Биологическая химия - часть 70

Рис. 8.3. Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты.

R

1

 и R

2

 – боковые цепи, идентичные для всех трех простагландинов. Знаком обозначено

блокирующее действие указанных веществ.

тезе основных простаноидов (рис. 8.3). Центральным химическим процес-

сом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух моле-

кул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими

оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию

с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей

PG

2

[H

2

], обозначаемых PGG

2

 и PGH

2

; последние под действием проста-

гландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Различают

2 класса первичных простагландинов: растворимые в эфире простагланди-

ны PGE и растворимые в фосфатном буфере простагландины PGF. Каждый

из классов делится на подклассы: PGE

1

, PGE

2

, PGF

1

, PGF

2

 и т.д.

Простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточ-

ных продуктов при участии отличных от изомераз ферментов. Детали

механизма биосинтеза простаноидов пока до конца не выяснены, как и пути

их окисления до конечных продуктов обмена.

285

Арахидоновая кислота

Простагландинсинтаза

Аспирин

Индометацин

Простагландина эндоперекиси PG

2

 [Н

2

]

Простациклин-

синтетаза

Тромбоксан A

2

(Тх А

2

)

PG-изомеразы

Тромбоксан В

2

(Тх В

2

)

PGE

2

PGD

2

PGF

2

15-Кетометаболиты

Простациклин (PGI

2

)

6,15-Дикетопростагландин F

1α

2О

2

Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключе-

нием эритроцитов), действуют на гладкие мышцы пищеварительного трак-

та, репродуктивные и респираторные ткани, на тонус сосудов, модулируют

активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение,

процессы воспаления (медиаторы), скорость почечного кровотока; биоло-

гическое действие их опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ (см.

далее).

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А

2

 (ТхА

2

), синтезируется пре-

имущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоци-

тах и воспалительной гранулеме из PGH

2

 под действием тромбоксансинта-

зы (см. рис. 8.3); из ТхА

2

 образуются остальные тромбоксаны. Они вызы-

вают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразова-

нию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие

из всех простагландинов.

Простациклин (PGI

2

) синтезируется преимущественно в эндотелии сосу-

дов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он рас-

слабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна

сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-

ксаны/простациклины, в частности TxA

2

/PGI

2

 для физиологического стату-

са организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам,

имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных,

страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов.

Выдвинуто предположение о важности баланса TxA

2

/PGI

2

 для регуляции

функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза, тромботи-

ческой болезни и т.д.

На рис. 8.3 представлены также пути катаболизма простаноидов. На-

чальной стадией катаболизма «классических» простагландинов является

стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома

с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катали-

зирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в ци-

топлазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in

vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В

2

, или путем

окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI

2

 (простацик-

лин) быстро распадается до 6-кето-РGF

1α

 in vitro, a in vivo инактивируется

окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-

кето-РGF

1α

.

Второй  п у т ь превращения арахидоновой кислоты – л и п о к с и г е н а з -

ный  п у т ь (рис. 8.4) – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного

класса биологически активных веществ – лейкотриенов. Характерная осо-

бенность структуры лейкотриенов заключается в том, что она не содержит

циклической структуры, хотя лейкотриены, как и простаноиды, построены

из 20 углеродных атомов. В структуре лейкотриенов содержатся четыре

двойные связи, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы

с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может далее

превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологи-

ческие эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами,

аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью

гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению глад-

кой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, регули-

руют тонус сосудов (оказывают сосудосуживающее действие) и стимули-

руют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов

окончательно не установлены.

286

Рис. 8.4. Липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты.
R - акцептор остатка глутаминовой кислоты. Знаком обозначено блокирующее действие

витамина Е.

Таким образом, благодаря своему широкому распространению в тканях

и высокой и разносторонней биологической активности простагландины (и

вообще простаноиды) и лейкотриены находят все более широкое примене-

ние в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти

обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по

пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их

аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильными

при введении в организм.

