Биологическая химия - часть 68

Рис. 8.2. Биосинтез прегненолона – предшественника стероидных гормонов. R обо-

значает кольцевые структуры (А, В, С) холестерола.

Ферменты катализируют минимум две последовательные реакции гид-

роксилирования и реакцию отщепления боковой цепи холестерина (в виде

альдегида изокапроновой кислоты). В качестве переносчика электронов

участвует  ц и т о х р о м Р-450 в сложной оксигеназной системе, в которой

принимают участие также электронтранспортирующие белки, в частности

адренодоксин и адренодоксинредуктаза.

Дальнейшие стадии стероидогенеза также катализируются сложной

системой гидроксилирования, которая открыта в митохондриях клеток

коры надпочечников; последовательность всех этих реакций синтеза сте-

роидных гормонов обобщена в общую схему по Н.А. Юдаеву и С.А. Афи-

ногеновой *.

Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ

в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировой

тканях глюкокортикоиды, проявляя катаболическое действие, вызывают

снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение

поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают

противоположное действие. Конечным итогом воздействия глюкокорти-

коидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом

глюконеогенезом.

Механизм развития гипергликемии после введения глюкокортикоидов

включает, кроме того, снижение синтеза гликогена в мышцах, торможение

окисления глюкозы в тканях и усиление распада жиров (соответственно

сохранение запасов глюкозы, так как в качестве источника энергии исполь-

зуются свободные жирные кислоты).

Доказано индуцирующее действие кортизона и гидрокортизона на

синтез в ткани печени некоторых белков-ферментов: триптофанпирролазы,

тирозинтрансаминазы, серин- и треониндегидратаз и др., свидетельствую-

щее, что гормоны действуют на первую стадию передачи генетической

информации – стадию транскрипции, способствуя синтезу мРНК.

Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулиру-

ют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют

удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов

калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хло-

ра в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена,

* При изображении структуры стероидов связь α-ориентированных заместителей принято

изображать штриховой линией, а β-ориентированных заместителей – сплошной, что отражено

на схеме.

277

Холестерол

20,22-Диокси-

холестерол

Прегненолон

Изокапроальдегид

Р-450

Десмолаза

2О

2

2Н

2

О

НАДФН+Н

+

НАДФ

+

в частности мочевины. Альдостерон получил свое название на основании

наличия в его молекуле альдегидной группы у 13-го углеродного атома

вместо метильной группы, как у всех остальных кортикостероидов. Альдос-

терон – наиболее активный минералокортикоид среди других кортикосте-

роидов; в частности, он в 50–100 раз активнее дезоксикортикостерона по

влиянию на минеральный обмен.

Известно, что период полураспада кортикостероидов составляет всего

70–90 мин. Кортикостероиды подвергаются или восстановлению за счет

разрыва двойных связей (и присоединения атомов водорода), или окисле-

нию, которое сопровождается отщеплением боковой цепи у 17-го углерод-

ного атома, причем в обоих случаях снижается биологическая активность

гормонов. Образовавшиеся продукты окисления гормонов коркового веще-

ства надпочечников называют 17-кетостероидами; они выводятся с мочой

в качестве конечных продуктов обмена, а у мужчин являются также

конечными продуктами обмена мужских половых гормонов. Определение

уровня 17-кетостероидов в моче имеет большое клиническое значение.

В норме в суточной моче содержится от 10 до 25 мг 17-кетостероидов

у мужчин и от 5 до 15 мг – у женщин. Повышенная экскреция их наблюда-

ется, например, при опухолях интерстициальной ткани семенников, тогда

как при других тестикулярных опухолях она нормальная. При опухолях

коркового вещества надпочечников резко увеличивается экскреция 17-кето-

стероидов с мочой – до 600 мг в сутки. Простая гиперплазия коркового

вещества сопровождается умеренным повышением уровня кетостероидов

в моче. Для дифференциальной диагностики опухолей или простой гипер-

плазии обычно пользуются раздельным определением α- и β-17-кетосте-

роидов. Пониженное выделение 17-кетостероидов с мочой отмечается при

евнухоидизме, гипофункции передней доли гипофиза. При аддисоновой

болезни у мужчин экскреция 17-кетостероидов резко снижена (от 1 до

4 мг/сут), а у женщин при этом заболевании она практически не наблюда-

ется. Этот факт подтверждает отмеченное ранее положение, что 17-кетосте-

роиды образуются не только из гормонов коркового вещества надпочечни-

ков, но и из мужских половых гормонов. При микседеме (гипофункция

щитовидной железы) суточное количество экскретируемых 17-кетостерои-

дов близко к минимальному уровню (2–4 мг). Следует указать, однако, что

применение гормонов щитовидной железы, хотя и эффективно при лечении

основного заболевания, оказывает незначительное влияние на количество

экскретируемых с мочой 17-кетостероидов.

Гормоны коркового вещества надпочечников в настоящее время широко

используются в клинической практике в качестве лекарственных препара-

тов. Применение кортизона с лечебной целью явилось следствием случайно-

го наблюдения. Было замечено, что при беременности тяжесть симптомов

ревматоидного артрита резко снижается, однако все эти симптомы вновь

появляются после родов. Оказалось, что во время беременности происходят

ускорение секреции гормонов коркового вещества надпочечников и поступ-

ление их в кровь. Параллельное гистологическое исследование надпочеч-

ников доказало резкое усиление роста и пролиферации клеток коркового

вещества. Эти наблюдения навели на мысль об использовании гормонов

коркового вещества надпочечников, в частности кортизона, при лечении

ревматоидных артритов. Результаты лечения оказались настолько эффек-

тивными, что в первые годы применения кортизона некоторые авторы

наблюдали почти 100% излечение артритов ревматического происхожде-

ния. Обладая противовоспалительной, антиаллергической и антииммунной

активностью, глюкокортикоиды нашли широкое применение при лечении

279

таких заболеваний, как бронхиальная астма, ревматоидный артрит, красная

волчанка, пузырчатка, сенная лихорадка, различные аутоиммунные болез-

ни, дерматозы и др. Однако длительное применение кортикостероидных

препаратов может привести к серьезным нарушениям обменных процессов

в организме.

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

Половые гормоны синтезируются в основном в половых железах женщин

(яичники) и мужчин (семенники); некоторое количество половых гормонов

образуется, кроме того, в плаценте и корковом веществе надпочечников.

Следует отметить, что в мужских половых железах образуется небольшое

количество женских гормонов и, наоборот, в яичниках синтезируется

незначительное количество мужских половых гормонов. Это положение

подтверждается исследованиями химической природы гормонов при неко-

торых патологических состояниях, когда отмечаются резкие сдвиги в соот-

ношении синтеза мужских и женских половых гормонов.

Женские половые гормоны

Основным местом синтеза женских половых гормонов – эстрогенов (от греч.

oistros – страстное влечение) – являются яичники и желтое тело; доказано

также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте.

Впервые эстрогены обнаружены в 1927 г. в моче беременных, а в 1929 г.

А. Бутенандт и одновременно Э. Дойзи выделили из мочи эстрон, который

оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристаллическом

виде.

В настоящее время открыты 2 группы женских половых гормонов,

различающихся своей химической структурой и биологической функцией:

эстрогены (главный представитель – эстрадиол) и прогестины (главный

представитель – прогестерон). Приводим химическое строение основных

женских половых гормонов:

280

Прогестерон

Эстрадиол

Эстрон

Эстриол