Биологическая химия - часть 88

Шесть молекул глюкозо-6-фосфата, вступая в пентозофосфатный цикл,

образуют 6 молекул рибулозо-5-фосфата и 6 молекул СО

2

, после чего из

6 молекул рибулозо-5-фосфата снова регенерируется 5 молекул глюко-

зо-6-фосфата (см. рис. 10.12). Однако это не означает, что молекула

глюкозо-6-фосфата, вступающая в цикл, полностью окисляется. Все 6 мо-

лекул СО

2

 образуются из С-1-атомов 6 молекул глюкозо-6-фосфата.

Валовое уравнение окислительной и неокислительной стадий пенто-

зофосфатного цикла можно представить в следующем виде:

6Глюкозо-6-фосфат + 7Н

2

O + 12НАДФ

+

 —>

 5Глюкозо-6-фосфат +

+ 6СO

2

 + P

i

 + 12 НАДФН + 12Н

+

или

Глюкозо-6-фосфат + 7Н

2

O + 12НАДФ

+

 —>

 6СO

2

 + Р

i

 + 12НАДФН + 12Н

+

.

Образовавшийся НАДФН используется в цитозоле на восстановитель-

ные синтезы и, как правило, не участвует в окислительном фосфори-

лировании, протекающем в митохондриях.

В последние годы появились работы, которые дают основание предпо-

лагать, что в некоторых тканях схема пентозофосфатного превращения

углеводов сложнее, чем это представлено на рис. 10.12. Согласно этой более

полной схеме пентозофосфатного пути, первые этапы превращения совпа-

дают с прежней схемой, однако после первой транскетолазной реакции

начинаются некоторые отклонения (рис. 10.13).

Считают, что пентозофосфатный путь и гликолиз, протекающие в ци-

тозоле, взаимосвязаны и способны переключаться друг на друга в зави-

симости от соотношения концентраций промежуточных продуктов, обра-

зовавшихся в клетке (см. рис. 10.13).

РЕГУЛЯЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА УГЛЕВОДОВ

Пути регуляции метаболизма углеводов крайне разнообразны. На любых

уровнях организации живого организма обмен углеводов регулируется

факторами, влияющими на активность ферментов, участвующих в реакциях

углеводного обмена. К этим факторам относятся концентрация субстратов,

содержание продуктов (метаболитов) отдельных реакций, кислородный

357

Седогептулозо-7-фосфат

Глицеральдегид-3-фосфат

Трансальдолаза

Эритрозо-4-фосфат

Фрунтозо-6-фосфат

Рис. 10.13. Современная схема пентозофосфатного пути окисления углеводов, отра-

жающая его связь с гликолизом (по Херсу).

1 - транскетолаза; 2 - трансальдолаза; 3 - альдолаза; 4 - фосфофруктокиназа; 5 - фруктозо-1,6-

бисфосфатаза; 6 - гексокиназа; 7 - глюкозофосфатизомераза; 8 - триозофосфатизомераза; 9 -

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; 10 - 6-фосфоглюконолактоназа; 11 - 6-фосфоглюконатдегид-

рогеназа; 12 - изомераза; 13 - эпимераза; 14 - лактатдегидрогеназа.

режим, температура, проницаемость биологических мембран, концентрация

коферментов, необходимых для отдельных реакций, и т.д. (см. главу 4).

В данной главе было показано влияние перечисленных факторов на актив-

ность ферментных систем углеводного обмена. И тем не менее некоторые

аспекты регуляции метаболизма углеводов напомним.

Гликолиз – это совокупность реакций превращения глюкозы в пируват.

У аэробных организмов гликолиз служит как бы прелюдией к циклу

трикарбоновых кислот (циклу Кребса). Десять реакций гликолиза про-

текают в цитозоле. Гликолитический путь играет двоякую роль: приводит

к генерированию АТФ в результате распада глюкозы, и он же поставляет

строительные блоки для синтеза клеточных компонентов. Реакции гли-

колитического пути в физиологических условиях легкообратимы, кроме

реакций, катализируемых гексокиназой, фосфофруктокиназой и пируват-

киназой. Фосфофруктокиназа – наиболее важный регуляторный элемент

(фермент) в процессе гликолиза, ингибируется высокими концентрациями

АТФ и цитрата и активируется АМФ.

Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) представляет собой конеч-

ный общий путь для окисления «топливных» молекул. Большинство «топ-

ливных» молекул вступает в цикл в виде ацетил-КоА. Окислительное

декарбоксилирование пирувата, приводящее к образованию ацетил-КоА,

является связующим звеном между гликолизом и циклом трикарбоновых

кислот. Заметим, что последний служит также источником строительных

358

Неокислительная стадия

пентозофосфатного

пути

Гликолиз

Окислительная стадия

пентозофосфатного

пути

Октулозо-8-Ф

Эритрозо-4-Ф

Диокси-

ацетонфосфат

Седогептулозо-1,7-Ф

2

Седогептулозо-7-Ф

Ксилулозо-5-Ф

Глюкоза

6-Фосфоглюконо-δ-лактон

Глюкозо-6-Ф

Фруктозо-6-Ф

Фруктозо-1,6-Ф

2

6-ФосФоглюконат

Глицеральде-

гид-3-Ф

Диоксиацетон-

фосфат

Пируват

Лактат

Рибозо-5-Ф

СО

2

Рибулозо-5-Ф

блоков для процессов биосинтеза. Все реакции цикла протекают в мито-

хондриях.

Скорость цикла трикарбоновых кислот зависит от потребности в АТФ.

Высокий энергетический заряд клетки понижает активность цитратсинтазы,

изоцитратдегидрогеназы и α-кетоглутаратдегидрогеназы. Еще один важ-

ный регуляторный момент – необратимое образование ацетил-КоА из пи-

рувата. В результате пентозофосфатного пути происходит генерирование

НАДФН и рибозо-5-фосфата в цитозоле. НАДФН участвует в восста-

новительных биосинтезах, а рибозо-5-фосфат используется в синтезах РНК,

ДНК и нуклеотидных коферментов.

Взаимодействие гликолитического и пентозофосфатного путей обес-

печивает возможность постоянного приспособления концентраций НАДФН,

АТФ и строительных блоков, например рибозо-5-фосфата и пирувата, для

удовлетворения потребностей клеток.

Наконец, глюконеогенез и гликолиз регулируются реципрокно, так что,

если активность одного из путей относительно понижается, то активность

другого пути повышается.

У человека и животных на всех стадиях синтеза и распада углеводов

регуляция углеводного обмена осуществляется при участии ЦНС и гормо-

нов.

Например, установлено, что концентрация глюкозы в крови ниже

3,3–3,4 ммоль/л (60–70 мг/100 мл) приводит к рефлекторному возбужде-

нию высших метаболических центров, расположенных в гипоталамусе.

В регуляции углеводного обмена особая роль принадлежит высшему отделу

ЦНС – коре большого мозга. Наряду с ЦНС важное влияние на содержание

глюкозы оказывают гормональные факторы, т.е. регуляции уровня глю-

козы в крови осуществляется ЦНС через ряд эндокринных желез (см.

главу 8).

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

При некоторых состояниях можно наблюдать повышение содержания

глюкозы в крови – гипергликемию, а также понижение концентрации глю-

козы – гипогликемию. Гипергликемия является довольно частым симпто-

мом различных заболеваний, прежде всего связанных с поражением эн-

докринной системы.

Сахарный диабет. В регуляции гликолиза и глюконеогенеза большую

роль играет инсулин. При недостаточности содержания инсулина возникает

заболевание, которое носит название «сахарный диабет»: повышается

концентрация глюкозы в крови (гипергликемия), появляется глюкоза в моче

(глюкозурия) и уменьшается содержание гликогена в печени. Мышечная

ткань при этом утрачивает способность утилизировать глюкозу крови.

