Биологическая химия - часть 64

отличается от аналогичного полипептида в ТТГ крупного рогатого скота

аминокислотными остатками и отсутствием С-концевого метионина. По-

этому многие авторы специфические биологические и иммунологические

свойства гормона объясняют наличием β-субъединицы ТТГ в комплексе

с α-субъединицей. Предполагают, что действие тиротропина осуществля-

ется, подобно действию других гормонов белковой природы, посредством

связывания со специфическими рецепторами плазматических мембран и ак-

тивирования аденилатциклазной системы (см. далее).

Гонадотропные гормоны (гонадотррпины)

К гонадотропинам относятся фолликулостимулирующий гормон (ФСГ,

фоллитропин) и лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин), или гормон,

стимулирующий интерстициальные клетки *. Оба гормона синтезируются

в передней доле гипофиза и являются, как и тиротропин, сложными

белками – гликопротеинами с мол. массой 25000. Они регулируют сте-

роидо- и гаметогенез в половых железах. Фоллитропин вызывает созрева-

ние фолликулов в яичниках у самок и сперматогенез – у самцов. Лютропин

у самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, как и разрыв

фолликулов с образованием желтого тела, а у самцов – секрецию тесто-

стерона и развитие интерстициальной ткани. Биосинтез гонадотропинов,

как было отмечено, регулируется гипоталамическим гормоном гонадолибе-

рином.

Химическая структура молекулы лютропина расшифрована полностью.

Лютропин состоит из двух α- и β-субъединиц. Структура α-субъединиц

гормона у большинства животных совпадает. Так, у овцы она содержит 96

аминокислотных остатков и 2 углеводных радикала. У человека α-субъеди-

ница гормона укорочена на 7 аминокислотных остатков с N-конца и отлича-

ется природой 22 аминокислот. Расшифрована также последовательность

аминокислот в β-субъединицах лютропина свиньи и человека. α- и β-Субъ-

единицы в отдельности лишены биологической активности (по аналогии

с большинством субъединиц ферментов). Только их комплекс, образование

которого, вероятнее всего, предопределено первичной структурой их, при-

водит к формированию биологически активной макромолекулярной струк-

туры за счет гидрофобных взаимодействий.

Липотропные гормоны (ЛТГ, липотропины)

Среди гормонов передней доли гипофиза, структура и функция которых

выяснены в последнее десятилетие, следует отметить липотропины, в част-

ности β- и γ-ЛТГ. Наиболее подробно изучена первичная структура β-липо-

тропина овцы и свиньи, молекулы которого состоят из 91 аминокислотного

остатка и имеют существенные видовые различия в последовательности

аминокислот. К биологическим свойствам β-липотропина относятся жиро-

мобилизующее действие, кортикотропная, меланоцитстимулирующая и ги-

покальциемическая активность и, кроме того, инсулиноподобный эффект,

выражающийся в повышении скорости утилизации глюкозы в тканях.

Предполагают, что липотропный эффект осуществляется через систему

* К группе гонадотропинов относят также  х о р и о н и ч е с к и й  г о н а д о т р о п и н чело-

века (ХГЧ), синтезируемый клетками плаценты и представленный гликопротеином.

261

аденилатциклаза–цАМФ–протеинкиназа, завершающей стадией действия

которой является фосфорилирование неактивной триацилглицерол-липазы.

Этот фермент после активирования расщепляет нейтральные жиры на

диацилглицерол и высшую жирную кислоту (см. главу 11).

Перечисленные биологические свойства обусловлены не β-липотропи-

ном, оказавшимся лишенным гормональной активности, а продуктами его

распада, образующимися при ограниченном протеолизе. Оказалось, что

в ткани мозга и в промежуточной доле гипофиза синтезируются биологи-

чески активные пептиды, наделенные опиатоподобным действием. Приво-

дим структуры некоторых из них:

Н–Тир–Гли–Гли–Фен–Мет–ОН

Метионин-энкефалин

Н–Тир–Гли–Гли–Фен–Лей–ОН

Лейцин-энкефалин

Н–Тир–Гли–Гли–Фен–Мет–Тре–Сер–Глу–Лиз–Сер–Глн–Тре–Про–

Лей–Вал–Тре–Лей–Фен–Лиз–Асн–Ала–Иле–Вал–Лиз–Асн–Ала–Гис–

–

Лиз–Лиз–Гли–Глн–ОН

β-Эндорфин

Общим типом структуры для всех трех соединений является тетра-

пептидная последовательность на N-конце. Доказано, что β-эндорфин (31

АМК) образуется путем протеолиза из более крупного гипофизарного

гормона β-липотропина (91 АМК); последний вместе с АКТГ образуется из

общего предшественника – прогормона, названного  п р о о п и о к о р т и н о м

(является, таким образом, препрогормоном), имеющим молекулярную

массу 29 кДа и насчитывающим 134 аминокислотных остатка. Биосинтез

и освобождение проопиокортина в передней доле гипофиза регулируется

кортиколиберином гипоталамуса. В свою очередь из АКТГ и β-липо-

тропина путем дальнейшего процессинга, в частности ограниченного про-

теолиза, образуются соответственно α- и β-меланоцитстимулирующие гор-

моны (α- и β-МСГ). С помощью техники клонирования ДНК, а также

метода определения первичной структуры нуклеиновых кислот Сенджера

в ряде лабораторий была раскрыта нуклеотидная последовательность

мРНК–предшественника проопиокортина. Эти исследования могут слу-

жить основой для целенаправленного получения новых биологически актив-

ных гормональных лечебных препаратов.

Ниже представлены пептидные гормоны, образующиеся из β-липотро-

пина путем специфического протеолиза.

Участок β-липотропина

1-58

41-58

61-65

61-76

61-77

61-79

61-91

Пептидный гормон

γ-Липотропин

β-МСГ

Мет-энкефалин

α-Эндорфин
γ-Эндорфин
δ-Эндорфин

β-Эндорфин

Учитывая исключительную роль β-липотропина как предшественника

перечисленных гормонов, приводим первичную структуру β-липотропина

свиньи (91 аминокислотный остаток):

262

Н–Глу–Лей–Ала–Гли–Ала–Про–Про–Глу–Про–Ала–Aрг–Асп–Про–Глу–

–

Ала–Про–Ала–Глу–Гли–Ала–Ала–Ала–Aрг–Ала–Глу–Лей–Глу–Тир–

–

Гли–Лей–Вал–Ала–Глу–Ала–Глу–Ала–Ала–Глу–Лиз–Лиз–Асп–Глу–

–

Гли–Про–Тир–Лиз–Мет–Глу–Гис–Фен–Арг–Трп–Гли–Сер–Про–Про–

–

Лиз–Асп–Лиз–Aрг–Тир–Гли–Гли–Фен–Мет–Тре–Сер–Глу–Лиз–Сер–

–

Глн–Тре–Про–Лей–Вал–Тре–Лей–Фен–Лиз–Асн–Ала–Иле–Вал–Лиз–

–

Асн–Ала–Гис–Лиз–Лиз–Гли–Глн–ОН

Повышенный интерес к указанным пептидам, в частности энкефалинам

и эндорфинам, диктуется их необычайной способностью, подобно морфину,

снимать болевые ощущения. Эта область исследования – поиск новых при-

родных пептидных гормонов и(или) их направленный биосинтез – является

интересной и многообещающей для развития физиологии, нейробиологии,

неврологии и клиники.

ГОРМОНЫ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
(ПАРАТГОРМОНЫ)

К гормонам белковой природы относится также паратиреоидный гормон

(паратгормон), точнее, группа паратгормонов, различающихся последова-

тельностью аминокислот. Они синтезируются паращитовидными железа-

ми. Еще в 1909 г. было показано, что удаление паращитовидных желез

вызывает у животных тетанические судороги на фоне резкого падения

концентрации кальция в плазме крови; введение солей кальция предотвра-

щало гибель животных. Однако только в 1925 г. из паращитовидных желез

был выделен активный экстракт, вызывающий гормональный эффект – по-

вышение содержания кальция в крови. Чистый гормон был получен

в 1970 г. из паращитовидных желез крупного рогатого скота; тогда же была

определена его первичная структура. Выяснено, что паратгормон синтези-

руется в виде предшественника (115 аминокислотных остатков)  п р о п а р а т -

гормона, однако первичным продуктом гена оказался  п р е п р о п а р а т -

гормон, содержащий дополнительно сигнальную последовательность из

25 аминокислотных остатков. Молекула паратгормона быка содержит 84

аминокислотных остатка и состоит из одной полипептидной цепи.

