Биологическая химия - часть 69

Наиболее активный эстроген – эстрадиол, синтезируется преимуществен-

но в фолликулах; два остальных эстрогена являются производными эстра-

диола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены

состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона

яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла:

в первой фазе цикла синтезируются в основном эстрогены, а во второй –

преимущественно прогестерон.

Предшественником этих гормонов, как и кортикостероидов, в организме

является холестерин, который подвергается последовательным реакци-

ям гидроксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образо-

ванием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакци-

ей ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплек-

сом микросом ароматазой. Предполагают, что процесс ароматизации

включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цито-

хрома Р-450.

Следует указать, что во время беременности в женском организме

функционирует еще один эндокринный орган, продуцирующий эстрогены

и прогестерон,– плацента. Установлено, что одна плацента не может син-

тезировать стероидные гормоны и функционально полноценным эндо-

кринным органом, скорее всего, является комплекс плаценты и плода –

фетоплацентарный комплекс (от лат. foetus – плод). Особенность синтеза

эстрогенов заключается также в том, что исходный материал – холестерин –

поставляется организмом матери; в плаценте осуществляются последова-

тельные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон. Дальней-

ший синтез осуществляется только в тканях плода.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют

гонадотропные гормоны гипофиза (фоллитропин и лютропин), которые

опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатцик-

лаза–цАМФ и, вероятнее всего, путем синтеза специфического белка,

контролируют синтез гормонов. Основная биологическая роль эстрогенов

и прогестерона, синтез которых начинается после наступления половой

зрелости, заключается в обеспечении репродуктивной функции организма

женщины. В этот период они вызывают развитие вторичных половых

признаков и создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность

оплодотворения яйцеклетки после овуляции. Прогестерон выполняет в ор-

ганизме ряд специфических функций: подготавливает слизистую оболочку

матки к успешной имплантации яйцеклетки в случае ее оплодотворения,

а при наступлении беременности основная роль – сохранение беременности;

оказывает тормозящее влияние на овуляцию и стимулирует развитие ткани

молочной железы. Эстрогены оказывают анаболическое действие на орга-

низм, стимулируя синтез белка.

Распад эстрогенов, по-видимому, происходит в печени, хотя природа

основной массы продуктов их обмена, выделяющихся с мочой, пока не

выяснена. Они экскретируются с мочой в виде эфиров с серной или

глюкуроновой кислотой, причем эстриол выделяется преимущественно

в виде глюкуронида, а эстрон – эфира с серной кислотой. Прогестерон

сначала превращается в печени в неактивный прегнандиол, который экскре-

тируется с мочой в виде эфира с глюкуроновой кислотой.

В медицинской практике широкое применение получили природные

гормоны и синтетические препараты, обладающие эстрогенной активно-

стью, которые в отличие от первых не разрушаются в пищеварительном

тракте. К синтетическим эстрогенам относятся диэтилстильбэстрол и син-

эстрол, являющиеся производными углеводорода стильбена.

281

Оба этих препарата и ряд других производных стильбена нашли также

применение в онкологической практике: они тормозят рост опухоли пред-

стательной железы.

Мужские половые гормоны

Внутрисекреторная функция мужских половых желез была установлена

в 1849 г., однако только в 1931 г. А. Бутенандтом из мочи мужчин был

выделен гормон в кристаллическом виде, который оказывал стимулирую-

щее действие на рост петушиного гребня каплунов. Этот гормон был назван

андростероном (от греч. andros – мужчина, а предложенная его химическая

структура подтверждена химическим синтезом, осуществленным в 1934 г.

одновременно А. Бутенандтом и Л. Ружичкой. Позже из мочи мужчин был

выделен еще один гормон – дегидроэпиандростерон, который обладал мень-

шей биологической активностью. В дальнейшем группа С

19

-стероидов

(состоят из 19 атомов углерода), обладающих способностью ускорять рост

петушиного гребня, была названа андрогенами. В то же время гормон,

выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти

в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis – семен-

ник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в следую-

щем виде:

Андрогены в отличие от эстрогенов имеют две ангулярные метильные

группы (у С

10

- и С

13

-атомов); в противоположность ароматическому

характеру кольца А эстрогенов тестостерон, кроме того, содержит кетон-

ную группу (как и кортикостероиды).

