Биологическая химия - часть 67

батывает гормоны, которые по приведенной ранее классификации считают-

ся производными аминокислот. Корковое вещество состоит из эпителиаль-

ной ткани и секретирует гормоны стероидной природы.

Гормоны мозгового вещества надпочечников

О способности экстрактов из надпочечников повышать кровяное давление

было известно еще в XIX в., однако только в 1901 г. Дж. Такамине и сотр.

выделили из мозгового слоя надпочечников активное начало, идентифици-

рованное с адреналином. Это был первый гормон, полученный в чистом

кристаллическом виде. Спустя более 40 лет, в 1946 г., из мозгового

вещества был выделен еще один гормон – норадреналин, который до этого

был синтезирован химическим путем. Помимо этих двух главных гормо-

нов, в надпочечниках в следовых количествах синтезируется еще один

гормон – изопропиладреналин. Все указанные гормоны имеют сходное

строение.

Эти гормоны по строению напоминают аминокислоту тирозин, от

которого они отличаются наличием дополнительных ОН-групп в кольце

и у β-углеродного атома боковой цепи и отсутствием карбоксильной

группы. Действительно, получены экспериментальные доказательства, что

предшественником гормонов мозгового вещества надпочечников является

тирозин, подвергающийся в процессе обмена реакциям гидроксилирования,

декарбоксилирования и метилирования с участием соответствующих фер-

ментов (см. главу 12). Биосинтез катехоламинов (адреналин и норадрена-

лин) может быть представлен в виде следующей упрощенной схемы:

273

Адреналин

Норадреналин

Изопропиладреналин

Тирозин

Диоксифенилаланин

(ДОФА)

Диоксифенилэтиламин

(дофамин)

Норадреналин

Адреналин

О

2

СО

2

О

2

СН

3

В мозговом веществе надпочечников человека массой 10 г содержится

около 5 мг адреналина и 0,5 мг норадреналина. Содержание их в крови

составляет соответственно 1,9 и 5,2 нмоль/л. В плазме крови оба гормона

присутствуют как в свободном, так и в связанном, в частности, с альбуми-

нами состоянии. Небольшие количества обоих гормонов откладываются

в виде соли с АТФ в нервных окончаниях, освобождаясь в ответ на их

раздражение. Адреналин и норадреналин, как и  д о ф а м и н (см. структуру),

относятся к  к а т е х о л а м и н а м , т.е. к классу органических веществ, оказы-

вающих сильное биологическое действие. Кроме того, все они оказывают

мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение артериального

давления, и в этом отношении действие их сходно с действием симпатиче-

ской нервной системы. Известно мощное регулирующее влияние этих

гормонов на обмен углеводов в организме. Так, в частности, адреналин

вызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловлено

ускорением распада гликогена в печени под действием фермента фосфори-

лазы (см. главу 10). Адреналин, как и глюкагон, активирует фосфорилазу не

прямо, а через систему аденилатциклаза-цАМФ-протеинкиназа (см. да-

лее). Гипергликемическйй эффект норадреналина значительно ниже – при-

мерно 5% от действия адреналина. Параллельно отмечаются накопление

гексозофосфатов в тканях, в частности в мышцах, уменьшение концентра-

ции неорганического фосфата и повышение уровня ненасыщенных жирных

кислот в плазме крови. Имеются данные о торможении окисления глюкозы

в тканях под влиянием адреналина. Это действие некоторые авторы

связывают с уменьшением скорости проникновения (транспорта) глюкозы

внутрь клетки. Механизм действия катехоламинов, включающий α- и β-

адренергические рецепторы, аденилатциклазную систему и другие факторы,

рассмотрен в конце данной главы.

Известно, что и адреналин, и норадреналин быстро разрушаются в орга-

низме; с мочой выделяются неактивные продукты их обмена, главным

образом в виде 3-метокси-4-оксиминдальной кислоты, оксоадренохрома,

метоксинорадреналина и метоксиадреналина. Эти метаболиты содержатся

в моче преимущественно в связанной с глюкуроновой кислотой форме.

Ферменты, катализирующие указанные превращения катехоламинов, выде-

лены из многих тканей и достаточно хорошо изучены, в частности моно-

аминоксидаза (МАО), определяющая скорость биосинтеза и распада кате-

холаминов, и катехолметилтрансфераза, катализирующая главный путь

превращения адреналина, т.е. о-метилирование за счет S-аденозилметиони-

на. Приводим структуру двух конечных продуктов распада катехоламинов:

Гормоны коркового вещества надпочечников

Со второй половины XIX в. известно заболевание, названное бронзовой

болезнью, или болезнью Аддисона, по имени автора, впервые описавшего

его. Заболевание характеризуется усиленной пигментацией кожи, мышечной

274

3-Метокси-4-оксиминдальная

кислота

Оксоадренохром

слабостью, расстройством функции пищеварительного тракта, резким на-

рушением водно-солевого обмена и обмена белков и углеводов. Как

установлено, в основе заболевания лежит туберкулезное поражение надпо-

чечников, которое приводит к недостаточности или отсутствию синтеза

гормонов в корковом веществе.