Выяснено, что паратгормон участвует в регуляции концентрации катио-

нов кальция и связанных с ними анионов фосфорной кислоты в крови. Как

известно, концентрация кальция в сыворотке крови относится к химическим

константам, суточные колебания ее не превышают 3–5% (в норме 2,2–

2,6 ммоль/л). Биологически активной формой считается ионизированный

кальций, концентрация его колеблется в пределах 1,1–1,3 ммоль/л. Ионы

кальция оказались эссенциальными факторами, не заменимыми другими

катионами для ряда жизненно важных физиологических процессов: мышеч-

ное сокращение, нервно-мышечное возбуждение, свертывание крови, прони-

цаемость клеточных мембран, активность ряда ферментов и т.д. Поэтому

любые измененния этих процессов, обусловленные длительным недостат-

ком кальция в пище или нарушением его всасывания в кишечнике, приводят

к усилению синтеза паратгормона, который способствует вымыванию

солей кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани и соответст-

венно к деструкции минеральных и органических компонентов костей.

263

Другой орган-мишень паратгормона – это почка. Паратгормон уменьшает

реабсорбцию фосфата в дистальных канальцах почки и повышает канальце-

вую реабсорбцию кальция.

Следует указать, что в регуляции концентрации Са

2+

 во внеклеточной

жидкости основную роль играют три гормона: паратгормон, кальцитонин,

синтезируемый в щитовидной железе (см. далее), и кальцитриол [1,25(ОН)

2

-

D

3

] – производное D

3

 (см. главу 7). Все три гормона регулируют уровень

Са

2 +

, но механизмы их действия различны. Так, главная роль кальцитрио-

ла заключается в стимулировании всасывания Са

2+

 и фосфата в кишечнике,

причем против концентрационного градиента, в то время как паратгормон

способствует выходу их из костной ткани в кровь, всасыванию кальция

в почках и выделению фосфатов с мочой. Менее изучена роль кальцитонина

в регуляции гомеостаза Са

2+

 в организме. Следует отметить также, что

кальцитриол по механизму действия на клеточном уровне аналогичен

действию стероидных гормонов (см. ниже).

Считается доказанным, что физиологическое влияние паратгормона на

клетки почек и костной ткани реализуется через систему аденилатциклаза-

цАМФ (см. далее).

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа играет исключительно важную роль в обмене веществ.

Об этом свидетельствуют резкое изменение основного обмена, наблюдае-

мое при нарушениях деятельности щитовидной железы, а также ряд

косвенных данных, в частности обильное ее кровоснабжение несмотря на

небольшую массу (20–30 г). Щитовидная железа состоит из множества

особых полостей – фолликулов, заполненных вязким секретом – коллоидом.

В состав коллоида входит особый йодсодержащий гликопротеин с высокой

мол. массой – порядка 650000 (5000 аминокислотных остатков). Этот глико-

протеин получил название  й о д т и р е о г л о б у л и н а . Он представляет собой

запасную форму тироксина и трийодтиронина – основных гормонов фолли-

кулярной части щитовидной железы.

Помимо этих гормонов (биосинтез и функции которых будут рассмотре-

ны ниже), в особых клетках – так называемых парафолликулярных клетках,

или С-клетках щитовидной железы, синтезируется гормон пептидной при-

роды, обеспечивающий постоянную концентрацию кальция в крови. Он

получил название «кальцитонин». Впервые на существование кальцито-

нина, обладающего способностью поддерживать постоянный уровень каль-

ция в крови, указал в 1962 г. Д. Копп, который ошибочно считал, что этот

гормон синтезируется паращитовидными железами. В настоящее время

кальцитонин не только выделен в чистом виде из ткани щитовидной железы

животных и человека, но и полностью раскрыта 32-членная аминокислотная

последовательность, подтвержденная химическим синтезом. Ниже приведе-

на первичная структура кальцитонина, полученного из щитовидной железы

человека:

264