сут количество базофилов в кровотоке снова

увеличивается за счет усиленной их продукции в костном мозге. Резкие сдвиги базофилов в пе-

риферической крови определяются малым резервным пулом этих клеток и относительно корот-

ким циклом их дифферсицировки из предшественников. Однако слишком низкое содержание ба-

зофилов в крови по сравнению с содержанием других лейкоцитов существенно затрудняет кли-

ническое использование динамики их изменений.

Функциональная характеристика. Основной функцией базофилов, так же как и

тучных клеток, является выброс гистамина, гепарина, серотонина в участке скопления

чужеродного, что способствует формированию воспалительного очага, в первую оче-

редь сосудистой и экссудативной фаз воспаления. Если тучные клетки осуществляют

эту функцию на месте, то базофилы, приходя к месту внедрения чужеродного из крово-

тока, усиливают в данном очаге реакции, начатые тучными клетками.

Индукторами дегрануляции базофилов и тучных клеток являются антигены или их комплек-

сы с антителами класса Е, реже - классов G1 и G4. На поверхности этих клеток имеются соотве-

ствующшие Fc-рецепторы. Дегрануляция наступает в ответ на присоединение антигена к молеку-

ле lgE, прикрепленной к клетке за счет данного рецептора, или присоединение комплекса анти-

ген-антитело к поверхности клетки опять же через этот рецептор. Это фактически определяет

специфичность дегрануляции базофилов (тучных клеток) в ответ на внедрение чужеродного с по-

следующим формированием в месте его внедрения очага воспаления. Этот процесс вторично

стимулируется целым рядом веществ организма, а в пробирке даже может запускаться неспеци-

фическими к антигену веществами, например комплементом. Но, по-видимому, в обычных усло-

виях целостного организма все эти факторы лишь усиливают феномен дегрануляции базофилов

(тучных клеток), в основе же его лежит специфическая "затравка" - комплекс антиген-антитело (из

этого правила, конечно, есть исключения, например холодовая аллергия).

Базофилы и тучные клетки концентрируются в очаге воспаления благодаря хемотаксическим

факторам, которые направляют и стимулируют движение этих клеток. Ведущим хемотаксическим

фактором является лимфокин, продуцируемый Т-лимфоцитами, сенсибилизированными к дан-

ному антигену. Таким образом, и на этой стадии процесса проявляется специфичность. Усиление

специфического хемотаксиса базофилов в очаг вторжения чужеродного индуцируется и другими,

неспецифическими факторами (например, компонентом комплемента С5а).

Большое распространение в окружающей среде аллергенов и их попадание в организм при-

водят к развитию патологических аллергических реакций, при которых дегрануляция базофилов

(тучных клеток) носит по своей силе и неадекватности в отношении чужеродного ярко выражен-

ный патологический характер (как при крапивнице, бронхиальной астме, сенной лихорадке, кон-

тактных дерматитах, экземах и др.). В этих ситуациях дегрануляция базофилов (тучных клеток)

определяет основной патологический симптомокомплекс (повышенную сосудистую проницае-

мость, отек ткани и повреждение мельчайших сосудов).

Важной, хотя и не главной функцией базофилов является их влияние на сверты-

ваемость крови (агглютинация тромбоцитов и активация отложения фибрина). Этим ба-

зофилы вносят добавочный вклад в формирование и ограничение очага воспаления.

Таким образом, реакции, определяемые базофилами (тучными клетками), необхо-

димы для формирования воспалительного процесса как главной реакции иммунной

системы на чужеродное. Если же эти реакции выходят за пределы адекватности, то они

начинают нести элемент патологии (гиперчувствительность немедленного типа). Эти

алергические реакции сегодня крайне широко распространены. Несмотря на это, сле-

дует помнить, что нормальное участие базофилов (тучных клеток) в функционировании

иммунной системы несравненно более широко, нежели их гиперфункционирование при

аллергических заболеваниях.

