Антифосфолипидный синдром - часть 102

участком АТ III приводит к изменению трехмерной четвертичной

структуры АТ III. В результате этот процесс ускоряется в 1000—4000

раз. АТ III контактирует с несколькими аминокислотными остатками

активного центра тромбина, но не взаимодействует с экосайтом I ни

до, ни после связывания с гепарином. Гепарининдуцированная инак

тивация тромбина требует формирования тенарного трехкомпонент

ного комплекса, включающего гепарин, АТ III и АТ III

участок молекулы тромбина — экосайт II. Этот комплекс формирует

ся только с пентасахаридсодержащими цепями длиной не менее 18

единиц, которые присутствуют в большом количестве в нефракцио

нированном гепарине и в значительно меньшем количестве в низко

молекулярном гепарине. Поскольку фактор Xa не содержит гепарин

связывающий экосайт, гепарин реагирует с фактором Xa опосредова

но, через связывание с АТ III.

В целом ингибиторы тромбина подразделяют на 2 основные

группы: 

• непрямые ингибиторы тромбина — нефракционированный гепарин,

низкомолекулярный гепарин и низкомолекулярный гепариноид дана

пароид (смесь гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин

сульфата); 

• прямые ингибиторы тромбина, которые непосредственно взаимодей

ствуют с тромбином и ингибируют его активность посредством взаи

модействия с экосайтом I. 

Непрямые ингибиторы тромбина 

Основные сведения о фармакологических свойствах и клинической

эффективности нефракционированного гепарина и низкомолекуляр

ных гепаринов представлены в главе 13. Новым препаратом этой груп

пы является данапароид, антикоагулянтный эффект которого отчасти

обусловлен ингибированием тромбина при участии АТ III и гепарино

вого кофактора II, а отчасти — недостаточно изученными эндотели

альными механизмами. Этот препарат проходит испытания при тром

бозе глубоких вен и у пациентов с гепарининдуцированной тромбоци

топенией. 

413

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф)

Термином "гепариноиды" обозначаются сульфатированные муко

полисахариды, относящиеся главным образом к гликозоаминоглика

нам и пентасахаридам. В организме натуральные гликозаминоглика

ны (например гиалуроновая кислота) фиксированы на эндотелии,

поддерживая его отрицательный заряд, тромборезистентность и ус

тойчивость к повреждающим факторам: к воздействию протеаз, экзо

и эндотоксинов, иммунных комплексов и т.д. Гликозаминогликаны

регулируют проницаемость стенок капилляров и микроциркуляцию в

органах и тканях. Эти вещества родственны гепаринам по структуре,

но отличаются по характеру действия как от обычного, так и от низ

комолекулярных гепаринов, в связи с чем выделены в самостоятель

ную группу

15

.

Важнейшим представителем гепариноидов является сулодексид

(Вессел Дуэ Ф, Alfa Wassermann, Италия). Этот препарат появился на

итальянском фармацевтическом рынке в 1974 г. и с тех пор все шире

применяется для предупреждения и лечения артериальных и венозных

тромбозов. Особенности состава (наличие гепариноподобной фракции

и дерматан

тивность сулодексида при сравнительно низком риске развития крово

течения по сравнению с гепарином

13, 14

. 

Сулодексид — это гликозаминогликан высокой степени очистки,

получаемый из слизистой оболочки тонкого кишечника свиньи. Мо

лекулярная масса его составляет 8 000 Dа. На 80% сулодексид состо

ит из высокоподвижной при электрофорезе гепариноподобной фрак

ции (идуронилгликозаминогликан

сульфата.

Входящие в состав сулодексида вещества обуславливают антиагре

гантную, антикоагулянтную, фибринолитическую, антитромбиновую и

антитромботическую активность препарата. Непосредственное воздей

ствие сулодексида на систему гемостаза включает:

1. Угнетение адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке и умеренное

снижение их агрегационной функции — за счет стимуляции поступления

простациклина из эндотелиальных клеток, снижения продукции в лей

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

414

коцитах фактора активации тромбоцитов, а также NO

зования цАМФ в тромбоцитах.

2. Потенцирование антипротеазной активности антитромбина III

и кофактора гепарина II, приводящее к умеренному ингибированию

фактора Xa и тромбина (о чем свидетельствует увеличение тромби

нового времени и времени образования и активности тромбопласти

на)

14, 17

. Однако по выраженности этого эффекта сулодексид значи

тельно уступает обычному гепарину или низкомолекулярным гепа

ринам.

