Биологическая химия - часть 136

Рис. 15.2. The "Krebs Bicycle". (Печатается с любезного разрешения д-ра David L.

Nelson и д-ра М.М. Сох, 1993.)

в состав триацилглицеролов и фосфоглицеринов, может легко образоваться

из промежуточных метаболитов гликолиза, в частности из глицераль-

дегид-3-фосфата. Следует, однако, подчеркнуть, что основным путем пре-

вращения углеводов в жиры является путь образования высших жирных

кислот из ацетил-КоА, который образуется при окислительном декар-

боксилировании пирувата. Последняя реакция практически необратима,

поэтому образования углеводов из высших жирных кислот почти не

происходит. Таким образом, синтез углеводов из жиров в принципе может

происходить только из глицерина, хотя в обычных условиях реакция

протекает в обратную сторону, т.е. в сторону синтеза жиров из глицерина,

образующегося при окислении углеводов. Ацетил-КоА, образующийся в

процессе обмена углеводов, жиров и ряда аминокислот, служит пусковым

субстратом как для синтеза жирных кислот (а следовательно, и липидов

вообще), так и для цикла трикарбоновых кислот. Для окисления ацетил-

КоА в этом цикле требуется оксалоацетат, который является вторым

ключевым субстратом в цикле Кребса. Оксалоацетат может синтезиро-

ваться из пировиноградной кислоты и СО

2

 благодаря реакции карбокси-

лирования или образоваться из аспарагиновой кислоты в процессе транс-

аминирования с α-кетоглутаратом. Две молекулы ацетил-КоА, конден-

сируясь, образуют ацетоуксусную кислоту (ацетоацетат), которая является

источником других кетоновых тел в организме, в частности β-оксимасляной

кислоты (β-оксибутирата) и ацетона (см. главу 11). Следует подчеркнуть,

что ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты часто рассматриваются как

транспортные формы активной уксусной кислоты, доставляющие ее для

окисления в цикле Кребса в периферических тканях. Эти же реакции

конденсации двух молекул ацетил-КоА составляют начальные этапы син-

теза холестерина, в свою очередь являющегося предшественником гор-

монов стероидной природы, витамина D

3

, а также желчных кислот.

Последние в виде парных желчных кислот выполняют важную функцию

эмульгаторов при переваривании липидов пищи в кишечнике, а также

функцию транспортеров, способствуя всасыванию высших жирных кислот.

Следует указать также на использование галактозы и частично глюкозы

для биосинтеза цереброзидов и гликолипидов, выполняющих важные и

специфические функции в деятельности ЦНС. В этом синтезе участвуют не

свободные моносахариды, а гексозамины (галактозамин и глюкозамин),

биосинтез которых в свою очередь требует доставки амидного азота

глутамина, интегрируя тем самым обмен углеводов, липидов и белков.

549

Фумарат

Малат

Оксало-

ацетат

Глу

α-КГ

Аргинино-

сукцинат

Аспартат

Аргинин

Мочевина

Орнитин

Цитруллин

Карбамоил-

фосфат

В последние годы накоплено немало экспериментальных данных, сви-

детельствующих о существовании в живых организмах множества ре-

гулирующих механизмов, осуществляющих метаболический контроль и

обеспечивающих как взаимопревращения белков, липидов и углеводов, так

и интеграцию энергии. Не отрицая значение других типов регуляции

метаболизма (см. главы 8, 9), следует подчеркнуть, что движущей силой во

взаимопревращениях веществ и интенсивности метаболизма, вероятнее

всего, является энергетическое состояние клетки, в частности уровень АТФ

(точнее, отношение АМФ/АТФ). Так, при низких концентрациях АМФ

и высоких концентрациях АТФ (состояние, которое принято обозначать

«энергонасыщенностью») в клетках происходит резкое снижение глико-

литического распада глюкозы, обусловленное действием этих нуклеотидов

на ключевой фермент гликолиза – фосфофруктокиназу и на фосфатазу

фруктозо-6-фосфата. В результате в клетках накапливается не только

фруктозо-6-фосфат, но и его предшественник – глюкозо-6-фосфат. Послед-

ний, являясь положительным модулятором фермента гликогенсинтазы,

стимулирует синтез полисахарида – гликогена. При низких концентрациях

АТФ (соответственно при высоком уровне АМФ) в клетках отмечаются

стимулирование гликолиза и окисление пирувата в лимоннокислом цикле,

что способствует обеспечению клеток энергией. Однако при низких кон-

центрациях АМФ имеет место снижение скорости цикла трикарбоновых

кислот, обусловленное торможением активности изоцитратдегидрогеназы,

соответственно наблюдается снижение скорости синтеза АТФ и накопление

изолимонной кислоты. Последняя, как известно, повышает активность

другого фермента – ацетил-КоА-карбоксилазы, которая в свою очередь

катализирует I стадию превращения ацетил-КоА в жирную кислоту. Благо-

даря этим обстоятельствам клетка переводит образовавшуюся при глико-

лизе молекулу ацетил-КоА с энергетического пути на путь синтеза липидов

и их отложения в депо. В то же время при восстановлении скорости

утилизации АТФ, что обычно наблюдается при синтезе жирных кислот,

соответствующее повышение уровня АМФ способствует снижению кон-

центрации лимонной кислоты и соответственно торможению синтеза

липидов.

