Иммунология в клинической практике

поверхности эпителиальных клеток в качестве рецептора. Секреторный компонент делает lgA

высокорезистентным к перевариванию проте-олитическими ферментами, в связи с чем он может

функционировать на разнообразных слизистых поверхностях, богатых этими ферментами. Вме-

сте с тем в слюне и толстом кишечнике обнаружены особые протеолитические ферменты, спо-

собные активно разрушать секреторный lgA. По-видимому, разрушение молекул секреторного

lgA, выполнивших свою функцию или ушедших с поверхности слизистой оболочки, целесообраз-

но для организма. То есть важными являются не только процессы синтеза секреторного lgA, но и

процессы его распада.

lgE является минорным классом иммуноглобулинов: его содержание составляет все-

го около 0,2 % от всех сывороточных иммуноглобулинов. Молекулярная масса lgE около

200000 дальтон. lgE накапливается преимущественно в тканях слизистых и кожных оболочек, где

сорбируется за счет Fc-рецепторов на поверхности тучных клеток, базофилов и эозинофилов. В

результате присоединения специфического антигена происходит дегрануляция этих клеток и вы-

брос биологически активных веществ. Период полураспада lgE составляет 2,5 сут

lgD также представляет минорный класс иммуноглобулинов. Его молекулярная масса,

как и у lgG, 180000. Отличается он от lgG только в тонких деталях структуры молекулы. Период

его полураспада в организме 3 сут. О гуморальных эффекторных функциях этого иммуноглобу-

лина известно мало. Наряду с lgM, lgD является поверхностным иммуноглобулином зрелых В-

клеток.

Подробнее об иммуноглобулинах см.: Иммунология, 1987; Стефани, Вельтищев, 1977.

Среди неспецнфических гуморальных факторов иммунитета особое место зани-

мает комплемент - термолабиальная система 11 белков сыворотки, составляющих 9

ведущих компонентов комплемента.

Большое число этих компонентов синтезируется в макрофагах. Стимулом для каскадной ак-

тивации комплемента являются иммуноглобулины (антитела) в комплексе с антигеном. Имеется

два пути активации комплемента: быстрый - классический и более медленный - альтернативный.

Основной, классический путь запускается всегда комплексом антиген-антитело, т.е. является

полностью специфическим для данного антигенного стимула. Активация начинается в результате

присоединения комплекса АГ-АТ к белкам С1-компонента комплемента с образованием фермен-

та С1- эстеразы. Далее активация идет в последовательности С4-С2-СЗ-С5-С6-С7-С8-С9.

Меньшая часть комплемента в организме запускается по альтернативному пути антигенными

продуктами и агрегированными иммуноглобулинами, которые реагируют с пропердином, активи-

рующим факторы D (аналог С1) и В (аналог С2), включающие в реакцию, в свою очередь, СЗ-

компонент комплемента. Остальные этапы аналогичны классическому пути активации компле-

мента. Таким образом, этот путь активации также контролируется специфическими антителами,

но может идти и без них. Необходимо заметить, что в особых условиях пробирочных опытов ак-

тивация комплемента может осуществляться самыми разнообразными продуктами биохимиче-

ской цепи метаболизма организма, в том числе фибринолитической, калликреин-кининовой,

свертывающей системой, С-реактивным белком и т.д.

По-видимому, неспецифический путь активации комплемента важен при уничтожении фаго-

цитами стареющих или поврежденных клеток организма, когда атака начинается с неспецифиче-

ской сорбции иммуноглобулинов и комплемента на поврежденной клеточной мембране.

Активированная система комплемента представляет собой комплекс со свойствами протеаз,

эстераз и других ферментов. Этот ферментный комплекс может активно включаться в сверты-

вающую систему крови, он определяет разрушение белков и других непереваренных продуктов

питания, в том числе с ан-тигенными свойствами. Но наиболее важной функцией комплемента

является усиление иммунных реакций организма. В комплексе с антителами комплемент может

связываться с антигеном, он может убивать и лизировать клетки и, что особенно важно, активи-

ровать фактически всe виды ИКК, усиливать их хемотаксис к очагу воспаления и уничтожение

ими чужеродных клеток. Как активация собственной системы, так и проявление эффекторных

функций возможны без участия не только специфических антител, но и общих иммуноглобу-

линов, однако при участии специфических антител процесс идет значительно интенсивнее, он

имеет специфическую окраску своего действия. В реальных условиях организма человека спе-

цифический путь актива-ции и эффекторного действия комплемента является превалирующим.

Подробнее о комплементе см. в кн. „Клиническая иммунология", 1986.

Среди факторов неспецифической резистентности важная роль принадлежит про-

пер-дину - белку с молекулярной массой 230000, который, как полагают, является нор-

мальным антителом. Важнейшая роль пропердина состоит в активации комплемента по

альтернативному пути. В комплексе с другими гуморальными факторами пропердин

обладает бактерицидной, гемолитической, вируснейтрализующей активностью.

Лизоцим представляет собой термостабильный фермент с молекулярной массой

14600. Он содержится в слезах, слизи носа, слюне, сыворотке крови. Продуцируется

макрофагами и клетками эпителия крипт слизистых оболочек (клетками Панета). Обла-

дает бактерицидной активностью в отношении грамположительных бактерий (стафило-

кокков, стрептококков) и в меньшей степени в отношении грамотрицательных бактерий.

Взаимодействуя с антителами и комплементом, лизоцим может вызывать лизис бакте-

рий, устойчивых к другим воздействиям.

Цитокины - это полипептидные молекулы, синтезируемые иммунокомпетентными

и другими клетками организма, в основном активированными. Часто их делят на лим-

фокины и монокины, но это деление условно, поскольку большинство из них продуци-

руется и воспринимается одновременно клетками нескольких типов, а не только лим-

фоцитарного или моноцитарного ряда. Цитокины имеют важное значение в регуляции

иммунных процессов, с их помощью клетки “переговариваются” друг с другом. Поэтому

их часто называют медиаторами иммунных реакций, или коммуникативными соедине-

ниями. К ним относятся интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующий и другие

факторы.

Интерлейкинами с присвоением порядковых номеров принято называть те цито-

кины, у которых расшифрована аминокислотная последовательность - сейчас их уже

более десятка (ИЛ 1, ИЛ 2, ИЛ 3 и т.д. ). Остальные цитокины пока сохраняют триви-

альные названия, обычно соответствующие их биологическим свойствам. Наиболее

изучены ИЛ 1 и ИЛ 2. ИЛ 1 (лимфоцитактивирующий фактор, эндогенный пироген)

продуцируется активированными макрофагами, а кроме того - В-лимфоцитами, боль-

шими гранулярными лимфоцитами, эпителиальными клетками , кератиноцитами и др.

Играют важную роль в воспалении, активируют иммунокомпетентные клетки. ИЛ 2 син-

тезируется в основном Т-лимфоцитами, активированными ИЛ 1, участвует в воспали-

тельных реакциях.

Интерфероны - это группа термостабильных белков с молекулярной массой около

100000 обладающих в основном неспецифической противовирусной активностью. Про-

дуцируются лейкоцитами, активированными вирусами, бактериями или веществами

(полисахаридами, белками и др.), называемыми интерфероногенами. Интерферон при-

нимает участие в регуляции иммунного ответа.

С-реактивный белок и другие белки острой фазы появляются в крови при острых

воспалительных заболеваниях разнообразной этиологии. С-реактивный белок имеет

молекулярную массу около 120000 и включает 5-6 полипептидных субъединиц. Он уси-

ливает подвижность лейкоцитов, связывается с Т-лимфоцитами, влияя на их функцио-

нальную активность, способен инициировать реакции преципитации, агглютинации, фа-

гоцитоза, связывания комплемента

Подробнее о неспецифических гуморальных факторах, участвующих в иммунологи-

ческих реакциях см.: (Михайлова, Михеева, 1974; Сохин, 1984).