Подробнее о базофилах см.: (Алмазов и др., 1979).

1.3. ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

1.3.1. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАБОТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Иммунная система - это большая биологическая система, имеющая сложную ие-

рархическую структуру организации.

Иммунная система обладает всеми характеристиками больших систем. Она многокомпо-

нентна: в ее состав входят клетки и молекулы, обладающие разными свойствами, функциями и

специфичностью. Функционирование компонента, выделенного из системы, отличается от его

поведения в целостной системе. Все компоненты иммунной системы работают во взаимосвязи,

как единое целое, а сама система обладает целостностью и сложностью поведения. Иммунная

система имеет мультивариантную регуляцию, что подразумевает множество оптимальных вари-

антов функционирования, приводящих к достижению одного и того же конечного эффекта.

Иммунная система - это открытая система, она тесно связана с другими системами организ-

ма (гормональной, нервной, эндокринной и др.), которые не только определяют условия ее суще-

ствования, но и участвуют в регуляции ее функционирования. Так, общая регуляция образования

и жизнедятельности лейкоцитов в значительной части обеспечивается гормональной системой

организма. Активность функционирования иммунной системы определяется наличием и силой

возмущающих факторов, поступающих из внутренней среды организма и внешней среды.

Цель иммунной системы - контроль над постоянством клеточной и гумораль-

ной среды организма, надежная защита организма от генетически чужеродного, а

также неполноценного, дефектного или старого своего. Надежность достижения

этой цели определяется сложностью и многосвязанностью структуры иммунной систе-

мы, точностью направленности эффекторной функции и взаимозаменяемостью компо-

нентов, подсистем и механизмов. Основными условиями работы иммунной системы

являются эффективность и экономность. Выполнение этих условий лежит в основе

главных принципов функционирования иммунной системы.

1. Принцип локального эффекторного действия. Основой эффекторной функции

иммунной системы является воспалительная реакция, которая реализуется в локаль-

ном месте вторжения чужеродного или появления недоброкачественного своего. В ре-

зультате формируется очаг воспаления, где скапливаются и активно функционируют

все компоненты иммунной системы с целью уничтожения агента.

К месту вторжения чужеродного устремляются лейкоциты разных типов, циркулирующие в

кровотоке. В это же время в регионарной к месту вторжения лимфоидной ткани начинается ин-

тенсивная пролиферация клонов лимфоцитов, специфических к внедрившимся антигенам. Спе-

цифические Т-лимфо-циты, подойдя к чужеродному агенту, убивают его, выделяя вещества, ко-

торые привлекают, останавливают и активируют в области внедрения чужеродного лейкоциты,

не имеющие специфических детерминант. В результате формируется очаг, где развивается мно-

гоэтапный воспалительный процесс, в который последовательно включаются все элементы кле-

точных и гуморальных иммунных факторов. По-видимому, важнейшим условием развития воспа-

лительной иммунной реакции является наличие определенной (выше критической) плотности

ИКК, которая во много раз превышает их плотность в кровотоке. После уничтожения чужеродного

очаг воспаления исчезает.

Суммарно эффекторный иммунный механизм - воспаление - включает последовательно не-

сколько этапов работы системы: наличие предсуществовавших элементов, новообразование

элементов, разрушение, ограничение, пролиферацию, регенерацию.

2. Принцип каскадного действия (цепной реакции). Небольшое количество

специфических компонентов запускает основную массу неспецифических компонентов

иммунной реакции.

В спокойном состоянии, без специфического стимула, клеточные и гуморальные компоненты

иммунной системы образуются постоянно, в относительно небольшом количестве. Т- и В-

лимфоциты имеют в своем составе многочисленные клоны, представленные относительно не-

большим количеством клеток, которые за счет своих специфических детерминант имеют сродст-

во к разнообразным чужеродным антигенам. После контакта с чужеродным лимфоциты соответ-

ствующей специфичности начинают интенсивно размножаться,образуя большое количество ко-

роткоживущих эффекторных Т- или В-клеток, продуцирующих антитела к поступившему антигену.

