Биологическая химия - часть 65

Кальцитонин человека содержит дисульфидный мостик (между 1-м и 7-м

аминокислотными остатками) и характеризуется N-концевым цистеином

и С-концевым пролинамидом. Кальцитонины быка, овцы, свиньи и лососе-

вых рыб мало отличаются друг от друга как по структуре и концевым

аминокислотам, так и по гипокальциемической активности. Биологическое

действие кальцитонина прямо противоположно эффекту паратгормона: он

вызывает подавление в костной ткани резорбтивных процессов и соответст-

венно гипокальциемию и гипофосфатемию. Таким образом, постоянство

уровня кальция в крови человека и животных обеспечивается главным

образом паратгормоном, кальцитриолом и кальцитонином, т.е. гормонами

как щитовидной и паращитовидных желез, так и гормоном – производным

витамина D

3

. Это следует учитывать при хирургических лечебных мани-

пуляциях на данных железах.

Химическая природа гормонов фолликулярной части щитовидной желе-

зы выяснена в деталях сравнительно давно. Считается установленным, что

все йодсодержащие гормоны, отличающиеся друг от друга содержанием

йода, являются производными L-тиронина, который синтезируется в орга-

низме из аминокислоты L-тирозина.

Из L-тиронина легко синтезируется гормон щитовидной железы тирок-

син, содержащий в 4 положениях кольцевой структуры йод. Следует

отметить, что гормональной активностью наделены 3,5,3'-трийодтиронин

и 3,3'-дийодтиронин, также открытые в щитовидной железе. Биосинтез

гормонов щитовидной железы регулируется тиротропином – гормоном ги-

поталамуса (см. ранее).

В настоящее время еще полностью не изучены ферментные системы,

катализирующие промежуточные стадии синтеза этих гормонов, и природа

фермента, участвующего в превращении йодидов в свободный йод

(2I I

2

), необходимый для йодирования 115 остатков тирозина в молекуле

тиреоглобулина. Последовательность реакций, связанных с синтезом гор-

монов щитовидной железы, была расшифрована при помощи радиоактив-

ного йода [

131

I]. Было показано, что введенный меченый йод прежде всего

обнаруживается в молекуле монойодтирозина, затем – дийодтирозина и

только потом – тироксина. Эти данные позволяли предположить, что моно-

265

L-тиронин

L-тироксин (3,5,3',5'-

тетрайодтиронин)

L-3,5,3'-трийодтиронин

L-3,3'-дийодтиронин

йод- и дийодтирозины являются предшественниками тироксина. Однако

известно также, что включение йода осуществляется не на уровне свобод-

ного тироксина, а на уровне полипептидной цепи тиреоглобулина в процес-

се его постсинтетической модификации в фолликулярных клетках. Дальней-

ший гидролиз тиреоглобулина под действием протеиназ и пептидаз приво-

дит к образованию как свободных аминокислот, так и к освобождению

йодтиронинов, в частности тироксина, последующее депонирование которо-

го способствует образованию трийодтиронина. Эта точка зрения кажется

более правдоподобной с учетом универсальности постсинтетической хими-

ческой модификации при биосинтезе биологически активных веществ в ор-

ганизме.

Катаболизм гормонов щитовидной железы протекает по двум направле-

ниям: распад гормонов с освобождением йода (в виде йодидов) и дезами-

нирование (отщепление аминогруппы) боковой цепи гормонов. Продукты

обмена или неизмененные гормоны экскретируются почками или кишечни-

ком. Возможно, что некоторая часть неизмененного тироксина, поступая

через печень и желчь в кишечник, вновь всасывается, пополняя резервы

гормонов в организме.

Биологическое действие гормонов щитовидной железы распространяет-

ся на множество физиологических функций организма. В частности, гормо-

ны регулируют скорость  о с н о в н о г о обмена, рост и дифференцировку

тканей, обмен белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен,

деятельность ЦНС, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечно-

сосудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организ-

ма инфекциям и др. Точкой приложения действия тиреоидных гормонов,

как и всех стероидов (см. далее), считается генетический аппарат. Специфи-

ческие рецепторы – белки – обеспечивают транспорт тиреоидных гормонов

в ядро и взаимодействие со структурными генами, в результате чего

увеличивается синтез ферментов, регулирующих скорость окислительно-

восстановительных процессов. Естественно поэтому, что недостаточная

функция щитовидной железы (гипофункция) или, наоборот, повышенная

секреция гормонов (гиперфункция) вызывает глубокие расстройства физио-

логического статуса организма.

Гипофункция щитовидной железы в раннем детском возрасте приводит

к развитию болезни, известной в литературе как кретинизм. Помимо

остановки роста, специфических изменений кожи, волос, мышц, резкого

снижения скорости процессов обмена, при кретинизме отмечаются глубокие

нарушения психики; специфическое гормональное лечение в этом случае не

дает положительных результатов.

Недостаточная функция щитовидной железы в зрелом возрасте сопрово-

ждается развитием гипотиреоидного отека, или микседемы (от греч. myxa –

слизь, oedemo – отек). Это заболевание чаще встречается у женщин и харак-

теризуется нарушением водно-солевого, основного и жирового обмена.

У больных отмечаются слизистый отек, патологическое ожирение, резкое

снижение основного обмена, выпадение волос и зубов, общие мозговые на-

рушения и психические расстройства. Кожа становится сухой, температура

тела снижается; в крови повышено содержание глюкозы. Гипотиреоидизм

сравнительно легко поддается лечению препаратами щитовидной железы.