1.1.3. МЕСТО ОБРАЗОВАНИЯ И ТРАНСПОРТ

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК

ИКК можно обнаружить практически во всех участках организма, однако сконцен-

трированы они преимущественно в местах своего образования - кроветворных, пер-

вичных и вторичных лимфоидных органах. Они постоянно рециркулируют между эти-

ми органами в крово- и лимфотоке или транспортируются к месту внедрения чужерод-

ного. В дальнейшем будет описана динамика образования ИКК в ответ на антигенный

стимул (внедрение в организм чужеродного) и динамика транспорта в кровотоке этих

клеток. Здесь же мы остановимся на основных кроветворных и лимфоидных органах в

свете образования в них ИКК.

Первичным местом образования всех ИКК является орган кроветворения -

костный мозг, в очагах кроветворения которого образуются и проходят полный цикл

дифференцировки моноциты и все гранулоциты (а также эритроциты и тромбоциты), в

них начинается дифференцировка лимфоцитов.

Лейкоциты всех типов происходят от единой костномозговой полипотентной стволовой кро-

ветворной клетки, популяция которой является самоподдерживающейся. Направление диффе-

ренцировки стволовых клеток определяется специфическим микроокружением их в очагах кост-

номозгового кроветворения и продукцией специфических индукторов диффсренцировки (Фри-

денштейн, Лурия, 1980). Разные очаги костномозгового кроветворения имеют строго одинаковый

качественный состав и объем всех пулов стволовых клеток (начиная с полипотентной стволовой

клетки и кончая более дифференцированными стволовыми клетками разных типов) благодаря их

постоянной рециркуляции между этими очагами через кровоток. Объем пулов стволовых клеток

крайне мал (1-4 стволовые клетки на 106 клеток костного мозга), а рециркулирует, как полагают,

лишь 0,1 % из них. Поэтому количество этих клеток в кровотоке ничтожно мало и обнаружить их

прямыми методами (например, в мазке) практически невозможно.

Если В-лимфоциты весь цикл дифференцировки до зрелых В-клеток прохо-

дят в костном мозге, то Т-лимфоциты на стадии пре-Т-лимфоцитов мигрируют из

него по кровотоку в первичный лимфоидный орган - тимус, в котором заканчива-

ется их дифференцировка с образованием всех клеточных форм зрелых Т-

клеток.

По-видимому, при дифференцировке Т-клеток в тимусе и В-лимфоцитов в костном мозге

происходит не только антигеннезависимая стадия их созревания, но и осуществляется элимина-

ция большинства клонов лимфоцитов, имеющих детерминанты к антигенам собственного орга-

низма, в результате контакта со стромальными и макрофагальными элементами, экспрессирую-

щими эти антигены на своей поверхности. Таким способом контролируется основной механизм

толерантности к клеточным антигенам своего организма. Вторая ступень образования толерант-

ности к собственным антигенам осуществляется во вторичных лимфоидных органах путем по-

давления клонов лимфоцитов, специфичных к антигенам организма, за счет подачи избыточного

количества этих антигенов, пролиферации клеток под их воздействием и усиленной работы кле-

ток-супрессоров.

После созревания ИКК выходят в кровоток, по которому моноциты и грану-

лоциты мигрируют в ткани, а лимфоциты направляются во вторичные лимфоид-

ные органы, где происходит антигензависимая фаза их дифференцировки.

Гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) после созревания в костном мозге несут

только эффекторную функцию, после однократного выполнения которой гибнут. Моноциты после

созревания в костном мозге оседают в тканях, где образовавшиеся из них тканевые макрофаги

также выполняют преимущественно эффекторную функцию, но в процессе более длинного пе-

риода жизнедеятельности многократно; кроме того, при определенных условиях они способны к

размножению. В отличие от всех этих клеток лимфоциты после созревания их в костном мозге

(В-клетки) или тимусе (Т-клетки) поступают во вторичные лимфоидные органы, где основной их

функцией является размножение в ответ на антигенный стимул с появлением специфических

эффекторных клеток и клеток памяти.

Вторичные лимфоидные органы разбросаны по всему организму; их регионар-

ное расположение связано с обслуживанием всех органов, тканей и участков поверхно-

сти организма. К вторичным лимфоидным органам относятся селезенка, лимфатиче-

ские узлы, органные скопления лимфоидной ткани у слизистых оболочек - аппендикс,

пейеровы бляшки, миндалины и другие образования глоточного лимфоидного кольца,

солитарные лимфоидные фолликулы стенок кишечника и влагалища, а также диффуз-

ные скопления лимфоидных клеток в субэпителиальных пространствах всех слизистых

оболочек организма и новообразованные очаги лимфоидной ткани в грануляционной

ткани вокруг хронических очагов воспаления.

Во вторичных лимфоидных органах Т- и В-лимфоциты впервые контактируют с чужеродны-

ми для организма антигенами. Такой контакт осуществляется преимущественно в лимфоидной

ткани, регионарной к месту поступления антигена. После контакта происходит размножение кло-

нов Т- и В-клеток, специфичных к данному антигену, и дифференцировка большей части клеток

этих клонов в конечные эф-фекторные короткоживущие клетки (Т-эффекторы из Т-лимфоцитов и

плазматические клетки из В-лимфоцитов). Часть Т- и В-лимфоцитов этих специфических к анти-

гену клонов размножается, не переходя в короткоживущие эффекторные клоны (клетки иммуно-

логической памяти). Эти клетки частично мигрируют в другие вторичные лимфоидные органы, в

результате чего и в них появляется повышенный уровень лимфоцитов, специфичных к антигену,

атаке которого организм подвергся хотя бы раз. Этим создается иммунологическая память на ан-

тиген во всей иммунной системе.

Постоянная рециркуляция лимфоцитов в кровотоке приводит к единству и определенному

постоянству клеточного состава вторичной лимфоидной ткани организма в его нормальном, спо-

койном состоянии. Однако при внедрении в организм чужеродного основные изменения происхо-

дят в лимфоидных органах, регионарных к месту внедрения и дальнейшего распространения чу-

жеродного.

Основным типом клеток, присутствующих во всех вторичных лимфоидных органах,

являются лимфоциты. Каждый вторичный лимфоидный орган в спокойном состоянии

имеет строго характерный размер и клеточный состав, чем отличается от органов кро-

ветворения (очагов костномозгового кроветворения) и первичных лимфоидных органов

(тимуса), где имеется не только стабильный, но и однотипный состав клеток.

Так, в селезенке и пейеровых бляшках кишечника преобладают лимфоциты, ответственные

за развитие гуморального иммунитета (В-лимфоциты), в то время как в периферических лимфо-

узлах, регионарных к кожным покровам, большинство составляют Т-лимфоциты (в основном их

регуляторные и цитотоксические субпопуляции). Еще сильнее выражены различия в локализации

популяций эффекторных клеток. Так, lgA-секретирующие плазматические клетки располагаются в

основном в солитарных лимфоидных образованиях и диффузных скоплениях лимфоидной ткани

слизистых оболочек. Клетки, продуцирующие lgE - в лимфо-узлах, регионарных к слизистым обо-

лочкам и коже; клетки, секретирующис lgG и lgM - в селезенке и лимфоузлах, регионарных к

внутренним органам.

Эти различия обеспечивают преимущественный тип ответа на чужеродное, наиболее эф-

фективный в данном регионе организма. К примеру, для борьбы с чужеродным на поверхности

слизистых оболочек наи-более важно образование антител именно класса lgA, поскольку секре-

торная форма lgA наиболее резис-тентна к ферментам, расщепляющим белки. Другим примером

может служить нелимфоидный орган - печень, в которой по ходу сосудов оседают макрофаги

(купферовские клетки), способные лишь к захвату и разрушению высокомолекулярных продуктов,

не расщепленных пищеварительными ферментами, но не к запуску каскада иммунных механиз-

мов, характерных для очага воспаления.