3. Стимуляция фибринолиза за счет высвобождения из клеток эндо

телия тканевого активатора плазминогена и снижения активности его

ингибитора в крови. Это, пожалуй, самый важный эффект сулодексида.

Выраженное фибринолитическое действие позволяет использовать этот

препарат не только для профилактики тромбозов, но и для лечения. По

казано, что введение сулодексида позволяет уменьшить размер уже обра

зовавшегося тромба на 40%

12

. 

Кроме того, сулодексид обладает чрезвычайно важным вазопротек

торным эффектом. Этот препарат способен повышать отрицательный за

ряд эндотелиальных клеток и их резистентность к повреждающим фак

торам (эндо

теазам, прежде всего лейкоцитарной эластазе), а также уменьшать про

ницаемость базальной мембраны, эндотелия, замедлять образование ате

росклеротических бляшек и пролиферацию гладкомышечных клеток в

стенках кровеносных сосудов

15

. 

С перечисленными эффектами тесно связано гиполипидемическое и

антиатеросклеротическое действие сулодексида, обусловленное его спо

собностью стимулировать активность липопротеинлипазы (эндогенного

липолитического фермента), что приводит к снижению холестерина,

ЛПНП, триглицеридов при умеренном повышении уровня холестерина

ЛПВП. В результате сулодексид препятствует образованию атеросклеро

тических бляшек, стабилизирует имеющиеся бляшки, а также снижает

вязкость крови и положительно воздействует на микроциркуляцию

(в том числе и за счет умеренного венотонического эффекта). Улучшение

415

ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома

Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром

416

реологических свойств крови, осо

бенно в микрососудистом русле, так

же является важным свойством суло

дексида, имеющим значение для его

антитромботического эффекта.

Таким образом, сулодексид зани

мает промежуточное место между ва

зопротекторами, гепаринами, анти

агрегантами и активаторами фибри

нолиза, действуя комплексно на все

звенья системы гемостаза — клеточ

ные, плазменные и сосудистые. Он

может уступать препаратам перечис

ленных групп по силе воздействия на

гемостаз, однако существенно пре

восходит их по безопасности. Суло

дексид даже в высокой концентра

ции увеличивает время кровотечения

не более чем на 25%, что указывает

на сравнительную безопасность его

применения

16

. Этот препарат не об

ладает существенным сродством к

тромбоцитарному фактору 4 и, сле

довательно, не вызывает тромбоци

топении — хорошо известного и

опасного побочного эффекта при ле

чении гепарином. Поэтому сулодек

сид можно использовать у больных, у

которых возникло это осложнение

гепаринотерапии

20

. Эти особенности

сулодексида, а также возможность

его длительного парентерального и

перорального применения без обяза

тельного контроля за показателями

Опыт использования сулодексида (Вес

сел Дуэ Ф, Аlfa Wassermann, Италия) в ком
плексном лечении облитерирующих заболе
ваний артерий нижних конечностей

24

для про

филактики атеросклеротического поражения
сосудов показал, что сулодексид  способен
замедлять образование атеросклеротических
бляшек и пролиферацию гладкомышечных
клеток в стенках кровеносных сосудов

15

.

Так, больные окклюзионными пораже

ниями аорты и ее ветвей со II б стадией дол
жны получать сулодексид в виде монотера
пии по 600 ЛЕ 2 р/сут в/м или в/в капельно
на 100—200 мг физраствора в течение 10
дней, далее по 1 капсуле 2 р/сут в течение
2—3 месяцев.

При III—IV стадиях ишемии при хрониче

ских окклюзионных поражениях: по 600 ЛЕ
2 р/сут в/в капельно на 100—200 мг физрас
твора в течение 2—3 недель, затем по 2 кап
суле 2 р/сут в течение 2—3 месяцев.

У пациентов с сочетанным поражением

в нескольких сосудистых бассейнах, опери
рованных по поводу ИБС, после аорто
(маммаро) коронарного шунтирования со
2го дня после операции: по 600 ЛЕ 2 р/сут
в/м в течение 10 дней, далее по 2 капсулы
2 р/сут в течение 2—3 месяцев.

ААттееррооссккллеерроозз  

и

и  ааррттеерри

иааллььннааяя  гги

иппееррттоонни

ияя