Биологическая химия - часть 90

Желчные кислоты представляют собой основной конечный продукт

метаболизма холестерина.

В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-триоксихола-

новая), дезоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодезоксихолевая (3,7-

диоксихолановая) кислоты (все гидроксильные группы имеют α-конфи-

гурацию и поэтому обозначены пунктирной линией):

Кроме того, в желчи человека в малых количествах содержатся лито-

холевая (3α-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодезокси-

холевая кислоты – стереоизомеры холевой и хенодезоксихолевой кислот.

Как отмечалось, желчные кислоты присутствуют в желчи в конъюги-

рованной форме, т.е. в виде гликохолевой, гликодезоксихолевой, гли-

кохенодезоксихолевой (около

 2

/

3

 –

 4

/

5

 всех желчных кислот) или таурохо-

левой, тауродезоксихолевой и таурохенодезоксихолевой (около

 1

/

5

 –

 1

/

3

 всех

желчных кислот) кислот. Эти соединения иногда называют парными желч-

ными кислотами, так как они состоят из двух компонентов – желчной

кислоты и глицина или таурина. Соотношения между конъюгатами обоих

видов могут меняться в зависимости от характера пищи: в случае преобла-

дания в ней углеводов увеличивается относительное содержание глицино-

вых конъюгатов, а при высокобелковой диете – тауриновых конъюгатов.

Строение парных желчных кислот может быть представлено в следующем

виде:

Считают, что только комбинация соль желчной кислоты + ненасыщен-

ная жирная кислота + моноглицерид придает необходимую степень эмуль-

гирования жира. Соли желчных кислот резко уменьшают поверхностное

натяжение на поверхности раздела жир/вода, благодаря чему они не только

облегчают эмульгирование, но и стабилизируют уже образовавшуюся

эмульсию.

365

Холевая кислота

Дезоксихолевая кислота

Хенодезоксихолевая кислота

Гликохолевая кислота

Таурохолевая кислота

Известно, что основная масса пищевых глицеридов подвергается рас-

щеплению в верхних отделах тонкой кишки при действии липазы панкреа-

тического сока. Этот фермент был впервые обнаружен известным фран-

цузским физиологом С. Bernard в середине прошлого века.

Панкреатическая липаза (КФ 3.1.1.3) является гликопротеидом, имею-

щим мол. массу 48000 (у человека) и оптимум рН 8–9. Данный фермент

расщепляет триглицериды, находящиеся в эмульгированном состоянии

(действие фермента на растворенные субстраты значительно слабее). Как

и другие пищеварительные ферменты (пепсин, трипсин, химотрипсин),

панкреатическая липаза поступает в верхний отдел тонкой кишки в виде

неактивной пролипазы.

Превращение пролипазы в активную липазу происходит при участии

желчных кислот и еще одного белка панкреатического сока – колипазы (мол.

масса 10000). Последняя присоединяется к пролипазе в молекулярном

соотношении  2 : 1 . Это приводит к тому, что липаза становится активной

и устойчивой к действию трипсина.

Установлено, что основными продуктами расщепления триглицеридов

при действии панкреатической липазы являются β(2)-моноглицерид и жир-

ные кислоты. Фермент катализирует гидролиз эфирных связей в α(1),

α'(3)-положениях, в результате чего и образуются β(2)-моноглицерид и две

частицы (молекулы) жирной кислоты. На скорость катализируемого липа-

зой гидролиза триглицеридов не оказывает существенного влияния ни

степень ненасыщенности жирных кислот, ни длина ее цепи (от С

12

 до С

18

).

Гидролиз триглицеридов при участии панкреатической липазы можно

изобразить в виде следующей схемы:

366

Триглицерид

2,3-Диглицерид

1,2-Диглицерид

2-Моноглицерид

Глицерин (глицерол)

Н

2

О

Н

2

О

H

2

O

Н

2

О

Н

2

О

R

3

COOH

R

1

COOH

R

3

COOH

R

1

COOH

R

2

COOH

В панкреатическом соке наряду с липазой содержится моноглицеридная

изомераза – фермент, катализирующий внутримолекулярный перенос ацила

из β(2)-положения моноглицерида в α(1)-положение. В процессе перева-

ривания пищевых жиров при участии этого фермента примерно треть

β-моноглицерида превращается в α-моноглицерид. Поскольку эфирная

связь в α-положении чувствительна к действию панкреатической липазы,

последняя расщепляет большую часть α-моноглицеридов до конечных

продуктов – глицерина и жирной кислоты. Меньшая часть α-моноглице-

ридов успевает всосаться в стенку тонкой кишки, минуя воздействие

липазы.

Всасывание триглицеридов и продуктов их расщепления. Всасывание

происходит в проксимальной части тонкой кишки. Тонкоэмульгированные

жиры (величина жировых капель эмульсии не должна превышать 0,5 мкм)

частично могут всасываться через стенки кишечника без предварительного

гидролиза. Основная часть жира всасывается лишь после расщепления его

панкреатической липазой на жирные кислоты, моноглицериды и глицерин.

Жирные кислоты с короткой углеродной цепью (менее 10 атомов углерода)

и глицерин, будучи хорошо растворимыми в воде, свободно всасываются

в кишечнике и поступают в кровь воротной вены, оттуда в печень, минуя

какие-либо превращения в кишечной стенке.