Поступление лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфоидные органы жестко контроли-

руется. Существенная часть зрелых Т- и В-лимфоцитов постоянно циркулирует в кровотоке меж-

ду лимфоидными органами (так называемые рециркулирующие лимфоциты). Они попадают в

кровоток из лимфоузлов по отводящим лимфоидным сосудам (а в лимфоузлы - из посткапилляр-

ных венул кровеносных сосудов). Другая часть лимфоцитов постоянно находится в ткани лимфо-

идных органов (так называемый нециркулирующий пул лимфоцитов). Среди рециркулирующих

лимфоцитов большей скоростью циркуляции обладают Т-лим-фоциты и клетки иммунологиче-

ской памяти обоих типов.

Лимфоциты, циркулирующие в крови, специфически связываются со стенкой специализи-

рованных сосудов, расположенных в лимфоидных органах - посткапиллярных высокоэндотели-

альных венул (ВЭВ) и далее мигрируют через эти эндотелиальные клетки в лимфоидную ткань.

Такое специфическое связывание происходит благодаря наличию на поверхности эндотелиаль-

ных клеток определенных молекул и соответ-ствующих им рецепторов на Т- и В-лимфоцитах.

Этот механизм обеспечивает избирательное накопление в лимфоузлах и других вторичных лим-

фоидных органах лимфоцитов определенных популяций. Так, в пейеровых бляшках содержится

около70 % В-лимфоцитов и 10-20 % Т-лимфоцитов, в то время как в периферических лимфоуз-

лах, напротив, около 70% Т- и 20% В-клеток. Многие Т- и В-лимфо-циты, активированные антиге-

ном, покидая место, где они были активированы, после циркуляции в кровотоке возвращаются в

те же или близкие им лимфоидные органы. Это явление лежит в основе местного иммунитета

органов и тканей.

Лимфатический узел состоит из корковой зоны, в которой располагаются фолликулы,

проходящие разные фазы своей активации, и мякотных шнуров. В каждом участке лимфоузла

(как и других лимфоидных органов) преобладает определенный тип лимфоцитов. T-лимфоциты

располагаются в диффузной корковой зоне лимфоузла (или в периартериальных лимфатических

муфт селезенки). В-клетки частично располагаются в фолликулах корковой зоны (здесь они ак-

тивно размножаются), частично - на границе между корковой зоной и мякотными шнурами (эти

лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, которые затем плотно заполняют мя-

котные шнуры). Во всех областях лимфоузла имеется небольшое, но постоянное "засорение" по-

пуляций Т- и В-лимфоцитов друг другом. По-видимому, эти клетки осуществляют регулирующее

воздействие на основную популяцию лимфоцитов, находящуюся в данной области.

Наконец, остановимся на кровотоке, поскольку кровь - основной источник получе-

ния прямых данных о компонентах иммунной системы в клинике. Кровоток - это ос-

новная маги-страль транспорта и рециркуляции иммунных компонентов, в част-

ности ИКК. Моноциты и гранулоциты, находящиеся в крови, представляют собой клет-

ки, направляющиеся из органа кроветворения в органы, ткани, к месту вторжения чуже-

родного; по сути, эти клетки еще не имели контактов с чужеродным, не реализовали

свою функцию. Лимфоциты мигрируют из костного мозга по кровяному руслу в тимус и

вторичные лимфоидные органы, кроме того, рециркулируют между вторичными лифо-

идными органами или направляются к месту вторжения чужеродного. Эти клетки весь-

ма гетерогенны: они могут быть разной степени зрелости, до и после контакта с чуже-

родным (короткоживущие эффекторы или долгоживущие клетки иммунологической па-

мяти). В целом необходимо четко помнить, что в крови в основном не происхо-дит ни-

каких иммунологических реакций; кровоток лишь доставляет клетки к месту их функ-

ционирования.

Подробнее см.: (Иммунология, 1987).

1.1.4. СПЕЦИФИЧЕСКОЕ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЕ

В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ

В иммунной системе организма человека присутствуют и активно работают все

компоненты защиты, возникшие на разных этапах эволюции. Все свои эффекторные

свойства иммунная система воплощает при помощи клеточных элементов, в основном

ИКК (клеточный

иммунитет) или химических продуктов метаболизма преимущественно этих же клеток

(гу-моральный иммунитет). Чем более филогенетически поздними являются указанные

факторы иммунитета, тем более тонкими и специфичными являются механизмы их

действия.

Наиболее филогенетически старым элементом клеточного иммунитета является фагоцити-

рующая клетка, представленная у человека моноцитами (макрофагами разных типов) и нейтро-

филами. Сами по себе макрофаги и нейтрофилы не обладают специфичностью своей фагоци-

тарной активности. Однако реально их действие в организме практически всегда прямо или кос-

венно направляется высокоспецифическими клеточными и гуморальными факторами иммуните-

та. Так, специфические антитела, присоединяясь к Fc-рецепторам макрофага или в комплексе с

чужеродными антигенами, активируют и специфически направляют действия фагоцитов (специ-

фическая опсонизация).

Более эволюционно поздним проявлением клеточного иммунитета является одна из субпо-

пуляций лимфоцитов - естественные (нормальные) киллеры. Эти клетки также не обладают вы-

сокой специфичностью, они имеют цитотоксическое действие на все чужеродные клетки.

Наиболее высокоспецифическим действием в отношении чужеродных клеток обладают Т- и

В-лимфоциты, возникшие на наиболее позднем этапе эволюции. Однако и здесь следует отме-

тить, что специфичностью (эффекториого действия, как Т-лимфоциты, или способностью к син-

тезу антител, как В-клетки) обладают не все, а лишь меньшая часть образующихся клеток ука-

занного типа, во всяком случае, в отношении того чужеродного антигена, в ответ на внедрение

которого они возникли.

Базофилы и эозинофилы, участвующие вместе с другими клеточными и гуморальными фак-

торами в организации местного очага воспаления, появились на том этапе эволюции, когда воз-

никло разделение на специализированные органы. Они определили появление воспалительного

процесса и очага воспаления с границами локализации и максимальной концентрацией защитных

факторов в ответ на чужеродное.

Хотя все факторы защиты, действующие в организме,разнообразны как по

своим свойствам, так и по специфичности, все они действуют коллективно, как

единое целое. При этом в данной кооперации даже полностью неспецифические

факторы приобретают черты высокой специфичности.

В условиях высшего организма специфические фаторы иммунной системы, соеди-

няясь с неспецифическими, по сути, превращают их в комплексы, специфически реаги-

рующие на чужеродное. Количественно неспецифических факторов клеточной и гумо-

ральной природы в организме существенно больше, чем специфических. Например,

содержание в крови лимфоцитов обычно в 1,5-2 раза ниже, чем остальных ИКК, причем

лишь небольшая часть всех лимфоцитов представляет клетки, специфически реаги-

рующие на чужеродный антиген. Даже при наиболее интенсивном (вторичном) иммун-

ном ответе, т.е. с включенной иммунологической памятью, специфичностью к данному

антигену обладают не более трети всех образовавшихся в это время антител.

В процессе эволюции происходило образование все более сложных форм жизни, но они не

заменяли собой предыдущие, а развивались на их основе. Так, мы вполне можем представить

себе жизнь на Земле, состоящую из одних микробов, но мы не можем представить сегодня жизни

самого сложного организма - млекопитающего без окружения низших организмов, таких, как

микробы (Гробстайн, 1968). Точно так же на примере простейших мы можем представить себе

иммунную систему, состоящую из одних лишь фагоцитирующих клеток, но не можем представить

успешной защиты организма человека с помощью одних лишь специфически реагирующих на

чужеродное Т- и В-лимфоцитов. Это представление лишь в небольшой степени исходит из того,

что для начала специфической реакции Т- и В-лимфоцитов антиген должен быть существенно

переработан макрофагами и передан ими с определенными стимуляторами Т- и В-лимфоцитам.

Главное в том, что ни одна из главных функций иммунной системы не может быть выполнена без

кооперации специфических и неспецифических факторов. Так, нейтрализация микробного токси-

на антитоксическими веществами приводит к образованию комплекса антиген - антитело, кото-

рый без его быстрого метаболизма макрофагами может вызвать патологические реакции либо

распасться с появлением токсических свойств.

