Биологическая химия - часть 62

Таблица 8.1. Гипоталамические гормоны, контролирующие освобождение гормонов

гипофиза

 1

Старое название

Кортикотропин-рилизинг-фактор

Тиротропин-рилизинг-фактор

Гонадотропин-рилизинг-фактор

Рилизинг-фактор фолликулостимулирую-

щего гормона

Соматотропин-рилизинг-фактор

Соматотропинингибирующий фактор

Пролактин-рилизинг-фактор

Пролактинингибирующий фактор

Меланотропин-рилизинг-фактор

Меланотропинингибирующий фактор

Принятые

сокращения

КРФ

ТРФ

ГРФ

ФРФ

ФСГ-РФ

СРФ

СИФ

ПРФ

ПИФ

МРФ

МИФ

Рекомендуемое

название

Кортиколиберин

Тиролиберин

Гонадолиберин

Фоллилиберин

Соматолиберин

Соматостатин

Пролактолиберин

Пролактостатин

Меланолиберин

Меланостатин

1

 Гипоталамические гормоны не имеют твердо установленных наименований. Рекоменду-

ется в первой части названия гормона гипофиза добавлять окончание «либерин»; например,

«тиролиберин» означает гормон гипоталамуса, стимулирующий освобождение (и, возможно,

синтез) тиротропина - соответствующего гормона гипофиза. Аналогичным образом образуют

названия факторов гипоталамуса, ингибирующих освобождение (и, возможно, синтез) троп-

ных гормонов гипофиза,- добавляют окончание «статин». Например, «соматостатин» означает

гипоталамический пептид, ингибирующий освобождение (или синтез) гормона роста гипо-

физа - соматотропина.

Установлено, что по химическому строению все гормоны гипоталамуса

являются низкомолекулярными пептидами, так называемыми олигопепти-

дами необычного строения, хотя точный аминокислотный состав и первич-

ная структура выяснены не для всех. Приводим полученные к настоящему

времени данные о химической природе шести из известных 10 гормонов

гипоталамуса.

1. Тиролиберин (Пиро-Глу–Гис–Про–NH

2

):

Тиролиберин представлен трипептидом, состоящим из пироглутаминовой

(циклической) кислоты, гистидина и пролинамида, соединенных пептидны-

ми связями. В отличие от классических пептидов он не содержит свободных

NH

2

- и СООН-групп у N- и С-концевых аминокислот.

2. Гонадолиберин является декапептидом, состоящим из 10 аминокислот

в последовательности:

Пиро-Глу–Гис–Трп–Сер–Тир–Гли–Лей–Арг–Про–Гли-NН

2

Концевая С-аминокислота представлена глицинамидом.

253

3. Соматостатин является циклическим тетрадекапептидом (состоит из

14 аминокислотных остатков) *:

Отличается этот гормон от двух предыдущих, помимо циклической

структуры, тем, что не содержит на N-конце пироглутаминовой кислоты:

дисульфидная связь образуется между двумя остатками цистеина в 3-м

и 14-м положениях. Следует отметить, что синтетический линейный аналог

соматостатина также наделен аналогичной биологической активностью,

что свидетельствует о несущественности дисульфидного мостика природно-

го гормона. Помимо гипоталамуса, соматостатин продуцируется нейрона-

ми центральной и периферической нервных систем, а также синтезируется

в S-клетках панкреатических островков (островков Лангерганса) в подже-

лудочной железе и клетках кишечника. Он оказывает широкий спектр

биологического действия; в частности, показано ингибирующее действие на

синтез гормона роста в аденогипофизе, а также прямое тормозящее

действие его на биосинтез инсулина и глюкагона в β- и α-клетках островков

Лангерганса.

4. Соматолиберин недавно выделен из природных источников. Он пред-

ставлен 44 аминокислотными остатками с полностью раскрытой последова-

тельностью. Биологической активностью соматолиберина наделен, кроме

того, химически синтезированный декапептид:

Н-Вал–Гис–Лей–Сер–Ала–Глу–Глн–Лиз–Глу–Ала-ОН.

Этот декапептид стимулирует синтез и секрецию гормона роста гипо-

физа соматотропина.

5. Меланолиберин, химическая структура которого аналогична структу-

ре открытого кольца гормона окситоцина (без трипептидной боковой цепи),

имеет следующее строение:

Н-Цис–Тир–Иле–Глн–Асн–Цис-ОН.

6. Меланостатин (меланотропинингибирующий фактор) представлен

или трипептидом: Пиро-Глу–Лей–Гли-NН

2

, или пентапептидом со сле-

дующей последовательностью:

Пиро-Глу–Гис–Фен–Aрг–Гли–NН

2

 .

Необходимо отметить, что меланолиберин оказывает стимулирующее

действие, а меланостатин, напротив, ингибирующее действие на синтез

и секрецию меланотропина в передней доле гипофиза.

Помимо перечисленных гипоталамических гормонов, интенсивно изуча-

лась химическая природа другого гормона – к о р т и к о л и б е р и н а . Актив-

ные препараты его были выделены как из ткани гипоталамуса, так и из

задней доли гипофиза; существует мнение, что последняя может служить

депо гормона для вазопрессина и окситоцина. Недавно выделен состоящий

* В написании аминокислотных последовательностей полипептидов в настоящее время

принято обозначать N-конец символом Н, а С-конец - ОН.

254

из 41 аминокислоты с выясненной последовательностью кортиколиберин из

гипоталамуса овцы.