287

Арахидоновая кислота

Липоксигеназа

Витамин Е

5-Оксиэйкозатетраеновая

кислота

Оксиэйкозатетраеновы

е кислот

ы

Лейкотриен А

Лейкотриен В

Лейкотриен С

γ-Глутамилтрансфераза

Лейкотриен D

О

2

R

R-Глу

ГОРМОНЫ ВИЛОЧКОВОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ТИМУСА)

Роль тимуса как эндокринной железы известна давно. Известно также, что

тимус вскоре после рождения ребенка поставляет лимфоидные клетки

в лимфатические узлы и селезенку и осуществляет образование и секрецию

специфических гормонов, оказывающих влияние на развитие и созревание

определенных клеток лимфоидной ткани. Неизвестной, однако, оставалась

химическая природа гормонально-активных препаратов, хотя в опытах на

животных было четко показано, что бесклеточный экстракт вилочковой

железы оказывает влияние как на рост целостного организма, так и на

развитие и поддержание иммунологической компетентности, обеспечивая

нормальное функционирование клеточного и гуморального иммунитетов.

К настоящему времени из экстрактов вилочковой железы выделено

и охарактеризовано несколько гормонов, в основном представленных

низкомолекулярными полипептидами. Они оказывают влияние на различ-

ные типы лимфоидных клеток, выполняющих специфические функции.

Приводим первичную структуру  т и м о п о э т и н а II, выделенного из тимуса

теленка, который является, по-видимому, основным гормоном, стимулиру-

ющим образование Т-лимфоцитов.

Н–Сер–Глн–Фен–Лей–Глу–Асп–Про–Сер–Вал–Лей–Тре–Лиз–Гли–Лиз–Лей–Лиз–
–

Сер–Глу–Лей–Вал–Ала–Асн–Асн–Вал–Тре–Лей–Про–Ала–Гли–Глу–Глн–Арг–Лиз–

–Асп–Вал–Тир–Вал–Глн–Лей–Тир–Лей–Глу–Тре–Лей–Тре–Ала–Вал–Лиз–Арг–ОН

Тимопоэтин II состоит из 49 аминокислотных остатков *. Предпола-

гают, что активным центром гормона является пентапептид (он выделен

красным цветом и занимает 32–36-е положение с N-конца). Недавно этот

короткий пятичленный пептид синтезирован химически и получил название

«тимопентин-5»; при введении в организм он усиливает неспецифические

факторы защиты.

Еще одним гормоном, выделенным А. Гольдштейном с сотр. из вилоч-

ковой железы теленка, является тимозин α

1

 (28 аминокислотных остатков)

следующего строения:

Н–Сер–Асп–Ала–Ала–Вал–Асп–Тре–Сер–Сер–Глу–Иле–Тре–Тре–Лиз–

–

Асп–Лей–Лиз–Глу–Лиз–Лиз–Глу–Вал–Вал–Глу–Глу–Ала–Глу–Асн–ОН

Предполагают, что тимозин α

1

 в организме выполняет регуляторную

функцию на поздних стадиях дифференцировки Т-клеток. Показано также,

что он оказывает выраженное фармакологическое действие при лечении

лейкозов и иммунной недостаточности.

Недавно получен новый гормон тимуса (нонапептид), индуцирующий

дифференцировку Т-клеток. Для проявления его биологической активности

требуется наличие двухвалентных ионов цинка. Цинксодержащий гормон

имеет своеобразную конфигурацию.

Помимо гормонов пептидной природы, из тимуса выделена активная

неполярная фракция, сходная по биологическим свойствам со стероидными

гормонами, названная тимостерином; природа ее пока не расшифрована.

* Аналогичный 49-членный гормон недавно выделен из селезенки быка. Он назван

спленином (синоним тимопоэтин III) и отличается тем, что в положении 34 вместо Асп

содержит Глу.

288