При болезни Аддисона расстройства обмена выражаются резким сниже-

нием концентрации ионов натрия и хлора и повышением уровня ионов

калия в крови и мышцах, потерей воды организмом и снижением уровня

глюкозы в крови. Нарушения белкового обмена проявляются снижением

синтеза белков из аминокислот и увеличением уровня остаточного азота

в крови.

Раньше заболевание считалось неизлечимым и больные, как правило,

умирали. После установления этиологии болезни и внедрения в медицин-

скую практику антибиотиков и специфических средств терапии туберкулеза

болезнь поддается лечению.

Химическое строение, биосинтез

и биологическое действие кортикостероидов

К настоящему времени из коркового вещества надпочечников человека,

свиньи и быка выделено около 50 различных соединений, которым дано

общее название «кортикоиды», или «кортикостероиды». Общее число

всех стероидов, которые синтезируются в надпочечниках многих животных,

приближается к 100, однако биологической активностью наделены не все

кортикостероиды.

В зависимости от характера биологического эффекта гормоны корково-

го вещества надпочечников условно делят на  г л ю к о к о р т и к о и д ы (корти-

костероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров

и нуклеиновых кислот) и  м и н е р а л о к о р т и к о и д ы (кортикостероиды,

оказывающие преимущественное влияние на обмен солей и воды) *. К пер-

вым относятся кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11-

дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон, ко вторым – дезоксикортико-

стерон и альдостерон.

В основе их структуры, так же как и в основе строения холестерина,

эргостерина, желчных кислот, витаминов группы D, половых гормонов

и ряда других веществ, лежит конденсированная кольцевая система цикло-

пентанпергидрофенантрена (см. главу 7).

Для гормонов коркового вещества надпочечников, наделенных биологи-

ческой активностью, общим в строении оказалось наличие 21 углеродного

атома; вследствие этого все они являются производными прегнана. Кроме

того, для всех биоактивных гормонов коркового вещества надпочечников

характерны следующие структурные признаки: наличие двойной связи

между 4-м и 5-м углеродными атомами, кетонной группы (С=О) у 3-го

углеродного атома, боковая цепь (—СО—СН

2

—ОН) у 17-го углеродного

атома.

У человека и большинства животных наиболее распространены 5 гормо-

нов коркового вещества надпочечников.

* В надпочечниках открыты, кроме того, неспецифические (не свойственные данной ткани)

половые гормоны: андро- и эстрокортикостероиды.

275

Установлено, что предшественником кортикостероидов является холес-

терин(ол) и процесс стероидогенеза, как и нормальное гистологическое

строение и масса надпочечников, регулируется АКТГ гипофиза. В свою

очередь синтез АКТГ в гипофизе, а значит, и кортикостероидов в корковом

веществе надпочечников регулируется гипоталамусом, который в ответ на

стрессовые ситуации секретирует кортиколиберин. Имеются неоспоримые

доказательства быстрого (кратковременного) и медленного (хронического)

действия АКТГ на надпочечники, причем в остром случае ткань железы

отвечает кратковременным увеличением синтеза кортикостероидов, в то

время как при хроническом воздействии АКТГ отмечается его трофический

эффект, который сводится к стимулированию всех обменных процессов,

обеспечивающих рост и размножение клеток железы, а также продолжи-

тельное увеличение секреции стероидных гормонов. Следует отметить, что

действие АКТГ также опосредовано через специфический рецептор и систе-

му аденилатциклаза–цАМФ–протеинкиназа.

Получены экспериментальные доказательства индуцирующего действия

кортикостероидов на синтез специфических мРНК и соответственно синтез

белка.

Предполагают, что механизмы такого действия стероидов включают

проникновение гормона вследствие легкой растворимости в жирах через

липидный бислой клеточной мембраны, образование стероидрецепторного

комплекса в цитоплазме клетки, последующее преобразование этого комп-

лекса в цитоплазме, быстрый транспорт в ядро и связывание его с хромати-

ном. Считают, что в этом процессе участвуют как кислые белки хроматина,

так и непосредственно ДНК. В настоящее время разработана концепция

о существовании в организме определенной последовательности механизма

кортикостероидной регуляции обмена веществ:

ГОРМОН –> ГЕН –> БЕЛОК (ФЕРМЕНТ).

Основной путь биосинтеза кортикостероидов включает последователь-

ное ферментативное превращение холестерина(ола) в  п р е г н е н о л о н , кото-

рый является предшественником всех стероидных гормонов (рис. 8.2).

276

Прегнан

Кортикостерон

Гидрокортизон (кортизол)

Кортизон

Дезоксинортиностерон

Альдостерон