Более сложно происходит всасывание жирных кислот с длинной угле-

родной цепью и моноглицеридов. Этот процесс осуществляется при участии

желчи и главным образом желчных кислот, входящих в ее состав. В желчи

соли желчных кислот, фосфолипиды и холестерин содержатся в соотно-

шении 12,5:2,5:1,0. Жирные кислоты с длинной цепью и моноглицериды

в просвете кишечника образуют с этими соединениями устойчивые в водной

среде мицеллы. Структура мицелл такова, что их гидрофобное ядро

(жирные кислоты, моноглицериды и др.) оказывается окруженным снаружи

гидрофильной оболочкой из желчных кислот и фосфолипидов. Мицеллы

примерно в 100 раз меньше самых мелких эмульгированных жировых

капель. В составе мицелл высшие жирные кислоты и моноглицериды

переносятся от места гидролиза жиров к всасывающей поверхности ки-

шечного эпителия. Относительно механизма всасывания жировых мицелл

единого мнения нет. Одни исследователи считают, что в результате так

называемой мицеллярной диффузии, а возможно, и пиноцитоза мицеллы

целиком проникают в эпителиальные клетки ворсинок, где происходит

распад жировых мицелл. При этом желчные кислоты сразу поступают в ток

крови и через систему воротной вены попадают сначала в печень, а оттуда

вновь в желчь. Другие исследователи допускают возможность перехода

в клетки ворсинок только липидного компонента жировых мицелл. Соли

желчных кислот, выполнив свою физиологическую роль, остаются в про-

свете кишечника; позже основная масса их всасывается в кровь (в под-

вздошной кишке), попадает в печень и затем выделяется с желчью. Таким

образом, все исследователи признают, что происходит постоянная цирку-

ляция желчных кислот между печенью и кишечником. Этот процесс получил

название печеночно-кишечной (гепатоэнтеральной) циркуляции.

С помощью метода меченых атомов было показано, что в желчи

содержится лишь небольшая часть желчных кислот (10–15% от общего

количества), вновь синтезированных печенью. Таким образом, основная

масса желчных кислот (85–90%) – это желчные кислоты, реабсорбирован-

ные в кишечнике и повторно секретируемые в составе желчи. Установлено,

что у человека общий пул желчных кислот составляет примерно 2,8–3,5 г,

при этом они совершают 6–8 оборотов в сутки.

367

Расщепление и всасывание фосфолипидов и холестерина. Подавляющая

часть фосфолипидов содержимого тонкой кишки приходится на фосфати-

дилхолин (лецитин), основная масса которого поступает в кишечник с

желчью (11–12 г/сут) и меньшая часть (1–2 г/сут) – с пищей.

Существует две точки зрения относительно судьбы поступивших в тон-

кую кишку экзогенных и эндогенных фосфолипидов. Согласно одной из

них, и те, и другие фосфолипиды подвергаются в кишечнике атаке со

стороны фосфолипазы А

2

, катализирующей гидролиз сложноэфирной связи

в β-положении. В результате катализируемой фосфолипазой А

2

 реакции

глицерофосфолипиды расщепляются с образованием лизофосфолипида

и жирной кислоты. Лизофосфолипид может подвергаться расщеплению при

действии другого фермента панкреатического сока – лизофосфолипазы.

В результате из лизолецитина освобождается последняя частица жирной

кислоты и образуется глицерофосфохолин, который хорошо растворяется

в водной среде и всасывается из кишечника в кровь.

Сторонники другой точки зрения считают, что фосфолипиды «желч-

ного» (более точно печеночного) происхождения в отличие от пище-

вых фосфолипидов не подвергаются воздействию фосфолипазы А

2

. Сле-

довательно, функция «желчных» фосфолипидов исключительно связана

с гепатоэнтеральной циркуляцией желчи: с желчью они поступают в

кишечник, с желчными кислотами участвуют в мицеллярной солюбили-

зации липидов и вместе с ними возвращаются в печень. Таким обра-

зом, существует как бы два пула фосфолипидов в кишечнике: «желч-

ный», защищенный от действия фосфолипазы А

2

, и «пищевой», подвер-

женный ее действию. Пока трудно объяснить причину существования двух

пулов фосфолипидов и их различное отношение к действию фосфоли-

пазы А

2

.

В зависимости от пищи организм взрослого человека получает ежеднев-

но 300–500 мг холестерина, содержащегося в пищевых продуктах частично

в свободном (неэстерицифицированном) виде, частично в виде эфиров

с жирными кислотами. Эфиры холестерина расщепляются на холестерин

и жирные кислоты особым ферментом панкреатического и кишечного

соков – гидролазой эфиров холестерина, или холестеролэстеразой (КФ

3.1.1.13). В тонкой кишке происходит всасывание холестерина, источником

которого являются:

– холестерин пищи (0,3–0,5 г/сут; у вегетарианцев значительно меньше);

– холестерин желчи (ежедневно с желчью выделяется 1–2 г эндогенного

неэстерифицированного холестерина);

– холестерин, содержащийся в слущенном эпителии пищеварительного

тракта и в кишечных соках (до 0,5 г/сут).

В общей сложности в кишечник поступает 1,8–2,5 г эндогенного и экзо-

генного холестерина. Из этого количества около 0,5 г холестерина вы-

деляется с фекалиями в виде восстановленного продукта – копростерина

и очень небольшая часть в виде окисленных продуктов – холестенона и др.

И восстановление, и окисление холестерина происходят в толстой кишке

под воздействием ферментов микробной флоры. Основная часть холесте-

рина в неэстерифицированной форме подвергается всасыванию в тонкой

кишке в составе смешанных жировых мицелл, состоящих из желчных

кислот, жирных кислот, моноглицеридов, фосфолипидов и лизофосфо-

липидов.

Ресинтез липидов в кишечной стенке. Триглицериды. По современным

представлениям, ресинтез триглицеридов происходит в эпителиальных

368