Биологическая химия - часть 63

вании окситоцина и вазопрессина и транспорте этих гормонов в нейросекре-

торные гранулы гипоталамуса. Далее в виде комплексов нейрофизин–гор-

мон они мигрируют вдоль аксона и достигают задней доли гипофиза, где

откладываются про запас; после диссоциации комплекса свободный гормон

секретируется в кровь. Нейрофизины также выделены в чистом виде,

и выяснена первичная структура двух из них (92 из 97 аминокислотных

остатков соответственно); это богатые цистеином белки, содержащие по

семь дисульфидных связей.

Химическое строение обоих гормонов было расшифровано классически-

ми работами В. дю Виньо и сотр., впервые выделивших эти гормоны из

задней доли гипофиза и осуществивших их химический синтез. Оба гормона

представляют собой нонапептиды следующего строения:

Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он

содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцина

и в положении 8 – аргинин вместо лейцина. Указанная последовательность

9 аминокислот характерна для вазопрессина человека, обезьяны, лошади,

крупного рогатого скота, овцы и собаки. В молекуле вазопрессина из

гипофиза свиньи вместо аргинина в положении 8 содержится лизин, отсюда

название «лизин-вазопрессин». У всех позвоночных, за исключением

млекопитающих, идентифицирован, кроме того, вазотоцин. Этот гормон,

состоящий из кольца с S—S мостиком окситоцина и боковой цепью

вазопрессина, был синтезирован химически В. дю Виньо задолго до

выделения природного гормона. Высказано предположение, что эволю-

ционно все нейрогипофизарные гормоны произошли от одного общего

предшественника, а именно аргинин-вазотоцина, из которого путем одиноч-

ных мутаций триплетов генов образовались модифицированные гормоны.

Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан

со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных

волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока.

Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов,

оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его

в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе

название антидиуретического гормона. В небольших концентрациях (0,2 нг

на 1 кг массы тела) вазопрессин оказывает мощное антидиуретическое

действие – стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных

канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови

и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии

задней доли гипофиза, развивается  н е с а х а р н ы й диабет – заболевание,

характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости

с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в каналь-

цах почек.

Относительно механизма действия нейрогипофизарных гормонов изве-

стно, что гормональные эффекты, в частности вазопрессина, реализуются

257

Окситоцин

Вазопрессин

через аденилатциклазную систему (см. далее). Однако конкретный меха-

низм действия вазопрессина на транспорт воды в почках пока остается

неясным.

Меланоцитстимулирующие гормоны
(МСГ, меланотропины)

Меланотропины синтезируются и секретируются в кровь промежуточной

долей гипофиза. Выделены и расшифрованы первичные структуры двух

типов гормонов – α- и β-меланоцитстимулирующие гормоны (α-МСГ и β-

МСГ). Оказалось, чо у всех обследованных животных α-МСГ состоит из 13

остатков аминокислот, расположенных в одинаковой последовательности:

СН

3

-СО-NH-Сер–Тир–Сер–Мет–Глу–Гис–Фен–Арг–Трп–Гли–Лиз–

–

Про–Вал-СО-NН

2

В α-МСГ N-концевой серин ацетилирован, а С-концевая аминокислота

представлена валинамидом.

Состав и структура β-МСГ оказались более сложными. У большинства

животных молекула β-МСГ состоит из 18 остатков аминокислот; кроме

того, имеются видовые различия, касающиеся природы аминокислоты

в положениях 2, 6 и 16 полипептидной цепи гормона. β-МСГ, выделенный

из промежуточной доли гипофиза человека, оказался 22-членным пептидом,

удлиненным на 4 аминокислотных остатка с N-конца:

Н-Ала–Глу–Лиз–Лиз–Асп–Глу–Гли–Про–Тир–Aрг–Мет–Глу–Гис–Фен–

–

Арг–Трп–Гли–Сер–Про–Про–Лиз–Асп-ОН

Физиологическая роль меланотропинов заключается в стимулировании

меланиногенеза у млекопитающих и увеличении количества пигментных

клеток (меланоцитов) в кожных покровах земноводных. Возможно также

влияние МСГ на окраску меха и секреторную функцию сальных желез

у животных.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ,

кортикотропин)

Еще в 1926 г. было установлено, что гипофиз оказывает стимулирующее

влияние на надпочечники, повышая секрецию гормонов коркового веще-

ства. Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют, что

этим свойством наделен АКТГ, вырабатываемый базофильными клетками

аденогипофиза. АКТГ, помимо основного действия – стимуляции синтеза

и секреции гормонов коры надпочечников, обладает жиромобилизующей

и меланоцитстимулирующей активностью.

Молекула АКТГ у всех видов животных содержит 39 аминокислотных

остатков. Первичная структура АКТГ свиньи и овцы была расшифрована

еще в 1954–1955 гг. Приводим уточненное строение АКТГ человека:

Н-Сер–Тир–Сер–Мет–Глу–Гис–Фен–Арг–Трп–Гли–Лиз–Про–Вал–Гли–

–

Лиз–Лиз–Aрг–Aрг–Про–Вал–Лиз–Вал–Тир–Про–Асп–Ала–Гли–Глу–

–

Асп–Глн–Сер–Ала–Глу–Ала–Фен–Про–Лей–Глу–Фен-ОН

258

Различия в структуре АКТГ овцы, свиньи и быка касаются только

природы 31-го и 33-го остатков аминокислот, однако все они наделены

почти одинаковой биологической активностью, как и АКТГ гипофиза

человека. В молекуле АКТГ, как и других белковых гормонов, хотя и не

открыты активные центры наподобие активных центров ферментов, однако

предполагается наличие двух активных участков пептидной цепи, один из

которых ответствен за связывание с соответствующим рецептором, дру-

гой – за гормональный эффект.