Клеток, обладающих специфичностью к данному антигену, обычно бывает очень мало. Для

усиления специфической реакции эти специфические клетки индуцируют себе подобные интакт-

ные клетки или выделяют вещества, вовлекающие в реакцию ИКК других типов. Так, показано,

что очень небольшое количество лимфоцитов, специфически реагирующих на данный антиген

(добавление к неимунным лимфоцитам всего 0,5% суспензии лимфоцитов от иммунного живот-

ного), в совокупности с неиммунными лимфоцитами приводило к оптимальной выработке факто-

ра торможения миграции макрофагов (David еt аl., 1964). Иными словами, малое количество спе-

цифически реагирующих на данный антиген лимфоцитов активировало продукцию фактора тор-

можения миграции макрофагов большим количеством неспецифичес-ких лимфоцитов. Данная

инициация продукции этого фактора специфическими лимфоцитами указывает также на прида-

ние фагоцитозу сугубо специфического направленного действия, поскольку специфические клет-

ки приходят к месту внедрения чужеродного раньше фагоцитирующих элементов, в результате

активации вырабатывают факторы, усиливающие хемотаксическое действие продуктов жизне-

деятельности чужеродных микроорганизмов, привлекающие макрофаги к месту патологического

очага и способствующие уничтожению чужеродной мишени. Другим примером может служить

процесс отторжения трансплантата: вал лимфоцитов, образующийся вокруг него, состоит пре-

имущественно из неспецифических к данному трансплантату лимфоцитов, активированных не-

многими клетками, обладающими специфичностью.

В целостном организме позвоночных в результате мощной кооперации всех факторов не-

специфические компоненты фактически приобретают высокую степень специфичности - этим они

отличаются от аналогичных неспецифических факторов организмов, находящихся на более низ-

ких этапах эволюции. Например, макрофаг за счет опсонизации объекта фагоцитоза специфиче-

скими антителами приобретает специфичность функции. Специфический лимфоцит продуцирует

в своем микроокружении армирующий фактор, усиливающий активность соседствующего макро-

фага. Это относится и к клеточным покровам тела, которые, по сути, являются местными неспе-

цифическими факторами. Эпителиальная клетка продуцирует белковую молекулу (секреторный

компонент), которая, соединяясь с двумя молекулами lgA, придает данному иммуноглобулину по-

вышенную устойчивость к воздействию протеолитических ферментов. Такое взаимодействие

происходит на поверхности эпителиальной клетки, и большая часть полученных молекул секре-

торного lgA фиксируется на ее поверхности. В связи с этим эпителиальная клетка приобретает

мощный специфический рецептор к определенноцу антигену и выполняет роль не только меха-

нического препятствия на пути микроба, но и специфически сорбирует на своей поверхности со-

ответствующие микробы и удаляет их в процессе десквамации эпителия.

Таким образом, несмотря на всю сложность взаимодействия специфического и

неспецифического в иммунном процессе, можно сделать заключение о том, что конеч-

ный результат уничтожения чужеродного достигается совместными действиями

самых разных факторов, причем в развитии иммунного процесса специфические

факторы выполняют роль инициаторов, включающих далее мощные силы не-

слецифики.

1.2. ФИЗИОЛОГИЯ ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ

КЛЕТОК - ЛЕЙКОЦИТОВ

Все лейкоциты происходят из единой мультипотентной стволовой крове-

творной клетки (рис. 1).

Популяция стволовых кроветворных клеток является самоподдерживающейся и

имеет постоянный уровень за счет жесткого самоконтроля. Часть этих клеток постоянно

рециркулирует через кровяное русло между различными очагами кроветворения в ко-

стной ткани. Из муль-

типотентной стволовой клетки образуются продифференцированные пулы стволовых

клеток, от которых берут начало лимфоидный, моноцитарный, гранулоцитарный, эрит-

роцитарный и тромбоцитарный ростки клеток. Пулы этих предшественников также об-

ладают высокой степенью самоподдержания и регуляцией постоянства объема. По-

видимому, они также могут циркулировать через кровь от одного очага кроветворения к

другому. Идентификация этих клеток и анализ их физиологической активности в на-

стоящее время затруднены даже в экспериментальных работах.

В крови человека содержится в среднем 4-7 тыс. лейкоцитов (клеток белой кро-

ви)

в 1 мм3. На один лейкоцит приходится приблизительно 1 тыс. эритроцитов.

Морфологически различают пять типов лейкоцитов: лимфоциты,

моноциты, нейтрофилы, эозинофилы и базофилы.

Лимфоциты и моноциты имеют незернистую цитоплазму (хотя сейчас известно,

что они все-таки содержат небольшое количество гранул), поэтому их называют незер-

нистыми лейкоцитами (агранулоцитами). Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы со-

держат цитоплазматические гранулы, которые окрашиваются разными красителями

(соответственно нейтральными, кислыми или основными), поэтому их называют зерни-

стыми лейкоцитами, или гранулоцитами.

СКК

СКЛ

СМК

ССК

пре-Т

пре-В

пре-Г/М

пре-Тр

пре-Эр

клетки соедини-

тельной ткани,

пре-М

пре-Гр пре-Туч

кости и хряща

пре-Б/Э

Т-лимфоциты

Моноциты Базофилы Нейтрофилы

Тромбоциты

В-лимфоциты Эозинофилы

Тучные клетки

Эритро-

циты

Рис. 1. Схема дифференцировки стволовой кроветворной клетки ( Воробьев, Чертков, 1973)

СКК - полипотентнаи стволовая кроветворная клетка; СКЛ - стволовая коммитированная лимфо-

идная клетка; СМК - стволовая коммитированная миелоидная клетка; ССК - стволовая коммити-

рованная стромальная клетка; пре-Т - стволовая коммитированная предшественница Т-

лимфоцитов; пре-В - стволовая коммитированная предшественница В-лимфоцитов, пре-Г/М -

стволовая коммитированная предшественница гранулоцитов и моноцитов; пре-Б/Э - стволовая

коммитированная предшественница базофилов и эозинофилов; пре-Гр - стволовая коммитиро-

ванная предшественница гранулоцитов: про-Туч - стволовая коммитированная предшественница

тучных клеток; пре-Тр - стволовая коммитированная предшественница тромбоцитов: пре-Эр -

стволовая коммитированная предшественница эритроцитов; пре-М - стволовая коммитированная

предшественница моноцитов

Лейкоциты обладают подвижностью, что обеспечивает их проникновение через

стенки кровеносных сосудов и эпителий; этому способствует имеющийся в них сократи-

тельный аппарат и свойство образовывать псевдоподии (узкие выросты цитоплазмы).

Они имеют на своей поверхности большое количество рецепторов и антигенов. Боль-

шинство из них являются общими для всех этих клеток или их групп (что, вероятно,

обусловливает их кооперацию в иммунных реакциях). Меньшая часть поверхностных

маркеров характерна для клеток определенных субпопуляций и связана, по-видимому,

с выполнением клетками тех или иных функций. Эти ре-

цепторы и антигены имеют важнейшее значение, поскольку с их помощью можно иден-

тифицировать клетки разных субпопуляций. В этой главе мы остановимся на тех из них,

функциональное значение которых хорошо изучено.

Рецепторы и антигены, имеющиеся на поверхности клеток, находятся не в фиксированном

положении, а в подвижном, "плавающем", причем достаточно быстро сбрасываются (через 2-12

ч). Подвижность рецепторов дает возможность концентрироваться им на одном участке мембра-

ны (эффект шапочки), что способствует усилению контактов клеток между собой. Быстрое сбра-

сывание рецепторов и антигенов

подразумевает их постоянное новообразование в клетке. В связи с этим и под влиянием различ-

ных внешних и внутренних факторов уровень рецепторов и антигенов на поверхности индивиду-

альных клеток резко колеблется, вплоть до полного исчезновения. По-видимому, именно из-за

этого рецепторы выявляются обычно далеко не на всех клетках и достаточно непостоянно.