В печени при общем снижении интенсивности биосинтетических процессов:

биосинтеза белков, синтеза жирных кислот из продуктов распада глю-

козы – наблюдается усиленный синтез ферментов глюконеогенеза. При вве-

дении инсулина больным диабетом происходит коррекция метаболических

сдвигов: нормализуется проницаемость мембран мышечных клеток для

глюкозы, восстанавливается соотношение между гликолизом и глюко-

неогенезом. Инсулин контролирует эти процессы на генетическом уровне

как индуктор синтеза ключевых ферментов гликолиза: гексокиназы, фос-

фофруктокиназы и пируваткиназы. Инсулин также индуцирует синтез гли-

когенсинтазы. Одновременно инсулин действует как репрессор синтеза

ключевых ферментов глюконеогенеза. Следует отметить, что индукторами

359

синтеза ферментов глюконеогенеза служат глюкокортикоиды. В связи

с этим при инсулярной недостаточности и сохранении или даже повышении

секреции кортикостероидов (в частности, при диабете) устранение влияния

инсулина приводит к резкому повышению синтеза и концентрации фер-

ментов глюконеогенеза, особенно фосфоенолпируват-карбоксикиназы, оп-

ределяющей возможность и скорость глюконеогенеза в печени и почках.

Развитие гипергликемии при диабете можно рассматривать также как

результат возбуждения метаболических центров в ЦНС импульсами с хе-

морецепторов клеток, испытывающих энергетический голод в связи с не-

достаточным поступлением глюкозы в клетки ряда тканей. Роль системы

фруктозо-2,6-бисфосфата в регуляции метаболизма углеводов, а также

нарушения ее функционирования при сахарном диабете см. главу 16.

Гипергликемия может возникнуть не только при заболевании под-

желудочной железы, но и в результате расстройства функции других

эндокринных желез, участвующих в регуляции углеводного обмена. Так,

гипергликемия может наблюдаться при гипофизарных заболеваниях, опу-

холях коркового вещества надпочечников, гиперфункции щитовидной же-

лезы. Иногда гипергликемия появляется во время беременности. Наконец,

гипергликемия возможна при органических поражениях ЦНС, расстройст-

вах мозгового кровообращения, болезнях печени воспалительного или

дегенеративного характера. Поддержание постоянства уровня глюкозы

в крови, как отмечалось,– важнейшая функция печени, резервные возмож-

ности которой в этом отношении весьма велики. Поэтому гипергликемия,

обусловленная нарушением функции печени, выявляется обычно при тя-

желых ее поражениях.

Большой клинический интерес представляет изучение реактивности ор-

ганизма на сахарную нагрузку у здорового и больного человека. В связи

с этим в клинике довольно часто исследуют изменения во времени уровня

глюкозы в крови, обычно после приема per os 50 г или 100 г глюкозы,

растворенной в теплой воде,– так называемая сахарная нагрузка. При

оценке построенных гликемических кривых обращают внимание на время

максимального подъема, высоту этого подъема и время возврата кон-

центрации глюкозы к исходному уровню. Для оценки гликемических

кривых введено несколько показателей, из которых наиболее важное зна-

чение имеет коэффициент Бодуэна:

где А – уровень глюкозы в крови натощак; В – максимальное содержание

глюкозы в крови после нагрузки глюкозой. В норме этот коэффициент

составляет около 50%. Значения, превышающие 80%, свидетельствуют

о серьезном нарушении обмена углеводов.

Гипогликемия. Нередко гипогликемия связана с понижением функций

тех эндокринных желез, повышение функций которых приводит, как от-

мечалось, к гипергликемии. В частности, гипогликемию можно наблюдать

при гипофизарной кахексии, аддисоновой болезни, гипотиреозе. Резкое

снижение уровня глюкозы в крови отмечается при аденомах поджелудочной

железы вследствие повышенной продукции инсулина β-клетками панкреа-

тических островков. Кроме того, гипогликемия может быть вызвана голо-

данием, продолжительной физической работой, приемом β-ганглиоблока-

торов. Низкий уровень глюкозы в крови иногда отмечается при беремен-

ности, лактации.

360

В – А

А

х 100% ,