Местом синтеза гипоталамических гормонов, вероятнее всего, являются

нервные окончания – синаптосомы гипоталамуса, поскольку именно там

отмечена наибольшая концентрация гормонов и биогенных аминов. По-

следние рассматриваются наряду с гормонами периферических желез внут-

ренней секреции, действующих по принципу обратной связи, в качестве

основных регуляторов секреции и синтеза гормонов гипоталамуса. Меха-

низм биосинтеза тиролиберина, осуществляющегося, скорее всего, нерибо-

собальным путем, включает участие SH-содержащей синтетазы или комп-

лекса ферментов, катализирующих циклизацию глутаминовой кислоты

в пироглутаминовую, образование пептидной связи и амидирование проли-

на в присутствии глутамина. Существование подобного механизма биосин-

теза с участием соответствующих синтетаз допускается также в отношении

гонадолиберина и соматолиберина.

Пути инактивации гормонов гипоталамуса изучены недостаточно. Пе-

риод полураспада тиролиберина в крови крысы составляет 4 мин. Инакти-

вация наступает как при разрыве пептидной связи (под действием экзо-

и эндопептидаз сыворотки крови крысы и человека), так и при отщеплении

амидной группы в молекуле пролинамида. В гипоталамусе человека и ряда

животных открыт специфический фермент  п и р о г л у т а м и л п е п т и д а з а ,

которая катализирует отщепление от тиролиберина или гонадолиберина

молекулы пироглутаминовой кислоты.

Гипоталамические гормоны непосредственно влияют на секрецию (точ-

нее, освобождение) «готовых» гормонов и биосинтез этих гормонов

de novo. Доказано, что цАМФ участвует в передаче гормонального сигнала.

Показано существование в плазматических мембранах клеток гипофиза

специфических аденогипофизарных рецепторов, с которыми связываются

гормоны гипоталамуса, после чего через систему аденилатциклазы и мемб-

ранных комплексов Са

2 +

–АТФ и Mg

2 +

–АТФ освобождаются ионы Са

2+

и цАМФ; последний действует как на освобождение, так и на синтез

соответствующего гормона гипофиза путем активирования протеинкиназы

(см. далее).

Для выяснения механизма действия рилизинг-факторов, включая их

взаимодействие с соответствующими рецепторами, большую роль сыграли

структурные аналоги тиролиберина и гонадолиберина. Некоторые из этих

аналогов обладают даже более высокой гормональной активностью и про-

лонгированным действием, чем природные гормоны гипоталамуса. Однако

предстоит еще большая работа по выяснению химического строения уже

открытых рилизинг-факторов и расшифровке молекулярных механизмов их

действия.

ГОРМОНЫ ГИПОФИЗА

В гипофизе синтезируется ряд биологически активных гормонов белковой

и пептидной природы, оказывающих стимулирующий эффект на различные

физиологические и биохимические процессы в тканях-мишенях (табл. 8.2).

В зависимости от места синтеза различают гормоны передней, задней

и промежуточной долей гипофиза. В передней доле вырабатываются

в основном белковые и полипептидные гормоны, называемые тропными

гормонами, или тропинами, вследствие их стимулирующего действия на

ряд других эндокринных желез. В частности, гормон, стимулирующий

секрецию гормонов щитовидной железы, получил название «тиротропин».

255

Таблица 8.2. Гормоны гипофиза и основные клинические синдромы, развивающиеся

при нарушении их секреции

Гормон

Молекуляр-

ная масса

Основные клинические синдромы

при избытке

гормона

при недостаточности

гормона

Гормоны передней доли гипофиза

Гормон роста

Кортикотропин (АКТГ)

Тиротропин

Пролактин

Фолликулостимулирую-

щий гормон (фолли-

тропин)
Лютеинизирующий гор-

мон (лютропин)
Липотропин

21500

4500

28000

23500

34000

28500

11800

Акромегалия

(чрезмерный рост)
Синдром Иценко-

Кушинга

Гипертиреоз

Аменорея, беспло-

дие, галакторея

Преждевременное

половое созревание

То же

Истощение

Карликовость

(низкорослость)

Вторичная гипо-

функция коры

надпочечников
Вторичный гипо-

тиреоз
Отсутствие лактации

Вторичная гипо-

функция половых

желез; бесплодие

То же

Ожирение

Гормоны задней доли гипофиза

Вазопрессин

Окситоцин

1070
1070

–

–

Несахарный диабет

–

В последние годы из ткани мозга животных было выделено более 50

пептидов, получивших название нейропептидов и определяющих поведен-

ческие реакции. Показано, что эти вещества влияют на некоторые формы

поведения, процессы обучения и запоминания, регулируют сон и снимают,

подобно морфину, боль. Так, выделенный β-эндорфин (31 аминокислотный

остаток с выясненной последовательностью) оказался почти в 30 раз

активнее морфина в качестве обезболивающего средства. Ряд других

пептидов оказывает снотворное действие, а 16-членный пептид, вызываю-

щий у крыс страх темноты, был назван скотофобином. Выделен полипептид

амелетин, который, наоборот, отучает крыс бояться резкого звука электри-

ческого звонка. Работы в этом направлении интенсивно ведутся во многих

лабораториях. Вполне возможно, что скоро будут выделены и соответст-

венно синтезированы искусственно для каждой формы поведения соответ-

ствующие нейропептиды, включая пептиды памяти.

Далее приводятся данные о структуре и функциях важнейших гормонов

гипофиза и других желез внутренней секреции, имеющих белковую и пеп-

тидную природу.

Вазопрессин и окситоцин

Гормоны вазопрессин и окситоцин синтезируются рибосомальным путем,

причем одновременно в гипоталамусе синтезируются 3 белка:  н е й р о -

ф и з и н I, II и III, функция которых заключается в нековалентном связы-

256