В отличие от эритроцитов и тромбоцитов, лейкоциты в русле крови не выпол-

няют никаких функций, кровоток служит лишь для их транспорта: функционируют

лейкоциты в органах и тканях, куда они мигрируют. В кровотоке находится ни-

чтожная часть всех лейкоцитов организма (не более 1-2%).

Клетки каждой популяции и субпопуляции лейкоцитов, циркулирующие в кровото-

ке, неравноценны и различаются по функциональной активности. Эти различия опре-

деляются каскадом общих регуляторных воздействий целостной иммунной системы,

суммирующей свое действие в костном мозге (в виде микроокружения) и сосудистом

русле, обусловленным наличием и течением патологического процесса в организме.

Количества и функциональная активность лейкоцитов всех популяций у каждого ин-

дивида зависят от многих факторов и варьируют в соответствии с биологическими рит-

мами и воздействием разнообразных нагрузочных факторов.

Выполняя свои эффекторные функции, все ИКК организма действуют комплекс-

но, коллективно. Фактически каждая популяция и субпопуляция лейкоцитов выполняют

регуляторные функции в отношении иммунных реакций ИКК других типов. Отличие за-

ключается лишь в том, что для клеток одних популяций и субпопуляций эта регулятор-

ная роль является основной, а для других - второстепенной, хотя при определенных

условиях она может выдвигаться и на первый план.

1.2.1. ЛИМФОЦИТЫ

Общая характеристика. Лимфоциты - это популяция ИКК, определяющая высо-

кую специфичность ответа иммунной системы на чужеродное. Содержание их в сред-

нем составляет 1-4х109 клеток в 1 л крови. Имеются два основных типа лимфоцитов,

обладающих различным гистогенезом и конечной эффекторной функцией: Т-

лимфоциты, обеспечивающие клеточный иммунитет, и В-лимфоциты, ответственные за

антителообразование. Принципиально отличается от них особый тип лимфоцитов - ес-

тественные (нормальные) киллеры.

В отличие от всех остальных ИКК малые лимфоциты, циркулирующие в кровотоке,

способны к интенсивной пролиферации и дифференцировке в ответ на антигенный

стимул. В кровотоке находится не более 1% всех лимфоцитов организма.

Лимфоциты, циркулирующие с кровью, являются в основном зрелыми клетками, диффе-

ренцированными на субпопуляции: Т-хелперы (помощники), Т-супрессоры, В-лимфоциты (пред-

шественники плазматических клеток) и др. Они могут выполнять целый ряд эффекторных функ-

ций. Однако наиболее важно то, что в ответ на антигенное раздражение лимфоциты могут, осе-

дая в лимфоидной ткани, активно размножаться и дифференцироваться в конечные эффектор-

ные клетки (в плазматические клетки из В-лимфоцитов и цитотоксическне - из Т-лимфоцитов).

Количество таких образованных специфически реагирующих на антиген клеток на несколько по-

рядков превышает число первоначально имевшихся клеток специфического к данному антигену

клона, имевшихся в организме до его поступления, что определяет мощный специфический ответ

иммунной системы организма. Все конечные клетки-эффекторы имеют короткий жизненный цикл.

Морфология. Морфологически лимфоциты периферической крови в основном

однотип-

ны. По размеру их подразделяют на малые, средние и большие.

В процессе деления и дифференцировки в ответ на антигенный стимул лимфоцит

морфлогически проходит стадии лимфобласта, большого, среднего и малого лимфоци-

та (в случае В-лимфоцита - стадии лимфобласта, юной и зрелой плазматической клет-

ки). В периферической крови встречаются обычно малые и редко - средние лимфоциты

(их количество при септическом процессе возрастает).

Малые лимфоциты - это округлые клетки диаметром 5-8 мкм с высоким ядерно-

цитоплазматическим отношением. Они имеют круглое или овальное ядро с плотно агрегирован-

ным хроматином и обычно узкий ободок цитоплазмы без отчетливых гранул.

Большие и средние лимфоциты - это округлые клетки диаметром соответственно 12-15 и 8-

12 мкм. Их ядра напоминают ядра малых лимфоцитов, но имеют менее плотный хроматин и бо-

лее выраженные ядрышки. Ободок цитоплазмы у них несколько шире, чем у малых лимфоцитов.

В крови могут встречаться лимфоциты, имеющие разный объем цитоплазмы и размеры яд-

ра. Не вызывает сомнения, что соотношение содержания в крови лимфоцитов разного размера

(так же, хак соотношение палочко- и сегментоядерных нейтрофилов) отражает состояние актива-

ции иммунной системы. В 20-З0-е годы делались интенсивные попытки использования градации

лимфоцитов по их размеру для клинических целей (Шиллинг, 1931), но их результаты не вошли в

практику, поскольку, во-первых, четкое определение размеров лимфоцитов визуально затрудни-

тельно, во-вторых, получаемая информация при использовании в клинике во многом дублирова-

ла информацию, которую давало определение аналогичного сдвига нейтрофилов. В последние

годы интерес к определению размеров лимфоцитов периферической крови был возрожден бла-

годаря работам В.И. Говалло и соавт. (1987). Конечно, надежды на специфическую информацию

этого показателя для диагностики злокачественного роста не оправдались. Однако вопрос о кли-

нической ценности определения размеров лимфоцитов как одного из показателей иммунограммы

для оценки общей реакции иммунной системы на чужеродное сегодня не может быть отброшен

без серьезной проверки, тем более что в настоящее время разработаны недорогие приборы, по-

зволяющие четко определять размер клеток.

Преобладающие в крови малые лимфоциты являются метаболитически инертными клетка-

ми с незначительными энергетическими затратами. Четких гистохимических критериев различия

лимфоцитов разных типов до настоящего времени не найдено, поскольку наборы ферментов и

других биологически активных веществ в клетках разных субпопуляций различаются несущест-

венно. Хотя в Т-лимфоцитах отмечено более высокое содержание кислой фосфатазы и β-

глюкуронидазы, а в В-клетках выше уровень гликогена, четкая идентификация этих клеток по

присутствию в них указанных веществ невозможна из-за больших колебаний их количества в

клетках других субпопуляций. Поэтому для идентификации лимфоцитов разных субпопуляций

используются физиологические методы, основанные на определении поверхностных маркеров

или функциональной активности клеток.

1.2.1.1. В-ЛИМФОЦИТЫ

Кинетика. В-лимфоциты образуются у взрослого человека в костном мозге, а в

эмбриогенезе - в эмбриональной печени. Формирование и дифференцировка первич-

ного пула зрелых В-лимфоцитов целиком происходит в костном мозге и не зависит от

присутствия антигена. Далее в периферической лимфоидной ткани пул зрелых В-

клеток поддерживается за счет деления под контролем антигенных стимулов. Все пулы

В-клеток разной степени дифференцированности постоянно рециркулируют в крови

между очагами костного мозга и лимфоидными органами. Поскольку зрелых лимфоци-

тов на много порядков больше, нежели их предшественников, то в периферической

крови среди В-клеток, составляющих 2-6% всех лейкоцитов, абсолютно подавляющее

большинство составляют зрелые В-лимфоциты

Пул стволовых В-клеток происходит из общего пула стволовых лимфоидных клеток (рис.

2). Морфологически клетки этого пула идентичны большому лимфоциту. Они имеют всего один

антигенный маркер, характерный для В-лимфоцитов.

Под влиянием микроокружения костного мозга происходит дифференцировка стволовой

В-клетки в пре-В-лимфоцит. Эта клетка отличается тем, что в ее цитоплазме начинается синтез

тяжелых цепей lgM, а через ряд делений - и легких цепей иммуноглобулинов. Параллельно этому

появляются молекулы иммуноглобулинов и на поверхности клеток. На этой стадии дифференци-

ровки, называемой стадией незрелой В-клетки, лимфоциты активно делятся, количество молекул

иммуноглобулинов на их поверхности увеличивается. На поздней стадии незрелой В-клетки экс-

прессируется значительное число рецепторов, характерных для зрелой В-клетки, хотя и в мень-

шем количестве, чем на зрелой.