282

Диэтилстильбэстрол

Синэстрол

Андростерон

Дегидроэпиандростерон

Тестостерон

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках

и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предше-

ственниками андрогенов, в частности тестостерона, являются уксусная

кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, что

путь биосинтеза тестостерона от стадии холестерина включает несколько

последовательных ферментативных реакций через прегненолон и 17-α-окси-

прегненолон (см. ранее). Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках

осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ), хотя

механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь

андрогены регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрица-

тельной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипотала-

мусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном

связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной систе-

мы, причем в отличие от эстрогенов андрогенные гормоны уже в эмбрио-

нальном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку

мужских половых желез, а также других тканей, определяя характер

секреции гонадотропных гормонов у взрослых. Во взрослом организме

андрогены регулируют развитие мужских вторичных половых признаков,

сперматогенез в семенниках и т.д. Следует отметить, что андрогены

оказывают значительное анаболическое действие, выражающееся в стиму-

ляции синтеза белка во всех тканях *, но в большей степени в мышцах. Для

реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым условием

является присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствую-

щие об участии андрогенов в регуляции биосинтеза макромолекул в жен-

ских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке.

Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в ос-

новном в печени по пути образования 17-кетостероидов (см. ранее). Период

полураспада тестостерона не превышает нескольких десятков минут. У

взрослых мужчин с мочой экскретируется не более 1% неизмененного

тестостерона, что свидетельствует о его расщеплении преимущественно

в печени до конечных продуктов обмена. Дегидроэпиандростерон в основ-

ном экскретируется с мочой в неизмененном виде. При некоторых заболе-

ваниях увеличивается экскреция с мочой гидроксилированных форм андро-

генов при эквивалентном снижении выделения классических форм 17-кето-

стероидов. Следует указать также на возможность образования 17-кетосте-

роидов из тестостерона у женщин. Отмечен высокий уровень частоты рака

молочных желез у женщин с пониженной экскрецией 17-кетостероидов.

Тестостерон и его синтетические аналоги (тестостерон-пропионат) нашли

применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов

при лечении раковой опухоли молочной железы.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ

Термин «простагландины» был введен У. Эйлером, впервые показавшим,

что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содер-

жатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вы-

зывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Предположение У. Эй-

лера, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной

* Исключение составляет только вилочковая железа, на которую андрогены оказывают

катаболическое действие.

283

железы (prostata), не подтвердилось, поскольку, как теперь установлено, они

содержатся во всех органах и тканях *. Тем не менее этот термин в литера-

туре сохранился (синонимы: простатогландины, простагландины).

В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологиче-

ски активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны)

были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это

тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают

сильное фармакологическое действие на множество физиологических функ-

ций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию

гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, водно-

солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины, вероятно,

не являются «истинными» гормонами, хотя некоторые авторы считают их

«локальными, местными гормонами», однако было показано, что они

модулируют действие гормонов. Биологические эффекты простагландинов,

по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды (см. далее).

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма

и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полине-

насыщенные жирные кислоты, в частности  а р а х и д о н о в а я  к и с л о т а (и

ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою

очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот)

(см. главу 11). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-

ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-

паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает

начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

Первый  п у т ь получил наименование  ц и к л о о к с и г е н а з н о г о  п у т и

превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза

простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-

дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосин-

* Простагландины и ферментные системы, катализирующие их биосинтез, не обнаружены

только в эритроцитах человека. Следует, однако, отметить, что наибольшее количество

простагландинов содержат органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе.

284

Фосфоглицерины

Н

2

O

Фосфолипаза А

2

 или С

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

(I) Циклооксигеназа

(II) Липоксигеназа

Простаноиды

Лейкотриены (ЛТ)

1. Простагландины

2. Простациклины

3. Тромбоксаны (Тх)

1.

 ЛТА

2.

 ЛТВ

3.

 ЛТС

4.

 ЛТD