Следует отметить еще одно поражение щитовидной железы – эндемиче-

ский зоб. Болезнь обычно развивается у лиц, проживающих в горных

местностях, где содержание йода в воде и растениях недостаточно. Недоста-

ток йода приводит к компенсаторному увеличению массы ткани щитовид-

ной железы за счет преимущественного разрастания соединительной ткани,

266

однако этот процесс не сопровождается увеличением секреции тиреоидных

гормонов. Болезнь не приводит к серьезным нарушениям функций организ-

ма, хотя увеличенная в размерах щитовидная железа создает определенные

неудобства. Лечение сводится к обогащению продуктов питания, в частно-

сти поваренной соли, неорганическим йодом.

Повышенная функция щитовидной железы (гиперфункция) вызывает

развитие гипертиреоза, известного в литературе под названием «зоб диф-

фузный токсический» (болезнь Грейвса, или базедова болезнь). Резкое

повышение обмена веществ сопровождается усиленным распадом тканевых

белков, что приводит к развитию отрицательного азотистого баланса.

Наиболее характерным проявлением болезни считается триада симптомов:

резкое увеличение числа сердечных сокращений (тахикардия), пучеглазие

(экзофтальм) и зоб, т.е. увеличенная в размерах щитовидная железа;

у больных отмечаются общее истощение организма, а также психические

расстройства.

При гиперфункции щитовидной железы и, в частности, токсическом зобе

показано оперативное удаление всей железы или введение

 131

I (β- и γ-излу-

чение частично разрушает ткань железы) и антагонистов тироксина, тормо-

зящих синтез тиреоидных гормонов. К подобным веществам относятся,

например, тиомочевина, тиоурацил (или метилтиоурацил).

Снижают функцию щитовидной железы тиоцианат и вещества, содержа-

щие аминобензольную группу, а также микродозы йода. Механизм дейст-

вия антитиреоидных веществ окончательно не выяснен. Возможно, они

оказывают ингибирующее действие на ферментные системы, участвующие

в биосинтезе тиреоидных гормонов.

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Поджелудочная железа относится к железам со смешанной секрецией.

Внешнесекреторная функция ее заключается в синтезе ряда ключевых

ферментов пищеварения, в частности амилазы, липазы, трипсина, химо-

трипсина, карбоксипептидазы и др., поступающих в кишечник с соком

поджелудочной железы. Внутрисекреторную функцию выполняют, как бы-

ло установлено в 1902 г. Л.В. Соболевым,  п а н к р е а т и ч е с к и е  о с т р о в к и

(островки Лангерганса), состоящие из клеток разного типа и вырабатываю-

щие гормоны, как правило, противоположного действия. Так, α- (или А-)

клетки продуцируют глюкагон, β- (или В-) клетки синтезируют инсулин, δ-

(или D-) клетки вырабатывают соматостатин и F-клетки – малоизученный

панкреатический полипептид. Далее будут рассмотрены инсулин и глюка-

гон как гормоны, имеющие исключительно важное значение для жизнедея-

тельности организма *.

* Имеющиеся данные о соматостатине как о гормоне гипоталамуса (см. ранее) свидетель-

ствуют, что в поджелудочной железе и в ряде клеток кишечника секретируется свой соматоста-

тин, оказывающий ингибирующий эффект на секрецию инсулина и глюкагона α- и β-клетками

островков Лангерганса.

267

Тиомочевина

Тиоурацил

Метилтиоурацил

Инсулин

Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических

островков (лат. insula – островок), был первым белком, первичная структура

которого была раскрыта в 1954 г. Ф. Сэнджером (см. главу 1). В чистом

виде инсулин был получен в 1922 г. после его обнаружения в экстрактах

панкреатических островков Ф. Бантингом и Ч. Бестом. Молекула инсулина,

содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных

цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками.

Строение инсулина и его предшественника  п р о и н с у л и н а приведено в гла-

ве 1 (см. рис. 1.14). В настоящее время принято обозначать цепью А инсули-

на 21-членный пептид и цепью В – пептид, содержащий 30 остатков амино-

кислот. Во многих лабораториях осуществлен, кроме того, химический

синтез инсулина. Наиболее близким по своей структуре к инсулину человека

является инсулин свиньи, у которого в цепи В вместо треонина в положении

30 содержится аланин.

Существенных различий в аминокислотной последовательности в инсу-

лине от разных животных нет. Инсулины различаются аминокислотным

составом цепи А в положениях 8–10.

Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществ-

ляется в β-клетках панкреатических островков из своего предшественника

проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее

время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осущест-

влен его химический синтез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной

полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка; он лишен

биологической, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсули-

на считается фракция микросом β-клеток панкреатических островков; пре-

вращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее сущест-

венная часть синтеза) происходит при перемещении проинсулина от рибо-

сом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление

с С-конца полипептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных

остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пепти-

да). Длина и первичная структура С-пептида подвержена большим изме-

нениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В ин-

сулина. Установлено, что исходным предшественником инсулина является

п р е п р о и н с у л и н , содержащий, помимо проинсулина, его так называемую

лидерную, или сигнальную, последовательность на N-конце, состоящую из

23 остатков аминокислот; при образовании молекулы проинсулина этот

сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула

проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием

трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокисло-

ты с N- и С-конца пептида С – соответственно дипептиды Aрг–Aрг и Лиз–

–Aрг (см. рис. 1.14). Однако природа ферментов и тонкие механизмы этого

важного биологического процесса – образование активной молекулы инсу-

лина окончательно не выяснены.

Синтезированный из проинсулина инсулин может существовать в не-

скольких формах, различающихся по биологическим, иммунологическим

и физико-химическим свойствам. Различают две формы инсулина: 1) сво-

бодную, вступающую во взаимодействие с антителами, полученными

к кристаллическому инсулину, и стимулирующую усвоение глюкозы мы-

шечной и жировой тканями; 2) связанную, не реагирующую с антителами

и активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время

доказано существование связанной формы инсулина и установлена локали-

268