Наименее зрелые В-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулы lgM. По мере их

созревания на

поверхности клетки наряду с увеличением количества основных рецепторов (к Fc-фрагментам

иммуногло

булинов и СЗ-компоненту комплемента) появляются lgD, а затем у части клеток происходит пере-

ключениена продукцию lgG, lgA или lgE (или одновременно молекул нескольких типов).

Цикл дифференцировки В-лимфоцитов в костном мозге составляет 4-5 сут. Зрелые В-

лимфоциты заселяют периферические лимфоидные органы и ткани. Именно здесь в селезенке,

лимфатических узлах, солитарных образованиях слизистых оболочек (пейеровых бляшках, ап-

пендиксе, миндалинах, диффузных скоплениях субэпителиальных лимфоидных элементов, гра-

нулемах в очагах хронического воспаления) происходит антигензависимый этап дифференциров-

ки В-лим-фоцитов.

Под влиянием антигена и при помощи Т-лимфоцитов и макрофагов (потомков моноцитов)

зрелая В-клетка, имеющая рецепторы к данному антигену, активируется и превращается в лим-

фобласт, который делится 4 раза и превращается в юную плазматическую клетку, превращаю-

щуюся после 4 делений в зрелую плазматическую клетку, гибнущую после 24-48 ч функциониро-

вания. Со второго деления в лимфобласте начинается синтез иммуноглобулинов, специфических

к данному антигену (антител). Интенсивность синтеза антител нарастает по мере дифференци-

ровки плазматических клеток в зрелые формы. Таким образом, из одной зрелой В-клетки-

предшественницы образуется более 400 клеток-продуцентов антител. Каждая генерация образо-

вавшихся клеток функционирует 4-5 дней. При первичном контакте с определенным антигеном

синтез иммуноглобулинов в новообразованном клоне начинается через трое суток, при повтор-

ном - к концу первых суток. В процессе борьбы организма с внедрившимся чужеродным агентом

подобные циклы дифференцировки происходят в лимфоидной ткани циклично и многократно,

вплоть до исчезновения чужеродного антигена.

СКК ( м~)

СКЛ ( м~)

Антиген -

независимая фаза

пре-В (м ~)

пре-ВК (м ~)

пре-µВК (м ~)

µВ незрелая

µВ зрелая

АГ 1

Лимфобласт (м4)

Большой лимфоцит (м2)

Антиген -

Средний лимфоцит (м1)

зависимая фаза

Малый лимфоцит (клетка памяти)

АГ 2

Лимфобласт (м5)

Юная плазматическая клетка (м3)

Зрелая плазматическая клетка (24-48 ч)

Рис. 2. Схема дифференцировки В-лимфоцитов

СКК - стволовая полипотентная кроветворная клетка, СКЛ - стволовая коммитирован-

ная лимфоидная клетка; АГ - антиген; м - митоз (в скобках указано количество митозов;

- - много), 24-48 ч - время жизни клетки

Параллельно с образованием под влиянием антигена плазматических клеток часть специфи-

ческих к данному антигену В-лимфоцитов, активируясь, превращается в лимфобласты, далее в

большие и малые лимфоциты, сохраняющие специфичность. Это так называемые клетки имму-

нологической памяти - долгоживущие (годы) лимфоциты, которые, рециркулируя в кровотоке, за-

селяют все периферические лимфоидные органы. Эти клетки способны более быстро активиро-

ваться антигеном данной специфичности, что и определяет большую скорость вторичного им-

мунного ответа. Поскольку у взрослого человека имелись многочисленные контакты с чужерод-

ными антигенами, то можно считать, что у него значительная часть В-лимфоцитов перифериче-

ской крови - это клетки памяти разной специфичности.

Подробнее см.: (Лебедев и др., 1971; Фриденштейн, Лурия, 1980; Иммунология, 1987).

Зрелый В-лимфоцит имеет на своей поверхности множество различных рецепто-

ров. Благодаря им он может взаимодействовать с антигеном, другими лимфоидными

клетками и различными веществами, стимулирующими активацию и дифференцировку

В-клеток.

Главными рецепторами клеточной мембраны В-лимфоцита являются специфические им-

муноглобулиновые детерминанты, с помощью которых клетка соединяется с определенным анти-

геном и стимулируется.

Активация В-клеток антигеном осуществляется при помощи стимулированного этим же ан-

тигеном специфического Т-лимфоцита (такая помощь Т-клеток обязательна при воздействии Т-

зависимых анти- генов и резко усиливает процесс активации при воздействии Т-независимых ан-

тигенов). Для узнавания В-лимфоцитом активированной Т-клетки служат Ia-антигены (HLA-DR-

антигены) на его поверхности. Помимо этого, на мембране В-лимфоцита имеются рецепторы не-

посредственно для специфических антигенов Т-лимфоцита, при помощи которых осуществляется

специфический контакт Т- и В-клеток. При контакте В-лимфоцитов с Т-хелперами последние пе-

редают им серию стимулирующих факторов; к каждому из этих факторов на поверхности В-

лимфоцитов имеется соответствующий рецептор (к фактору роста В-лимфоцитов, интерлейкину-

2, фактору дифференцировки В-клеток, антигенспецифическому хелперному фактору и т.д.).

Важнейшим рецептором В-лимфоцита является рецептор к Fc-фрагменту иммуноглобулинов

(Fc-ре-цептор), благодаря которому клетка связывает на своей поверхности молекулы иммуног-

лобулинов разной специфичности. По-видимому, способность присоединять иммуноглобулины

является важным свойством В-клетки, определяющим ее антителозависимую цитотоксичность,

которая проявляется только в том случае, если клетка специфически или неспецифически сор-

бировала на своей поверхности иммуноглобулины. Эффект антителозависимой клеточной цито-

токсичности требует наличия комплемента; в соответствии с этим на поверхности В-лимфоцита

имеется рецептор к СЗ-компоненту комплемента (СЗ-рецептор).

Образование В-лимфоцитов и их активация находятся под общей гормональной регуляцией

организма. В этом процессе важная роль принадлежит кортикостероидам, к которым на В-

лимфоцитах также имеются рецепторы.

В регуляции образования и функционирования В-лимфоцитов принимают участие многочис-

ленные гуморальные факторы разнообразной природы. Регулирующие факторы не только дозо-

зависимо влияют на конечный эффект; резкое количественное изменение того или иного фактора

зачастую может давать противоположный эффект [ например,кортизол в больших дозах подав-

ляет антителообразование, в малых - стимулирует (Бетц, 1961)].

Функциональная характеристика. Основной эффекторной функцией В-

лимфоцитов (точнее, плазматических клеток, в которые они дифференцируются) явля-

ется продукция антител. В ответ на антигенный стимул происходит новообразование

клона В-лимфоцитов, специфического к этому антигену, и их дифференцировка в плаз-

матические антителообразующие клетки. Происходит это преимущественно в лимфо-

идных органах, регионарных к месту внедрения в организм чужеродного. В разных ор-

ганах накапливаются клетки, продуцирующие иммуноглобулины разных классов. Так,

клетки, продуцирующие антитела классов М и G, находятся преимущественно в лим-

фоузлах и селезенке, а классов А и Е - в пейеровых бляшках и других лимфоидных об-

разованиях слизистых оболочек. Необходимо отметить, что контакт с любым антигеном

стимулирует образование иммуноглобулинов всех пяти классов, однако в результате

включения сложных регуляторных процессов в конкретных условиях начинают преоб-

ладать иммуноглобулины определенного класса.