Что же касается ИКК остальных типов, то внедрение в организм чужеродного приводит просто к

повышению интенсивности их образования.

Количество образованных специфических к данному антигену элементов (эффекторных Т-

лимфоцитов и антител, продуцируемых В-клетками) даже в период интенсивной борьбы с чуже-

родным недостаточно для того, чтобы самостоятельно ликвидировать чужеродное. Однако они

являются инициаторами цепной иммунной реакции, направленно вовлекая в процесс огромное

количество неспецифических клеточных и гуморальных факторов, направляя их к месту появле-

ния агента и активируя в отношении него (по сути придавая неспецифической природе действия

этих компонентов характер специфичности). Эту активацию неспецифических клеток определяет

наличие на их поверхности рецепторов к носителям специфичности - иммуноглобулинам (Fc-

рецепторов).

3. Принцип быстроты и сбалансированности активации и торможения им-

мунных реакций. В основе работы иммунной системы лежит двуликий принцип регу-

ляции, включающий, с одной стороны, быстрое развитие ответа на внедрение чуже-

родного, с другой - резкое торможение этого ответа после его ликвидации.

Быстрое развитие ответа удается реализовать следующим образом. В спокойном состоя-

нии организма ИКК находятся в депо (например, лимфоциты в тканях и вторичных лимфоидных

органах, макрофаги - в тканях), и лишь небольшая часть клеток находится в кровяном русле (на

транспортной

магистрали). Однако в момент вторжения чужеродного все эти клетки начинают быстро целена-

правленно двигаться к месту вторжения, где их концентрация увеличивается многократно. Спустя

несколько часов усиливается продукция новых ИКК в кроветворных органах. После уничтожения

чужеродного эффекторные клетки гибнут, и система быстро переключается на режим спокойного

функционирования.

Нарушение скорости разгона и торможения иммунологических реакций приводит к возникно-

вению соответствующих патологий. Так, низкая скорость развития иммунной защиты снижает

эффективность борьбы с чужеродным, что грозит хроническим, затяжным или прогрессирующим

течением заболевания. Замедленное торможение активно идущей иммунной реакции после

уничтожения чужого обусловливает развитие аллергий и аутоиммунных процессов.

4. Принцип возрастания эффективности с приобретением опыта ( иммуноло-

гичес-кая память после контакта с чужеродным). Специфические лимфоциты обра-

зуются в результате антигенного стимула из клонов клеток, предетерминированных к

данному антигену. После исчезновения антигена клетки этих клонов в большинстве

своем гибнут. Однако часть таких специфических лимфоцитов, представляющих собой

длительно живущие клетки, остается. Именно эти лимфоциты обусловливают иммуно-

логическую память к данному антигену, обеспечивая при вторичном появлении его в

организме более интенсивное по скорости размножение с образованием большого чис-

ла специфических клеток.

5. Принцип избыточности механизмов защиты (многократное дублирование

функций компонентами иммунной системы). Высокая надежность и эффективность

работы иммунной системы достигается за счет функционирования компонентов и под-

систем, во многом дублирующих друг друга. Такое дублирование представлено факти-

чески на всех уровнях системы. Так, на уровне специфики имеются специфические кле-

точные (эффекторные Т-лимфо-циты) и гуморальные (антитела пяти классов иммуног-

лобулинов) компоненты, которые так или иначе нейтрализуют антиген, активируют не-

специфические реакции. На уровне неспецифики также имеются клеточные (естест-

венные киллеры, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, макрофаги) и гуморальные

(система комплемента, интерферон, лизоцим и др.) компоненты, которые разрушают

чужеродное. Все это обусловливает мультивариантность механизмов защиты, когда

один и тот же оптимальный эффект может достигаться многими путями, включающими

различные количественные и качественные сочетания компонентов, а выбор пути зави-

сит от конкретных условий.

Иммунология в клинической практике - часть 4