Биологическая химия - часть 137

чивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат

либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится

прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых

для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к

окислению ее до СО

2

 и Н

2

О. Синтезированные в печени триглицериды

в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются

в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН,

используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных

кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются

пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование.

Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад

гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем.

В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет

система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени об-

разуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и

аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исклю-

чением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что

соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы ре-

гулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез

внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции угле-

водного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит

фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный

перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося

гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических пре-

вращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному

пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает

поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все

органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором

фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени

Рис. 16.1. Участие глюкозо-6-фосфата в метаболизме углеводов.

553

Глюкоза

Гликоген

Гликогенсинтаза

Глюкозо-6-

фосфатаза

Глюкозо-6-

фосфат

(пул гексозо-

монофосфатов)

Глюкозо-6-фосфат-

дегидрогеназа

Пентозо-
фосфаты

Фосфофруктокиназа

Пируват

Рис. 16.2. Гормональная регуляция

системы фруктозо-2,6-бисфосфата (Ф-

2,6-Р

2

) в печени при участии цАМФ-

зависимых протеинкиназ.

является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р

2

). Повышение в гепатоцитах

уровня Ф-2,6-Р

2

 способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости

глюконеогенеза. Ф-2,6-Р

2

 снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-

фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-

фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р

2

 возрас-

тает значение К

М

 для фруктозо-1,6-бисфосфата. Содержание Ф-2,6-Р

2

 в

печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется

бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р

2

 из

фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и P

i

, т.е.

фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной актив-

ностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-

бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных

субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных

каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце,

а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей. Известно

также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным

субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-

теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из

субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его

киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в ре-

гуляции активности бифункционального фермента существенная роль при-

надлежит гормонам, в частности глюкагону (рис. 16.2).

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном

диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и ре-

гуляции системы Ф-2,6-Р

2

. Установлено, что при экспериментальном

(стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня

глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р

2

 снижено.

Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-

генез. Данный факт имеет свое объяснение. Возникающие у крыс при

диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-

кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение

концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфо-

554

рилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит

к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков

может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р

2

 в гепатоцитах при экспе-

риментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы,

ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р

2

 в гепатоцитах при стрептозото-

циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани

печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и сни-

жение количества данного фермента). Это приводит к падению скорости

фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-

фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние

годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается

количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как

следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р

2

 в ткани печени, усиливается глюко-

неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р

2

, являясь

важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает

в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на

процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо

также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая

в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-

6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной спе-

цифичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и

фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь:

фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического

фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат. Эта

реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием

альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-

дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии

АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-

3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат)

подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в

качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности

к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы

наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая во-

преки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат

и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-

рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути

в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для

метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-

киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический

контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что

позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие

к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов

очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация

триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и

фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-

лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения К

М

 и V

мaкс

,

примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека.

Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции,

катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

555

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в ос-

новное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-

фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для

которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика.

В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-

ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ

Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или

значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность

этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных

кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также

липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацето-

новых (кетоновых) тел и т.д.

Напомним, что ферментативные реакции синтеза триглицеридов в

печени и жировой ткани сходны. Так, КоА-производные жирной кислоты

с длинной цепью взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом с образованием

фосфатидной кислоты, которая затем гидролизуется до диглицерида. Пу-

тем присоединения к последнему еще одной молекулы КоА-производного

жирной кислоты образуется триглицерид. Синтезированные в печени три-

глицериды либо остаются в печени, либо секретируются в кровь в форме

липопротеинов. Секреция происходит с известной задержкой (у человека

1–3 ч). Задержка секреции, вероятно, соответствует времени, необходимому

для образования липопротеинов.

Как отмечалось, основным местом образования плазменных пре-β-

липопротеинов (липопротеины очень низкой плотности – ЛПОНП) и α-

липопротеинов (липопротеины высокой плотности – ЛПВП) является пе-

чень.

Рассмотрим образование ЛПОНП. Согласно данным литературы, ос-

новной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется

в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.

В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные

компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов

образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици-

рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень

с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются

непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образо-

вания триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается

на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического

ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо

В-100). Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого

ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от

мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка,

который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо-

липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум,

где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС),

в результате чего после соответствующих структурных перестроек фор-

мируются насцентные, т.е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Послед-

ние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные

везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего

556