Данные о механизме действия АКТГ на синтез стероидных гормонов

свидетельствуют о существенной роли аденилатциклазной системы. Пред-

полагают, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическими

рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны (рецепторы

представлены белками в комплексе с другими молекулами, в частности

с сиаловой кислотой). Сигнал затем передается на фермент аденилатцикла-

зу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, кото-

рая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активирует

протеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляет

фосфорилирование холинэстеразы, превращающей эфиры холестерина в

свободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников,

где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестерина

в кортикостероиды.

Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста,

соматотропин)

Гормон роста был открыт в экстрактах передней доли гипофиза еще

в 1921 г., однако в химически чистом виде получен только в 1956–1957 гг.

СТГ синтезируется в ацидофильных клетках передней доли гипофиза;

концентрация его в гипофизе составляет 5–15 мг на 1 г ткани, что в 1000 раз

превышает концентрацию других гормонов гипофиза. К настоящему време-

ни полностью выяснена первичная структура белковой молекулы СТГ

человека, быка и овцы. СТГ человека состоит из 191 аминокислоты

и содержит две дисульфидные связи; N- и С-концевые аминокислоты

представлены фенилаланином.

СТГ обладает широким спектром биологического действия. Он влияет

на все клетки организма, определяя интенсивность обмена углеводов, бел-

ков, липидов и минеральных веществ. Он усиливает биосинтез белка, ДНК,

РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депо

и распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активации

процессов ассимиляции, сопровождающихся увеличением размеров тела,

ростом скелета, СТГ координирует и регулирует скорость протекания

обменных процессов. Кроме того, СТГ человека и приматов (но не других

животных) обладает измеримой лактогенной активностью. Предполагают,

что многие биологические эффекты этого гормона осуществляются через

особый белковый фактор, образующийся в печени под влиянием гормона.

Этот фактор был назван сульфирующим или тимидиловым, поскольку он

стимулирует включение сульфата в хрящи, тимидина – в ДНК, уридина – в

РНК и пролина – в коллаген. По своей природе этот фактор оказался

пептидом с мол. массой 8000. Учитывая его биологическую роль, ему дали

наименование «соматомедин», т.е. медиатор действия СТГ в организме.

СТГ регулирует процессы роста и развития всего организма, что

подтверждается клиническими наблюдениями. Так, при гипофизарной кар-

ликовости (патология, известная в литературе как пангипопитуитаризм;

259

связана с врожденным недоразвитием гипофиза) отмечается пропорцио-

нальное недоразвитие всего тела, в том числе скелета, хотя существенных

отклонений в развитии психической деятельности не наблюдается. У взрос-

лого человека также развивается ряд нарушений, связанных с гипо- или

гиперфункцией гипофиза. Известно заболевание акромегалия (от греч.

akros – конечность, megas – большой), характеризующееся непропорцио-

нально интенсивным ростом отдельных частей тела, например рук, ног,

подбородка, надбровных дуг, носа, языка, и разрастанием внутренних

органов. Болезнь вызвана, по-видимому, опухолевым поражением передней

доли гипофиза.

Лактотропный гормон (пролактин,

лютеотропный гормон)

Пролактин считается одним из наиболее «древних» гормонов гипофиза,

поскольку его удается обнаружить в гипофизе низших наземных животных,

у которых отсутствуют молочные железы, а также получить лактогенный

эффект у млекопитающих. Помимо основного действия (стимуляция разви-

тия молочных желез и лактации), пролактин имеет важное биологическое

значение – стимулирует рост внутренних органов, секрецию желтого тела

(отсюда его второе название «лютеотропный гормон»), оказывает рено-

тропное, эритропоэтическое и гипергликемическое действие и др. Избыток

пролактина, образующийся обычно при наличии опухолей из секретирую-

щих пролактин клеток, приводит к прекращению менструаций (аменорея)

и увеличению молочных желез у женщин и к импотенции – у мужчин.

Расшифрована структура пролактина из гипофиза овцы, быка и челове-

ка. Это крупный белок, представленный одной полипептидной цепью

с тремя дисульфидными связями, состоящий из 199 аминокислотных

остатков. Видовые отличия в последовательности аминокислот касаются по

существу 2–3 аминокислотных остатков. Раньше оспаривалось мнение

о секреции лактотропина в гипофизе человека, поскольку предполагали, что

его функцию якобы выполняет соматотропин. В настоящее время получены

убедительные доказательства существования пролактина человека, хотя

в гипофизе его содержится значительно меньше, чем гормона роста.

В крови женщин уровень пролактина резко повышается перед родами: до

0,2 нг/л против 0,01 нг/л в норме.

Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин)

В отличие от рассмотренных пептидных гормонов гипофиза, представлен-

ных в основном одной полипептидной цепью, тиротропин является слож-

ным гликопротеином и содержит, кроме того, по две α- и β-субъединицы,

которые в отдельности биологической активностью не обладают: мол. мас-

са его около 30000.

Тиротропин контролирует развитие и функцию щитовидной железы

и регулирует биосинтез и секрецию в кровь тиреоидных гормонов. Пол-

ностью расшифрована первичная структура α- и β-субъединиц тиротропина

быка, овцы и человека: α-субъединица, содержащая 96 аминокислотных

остатков, имеет одинаковую аминокислотную последовательность во всех

изученных ТТГ и во всех лютеинизирующих гормонах гипофиза; β-субъеди-

ница тиротропина человека, содержащая 112 аминокислотных остатков,

260