Перечисленными примерами абсолютно не исчерпывается все много-

образие взаимопревращений органических веществ, которые постоянно

совершаются в живых организмах. Здесь приведены лишь главные, ма-

гистральные каналы и пути превращения общих классов веществ и указаны

ключевые субстраты и ферментные системы, обеспечивающие постоянство

химических компонентов и тканей и динамичность живых структур.

Таким образом, скорость распада одних питательных веществ и био-

синтеза других прежде всего определяется физиологическим состоянием

и потребностями организма в энергии и метаболитах. Благодаря ди-

намичности и координации метаболической активности обеспечивается

макро- и микроскопическое постоянство всех форм живого. Выяснение

фундаментальных проблем структуры и функций отдельных биомолекул

может служить основой для раскрытия как молекулярных механизмов

химических процессов, лежащих в основе состава и функций отдельных

клеток и целостного организма, так и процессов, обеспечивающих биоло-

гическую индивидуальность живых организмов. Любые нарушения этого

динамического статуса организма сопровождаются развитием патологии,

тяжесть и продолжительность которой будут определяться степенью по-

вреждения структуры и функций отдельных молекулярных и надмоле-

кулярных компонентов клеток.

550

Глава 16

ПЕЧЕНЬ

Важнейшее значение печени в обмене веществ в первую очередь опре-

деляется тем, что она является как бы большой промежуточной станцией

между портальным и общим кругом кровообращения. В печень человека

более 70% крови поступает через воротную вену, остальная кровь попадает

через печеночную артерию. Кровь воротной вены омывает всасывающую

поверхность кишечника, и в результате большая часть веществ, всасы-

вающихся в кишечнике, проходит через печень (кроме липидов, транспорт

которых в основном осуществляется через лимфатическую систему).

Таким образом, печень функционирует как первичный регулятор со-

держания в крови веществ, поступающих в организм с пищей. Дока-

зательством справедливости данного положения является следующий об-

щий факт: несмотря на то что всасывание питательных веществ из ки-

шечника в кровь происходит прерывисто, непостоянно, в связи с чем

в портальном круге кровообращения могут наблюдаться изменения кон-

центрации ряда веществ (глюкоза, аминокислоты и др.), в общем круге

кровообращения изменения в концентрации указанных соединений незна-

чительны. Все это подтверждает важную роль печени в поддержании

постоянства внутренней среды организма. Печень выполняет также крайне

важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее

детоксикационной функцией.

В целом без преувеличения можно констатировать, что в организме нет

путей обмена веществ, которые прямо или косвенно не контролировались

бы печенью, в связи с чем многие важнейшие функции печени уже рас-

сматривались в соответствующих главах учебника. В данной главе будет

сделана попытка дать обобщающие представления о роли печени в обмене

веществ целостного организма.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЕЧЕНИ

У взрослого здорового человека масса печени составляет в среднем 1,5 кг.

Некоторые исследователи считают, что эту величину следует рассматривать

как нижнюю границу нормы, а диапазон колебаний от 20 до 60 г на 1 кг

массы тела.

В табл. 16.1 представлены некоторые данные о химическом составе

печени в норме.

Из данных табл. 16.1 видно, что более 70% от массы печени составляет

вода. Однако следует помнить, что масса печени и ее состав подвержены

значительным колебаниям как в норме, так и особенно при патологических

состояниях. Например, при отеках количество воды может составлять до

80% от массы печени, а при избыточном отложении жира в печени –

снизиться до 55%. Более половины сухого остатка печени приходится на

долю белков, причем примерно 90% из них – на глобулины. Печень богата

551

Таблица 16.1. Химический состав печени млекопитающих

Составные части

Вода

Сухой остаток

Белок

Липиды

Триацилглицеролы

Содержание, %

70–75

25–30

12–24

2–6

1,5–2,0

Составные части

Фосфолипиды

Холестерин

Гликоген

Железо

Содержание, %

1,5–3,0

0,3–0,5

2–8

0,02

различными ферментами. Около 5% от массы печени составляют липиды:

нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерин и др. При

выраженном ожирении содержание липидов может достигать 20% от массы

органа, а при жировом перерождении печени количество липидов может

составлять 50% от сырой массы.

В печени может содержаться 150–200 г гликогена. Как правило, при

тяжелых паренхиматозных поражениях печени количество гликогена в ней

уменьшается. Напротив, при некоторых гликогенозах содержание глико-

гена достигает 20% и более от массы печени.

Разнообразен и минеральный состав печени. Количество железа, меди,

марганца, никеля и некоторых других элементов превышает их содержание

в других органах и тканях.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ

Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении

постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией

между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем

процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности

в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме

временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации

глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается

(например, у человека это происходит при недостаточном поступлении

углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в про-

цессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе,

катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-

фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз

превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя

ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность

гексокиназе имеет высокое значение К

М

 для глюкозы и не ингибируется

глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко воз-

растает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная кон-

центрация *. Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает су-

щественное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увели-

* При всасывании углеводов из кишечника уровень глюкозы в крови воротной вены

повышается до 20 ммоль/л, а в периферической крови ее содержится не более 5 ммоль/л.

552