В ответ на любое антигенное раздражение происходит стимуляция процессов пролиферации

и дифференцировки преимущественно клонов клеток, специфичных с вводимому антигену. Од-

нако параллельно всегда идет сопряженная активация клонов клеток, образующих антитела дру-

гой специфичности. Хотя активация каждого на этих клонов идет в очень малых объемах, в сум-

ме они дают обычно большую часть продуцируемых иммуноглобулинов. Это обусловливает по-

стоянное присутствие в организме небольших количеств "нормальных антител" фактически ко

всем существующим антигенам. В крови новорожденного также присутствуют нормальные анти-

тела, полученные им от матери.

По-видимому, наличие нормальных антител определяет первичное специфическое связыва-

ние чужеродных антигена или клеток. Этот процесс продолжается и усиливается и после появле-

ния большого количества антител в процессе развития иммунного ответа. Подобная специфиче-

ская опсонизация фактически инициирует и активирует эффекторные действия, осуществляе-

мые клетками, не имеющими детерминант, специфических к антигену, но имеющими Fc-

рецептор, при помощи которого они прикрепляются к чужеродным антигену или клетке, соеди-

ненным с молекулой антитела. Это относится к процессам фагоцитоза и киллинга нейтрофилами

и макрофагами, дегрануляции базофилов и тучных клеток, цитотоксичности неспецифических Т-,

В-лимфоцитов и естественных киллеров. Таким образом, все эти неспецифические эффекторные

процессы окрашиваются антителами в специфический к данному чужеродному агенту тон (даже в

ранние сроки внедрения в организм чужеродного).

Антитела наиболее эффективны для нейтрализации токсинов, продуцируемых чу-

жеродными клетками. Важную роль в этом процессе играет комплемент, активация ко-

торого определяется в основном комплексом антиген-антитело.

Необходимо четко представлять себе, что с помощью одних лишь антител, без включения

других факторов, нейтрализация токсина для организма не может быть эффективной. С

одной стороны, комплекс антиген-антитело неустойчив и может распадаться с повторным появ-

лением свойств токсина. С другой стороны, накопление комплексов антиген-антитело в организ-

ме ведет к возникновению тяжелых сосудистых и других патологий (см. подробнее: Холл, и др.,

1983). Поэтому образовавшийся комплекс антиген-антитело должен быть немедленно захвачен и

переварен фагоцитирующими клетками (для этой цели важны Fc-рецепторы этих клеток).

Другим направлением эффекторного действия антител является лизис клеток анти-

телами в комплексе с активированным комплементом.

Этот эффект четко показан в пробирочных опытах, но его реальная роль в целостном орга-

низме неясна. Во всяком случае, можно считать, что в очаге воспаления цитотоксический эффект

макрофагов, неспецифических Т- и В-лимфоцитов и естественных киллеров, опосредованный

антителами, прикрепленными к чужеродным клеткам, усиливается описанным выше механизмом

(по-видимому, для этого на всех перечисленных ИКК имеются рецепторы к компонентам компле-

мента).

Образование антител в количествах, превышающих необходимые для обеспечения

нормального течения воспалительного процесса, может привести к тяжелой патологии

(аллергические реакции). Поэтому в организме имеется жесткая система регуляции

(остановки) антителообразования после прекращения действия антигена.

Начавшееся антителообразование в плазматических клетках, образованных из В-

лимфоцитов, по принципу обратной связи тормозит выход в дифференцировку новых В-клеток.

Последние не выйдут в дифференцировку до тех пор, пока в данном лимфоузле не начнется ги-

бель антителопродуцирующих клеток, и лишь при условии, что в нем еще будет антигенный сти-

мул (т.е. продолжающаяся агрессия чужеродного). Данный механизм нейтрализации активации

В-клеток высокой концентрации антител в совокупности с коротким жизненным циклом плазмати-

ческой клетки осуществляет четкий контроль за ограничением синтеза антител до уровня, необ-

ходимого для эффективной борьбы с чужеродным. Таким способом иммунная система осуществ-

ляет принцип достаточности, в данном случае антител (Лебедев, и др., 1971).

Часть зрелых В-лимфоцитов способна оказывать супрессивное действие на функ-

ционирование Т-хелперов и цитотоксических Т-клеток, а через них на пролиферацию и

дифференцировку В-лимфоцитов. Другая часть В-клеток способна, напротив, стимули-

ровать эти субпопуляции. Вероятно, этот тип регуляции является добавочным, дубли-

рующим путь регуляции пролиферации и дифференцировки В-клеток при помощи анти-

тел (описанный выше) или при помощи Т-хелперов и Т-супрессоров (приведенный ни-

же).

Изучение всего реального комплекса процессов регуляции на уровне целостной

иммунной системы - дело будущих исследователей. Сейчас важно четко понимать, что

любой механизм регуляции в иммунной системе многократно повторяется и дуб-

лируется на разных уровнях, что является одним из основных принципов работы

иммунной системы. Вопрос о том, работают ли они все вместе или какие-либо из них

находятся в резерве, остается пока неисследованным.

Подробнее о В-лимфоцитах см.: (Иммунология, 1987).

1.2.1.2. Т-ЛИМФОЦИТЫ

Кинетика. Образование Т-лимфоцитов - процесс наиболее сложный и многосту-

пенчатый по сравнению с образованием ИКК других типов. Так же как у В-клеток, он

включает две фазы: антигеннезависимую и антигензависимую (рис. 3).

Антигеннезависимая фаза образования Т-клеток осуществляется последовательно

в двух органах: в костном мозге и в тимусе.

В очагах костномозгового кроветворения из пула полипотентных стволовых кроветворных

клеток образуется общий пул стволовых лимфоидных клеток. Из этого пула, в свою очередь, об-

разуется пул предшественников Т-клеток (пре-Т-клеток): у этих клеток появляется общий антиген,

характерный для всех T-лимфоцитов. Все эти пулы имеют неограниченную способность к само-

поддержанию и рециркулируют через кровоток между различными очагами костного мозга, чем

поддерживают эквивалентность пулов этих клеток во всех очагах кроветворения.

Пре-Т-клетки мигрируют из костного мозга в тимус, где происходит их окончательная диф-

ференцировка в зрелые Т-лимфоциты под влиянием гормонов, образуемых эпителиальными

клетками этого органа.

В тимусе происходит четкое разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции - Т-хелперы

(помощ- ники) и Т-супрессоры/цитотоксические клетки. Каждая из этих двух субпопуляций имеет

свои специфические антигенные поверхностные маркеры и несет принципиально различные эф-

фекторные функции. Время образования и число делений, происходящих на разных этапах со-

зревания этих клеток, пока не изучено, хотя известно, что на всех этапах дифференцировки они

активно делятся. В процессе созревания эти клетки контактируют с антигенами своего организма,

представленными на эпителиальных и макрофагальных клетках тимуса, в результате чего те

клоны, которые имеют рецепторы к антигенам своего организма, гибнут. Во всяком случае, в ти-

мусе обнаруживаются многочисленные обломки лимфоцитов, частично захваченых мак-

рофагами.

СКК

Костный

Антиген -

мозг

СКЛ

независи-

мая фаза

пре-Т

Тимус

Т-хелпер

Т-супрессор (киллер)

Лимфобласт (м3)

Вторичная

Большой лимфоцит (м2)

Большой лимфоцит

(м2)

Антиген-

лимфоидная

зависимая

ткань

Средний лимфоцит (м2)

Средний лимфоцит

(м2)

фаза

Малый лимфоцит

(80% короткоживущих (24 ч) и 20% длительно живущих

клеток)

Рис. 3. Схема дифференцировки T-лимфоцитов

СКК - стволовая полипотентная кроветворная клетка; СКЛ- стволовая коммитированная

лимфоидная клетка; пре-Т - предшественник Т-лимфоцитов; м- митоз (в скобках указа-

но количество митозов)

Созревшие Т-лимфоциты мигрируют из тимуса через кровоток во вторичные лим-

фоидные органы, где проходит антигензависимая фаза дифференцировки Т-клеток.

