Биологическая химия - часть 138

Рис. 16.3. Образование липопротеинов
очень низкой плотности (ЛПОНП) в пе-
ченочной клетке (по А.Н. Климову и
Н.Г. Никульчевой).

1 - ядро; 2 - шероховатый эндоплазматический

ретикулум; 3 - гладкий эндоплазматический ре-

тикулум, синтезированные в нем липиды и обра-

зовавшиеся н-ЛПОНП; 4 - аппарат Гольджи; 5 -

секреторная везикула с частицей н-ЛПОНП; 6 -

частица с н-ЛПОНП в пространстве Диссе; 7 -

перенос апопротеинов С с ЛПВП на н-ЛПОНП;

8 - частица нативных ЛПОНП.

путем экзоцитоза выделяются в перисинусоидные пространства (простран-

ства Диссе). Из последнего н-ЛПОНП поступают в просвет кровяного

синусоида, где происходят перенос апопротеинов С из ЛПВП на н-ЛПОНП

и достраивание последних (рис. 16.3). Установлено, что время синтеза апо

В-100, образования липид-белковых комплексов и секреции готовых частиц

ЛПОНП составляет 40 мин.

У человека основная масса β-липопротеинов (липопротеины низкой

плотности – ЛПНП) образуется в плазме крови из ЛПОНП при действии

липопротеинлипазы. В ходе этого процесса образуются сначала проме-

жуточные короткоживущие липопротеины (Пр.ЛП), а затем формируются

частицы, обедненные триглицеридами и обогащенные холестерином, т.е.

ЛПНП.

При высоком содержании жирных кислот в плазме их поглощение

печенью возрастает, усиливается синтез триглицеридов, а также окисление

жирных кислот, что может привести к повышенному образованию ке-

тоновых тел.

Следует подчеркнуть, что кетоновые тела образуются в печени в ходе

так называемого β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Однако сущест-

вует мнение, что ацетоацетил-КоА, являющийся исходным соединением

при кетогенезе, может образоваться как непосредственно в ходе β-окисле-

ния жирных кислот, так и в результате конденсации ацетил-КоА [Марри Р.

и др., 1993]. Из печени кетоновые тела током крови доставляются в ткани

и органы (мышцы, почки, мозг и др.), где они быстро окисляются при

участии соответствующих ферментов, т.е. по сравнению с другими тканями

печень является исключением.

В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их

синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав

нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неоргани-

ческие фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза

фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в доста-

точном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном

поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов

557

нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается

и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят

о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее

жировую дистрофию. Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется

количеством азотистых оснований, т.е. для синтеза фосфоглицеридов

необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться до-

норами метильных групп и участвовать в образовании холина (например,

метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ.

Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени

весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого

имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.

Рассмотрим роль печени в обмене стероидов, в частности холестерина.

Часть холестерина поступает в организм с пищей, но значительно большее

количество его синтезируется в печени из ацетил-КоА. Биосинтез хо-

лестерина в печени подавляется экзогенным холестерином, т.е. получаемым

с пищей.

Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по прин-

ципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает

с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято

считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени

связано с торможением β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазной

реакции:

Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма

вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и ис-

пользуется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных

соединений.

В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами

(в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные

в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится

также определенное количество свободного холестерина.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ

Печень играет центральную роль в обмене белков. Она выполняет сле-

дующие основные функции: синтез специфических белков плазмы; об-

разование мочевины и мочевой кислоты; синтез холина и креатина;

трансаминирование и дезаминирование аминокислот, что весьма важно для

взаимных превращений аминокислот, а также для процесса глюконеогенеза

и образования кетоновых тел. Все альбумины * плазмы, 75–90% α-глобу-

линов и 50% β-глобулинов синтезируются гепатоцитами. Лишь γ-гло-

булины продуцируются не гепатоцитами, а системой макрофагов, к ко-

торой относятся звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера).

В основном γ-глобулины образуются в печени. Печень является единствен-

ным органом, где синтезируются такие важные для организма белки, как

протромбин, фибриноген, проконвертин и проакцелерин.

* В печени здорового человека ежедневно может синтезироваться 13-18 г альбуминов.

558

β-Гидрокси-β-метилглутарил-КоА + 2НАДФН + 2Н

+

Мевалоновая кислота + 2НАДФ

+

 + HS-KoA.

ГМГ-КоА-редуктаза

При заболеваниях печени определение фракционного состава белков

плазмы (или сыворотки) крови нередко представляет интерес как в диаг-

ностическом, так и в прогностическом плане. Известно, что патологический

процесс в гепатоцитах резко снижает их синтетические возможности.

В результате содержание альбумина в плазме крови резко падает, что

может привести к снижению онкотического давления плазмы крови, раз-

витию отеков, а затем асцита. Отмечено, что при циррозах печени,

протекающих с явлениями асцита, содержание альбуминов в сыворотке

крови на 20% ниже, чем при циррозах без асцита.

Нарушение синтеза ряда белковых факторов системы свертывания крови

при тяжелых заболеваниях печени может привести к геморрагическим

явлениям.

При поражениях печени нарушается также процесс дезаминирования

аминокислот, что способствует увеличению их концентрации в крови

и моче. Так, если в норме содержание азота аминокислот в сыворотке крови

составляет примерно 2,9–4,3 ммоль/л, то при тяжелых заболеваниях печени

(атрофические процессы) эта величина возрастает до 21 ммоль/л, что

приводит к аминоацидурии. Например, при острой атрофии печени ко-

личество тирозина в суточном количестве мочи может достигать 2 г (при

норме 0,02–0,05 г/сут).