Здесь в ответ на антигенный стимул происходит активация и пролиферация Т-

лимфоцитов с преимущественным размножением клона клеток, имеющих рецепторы к

внедрившемуся антигену. Это приводит к резкому увеличению специфического клона Т-

лимфоцитов на 4-5 сут (первичный иммунный ответ) или на 3-4 сут (вторичный иммун-

ный ответ) после внедрения в организм чужеродного.

Специфические Т-клетки образуются из зрелых форм Т-лимфоцитов тимусного происхожде-

ния, проходя последовательно стадии лимфобласта (4 деления), большого (2 деления) и средне-

го (1 деление) лимфоцита и превращаясь, наконец, в малые лимфоциты - эффекторные клетки,

имеющие короткий (24 ч) жизненный цикл. Часть образующихся Т-лимфоцитов, имеющих ту же

специфичность к антигену и морфологически не отличающихся от эффекторных клеток, пред-

ставляет собой долгоживущие (месяцы и годы) клетки памяти,

способные более быстро реагировать пролиферацией на повторное введение этого же антигена.

Следует отметить, что из тимуса, а возможно, и из лимфоузлов выходит большое количество

Т-лимфоцитов, не окончательно дифференцированных в Т-хелперы и Т- супрессор-

ные/цитотоксические клетки. Во всяком случае, эти клетки постоянно присутствуют в крови в зна-

чительных количествах. При стимулирующем воздействии разных факторов, в том числе активи-

рованных Т-хелперов, они могут превращаться в Т-супрессорные /цитотоксические клетки. Такие

юные недодифференцированные клетки обычно выявляются в крови человека вместе с популя-

цией Т-хелперов по антигенам CD 4.

В периферической крови Т-лимфоциты составляют в среднем 10-30% всех лейко-

цитов. Клетки, циркулирующие в кровотоке, имеют различную степень активности (к

примеру, в составе Т-хелперов может содержаться от 5 до 90% клеток в активном

функциональном состоянии).

Функциональная характеристика. Т-лимфоциты выполняют в организме две ос-

новные функции: эффекторную и регуляторную.

Основной эффекторной функцией Т-лимфоцитов является специфическая цито-

токсичность в отношении чужеродных клеток, наиболее четко проявляющаяся при от-

торжении трансплантата, опухолевом росте, аутоиммунных процессах и вирусных за-

болеваниях, когда атакуются собственные клетки организма, зараженные вирусом.

Главная роль в цитотоксическом эффекте принадлежит цитотоксическим Т-

лимфоцитам (Т-лимфоцитам-киллерам), имеющим специфические рецепторы к антиге-

нам чужеродных (или дефектных своих) клеток.. В организме имеются долгоживушие Т-

киллеры, которые, по-видимому, используются на начальном этапе воспаления, до об-

разования в ответ на антигенный стимул большого количества короткоживущих эффек-

торных клеток, специфических к данному антигену и исчезающих вскоре после его

уничтожения.

Т-киллеры разрушают клетки-мишени без помощи антител или комплемента, при непосред-

ственном контакте с мишенью. Специфический рецептор Т-клетки входит в контакт с антигеном

клетки-мишени, что индуцирует выброс лимфоцитом серии окислительных ферментов, которые

приводят в конечном итоге к гибели и лизису клетки-мишени. Т-киллеры выделяют в окружающую

среду лимфотоксины, которые, по-видимому, также участвуют в этом процессе. В опытах in vitro

концентрат лимфотоксинов вызывал гибель клеток-мишеней, но в организме этот процесс в чис-

том виде кажется маловероятным.

Количество погибших клеток-мишеней обычно превышает число специфических T-

киллеров. Поэтому делается вывод о том, что одна Т-клетка может разрушить несколько мише-

ней. Не исключая такой возможности, отметим хотя бы частичную зависимость этого от свойства

Т-киллеров стимулировать и активировать к киллерному эффекту пришедшие к месту атаки

макрофаги, Т-киллеры, не имеющие рецепторов к данному антигену, и естественные киллеры. Из

Т-клеток даже выделен фактор, осуествляющий подобную активацию. Для активации клеток не-

обходима его достаточная концентрация, которая реально может быть достигнута лишь в микро-

окружении активированных специфических Т-клеток, что и имеет место в регионе воспалительно-

го очага. Поэтому клетки, сами не имеющие специфических рецепторов, но активированные спе-

цифическими Т-лимфоцитами, реально будут работать против чужеродного лишь в этом очаге.

Небольшая часть Т-лимфоцитов киллеров имеет на своей поверхности Fc-рецепторы. Не

имея специфических рецепторов к чужеродным клеткам, эти клетки, аналогично В-лимфоцитам и

макрофагам, выполняют роль специфических цитотоксических клеток опосредованно, через оп-

сонизацию клеток-мишеней антителами (антителозависимая клеточная цитотоксичность). Таким

образом, хотя главная эффекторная функция Т-лимфоцитов связана с клетками клона Т-

киллеров, специфического к антигенам чужеродных клеток, не вызывает сомнений, что в ее осу-

ществлении принимает участие также значительное число Т-клеток, не имеющих этой специфич-

ности, но контролируемых специфическими Т-лимфо-цитами и антителами.

Включение в эффекторную функцию большого количества зрелых лимфо-

цитов, имеющихся в организме, за счет малого числа клеток специфического

клона регулируется на нескольких уровнях. Важнейшую роль в этой регуляции

играют Т-лимфоциты.

Одной из важных регуляторных функций Т-лимфоцитов специфических клонов, ак-

тивированных антигеном, является способность вырабатывать различные биологиче-

ски активные вещества - факторы хемотаксиса и торможения миграции нейтрофилов и

макрофагов, фактор переноса, армирующий фактор и др.

Т-лимфоциты, появляясь в начале воспалительного процесса в очаге, помогают не только

максимально быстро привлечь сюда другие лейкоциты, но и остановить их в месте фор-

мирования очага. В начале ответа на чужеродное Т-лимфоцитов, специфически реагирующих

на антиген, крайне мало, особенно при первичной встрече организма с данным антигеном. Такое

число клеток не в состоянии выработать достаточное количество молекул факторов хемотаксиса

и торможения миграции. Однако его, по-видимому, вполне хватает для того, чтобы стимулиро-

вать большинство присутствующих здесь неспецифических Т-лимфоцитов к продукции ими в

месте формирования очага воспаления факторов привлечения и остановки лейкоцитов и вклю-

чения их в эффект киллинга чужеродных клеток. Для такой стимуляции специфические Т-клетки

вырабатывают лимфокин, который называют "фактором переноса". Вероятно, фактор переноса

имеет специфические рецепторы Т-клеток, которые, присоединяясь к мембране зрелого лимфо-

цита, индуцируют на нем данную специфичность. Именно эта особенность вовлечения в процесс

специфическими Т-лимфоцитами большого количества неспецифических зрелых Т-клеток и оп-

ределяет то, что уже с первых часов вторжения чужеродного из кровотока к очагу устремляется

большое число Т-лимфоцитов.

Т-лимфоциты-хелперы, активированные антигеном, выделяют "армирующий фактор", стиму-

лирующий фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов. По-видимому, для достижения

необходимой концентрации молекул этого фактора требуется значительное количество специ-

фических Т-хелперов, которые в организме реально могут скапливаться лишь в очаге воспале-

ния. С другой стороны, введение в организм Т-митогенов и других неспецифических стимулято-

ров (БЦЖ, левамизола, препаратов, тимуса и др.) вызывает тотальную активацию всех Т-клеток и

выброс ими этих факторов. В этом случае стимуляция макрофагов и нейтрофилов может, по-

видимому, происходить не только в очаге воспаления, но и во всем организме.

В индукции специфического иммунного ответа важнейшая регуляторная роль при-

надлежит непосредственно Т-клеткам, точнее, двум их регуляторным субпопуляциям -

Т-хелперам и Т-супрессорам.

Т-лимфоциты-хелперы способны стимулировать к пролиферации и дифферен-

цировке антителообразующие клетки в ответ на антигенный стимул. Ответ В-клеток на

Иммунология в клинической практике - часть 3