В организме образование мочевины в основном происходит в печени.

Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества

энергии (на образование 1 молекулы мочевины расходуется 3 молекулы

АТФ). При заболевании печени, когда количество АТФ в гепатоцитах

уменьшено, синтез мочевины нарушается. Показательно в этих случаях

определение в сыворотке отношения азота мочевины к аминоазоту. В норме

это отношение равно 2:1, а при тяжелом поражении печени составляет 1:1.

Большая часть мочевой кислоты также образуется в печени, где много

фермента ксантиноксидазы, при участии которого оксипурины (гипо-

ксантин и ксантин) превращаются в мочевую кислоту. Нельзя забывать

о роли печени и в синтезе креатина. Имеются два источника креатина

в организме. Существует экзогенный креатин, т.е. креатин пищевых про-

дуктов (мясо, печень и др.), и эндогенный креатин, синтезирующийся

в тканях. Синтез креатина происходит в основном в печени, откуда он

с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфори-

лируясь, превращается в креатинфосфат, а из последнего образуется

креатин.

Детоксикация различных веществ в печени

Чужеродные вещества (ксенобиотики) в печени нередко превращаются

в менее токсичные и даже индифферентные вещества. По-видимому, только

в этом смысле можно говорить об «обезвреживании» их в печени. Происхо-

дит это путем окисления, восстановления, метилирования, ацетилирования

и конъюгации с теми или иными веществами. Необходимо отметить, что

в печени окисление, восстановление и гидролиз чужеродных соединений

осуществляют в основном микросомальные ферменты. Наряду с микро-

сомальным в печени существует также пероксисомальное окисление.

Пероксисомы – микротельца, обнаруженные в гепатоцитах; их можно рас-

сматривать как специализированные окислительные органеллы. Эти

микротельца содержат оксидазу мочевой кислоты, лактатоксидазу, окси-

дазу D-аминокислот, а также каталазу. Последняя катализирует расщеп-

ление перекиси водорода, которая образуется при действии указанных

559

оксидаз; отсюда и название этих микротелец – пероксисомы. Пероксисо-

мальное окисление, так же как и микросомальное, не сопровождается

образованием макроэргических связей.

В печени широко представлены также «защитные» синтезы, например

синтез мочевины, в результате которого обезвреживается весьма токсичный

аммиак. В результате гнилостных процессов, протекающих в кишечнике, из

тирозина образуются фенол и крезол, а из триптофона – скатол и индол.

Эти вещества всасываются и с током крови поступают в печень, где

обезвреживаются путем образования парных соединений с серной или

глюкуроновой кислотой.

Обезвреживание фенола, крезола, скатола и индола в печени происходит

в результате взаимодействия этих соединений не со свободными серной

и глюкуроновой кислотами, а с их так называемыми активными формами:

ФАФС и УДФГК *.

Глюкуроновая кислота участвует не только в обезвреживании продуктов

гниения белковых веществ, образовавшихся в кишечнике, но и в связывании

ряда других токсичных соединений, образующихся в процессе обмена

в тканях. В частности, свободный, или непрямой, билирубин, обладающий

значительной токсичностью, в печени взаимодействует с глюкуроновой

кислотой, образуя моно- и диглюкурониды билирубина. Нормальным

метаболитом является и гиппуровая кислота, образующаяся в печени из

бензойной кислоты и глицина.

Синтез гиппуровой кислоты у человека протекает преимущественно

в печени. Поэтому в клинической практике довольно часто для выяснения

антитоксической функции печени применяют пробу Квика–Пытеля (при

нормальной функциональной способности почек): после нагрузки бензо-

атом натрия в моче определяют количество образовавшейся гиппуровой

кислоты. При паренхиматозных поражениях печени синтез гиппуровой

кислоты снижен.

В печени широко представлены процессы метилирования. Так, перед

выделением с мочой амид никотиновой кислоты (витамин РР) метили-

руется в печени; в результате образуется N-метилникотинамид. Наряду

с метилированием интенсивно протекают и процессы ацетилирования **.

В частности, в печени ацетилированию подвергаются различные суль-

фаниламидные препараты.

Примером обезвреживания токсичных продуктов в печени путем вос-

становления является превращение нитробензола в парааминофенол. Мно-

гие ароматические углеводы обезвреживаются путем окисления с обра-

зованием соответствующих карбоновых кислот.

Печень принимает активное участие в инактивации различных гормо-

нов. С током крови гормоны попадают в печень, при этом активность их

в большинстве случаев резко снижается или полностью утрачивается. Так,

стероидные гормоны, подвергаясь микросомальному окислению, инакти-

вируются, превращаясь затем в соответствующие глюкурониды и суль-

фаты. Под влиянием аминооксидаз в печени происходит окисление ка-

техоламинов и т.д.

* Индол и сканол, прежде чем вступить во взаимодействие с ФАФС или УДФГК,

окисляются в соединения, содержащие гидроксильную группу (индоксил и скатоксил). По-

этому парными соединениями будут скатоксилсерная кислота или соответственно скато-

ксилглюкуроновая кислота.

** В печени содержание кофермента ацетилирования (HS-KoA) в 20 раз превышает его

концентрацию в мышечной ткани.

560